第１９回肝炎治療戦略会議　議事録

健康局がん・疾病対策課肝炎対策推進室

○徳本室長補佐 定刻でございますので、ただいまから、第19回「肝炎治療戦略会議」を開催させていただきます。
委員の皆様方におかれましては、お忙しい中お集まりいただきまして、まことにありがとうございます。
開会に当たりまして、宇都宮健康局長から御挨拶を申し上げます。
○宇都宮健康局長 おはようございます。健康局長の宇都宮と申します。
本日は、年度末の大変お忙しいところ、御参集いただきまして、まことにありがとうございます。また、先生方におかれましては、肝炎対策の推進に平素より御尽力、御協力いただいておりますことを、この場をおかりしまして厚く御礼申し上げます。
さて、本日は２つ議題がございます。
まず１つ目につきましては、御存じのように、新たに薬事承認されましたエプクルーサ配合錠でございますが、おとといの中医協で薬価が決まりまして、26日には薬価収載される予定となってございます。御存じのように、この薬は、Ｃ型の非代償性肝硬変に対する治療薬として我が国で初めて承認されたものということで、またさらに、これまで治療がうまくいかなかったようなＣ型慢性肝炎、代償性の肝硬変に対しましても高い効果を有しているということでございます。本日は、この新薬を肝炎治療特別促進事業においてどのように取り扱うかということにつきまして御議論いただきたいと思ってございます。
また、２つ目の議題ですが、昨年の12月に開始されました肝がん・重度肝硬変治療研究促進事業、この取組の状況につきましても御報告させていただきたいと思います。
本日はぜひ忌憚のない御意見を交わしていただいて、さらにこの肝炎対策の促進に向けて御検討いただければと思います。よろしくお願いいたします。
○徳本室長補佐 それでは、カメラ撮りはここまでとさせていただきますので、カメラの皆様方は御退室をお願いいたします。
（カメラ退室）
○徳本室長補佐 続きまして、委員の出席状況について申し上げます。
本日は７名の委員の皆様に御出席いただいております。また、羽鳥委員がおくれて御出席されるとの連絡をいただいております。
事務局につきましては、健康局がん・疾病対策課及び肝炎対策推進室の担当職員が出席しております。
なお、宇都宮局長でございますが、この後、公務のため、退席させていただきますので、よろしくお願いいたします。
議事に入ります前に、配付資料の確認をさせていただきます。
議事次第のつづり４枚目に配付資料一覧がございますので、ご覧ください。
この配付資料一覧にありますように、資料１から資料３－２まで、また、参考資料１及び２を配付してございます。
不足等がございましたら、事務局へお申し出いただきたいと存じます。
それでは、ここからの議事の進行は林座長にお願いしたいと思います。よろしくお願いいたします。
○林座長 それでは、本日もよろしくお願いいたします。
本日の議題は、お手元にお配りしてございますけれども、ウイルス性肝疾患に対する治療について、肝がん・重度肝硬変治療研究促進事業の取組状況について、その他ということにさせていただきます。
それでは、議題（１）でございますけれども、ウイルス性肝疾患に対する治療について、討論を始めさせていただきたいと思います。まず、事務局から今回の検討の経緯を御説明いただいた後、泉委員のほうから御発表いただいて、それぞれ御質問させていただきたいと思っております。
それでは、事務局からの御説明、よろしくお願いいたします。
○徳本室長補佐 それでは、資料１に沿って説明させていただきます。
今回の経緯でございますけれども、肝炎治療特別促進事業においては、これまで、Ｃ型非代償性肝硬変に対する効能・効果を有するインターフェロンフリー治療薬がないことから、Ｃ型非代償性肝硬変に対するインターフェロンフリー治療を対象としてございませんでした。
エプクルーサ配合錠、一般名ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠につきましては、前治療を有するＣ型慢性肝炎またはＣ型代償性肝硬変のみならず、Ｃ型非代償性肝硬変に対しても効能・効果を有するインターフェロンフリー治療薬でありまして、２月20日に中央社会保険医療協議会において審議されまして、２月26日に薬価収載の予定となってございます。これを受けまして、今般、肝炎治療特別促進事業におきまして新たな取扱いを定めたいと考えております。
２．といたしまして「新たな取扱いに係る項目」でございます。まず、インターフェロンフリーの再治療に関係するものといたしまして、このエプクルーサ配合錠を前治療歴を有するＣ型慢性肝炎またはＣ型代償性肝硬変に対する再治療として、医療費助成の対象とするかどうかということについてでございます。
もう一点、こちらのほうに関しましては、インターフェロンフリー再治療全般における取扱いでございますけれども、これまでインターフェロンフリーの再治療におきましては意見書をお願いしていたところでございまして、これを引き続きどのように扱うかということについてでございます。
次に、Ｃ型非代償性肝硬変に対するインターフェロンフリーの関係でございますけれども、Ｃ型非代償性肝硬変に対するインターフェロンフリー治療を医療費助成の対象のカテゴリーに加えるかどうかということについて、また、加える場合、Ｃ型非代償性肝硬変の具体的な範囲というものをどのようにするか、また、診断書の取扱い、助成の回数、そして助成期間の延長を認めるかどうかということ、このような点について、後ほど取扱いの案を事務局のほうから説明させていただきたいと考えております。
めくっていただきまして３番でございますけれども、エプクルーサ配合錠の概要について、添付文書をもとに抜粋したものを参考に掲載させていただいてございます。
効能・効果でございますけれども、前治療歴を有するＣ型慢性肝炎またはＣ型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善ということで、効能・効果の共通の使用上の注意といたしまして、HCV RNAが陽性であることを確認することとなってございます。
また、警告といたしまして、本剤はウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断とされる患者に対してのみ投与することとなってございますので、このあたり、御一読いただきまして御検討いただければと考えてございます。
事務局からは以上でございます。
○林座長 ありがとうございました。今までの経緯と本日御議論いただく内容を御説明いただきましたけれども、何か御質問ございますでしょうか。
それではまず、泉委員のほうから、「ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠によるDAA不成功例の再治療と非代償性肝硬変治療」と「全国DAA不成功例の拠点実態と対策」、２つの御発表がございますが、御質問はそれぞれで受けさせていただこうと思いますので、まず、泉委員、よろしくお願いいたします。
○泉委員 それでは、よろしくお願いいたします。資料２－１に沿って御説明させていただきます。
スライド２ページをご覧ください。内容といたしましては、ベルパタスビル/ソホスブビル配合錠（エプクルーサ配合錠）に対するDAA不成功例に対する治療成績をお話しさせていただくのと、２番目が、SOF/VEL配合錠による非代償性肝硬変の治療成績を御紹介させていただきます。
３ページでございますが、Ｃ型肝炎ウイルスの非構造蛋白の領域とそれぞれのインターフェロンフリー治療、DAAの作用点についての説明でございます。
NS3とNS4Aの領域にプロテアーゼというウイルスが増殖するときに必要な酵素がございますが、これを阻害するプロテアーゼ阻害剤がございます。プロテアーゼ阻害剤として、ここにシメプレビル以下５種類が示されております。
それから、NS5Aの領域は、ウイルスの蛋白の二量体をつくるとかウイルス粒子を形成するところの蛋白であります。これを阻害する薬剤としてダクラタスビル以下５種類が示されておりまして、きょう説明させていただくベルパタスビルはこのNS5Aの阻害剤であります。
それから、NS5Bのところにポリメラーゼ阻害剤がございまして、これに非核酸型と核酸型があるということで、非核酸型はベクラブビル、核酸型はソホスブビルであります。きょう説明させていただくエプクルーサというのはベルパタスビルとソホスブビルの合剤ということになります。
スライド４ですが、エプクルーサについての御説明であります。ちょっとミスプリントがございます。一番上のオレンジの中にSOF、そしてNS3Bと書いてありますが、5Bの間違いでございます。訂正いただければと思います。
このソホスブビルは、NS5Bの核酸型のポリメラーゼ阻害剤であります。ゲノタイプ１から６に有効ということであります。それから、ベルパタスビルが第２世代のNS5A阻害剤で、非常に低濃度のピコモルの濃度でゲノタイプ１から６に有効ということであります。
耐性プロファイルが非常に改善された第２世代のNS5S阻害剤ということになっておりまして、これが両方合剤になったものがエプクルーサ錠ということで、１日１回の経口内服投与という処方でございます。
５枚目のスライドでございますが、第３相試験のプロトコールが書かれておりまして、非盲検の試験でございます。DAA不成功歴を有する患者さんに対する２群間無作為比較試験でございます。
SOF/VELとリバビリンを12週間、あるいは24週間の治療をするという２群間の無作為比較であります。ゲノタイプの１型につきましては、NS5A阻害剤を含んだDAA治療で不成功になった患者さんということで、２型については、いずれのDAAでもよいので不成功になったという患者さんであります。
１：１に12週間か24週間に割り付けております。その下１行がまたミスプリントございまして、ゲノタイプと代償性肝硬変を層別化因子としたということで、「非」をとっていただければと思います。
主要評価項目はSVR12でございます。今回、治療成績は24週間でよくて、12週間は適応症になりませんでしたので、24週間について主として説明させていただきたいと思います。
６ページに「患者背景」が示してございます。24週間の治療群について御説明させていただきますが、63例が入っております。ゲノタイプ１型が48例で、２型が12例ということで、HCVRNAの中央値が6.1ログということであります。
７ページでございますが、前の治療で用いたDAAを示しております。ダクラタスビルで不成功だった方が88％、レディパスビルで不成功だった方が15％、その他が含まれておりますが、足して100％超えてしまうのは、この２種類の薬で治療されている患者さんがいらっしゃるので100％超えてしまうということになります。
ゲノタイプ２につきましては、主としてソホスブビルの不成功例でありますが、それ以外も含まれているということであります。
スライド８番でございますが、SVR12を示しております。24週間のデータのみ御紹介いたしますので、これに緑の色をつけております。全体で58/60の患者さんがSVR12を達成いたしまして、97％というデータです。ゲノタイプ１型では47/48、98％というSVRで、１例だけ再燃されております。
それから、ゲノタイプ２でありますけれども、11/12ということで、92％のSVRで、１例だけ再燃されているというデータであります。
その下、９ページでございますが、肝硬変の有無によって治療成績が異なるかというデータですが、肝硬変ありのほうが100％で、肝硬変なしの方が37/39で95％、少し下がっておりますので、肝硬変の有無では治療成績は変化なかったということになるかと思います。
それから10ページでございますが、治療前の薬剤耐性変異がどのような影響を及ぼしているかという解析であります。そうしますと、31番の耐性変異がある患者さんで41/42、１例だけ再燃しておりまして、98％のSVR率ですが、93番単独、あるいは93と31が複合で存在していても全て100％のSVR率であるということが示されております。
それからゲノタイプ２につきましては、31番の変異があった場合に９/10で、１例だけ再燃しておる、90％のSVR率であるというデータでございます。
11ページを見ていただきますと、ベースラインにＰ32番の欠損（deletion）を有する症例を示しております。このＰ32番というのはインターフェロンフリー治療を受けて不成功になったときに出てくる特有の耐性変異でありまして、非常に強い耐性変異であります。これを持っていた患者さんが５人、この治験に入っております。４人がSVRになっていて、１例だけが不成功だったという結果になっています。
特に上から２番目の方は、ダクラタスビル、アスナプレビルとグレカプレビル、ピブレンタスビルでも不成功だった方で、Ｐ32、deletionとＬ31のＦがあったのですが、ウイルスは消えておるということですが、上から３番目の方が治らなかったということで、この患者さん、Ｐ32deletionとＬ31のＶという耐性変異があったという方であります。
スライド12枚目が有害事象を示しております。24週間のところだけ見ていただければと思いますが、有害事象は45人の患者さんで見られておりますけれども、重篤な、Grade３、４の方は有害事象は４例であります。薬剤に起因した有害事象はゼロということで、有害事象による中止が３例ございました。欄外にその内容を書いておりますが、発疹、肝血管肉腫、うつで中止になっております。検査値の異常が出た者が、Grade３、４以上が16人いらっしゃったという結果であります。
そして、13ページに「10％以上に見られた自覚症状の有害事象」を示しております。24週間のところでは、上気道炎症状が13例、貧血が13例、頭痛が２例ということで、いずれもその後軽快されているということでございました。
これがDAA不成功例のデータでございます。
続きまして14ページに、Ｃ型非代償性肝硬変の患者さんを対象とした国内第３相データを御紹介させていただきます。
15ページがプロトコールであります。これはChild-Pughが７～12点の非代償性の肝硬変の患者さんに対する治験であります。エプクルーサのソホスブビル、ベルパタスビルの配合錠だけの方が51人と、それからエプクルーサにRBVを加えた方が51人で１：１に割り付けて試験が行われています。
後から御紹介しますが、RBV群で３人の方がお亡くなりになったということで、こちらは適応にならないので、単独で治療された51人についての御説明をさせていただきたいと思います。
16ページに患者さんの背景１．を示しております。患者さんの中央値が67歳、65歳以上の方が29人ということで、非代償性の肝硬変で少し年齢が高いということが特徴かと思います。腎機能、下から２番目ですが、eGFRは93.1ということで、ほとんどの方が腎機能は正常という患者さんであります。
17ページ、患者さんの背景２．であります。Child-PughＡの方は１例入っていましたが、この方は、最初のスクリーニングするときはChild-PughＢだったのですが、薬剤投与するときはChild-PughＡだったという方であります。
最も多いのがChild-PughＢの７点から９点という方で、40人の方がChild-PughＢであります。10人の方がChild-PughＣだったという患者さんであります。一番下にジェノタイプを示していますが、１型が41例、２型が９例、３型が２例ということで治験が行われております。
めくっていただいて18ページでありますけれども、エプクルーサ投与完遂率であります。51人全例が12週間の治療が完遂できたということであります。
19ページにSVR12を示してございます。全体では47/51、92.2％の方がSVR12が達成できたというデータであります。ジェノタイプ１では39/41で95.1％、ジェノタイプ１以外では８/10で80％という成績であります。
20ページを見ていただきまして、年齢によってSVRが違うかということですけれども、65歳以上の患者さんでは28/29で、96.6％、65歳未満では86.4％ということで、むしろ高齢者のほうがよかったというデータであります。
それから21ページですが、Child-Pughスコア別にSVRを見ております。Child-PughＡの方は１人だけですので、この方はSVRになっております。Child-PughＢでは38/40で95％、Child-PughＣでは8/10で80％というデータになっております。
めくっていただいて、ウイルス学的転帰を書いております。全体、47/51人がSVRでありまして、全員が投与を完遂できております。再燃が４人いらっしゃったというデータであります。ジェノタイプ１では39/41がSVRで、２例の方が再燃であります。治療中にウイルスが消えなかった方はいないという成績であります。
ジェノタイプ１以外は8/10がSVRで、２例が再燃しております。やはり治療中でのウイルス消えない方はいらっしゃらないというデータです。
23ページを見ていただきまして、ベースラインにNS5Aの耐性変異があったかどうかということで、SVR違うかということが解析されております。耐性変異あった方が33.3％いらっしゃったわけですが、SVR率は14/17、82.4％、耐性変異ない方が97.1％というデータになっております。
続きまして24ページを見ていただきたいと思いますが、SVR12が達成できたら肝機能がどのぐらい改善したかというデータであります。右上肩の緑色で示したところが肝機能が改善した方であります。10例の方がChild-PughＢからＡに改善しております。また、１例がChild-PughＣからＢに改善したという方であります。大半の方、74.5％の方はChild-Pughが不変であったということであります。
真ん中の上のほうですが、１例だけ、Child-PughＢからＣに悪化したという方が１人だけいらっしゃって、2.1％が悪化というデータとなっております。
25ページを見ていただきまして、25ページでは、この治療終了時、12週から24週のところで、もともとChild-PughＢだった方がどのぐらい改善したか、悪化したかということが示されております。左側の棒で、Child-PughＢだった方、黄色で示しておりますが、12週たった時点で、26.3％の方がChild-PughＡに改善しておりますが、１人の方、2.6％でChild-PughＣに悪化しております。24週の時点では、Child-PughＡに改善した方が31.6％、しかし、１例が悪化して5.3％であるというデータになっております。
その右の下に、ベースラインでChild-PughＣだった８人の方の経過を示しております。12週の時点では、１例の方がChild-PughＢに改善しております。そして、24週の時点では、この８人中５例がChild-PughＢに改善しておるということで、Child-PughＣだった方が３人というデータになっております。
１枚おめくりいただいて26ページであります。副作用について示しております。薬剤に関連した重篤な有害事象は、副作用としては９例が認められておりますが、発疹などであります。実際に治療中に見られた重篤な有害事象として、肝性脳症、胃がんとか直腸の腺がんとか食道静脈瘤とかが見られています。薬剤との因果関係は明らかではないということであります。
何らかの副作用発現率は17.6％でありますが、自覚症状の副作用を示しております。全体、あるいはChild-PughＢで２～４％に認められております。ただ、Child-PughＣで高率を認めたのはないということでありますので、自覚症状の副作用は重篤なものはなかったというデータであります。
27ページ目でございますけれども、ここが１つちょっと注意すべきだと思いますが、RBV併用群で３人の方が亡くなっておるというデータであります。一番上の方が細菌性の敗血症でお亡くなりになったということで、RBV併用に当たって２日目に食道静脈瘤が出血なさったということで、RBVを中止なさっています。ソホスブビル、ベルパタスビルで８日まで休薬なさっておりまして、最終的に43日までで中止しておられるということですが、その後、急性腎障害を起こしまして、細菌性敗血症を起こしてお亡くなりになったという患者さんであります。
２人目の方は、エプクルーサとRBVを廃止いたしまして、70日目に肝細胞がんが認められたという患者さんで、155日目にお亡くなりになったという方であります。
それから３人目の患者さんが、胃の静脈瘤の出血でお亡くなりになったという方であります。50日目に胃の静脈瘤からの出血があったということで、最終的には治療終了後17日目にお亡くなりになったということであります。RBV併用群では３人の方が死亡例があったということであります。
28ページ目、まとめますと、有効性、忍容性に関しましては、Ｃ型の非代償性肝炎患者においては、エプクルーサの12週間投与によってSVR率12が92.2％という高い有効性であったということであります。
肝予備能につきましては、ALT、総ビリルビン等の改善が認められて、海外試験と同様に、SVR24達成者の36％で投与終了後24週間までにChild-Pugh分類の改善が認められたというデータであります。
また、忍容性ですが、エプクルーサ配合錠の単独投与の全例が治療を完遂できたということで、エプクルーサ配合錠はアンメットメデイカルニーズとして我が国で残った課題であったＣ型非代償性肝炎対象とした国内第３相試験において高い有効性と良好な忍容性を示したということでございます。
以上でございます。
○林座長 泉先生、どうもありがとうございました。まずはここまでで御質問がございましたらお受けさせていただきますが、いかがでございましょうか。
エプクルーサの大きな日本の臨床試験でございますけれども、よろしゅうございますか。
それでは、また次の御発表をいただいて、また前に戻っていただいても結構でございますので、御質問いただければと思います。
それでは、泉先生の研究班にお願いしておりましたDAA成功例の拠点の実態と対策ということで御発表いただきたいと思います。よろしくお願いします。
○泉委員 それでは、全国DAA不成功例を集計して解析したAMEDの研究班のデータを御紹介させていただきたいと思います。赤十字病院の共同研究、そして全国の拠点病院の先生方の共同研究を御紹介させていただきます。
２ページでございますが、これは我が国で初めて認められた、2014年にインターフェロンフリーの治療が行われるようになりまして、ダクラタスビル、アスナプレビルのリアルワールドのデータを全国の赤十字病院で解析した1,012例のデータであります。
そうしますと、治療前に薬剤耐性変異があった患者さんが少しウイルスが、SVR率が下がる、L31、Y93で下がるというデータがリアルワールドで確認されておるというデータでございます。
スライド３ページ目がSOF/LDVの配合錠、12週間治療を全国集計いたしますと、これは1,461例集めましたけれども、非常に高いSVR率でありまして、95％から98％という非常に高いウイルス排除率があったという成績であります。
４ページでありますが、これを受けまして、ダクラタスビル、アスナプレビル不成功だった人にLDV/SOFやるかどうかということで戦略会議でいろいろ検討されまして、都道府県の拠点病院の肝臓専門医が意見書を書くという制度設計になったということでございます。そこで、診断書を作成する医師が都道府県の拠点病院にいる日本肝臓学会の専門医に意見書を依頼するという制度になっております。
拠点病院からAMEDの私どもの泉研究班に薬剤耐性変異の測定を依頼していただきます。その結果を拠点病院の肝臓専門医にフィードバックいたしまして、そして意見書を書いていただいて、これがそろったら医療費助成が申請できるということで制度設計がなされたものであります。したがいまして、いろんなDAA不成功例を全国からいただいて解析できるという体制ができたというわけであります。
５ページにその集計データでありますが、全体1,681人という非常にたくさんのDAAで治らなかった患者さんのデータを解析させていただきました。
Genotype１が1,420例、Genotype２が175、Genotype３が８例、測定できないという方が78例でございます。
６ページにこれまでのいろんなインターフェロンフリー治療の経緯が書いてございます。2017年、ASV、DCVから始まって、LDV、SOF、そしてPTV/r、OBVが2015年に認められましたし、2016年にはEBR、GZR、2017年には３剤の併用が認められ認可されたということであります。それぞれの不成功例の採血結果が送られてまいりまして、薬剤耐性変異が測定できたというわけであります。
７ページにその結果を示しております。そうしますと、Ｌ31とＹ93というのがNS5A耐性としては有名な耐性変異でありますが、いずれの薬剤でも不成功に終わると高頻度に耐性変異が出現しているという実態でございます。
また、DAA不成功の特有のＰ32とＡ92という変異でありますが、それぞれ２％から８％に出現していて、薬剤間では余り差がなくて、それぞれの薬剤で耐性変異が出現しておるというデータでございます。
そこで、８ページです。ASV+DCVで不成功で、LDV/SOFで治療をお受けになったという患者さんを全国で集計しようということで集計させていただきました。
９ページに再治療のデータを示させていただいております。DCV+ASV不成功でLDV/SOF12週間治療をお受けになった患者さんですが、SVR12が64％ということで、初回治療に比べてかなり低いというデータでございました。
１枚めくっていただきまして10ページでございますが、すなわち、36％の患者さんが再治療で不成功ということになりまして、２回、DAAで不成功に終わっているということになります。こういう患者さんの耐性変異が非常に気になるということになるかと思います。
11ページにＰ32という、DAA不成功で、非常に強いNS5A耐性の頻度を示しております。そうすると、DCV+ASV不成功で3.7％、LDV/SOF不成功で２％、GZR+EBVで4.3％、DCV/ASV/BCVの不成功で８％という頻度になっております。
このＰ32がどうして問題かということが12ページに示しております。これはピブレンタスビルに対するin vitro、試験管の中での耐性の強度でありますが、Ｐ32が100倍以上の耐性になっているということです。これに、31番、92番、93番という耐性変異を加えるともう少し耐性強度が上がるのではないかと考えられるというデータであります。
そこで、全国の拠点病院から寄せられたデータを13ページに示してあります。何回、DAA不成功だったかということと、プロテアーゼとNS5A阻害剤の多重耐性の頻度を示しております。１回だけ不成功の場合は34％ですが、２回不成功の場合には55.3％、３回不成功の場合には86.7％ということで、やはり何回も不成功になると多重耐性になる頻度が上がるということが示されております。
14ページに、2017年に使えるようになったGLE/PIBで再治療したいということで、DAA不成功の患者さんの全国拠点病院から集計された545例を示しております。これまでDAAで何回不成功だったかということで、２回の不成功例は55人、３回の不成功例が12例ということで集計できました。
使用したDAAが、DCV+ASVでは最も多くて76％ですが、LDV/SOFでは25％、これも足して100にならないのは、２回以上治療されている患者さんが集計されているからということであります。
15ページは開発試験で、ダクラタスビル＋アスナプレビル不成功の患者さんに対してGLE/PIBで再治療したときの開発試験のデータであります。30人の方が再治療をお受けになって、28人の方、93％の方がSVR達成できたというデータであります。
ただ、この開発試験で非常に重要だったことが、治療前にＰ32番の欠損、deletionを有している患者さんが２例いらっしゃったのですが、この２人ともSVR得られなくて治らなかったということなので、やはりＰ32番は非常に注意すべきだということがこの開発試験のデータからわかったというわけであります。
16ページにリアルワールドになってからの全国の赤十字病院のデータで、DAA不成功例に対してGLB/PIBで治療された症例の背景であります。全国の赤十字病院では、この治験の情報はしっかり行き渡っていたので、Ｐ32番のdeletionの患者さんは全部入っていなくて、Ｐ32番は全部ワイルドな患者さんばかりであったというデータであります。
拠点病院のデータを集めさせていただいたのが17ページであります。拠点病院でDAA不成功に対してGLE/PIBの12週間の再治療をお受けになったという患者さんの集計が記載されております。12週間治療で、治療終了時が374人のデータが解析されておりますが、３人の方がウイルスが消えていないということで、99.2％になっています。治療終了して４週間、SVR4の時点で７人が非陰性化であります。今のところ、中間解析ですが、SVR12が237人集計されておりますし、10人がウイルスが消えていない、95.8％であるというデータとなっております。
そこで、18ページにSVRにならなかった患者さんの全国の拠点病院10人と赤十字病院の２例を加えたデータを示させていただいております。不成功に終わった患者さんの特徴としては、Ｐ32のdeletionを有していた患者さんが３人入っております。それ以外に、Ａ92番のＫという耐性、これもDAA不成功の特徴の耐性変異ですが、これが２人あったということです。それ以外の患者さんは耐性変異だけで全部説明できるわけではなかったということでありますので、これ以外の耐性変異、あるいは宿主の因子が少し関与しているのかもしれないというデータであります。
19ページに、前の治療が何であったかということで、GLE/PIBの再治療の成績は違うかということを示させていただいておりますが、DCV+ASVを含む治療ですと、GLE/PIBの治療成績が100％にならない、95％というデータですが、右側のLDV/SOFですと100％、すなわち、プロテアーゼ阻害剤が入っていない治療が前治療ですと、プロテアーゼ阻害剤入った治療が100％になるということになるかと思われます。
20ページにNS5A阻害剤耐性変異とSVRの関係を示しています。そういたしますと、やはり治療前にＰ32のdeletionがあった場合には、GLE/PIBの再治療成績は下がる、SVRは下がるというデータになっています。また、Ａ92Ｋという耐性変異も少し影響するかもしれないというデータになっております。
21ページが、Ｐ32があったのだけれども、GLE/PIBで治療受けたという全国の拠点病院のデータが現在集計されつつあります。そうすると、７人の方のデータが集められておりますが、４人の方が既にSVR得られていないということになりますので、やはりＰ32番は非常に注意すべきでありますし、今後もきちんとこれを測定して、GLE/PIB治療するかどうかを決める必要があるというデータだと思われます。
22ページを見ていただきますと、Ｐ32番のdeletion、欠損がある全国集計の患者さんが次に何で治療されているかということを示しております。青で示しているのがGLE/PIBで、既に４人が不成功になっているというデータです。それから、緑で示しておりますのがLDV/SOFで再治療をお受けになった19例ですが、５人が不成功になっているということであります。左の紫で示しております16例が治療待機をなさっているという方で、恐らく今後はエプクルーサで待っておられる可能性が高いのではないかというデータであります。
それから、23ページ目が２型についてのリアルワールドのデータであります。全国赤十字病院のデータでは、SOF+RBVで初回治療なさった患者さんのSVR12が96.6％であるというデータとなっております。
24ページ目が１回目の治療で不成功だった方で、再治療でGLE/PIBで２型で治療なさったという患者さんの全国集計であります。そうすると、現在、SVR12が40例で判定できておりますが、40例とも全例がSVRになっておりまして、２型では100％のSVRとなっています。これはソホスブビルとプロテアーゼとNSA阻害剤、GLE/PIB、作用機序が違うので、100％と非常に良好な成績になっているということだろうと思います。
今後ともDAA治療不成功における薬剤耐性変異をしっかりはかって、きちんとしたデータを我が国で出していくということが重要ですので、非拠点病院にいらっしゃる先生方は都道府県の拠点病院と連携していただいて、薬剤耐性変異を測定できるシステムをしっかりつくらせていただいておりますので、これはこの間拠点病院の勉強会でも御説明させていただきました。ぜひ薬剤耐性変異を測定いただきたいと思っています。
１枚めくっていただいて26ページでありますが、我が国できちんとした再治療のエビデンスをつくろうということでございまして、それぞれ再治療のときに同意書をいただいて、そのデータを集計するという同意書を示させていただいております。
27ページが登録用紙でございます。どういう治療で不成功だったかということと、次にどういう治療を予定されているかということを集計するということで、登録用紙にさせていただいております。
28ページ目がそれぞれの拠点病院から出していただく薬剤耐性変異の伝票になっております。伝票を間違えないようにしていただくということで拠点病院の先生方にも御案内させていただきましたが、どの薬剤で不成功だったかということは重要で、はかる領域が違いますので、どの薬剤で不成功だったかということを伝票を間違えないように出してくださいということを御案内しております。
29ページがその薬剤耐性変異の結果がどのように返ってくるかということを示させていただいています。特にＰ32のdeletionがどのように報告されるかということは非常に重要ですので、このＰ32のdeletionのところを赤く囲っております。それぞれの文字の下に「－」が入っているのは耐性変異がないということでございます。ＬとかＨとか書いてあるのが耐性変異があるということを意味しております。Ｐ32のdeletionがあれば、Ｐ32のところに「del」と書いてあります。この「del」があったらＰ32の欠損があるので、これは非常に強い耐性変異であるということを示しているということになります。
この制度を使っていただきまして、我が国でDAAで治らなかった患者さんを一人でも治すような制度をきちんとやっていただいて、拠点病院の先生方に御指導いただく体制を今後とも継続していきたいということであります。
以上でございます。
○林座長 泉先生、どうもありがとうございました。どうぞ御質問ございましたらよろしくお願いいたします。
よろしゅうございますか。
それでは、これをもとにいたしまして、きょうのメインの議題でございますが、医療費助成における新たな取扱い案について、まず事務局のほうから御説明をいただきたいと思います。よろしくお願いいたします。
○大場肝炎対策推進室長 肝炎対策推進室長でございます。
資料１を御用意いただきたいと思いますけれども、４ページを開いていただきたいと思います。「４．肝炎治療特別促進事業における現行の対象患者の認定基準」というタイトルになっていますけれども、現助成事業につきまして、通知の、このインターフェロンフリー治療の取扱いの該当部分をここに引用させていただいております。
（別添１）認定基準とございますけれども、（３）インターフェロンフリー治療についてとございますが、RNA陽性のＣ型慢性肝炎又はChild-Pugh分類ＡのＣ型代償性肝硬変ということで、肝がん合併のないものとなっているところでございます。
その下の※１でございますけれども、この上記につきましては原則１回のみの助成ということと、ただし書きでございますけれども、インターフェロンフリー治療歴のある方につきましては、拠点病院に常勤する肝臓専門医によって再治療を行うことが適切であると判断される場合に限るとしているところでございます。
それから、その下の※２でございますけれども、初回治療の場合、原則として肝臓専門医が診断書を作成するとなってございまして、ただしということで、自治体の実情に応じて、各都道府県が適当と定める医師が作成してもよいということになっているところでございます。
それから、その下に（別添２）とございますけれども、助成期間の延長に係る取扱いと記載してございます。（３）副作用による休薬等があった場合、下線が引いてございますけれども、インターフェロンフリー治療については対象としないとなっているところでございます。
続きまして次の５ページでございますが、具体的取扱いをどうしていくかというところになります。「５．Ｃ型慢性肝炎及びＣ型代償性肝硬変に対するインターフェロンフリー再治療について」でございます。（１）にございますように、前治療歴を有するＣ型慢性肝炎、Ｃ型代償性肝硬変に対するエプクルーサ配合錠による再治療につきましては、下の○の２行目、高い抗ウイルス効果を示してございますので、本事業の助成の対象治療とするとさせていただいているところでございます。
それから、（２）「インターフェロンフリー治療（再治療）に対する意見書」の取扱いについてと記載してございますが、※にございますように、エプクルーサ配合錠以外も含めました再治療全般における取扱いについての確認ということで記載させていただいております。
１つ目の○、インターフェロンフリー再治療につきましては、先ほどの４ページの認定基準にもございましたように、拠点病院に常勤する肝臓専門医によって他のインターフェロンフリー治療薬を用いた再治療を行うことが適切であると判断され、その旨の意見書が提出された場合に、本事業の対象治療としているという現状でございます。
次の○ですけれども、インターフェロンフリー治療不成功例に対するマヴィレット、エプクルーサ、こういった治療は良好な抗ウイルス効果が期待されるところでございますけれども、先ほど御発表がございましたように、Ｐ32欠失等の変異がウイルス排除に影響を与えるということでございますので、再度のインターフェロンフリー治療を行う前には薬剤耐性変異の測定を行いまして、その結果を踏まえて治療の適応を判断することが適当と考えているところでございます。
下に※で研究班でのインターフェロンフリー治療不成功例についての解析結果とございますが、耐性変異のウイルス排除への影響につきまして整理させていただいているところでございます。
おめくりいただいて６ページでございます。○のところで、このため、インターフェロンフリー治療歴のある方につきましては、拠点病院常勤の肝臓専門医が意見書を作成いただいて、提出を求める。こういった取扱いを引き続きさせていただきたいと考えているところでございます。
続きまして、次の７ページをご覧いただきたいと思いますが、「６．Ｃ型非代償性肝硬変に対するインターフェロンフリー治療について」でございます。Ｃ型非代償性肝硬変（Child-Pugh分類Ｂ及びＣ）に対するインターフェロンフリー治療（エプクルーサ配合錠による治療）につきましては高い抗ウイルス効果を示しているということで、本事業の対象治療とするとさせていただいてございます。
下の※に、非代償性肝硬変に対します12週間治療の成績が記載してございますけれども、SVR12率、92.2％となっているところでございます。
（参考）というのがポツの下にございますが、誤植がございまして、前治療歴を有するＣ型慢性肝炎又はＣ型非代償性肝硬変となっておりますが、これはＣ型代償性肝硬変の誤りでございます。訂正させていただきたいと思います。
それで、次の○でございますけれども、この非代償性肝硬変に対する治療につきまして、医療費助成の対象とするに当たりましての具体的な取扱いでございます。（１）以下に整理させていただいておりますが、（１）対象治療となるＣ型非代償性肝硬変の具体的範囲についてでございます。
まず、○１でございますけれども、ウイルス血症の改善を目的とした治療であるということで、「効能・効果」にもございますように、RNA陽性の方を対象とするとしてございます。
それから○２でございますけれども、前治療歴を有する方でございます。「効能・効果」のところでＣ型慢性肝炎及び代償性肝硬変に対して効能・効果を有するとされていることから、前治療歴を有するＣ型非代償性肝硬変の場合につきましては対象としないとさせていただいております。
それから○３肝がんの合併のある場合については、ウイルス排除により肝がんの根治的治療が行える程度までの改善が得られるとの知見が十分ではないと考えてございまして、対象としないとさせていただいているところでございます。
それから、（２）診断書の取扱いでございますが、申請に当たりまして、他の初回治療の場合と同様でございますけれども、取扱いといたしましては、○１原則として肝臓専門医が診断書を作成することとさせていただいており、○２ただし、自治体の実情に応じて、各都道府県が適当と認める医師が作成してもよいこととするとさせていただいております。
それから、（３）助成回数でございますが、対象治療がエプクルーサ配合錠のみという現状でございますので、１回のみと考えてございます。
それから、（４）助成期間の延長でございますが、他のインターフェロンフリー治療の場合と同様でございますけれども、延長につきましては行わないものとするとさせていただいております。
説明は以上でございます。
○林座長 どうもありがとうございました。大きく３つに分かれますので、それぞれ討論をさせていただきたいと思います。まず、現在の運用されている取扱いの規定が４ページの４．に書いてございます。これについて修正が必要かどうかという点をまずお聞きさせていただきたいと思いますが、いかがでございましょうか。これはこのまま、現行のとおりの記載でよろしゅうございますか。
熊田先生、よろしいですかね。
○熊田委員 そのままでいいと思います。
○林座長 それではとりあえず、現行の規定はそのまま、改正はしないということにさせていただきます。
その上で、次、５．でございますが、まず、Ｃ型慢性肝炎及びＣ型代償性肝硬変に対するインターフェロンフリー再治療でございます。先ほど泉先生のほうから臨床試験の成績をお示しいただきましたけれども、事務局の案では、前治療歴のあるＣ型慢性肝炎又はＣ型代償性肝硬変に対するエプクルーサ配合錠に対する再治療については高い効能・効果を示しており、本事業の助成対象としたいという御提案でございますけれども、まず、この点はよろしゅうございますか。
それでは、これはお認めさせていただいたということになります。
それでは、次に２番目、実際の再治療に対する意見書の取扱いでございますが、基本的には４のところにございます取扱いと同等ということでございますが、これについていかがでございましょうか。
従来のように、肝疾患の連携拠点病院に常勤する日本肝臓学会肝臓専門医によって再治療が必要であるかという意見書をもらうということになりますが、いかがでしょうか。
どうぞ、考藤先生。
○考藤委員 今、泉先生から御発表あったとおりだと思いますが、治験のデータでＰ32のdeletionがGPで非常に難しいということが拠点病院に非常にうまく浸透できていまして、それで、２回目の治療前に耐性変異を必ずやって、そこで治療の選択肢がうまく選べられれば非常に高い治療効果がリアルワールドで得られるということが、これも研究班のデータとして実証できていると思いますので、今回、新しく再治療に使えるエプクルーサを使う場合も同じような流れをやはりつくっていただくほうが、リアルワールドのデータとしては非常にいい治療効果が期待できると考えております。幸い、拠点病院の理解は非常に進んでおりますので、同じ流れでいいのではないかと考えています。
○林座長 今のところ、運用の問題は起こっていないと。
○考藤委員 と思います。
○林座長 ほかの委員の先生方、御意見はいかがでしょう。
○八橋委員 今、考藤先生が言われたとおり、非常にこの制度というか、システムは、よかったと思っています。適切に運用されて、再治療の治療成績も高い治癒率が得られていると思います。引き続き、エプクルーサの再治療も同じような制度がいいと思います。
○林座長 わかりました。ということで、運用上、従来のものと同じでございますので、各拠点病院を含めやられるのは非常に楽だと思いますけれども、これはこれでお認めさせていただくということにさせていただきますが、よろしゅうございますか。
（「はい」と声あり）
○林座長 ありがとうございました。
次が６番目で、今回、Ｃ型非代償性肝硬変に対するインターフェロンフリー治療でございます。先ほど泉先生のほうから臨床試験の成績をお示しいただきましたけれども、Ｃ型非代償性肝硬変に対するインターフェロンフリー治療については高い効能・効果を示しており、本事業の対象治療とするということが事務局より御提案されておりますけれども、いかがでしょうか。
○泉委員 開発試験の段階で、リバビリン併用群で薬剤と関連はしないけれども、３例死亡例があったということで、やはり対象となる疾患が非代償の肝硬変であるということになりますので、特に今回、エプクルーサは新薬ということになるかと思います。したがって、やはり症例の適切な選択だとかマネジメントをきっちりと専門医が指導していただくという体制が望ましいのではないかなと考えているのですけれども。
○林座長 わかりました。皆さんも恐らくそういう御意見ではないかと思っておりますが、それでよろしゅうございますか。
では、これでお認めさせていただくということで、次はまた取扱い等でございますけれども、（１）のところに「対象治療となるＣ型非代償性肝硬変の具体的範囲」ということで添付文書になるとされるものからとっておりますけれども、そこに記載がございますが、先生方、何か特にお気づきの点がございましたら御指摘をいただければと思います。
○八橋委員 （１）の２．のところですけれども、「前治療歴を有する者については、『効能・効果』でＣ型慢性肝炎及びＣ型代償型肝硬変に対して効能・効果を有するとされているものであるため、前治療歴を有するＣ型非代償性肝硬変の場合は対象としない」というこの文言がここに書かれてあるのは、もともと再治療の記載は前のところですので、エプクルーサとリバビリンの24週を認めないという点は理解できますが、ここであえて書かれてあるということは、エプクルーサの12週投与も助成制度の対象から外すという理解でよろしいのでしょうか。一番解釈が難しいところですけれども。
○林座長 この文章、非常にわかりにくい文章で、何かなと一瞬思うのですが、もともと非代償性肝硬変はインターフェロン治療が認められていなかったので、原則、再治療は存在しないということでありますよね。その中でこれが書いてあるので、わざわざこれを入れた理由が何か。よくわかるのですけれども、対象がもともとなかった、再治療例というのは当然存在しないので、そこで、この２番の文章を入れるのがどういうお考えかという御質問だと思いますが、いかがでございましょう。
○徳本室長補佐 事務局からでございます。
非代償の肝硬変に対しましてエプクルーサの再治療が行われることというのは、エプクルーサの初回治療を行って、さらに再治療を行うことはないとは思うのですけれども、慢性肝炎もしくは代償性肝硬変の時期にインターフェロンフリーの治療を行いまして不成功になった方が一定数いらっしゃると考えてございます。そういたしますと、初めてＣ型非代償性肝硬変になった状態で、既にインターフェロン不成功である方というものが含まれてくることになりますけれども、その場合、参考になりますのは、前治療歴を有するＣ型慢性肝炎、代償性肝硬変におきましては、リバビリンと併用を行っても、24週間でようやく十分な抗ウイルス効果を示せるということでございますので、Ｃ型の非代償性肝硬変として初めてエプクルーサを使用するという方であっても、やはり12週間投与では十分な治療効果が得られないと考えられますので、あえてこのような記載を追記させていただいたところでございます。
○林座長 どうぞ。
○八橋委員 保険適用上は非代償性肝硬変であれば前治療のことは問われてはないと思うのですね。ただ、助成制度なので、保険適用よりは多少狭まるところはあるので、そのように狭めたと理解してよろしいですか。保険適用までを否定しているものではないと。
○徳本室長補佐 否定しているものではございません。
○八橋委員 わかりました。
○林座長 この文章でわかりますかね。それがちょっと気にかかる。
○八橋委員 いろいろと解釈がされる可能性があるので、今、私が確認した次第です。
○林座長 ほかの委員の先生方、よろしいですか。ちょっとわかりにくいですよね。
○金子委員 相当わかりにくいと思います。ただ、治験は前治療歴の24例でしたか、もうちゃんとやられて入っているわけですから、なかなかわかりにくいと思います。
○八橋委員 もう一度繰り返しますけれども、前治療歴があって、非代償性肝硬変の人はエプクルーサの24週は適応がもともとないのですね。リバビリンも使えません。ただ、前治療歴を問わなければ、非代償性肝硬変の人はエプクルーサ12週投与は保険上認められている。ただ、今回はあえてそこも助成制度としては認めないと理解しました。その理解が一致したのかなと思いましたので確認しました。ただ、多くの方がすっと理解できるのかどうか。
○林座長 ちょっとわかりにくいかもわからないので、もっと直接的に書かれたほうがいいのかもわかりませんね。
○金子委員 それは、先生、もっと進めて、助成制度に含めてはなぜだめなのですか。
○八橋委員 その点で議論があると思います。
○林座長 助成制度に含めない理由は有効性が低いからでしょうね。添付文書がああいう文書だと、肝硬変でないときに治療した方が肝硬変になって、治療をしようとしても排除はできないね。
○八橋委員 極めて該当する方は少ないと思います。ただ、いろいろ解釈されて、理解が一致しない可能性があると思い、今確認のためにお話ししました。
○林座長 そんなにおられないと思うのですけれども、確かにおられる可能性はありますよね。今まで治療して、肝硬変になる前に不成功であって、肝硬変になったら、今度は肝硬変は初期治療が認められるので、それは今回の添付文書どおりだったら治療は認められると。しかし、それは助成対象にはしないということなので、よくわかるのですけれども、
どうぞ。
○金子委員 この３相の臨床試験のHCV治療歴なしが27例、ありが24例で、２つの群で治療成績下がったというデータがあるのですか。という質問です。
○林座長 泉先生、いかがですか。
○泉委員 この背景では、前治療歴ありとなしではSVRに差がないです。
○林座長 そうなると、認めないというのも変な感じがいたしますね。
○金子委員 そういうことなのです。認めない理由は何なのかなあと。
○林座長 ただし、再治療していた、リバビリンを使っても効かなかったので、今回は効かないだろうと言うけれども、リバビリンを使っていない治療だと、確かに余り差がないので、それまで排除できないかも、確かにわかりませんね。これは実際問題どのぐらいおられますかね。そういう対象患者というのは。想像だけでもいいのですけれども。
○八橋委員 長崎県にはいないと思います。ただ、結局、非代償性肝硬変のデータも、Ｙ93の変異がある例でも、80何％以上、12週投与で治っているという治験のデータはあるわけです。前治療の治療法によって薬剤耐性の段階、グレードが大きく違うと思うのです。ただ、この場合は前治療歴ということで、全て一括でくくっているので、ある程度対象を絞る意味では一つの対象者を絞る方法なのかなと思ったのですが、あえてここで絞らないといけないのかなという金子先生の御意見も私もよく理解できます。
○林座長 これは恐らく対象患者がそれほどいるわけではないので、ここの２番の記載だけなくしてしまっても実際の運用上困らない。最終的に肝臓専門医が申請書を書きますので、そこでそう判断する可能性はあるので、ここも記載を抜いてしまったほうが一般的にはわかりやすいかもわからないですね。どうですかね、事務局。この文章、わかりにくいのはわかりにくいのですけどね。
○大場肝炎対策推進室長 承知いたしました。保険適用の取扱いと整合をとる形としたいと思います。
○林座長 ただし、実際問題は肝臓専門医が申請書を書きますので、これは治療しても恐らく有効にならないだろうと思ったら、その方は申請書を書かないということで、それは個々の肝臓専門医の判断にお任せいただくということでよろしければ。普通の方が読めばちょっと意味がわかりにくいと思います。それでよろしければ、２番の記載だけ省かせていただくということで、事務局のほうがよろしければ。
○大場肝炎対策推進室長 承知いたしました。
○林座長 ありがとうございます。それ以外にはいかがでございましょう。
○八橋委員 （１）の３．ですけれども、「肝がんの合併のある場合については、ウイルス排除により肝がんの根治的な治療が行える程度までChild-Pugh分類の改善が得られるとの知見が十分でないため、対象としない」ということで、今回あえて肝予備能の改善のことが書かれているのですが、ちょっと別の見方をすると、予備能が改善する結果が得られるともう一度考え直すみたいなニュアンスが読み取れるのです。今まで、肝がんがある例は、根治できれば治療対象にしていたので、その表現でいいのではないかと思うのですが、あえてこれを書かれたのがどういう意図なのかなと思ってちょっとお尋ねしたのです。
○林座長 確かに、従来も、治療をせずに、肝がんの治療をしてからあと治療をしていたので、当然のことながら、肝硬変も、肝がんの治療をせずに同時にDAAで治療する場合はないとは思うのですけれども、今の御質問、事務局、いかがですかね。確かにおっしゃるとおりだと思いますけれども。
○徳本室長補佐 今回、この３．を記載させていただいた理由といたしましては、従来は、八橋委員のおっしゃるとおり、肝がんの根治を行った後、その後は認めるということでございましたけれども、今回、非代償性肝硬変につきましては、非代償であるがために肝がんの根治療法できないという方がいらっしゃるのではないかという危惧がございまして、そのような方をこのエプクルーサによる治療を行って、もし肝予備能改善が確実に得られるのであれば、その後に肝がんの根治療法が行えるものがいるということで、ただ、一律に肝がんの合併あるものを認めるということにしますと、生命予後の改善につながらないような方まで治療対象となってしまうということもございますので、一定、確実にChild-Pugh分類の改善のデータが得られるようであれば、そういった方を対象とすることも視野には入れていきたいとは考えております。現状、なかなかそういう知見が十分ではないということでございますけれども。
○林座長 ほかの先生方、いかがでしょう。これもまた微妙な問題ですね。どちらでも考え方が成立するという。
○考藤委員 やはり肝予備能がどのようになるかというのが１つ、その後治療ができるかどうかの非常に大きなポイントだと思うのです。今回泉先生が御発表になった３相試験のデータを見ると、Child-PughのＢから実は悪化している症例が１例しかないのですね。それは恐らく、エンロールメントのところでChild-Pughスコアで上限を切っているというところが１つあるのではないかと思います。というのは、海外のデータを見ると結構悪くなっているケースも20％程度あります。そういったところで、将来の肝がん治療の話をするのであれば、恐らく肝予備能をどの程度までこのウイルスの治療で許容するかということに関して、何らかの縛りをかけるかどうかというところが非常に大事な点だと思います。そこについて、事務局としてはいかがでしょうか。
例えば診断書等を書くときに何らかの形でChild-Pughスコアを記載させるような形にするのかどうかという点です。
○林座長 これは泉先生にお聞きするのですけれども、当然のことながら、肝臓学会でガイドラインが出てきますよね。このときに、これは事務局と少し相談させていただいているのですが、もともと臨床試験ではChild-Pugh分類は点数で上限が決まっているのだけれども、今回認められたものは非代償性肝硬変全て認められていますよね。だから、逆に、肝臓学会のガイドラインにそこに何らかのChild-Pugh分類の制限が入ってくる可能性というのがあるのでしょうか。いわゆる添付文書上、非代償性肝硬変として認められたら、ガイドライン上もそういう記載になりますか。それによって恐らく、今のことともちょっと関係が出てくるのではないかと思うのですが。
○泉委員 議論はこれからなので適切な答えができないのですが、恐らく保険のこと以上のことは書けないと思います。ですから、ガイドラインではChild-Pughが12点までという書き方はできないので、恐らくそこは、ガイドラインには書かないとは思います。ただ、やはり生命予後の改善が得られる方に対して治療をするとか、そういう書き方になるのではないかと思いますので、ちょっとChild-Pugh分類で縛るという書き方はできないので。
○林座長 下に注意事項のようなものがつく可能性はございますか。
○泉委員 その可能性はあるのではないかとは思いますけれども。
○林座長 しかも、先ほどの泉先生のデータ、治療すると、確かにChild-Pugh分類よくなっている例がかなりあるので、そういったときに肝がんの治療ができる場合も当然出てきたり、微妙な問題がかなりあるので、この取扱い、少し微妙だなあとは思うのですが。
○泉委員 もう一つ心配なことは、保険上縛りがつかなかったので、リアルワールドだと、Child-Pugh13点、14点、15点という方が治療されるのではないかという危惧があるので、そこでやはり、新薬なので、適切に肝臓専門医が将来選択であるとかマネジメントを指導いただくことが重要だろうと思っております。
○林座長 これは肝炎拠点病院の先生方に説明会を厚労省はやられると思いますが、そのときにそのことは当然おっしゃるとは思うのですが、言うだけでいいのか、文章上そこまで記載するのがいいのか、室長、いかがですかね。これはちょっと微妙な問題ですけれどもね。
○大場肝炎対策推進室長 今、御提案させていただいているのは、（２）のところでございますけれども、肝臓専門医の診断書を作成いただくというところで、原則として肝臓専門医に治療選択を適切なものと御判断いただいた上で申請いただくというものでございます。
○林座長 ただ、拠点病院の先生方、判断されると我々も思うのですけれども、そうなると、３の肝がんのことを記載しなくてもいいかもわからないという気もしますよね。その先生が、小さな肝がんがあっても、これは治療して、もしかChild-Pugh分類が改善するので、そのとき肝がん治療ができるから治療しようと思うような先生も出てくるかもわからないので、そうなると、肝がんは絶対だめだと書かないほうがいいかもわからないというのもあるのですが、金子先生、いかがですか。
○金子委員 ページで言うと４ページのＣ型慢性肝炎の（３）のインターフェロンフリー治療については云々云々と言って、「肝がんの合併のないもの」とはっきり書いてあるわけですよね。今回初めて、ここをまた超えて、非代償までいくわけですよね。それが７ページの６番の一番上のところが初めて今度は「非代償性肝硬変」と始まるわけですね。そうすると、慢性肝炎と代償性肝硬変について肝がん合併のないものと書いてあるのに、今度新しく非代償と書くときに、本来はここに治療対象とする、同じように、「肝がん合併のないもの」と書くのが普通。
○林座長 そうですね。
○金子委員 そうしておいて、ここの今の話題の（１）の３は削除というのが普通のパターンではないかと感じますけれども。
○林座長 そうですね。そこまで書いてしまったらね。これは確かにおっしゃるとおりですね。そうするのが一番単純。
最初から、肝がん合併は対象外なので、しかも病気が進んだ患者さんにそこで認めるのは変なので、それはそう書いておくということのほうが確かにまぎらわしくないですね。よろしゅうございますか。
では、それは金子先生の御提案どおりにさせていただきたいと思います。それ以外に御指摘の点はございませんでしょうか。
それでは、これで非代償性の肝硬変についても認めさせていただくと。事務局、それでよろしゅうございますかね。その２点の訂正。２をなくして、３番は肝がんは合併ではなしにすると。
○大場肝炎対策推進室長 はい。ありがとうございます。
○林座長 それでは、きょうメインのところは一応これで御了承いただいたものとさせていただきたいと思います。どうもありがとうございました。
それでは、次の議題でございますが、肝がん・重度肝硬変治療研究促進事業の取組状況につきまして、事務局のほうからよろしくお願いいたします。
○大場肝炎対策推進室長 それでは、お手元に資料３－１がございますけれども、肝がん・重度肝硬変治療研究促進事業の取組状況につきまして御報告させていただきたいと思います。
１ページ目のスライドでございますけれども、この事業の趣旨でございます。Ｂ型・Ｃ型肝炎ウイルスに起因する肝がん・重度肝硬変患者の特徴を踏まえまして、患者の医療費の負担の軽減を図りつつ、患者からの臨床データを収集させていただきまして、治療研究を促進するというもので、平成30年12月から開始させていただいているところでございます。
下の表にこの事業の枠組みを整理させていただいておるのですけれども、実施主体、都道府県となっておりまして、３つ目に対象医療と書いてございますけれども、助成の対象になる医療でございます。指定医療機関における肝がん・重度肝硬変の入院医療で、過去１年間で高額療養費の限度額を超えた月が既に３月以上の場合に、４月目以降の入院医療につきまして公費負担を行っていくものでございます。
続きまして２ページ目をお開きいただきたいと思いますが、この事業の事務フローというタイトルがついておりますけれども、入院４月目以降が、先ほど申し上げましたように、給付対象になるということでございますので、この事務フローの例におきまして、入院３月目というのが31年２月となっておりますが、その下の○３というところで医療機関から患者に矢印が出ておりますが、入院３月目、あるいは４月目というときに、医療機関の方でこの制度の詳細を御説明していただきたいということでお願いしているところでございます。
３ページをご覧いただきたいと思いますけれども、指定医療機関からの患者への制度の説明フローと記載してございます。医療機関向けのマニュアルの中で掲載しております医療機関向けの説明要領ということで作成させていただいているものでございますけれども、説明のタイミングとしては２点ございまして、１点目が、制度があることの説明をまず入院のときにお願いしているということで、入院のときにこういった制度があるという旨を伝えていただきたいということでその内容をまとめているものでございます。
４ページをご覧いただきたいと思います。説明のタイミングの２点目といたしましては、「制度の詳細の説明」と記載しておりますけれども、詳細な御説明として過去１年で既に３月入院したときに説明していただきたい内容をここに整理させていただいているものでございます。
５ページをご覧いただきたいと思いますが、「医師の皆様へのお願い」というタイトルでございます。こちらの方も医療機関向けのマニュアルに掲載させていただいている資料でございますけれども、１．本事業では、肝がん、重度肝硬変の患者さんの入院医療費の助成をするということで、助成を受けるためには、過去１年の間に既に３月、指定医療機関に入院した月があることが必要であるということを記載しておりまして、こういったことを御理解の上周知していただきたいということでございますけれども、真ん中より下のところで、皆様の説明が事業参加への契機になるということで、リーフレットをお渡しくださいと記載してございます。
それから、「また」というところで、各病院で詳細な説明ができる担当者（部署）を決めていただきたいということで、このような形で医師の皆様、あるいは病院の中で担当部署を決めていただいて患者への周知をお願いしているところでございます。
続きまして、おめくりいただいて６ページでございますけれども、事業の周知用リーフレットということで掲載させていただいております。
それから、７ページでございますけれども、事業の実施状況ということで、１月時点で都道府県にアンケートをとりまして、その調査結果ということでございます。この質問１というのは、そもそもこの医療費助成について12月から開始していますかということで、「状況」というところで、12月診療分から事業を実施していただいているのが45の都道府県となってございます。
ただ、直近の状況ではこの残りの実施予定の１のところにつきましても既に開始しているということで御報告いただいているところで、長野県だけは県単独事業ということでございますけれども、既に46の全ての都道府県で開始、実施がなされているという現状でございます。
続きまして８ページをご覧いただきたいと思いますけれども、指定医療機関についてでございます。指定の実施につきましては44の都道府県で実施していただいておりまして、「備考」のところですが、指定医療機関数1,066というところでございます。
それから、９ページでございますが、患者への周知の取組ということでございますけれども、どのような取組をしているかということで回答いただいているところでございます。特に６．の医療機関でポスター掲示・リーフレット配布は33の都道府県で取り組んでいただいているところでございまして、更なる周知の取組を都道府県に対しまして私どもからお願いしているところでございます。
説明は以上でございます。
○林座長 ありがとうございました。肝がん・重度肝硬変治療研究促進事業の御説明がありましたが、御質問等はございますでしょうか。
ありがとうございます。それでは、続きまして、平成31年度肝炎対策予算案につきまして御説明をよろしくお願いします。
○大場肝炎対策推進室長 続きまして、資料３－２というのがございますけれども、31年度肝炎対策予算案についてでございます。
１ページ目をご覧いただきたいと思いますけれども、31年度肝炎対策予算案の概要ということで、５本柱で肝炎対策を推進してございまして、５つに分けて整理してございますけれども、ポイントとなる部分につきまして下線で示してございます。
１．の「肝疾患治療の促進」のところですけれども、２つ目の○、肝がん・重度肝硬変の治療研究促進事業の関係でございます。下線が引いてございますけれども、この事業につきまして、今年度は12月からでございましたけれども、31年度は通年で実施するための増額を行っているところでございます。
それから、２．は「肝炎ウイルス検査と重症化予防の推進」ということで、下線が引いてございますが、新たに、職域のウイルス検査を受けた者に対する初回精密検査について助成を行うとしているところでございます。
続きまして、おめくりいただいて２ページ、肝炎治療特別促進事業、医療費助成でございます。先ほど御意見をいただいたところでございますが、31年度予算案におきましても、所要額をしっかり確保させていただいているところでございます。
それから、３ページをご覧いただきたいと思います。初回精密検査の対象拡大でございます。先ほど１ページ目の資料でもございましたけれども、今回、31年度予算案におきましては、中ほどに赤字で記載しているところでございます。従来は自治体での検査陽性者が対象でございましたが、今回、職域での肝炎ウイルス検査陽性者の初回精密検査を助成対象に追加するということで盛り込ませていただいているところでございます。
続きまして４ページをご覧いただきたいと思います。初回精密検査費用の助成についての31年４月改正案と記載してございますけれども、事業内容で、対象者ですとか必要な書類という項目のところに赤字で記載してございます。今回追加いたします対象者、職域での検査陽性者ということでございますけれども、対象者を追加いたしまして、請求に必要な書類につきまして、必要な書類の（２）で整理しているところでございます。
それから、５ページをご覧いただきたいと思いますが、肝炎総合対策推進国民運動事業、「知って、肝炎プロジェクト」でございます。全ての国民が一度は受検する必要のある肝炎ウイルス検査の積極推進に取り組んでいるところでございますけれども、次の６ページでございます。特別参与として杉良太郎氏に御参画いただきまして、その御支援の下に著名人の方々の御協力を得まして啓発活動を行っているところでございます。
７ページでございますけれども、地方自治体訪問実績という資料で、これまで37都道府県の知事、あるいは市長の表敬訪問を行っているところでございます。
次の８ページをご覧いただきたいと思いますけれども、「知って、肝炎プロジェクト」の今後の取組についてでございます。上の青字の枠の中でございますけれども、普及啓発事業ということで「知って、肝炎プロジェクト」を行っておりまして、知事や市長への表敬訪問等を行っているところでございますけれども、２つ目の○、開始から５年ということもございまして、現行の取組を見直しさせていただいて、新たな取組について進めさせていただきたいと考えているところでございます。
その具体的な取組でございますけれども、１にございますように、「自治体・医師に向けた普及啓発」ということで、重点的に知事、市長の表敬訪問をさせていただくことにいたしまして、具体的には、※の２つ目をご覧いただきたいと思います。市町村で肝炎ウイルス検査の受診券、クーポン券を送付してございますけれども、こういった時期などに、肝炎ウイルス検査につきまして、医師が来院者に他検診、がん検診などとセットでお勧めいただくことで受検につなぎやすくなるということで、医師からお勧めいただくことを働きかけていきたいと考えているところでございます。
次の９ページに進ませていただきたいと思いますけれども、「研究の推進」ということで、中ほどの枠の中に「Ｈ31年度からの研究内容」とございます。赤字で記しておりますのが新規の研究内容になるものでございまして、３つございますが、３点目の非代償性肝硬変まで含めたＣ型肝炎治療後の生命予後に関する研究につきましても取り組むこととしているところでございます。
説明は以上でございます。
○林座長 どうもありがとうございました。どうぞ御質問がございましたら、よろしくお願いいたします。
今のところ、いろんな事業をやっていただいておりますので、事務局、大変だとは思っておりますけれども、よろしいでしょうか。
それでは、３．その他についてはこれで終わらせていただきたいと思います。
こちらで準備いたしましたのは以上でございますが、委員の先生方で、せっかくの機会でございますので、これ以外で何か御意見等がございましたらお聞かせいただければと思いますが、いかがでしょうか。
○羽鳥委員 日本医師会の羽鳥と申します。
先ほど全国都道府県肝疾患診療連携拠点病院関連施設の施設名を見せていただいたのですけれども、この中で、診断書の取扱いの中に、「自治体の実情において各都道府県が適当と認める医師が作成してもよい」という文言もありますが、僕は実は専門機構のほうで専門医の育成のほうを担当しているのですけれども、肝臓専門医がいない地区、あるいはそのようにして書かれた書類というのが全体の比率で言うとどのぐらいなのか、あるいはどこの都道府県が少ないのかとか、そういう実情を教えていただけますでしょうか。
○林座長 事務局、わかりますかね。
○徳本室長補佐 事務局でございます。
そのようなデータに関しては実は収集してございませんので、自治体におきまして肝臓専門医に限っている自治体もございますし、消化器学会の専門医等を含めて診断書の作成を認めている都道府県もございますので、今後そのあたりのところも、可能でしたら調査してまいりたいと考えております。
○林座長 肝臓の専門医がおられない都道府県だと、そういう都道府県で講演会をやって、その講演会を受講していただくとお認めするとか、割と幅広くやっている県もございまして、かなり県で実情が違うので、恐らく、事務局、一定の様式で成績集めるのはなかなか厳しいのかもわからないですね。どのぐらいの県でやっておられるかはわかりますかね。
○徳本室長補佐 手持ちのものではちょっと。申しわけございません。
○林座長 またちょっと調べていただいて、また先生に御返事させていただくと。
○羽鳥委員 いつか教えてください。
○林座長 それ以外に何か。
○坪内委員 厚労省は、すでに医療費助成や、最近では肝がん・重度肝硬変治療の助成事業などいろいろな肝炎あるいは肝硬変や肝がんの対策を進めてきました。各都道府県にも肝炎対策協議会が設置されていると思いますが、県の肝炎などの対策を考える上で、他の都道府県の状況など知りたいことがあります。そういったこれまでの取組の状況が取りまとめられていると参考になりますが、そういう資料は公表されていますでしょうか。
○大場肝炎対策推進室長 昨年12月に肝炎対策推進協議会を開催させていただいておりまして、そのときに１年間の直近の実績ということで、例えば医療費助成については各県ごとにそれぞれどのような件数になっているかとかそういった、いろんな対策をしておりますけれども、それぞれどういった現状になっているかという数字を集計させていただきまして、それをお示しして御意見も頂戴したところでございます。
○坪内委員 いろいろな事業への取組が他の都道府県に比べて十分でないことが分かれば、そういう事業により積極的に取り組むことが必要になるので、そういう資料が簡単に参考にできれば、各都道府県の取組も進むと思います。
○林座長 ホームページ上かどこかですぐに見られますかね。
○大場肝炎対策推進室長 はい。肝炎対策推進協議会の配付資料ということで、私ども厚生労働省のホームページに掲載してございます。それから、実は先日、都道府県の担当者を集めた会議がございましたので、その際にもこういった資料があるということを周知させていただいたところでございます。
○坪内委員 単年度ではなく、例えば、医療費助成の件数の推移とか、いろいろな事業の成果が経年的に取りまとめられて、分かりやすく表示されていると、今後の予測も可能になると思うので、よろしくお願いします。
○林座長 事務局はデータを持っておられますものね。
○大場肝炎対策推進室長 はい。そういった点、経年的なところも留意しながら進めさせていただきたいと思います。
○林座長 よろしくお願いします。それ以外、よろしゅうございますか。
それでは、これで本日の議事は終わらせていただきます。
あと、事務局のほうから何か御連絡事項がございましたら、よろしくお願いします。
○徳本室長補佐 連絡事項は特にございません。
本日は、長時間にわたり御審議をいただき、また、御意見、御質問をいただきまして、ありがとうございました。
本日の議事録につきましては、原案を委員の皆様に送付させていただきますので、御確認をお願いしたいと思っております。その後、ホームページのほうで公表させていただきますので、よろしくお願いいたします。
以上でございます。
○林座長 本日はどうもありがとうございました。

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