2015年2月20日　薬事・食品衛生審議会 医薬品第一部会 議事録

 

○審査管理課長　定刻となりましたので「薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会」を開催させていただきます。本日はお忙しい中、また遅い時間にもかかわらず御参集いただき誠にありがとうございます。

　本日の委員の出席状況は、木村委員、鈴木委員、平石委員、増井委員より欠席の御連絡をいただいております。なお、武田委員におかれましては、御連絡はまだありませんが、少し遅れておられるようです。現在のところ、当部会の委員数の21名のうち、15名の委員に御出席いただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。カメラ撮りは、ここまでということで、よろしくお願いいたします。

　それでは、松井部会長、以後の進行をよろしくお願いいたします。

○松井部会長　本日の審議に入ります。まず事務局から配布資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告をお願いします。

○事務局　資料の確認をいたします。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しております。議事次第を御覧ください。議題７の議題名を修正させていただきたいと思います。医薬品注射用オノアクト50並びにオノアクト点滴静注用50mg及び同点滴静注用15mgとなっておりますが、こちらは150mgの誤りです。ゼロを書き足していただきますようお願いいたします。大変失礼いたしました。以上、議事次第の訂正となります。

　それから、議事次第に記載されている資料１から９があらかじめお送りさせていただいた資料となります。このほか資料10「審議品目の薬事分科会における取扱い等(案)」、資料11「専門委員リスト」、資料12「競合品目・競合企業リスト」、資料13「ラミクタール錠に係る安全性速報」を配布しております。

　続いて、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告いたします。資料12の１ページを御覧ください。エビリファイ持続性水懸筋注用300mg他３規格です。本品目は統合失調症を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　２ページを御覧ください。ワントラム錠100mgですが、本品目は非オピオイド鎮痛薬で治療困難な疼痛を伴う各種癌、慢性疼痛における鎮痛を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　３ページを御覧ください。オプスミット錠10mgですが、本品目は肺動脈性肺高血圧症を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　４ページを御覧ください。イグザレルト錠10mg及び同錠15mgですが、本品目は深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　５ページを御覧ください。ガドビスト静注1.0mol/Lシリンジ５mL他３規格ですが、本品は磁気共鳴コンピューター断層画像撮影における脳・脊髄造影、躯幹部・四肢造影を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　６ページを御覧ください。サデルガカプセル100mgですが、本品はゴーシェ病の諸症状の改善に係る予定効能・効果となっており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　７ページを御覧ください。注射用オノアクト他２規格ですが、本品目は心機能低下における心房細動、心房粗動の頻脈性不整脈を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

　８ページを御覧ください。アジルバ錠10mg他２規格ですが、本品目は高血圧症を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。

○松井部会長　事務局からの説明に特段の御意見はありませんでしょうか。よろしいですか。それでは、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、委員の皆様の御了解を得たものとします。委員からの申出状況について事務局から報告してください。

○事務局　各委員からの申出状況について報告いたします。議題１、エビリファイ持続性水懸筋注用、退室委員なし。議決には参加しない委員は武田委員、平安委員、村田委員。議題２、ワントラム錠、退室委員は内藤委員。議決には参加しない委員は武田委員、野田委員、平安委員。議題３、オプスミット錠、退室委員なし。議決には参加しない委員は金子委員、武田委員、平安委員。議題４、イグザレルト錠、退室委員なし。議決には参加しない委員は小川委員、金子委員、川上委員、武田委員、野田委員、平安委員、山田委員。議題５、ガドビスト静注、退室委員なし。議決には参加しない委員は小川委員、金子委員、川上委員、武田委員、野田委員、平安委員、山田委員。議題６、サデルガカプセル、退室委員なし。議決には参加しない委員なし。議題７、注射用オノアクト、退室委員なし。議決には参加しない委員は野田委員、平安委員。議題８、アジルバ錠、退室委員は内藤委員。議決には参加しない委員は小川委員、金子委員、武田委員、野田委員、平安委員、村田委員。以上です。

○松井部会長　今の事務局からの説明に、特段の御意見はありませんでしょうか。よろしいですか。よろしければ、御確認をいただいたものとして、議題に入りたいと思います。

　本日は、審議事項が８議題、報告事項が１事項となっております。各委員からの申出状況もありますし、委員の先生方は前回からお気付きのように、本日は、機構の説明者が１列目に並んでおります。説明の順番による混乱を避けるために、議題の順番ですが、３、４、５、６、１、２、８、７の順に審議をしていきたいと思います。よろしいでしょうか。最初の議題３について、機構から概要の説明をお願いします。

○機構　議題３、資料３、医薬品オプスミット錠10mgについて機構より御説明いたします。審査報告書３ページ中ほどを御覧ください。

　本剤は、エンドセリン受容体拮抗薬であるマシテンタンを有効成分として含有する肺動脈性肺高血圧症(以下「ＰＡＨ」)と略させていただきますが、ＰＡＨの治療薬です。2014年11月現在、本剤は、米国を含む９か国及び欧州諸国において承認されております。今般、国内外の臨床試験成績を基に製造販売承認申請がなされました。本品目の審査に関して専門委員として、資料11に記載されております委員を指名しております。

　本品目の審査の概略について臨床試験成績を中心に御説明いたします。審査報告書40ページを御覧ください。日本人ＰＡＨ患者を対象とした非盲検非対照試験が実施され、審査報告書41ページ表11に示すように、主要評価項目とされた24週時における肺血管抵抗、ＰＶＲと記載しておりますが、肺血管抵抗のベースラインからの変化率について、ベースラインと比較して有意な低下が認められております。

　次に、審査報告書42ページを御覧ください。海外においては、ＰＡＨ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験が実施されました。本試験における主要評価項目は、同ページで示しているようなmorbidity/mortalityイベント、これは臨床的な悪化又は死亡で定義されておりますが、このイベントが最初に発現するまでの時間と設定されております。

　試験成績については、審査報告書44ページ図１を御覧ください。本試験では、プラセボ、本剤３mg、10mg群が設定され、プラセボ群に対して本剤３mg群及び10mg群で有意にイベントの発現を低下させ、その効果は本剤３mg群より10mg群で優れておりました。国内臨床試験については、日本人ＰＡＨ患者が少ないことから、非盲検非対照試験として実施されましたが、先行して実施されていた海外第III相試験と可能な限り同様の試験デザインとされております。

試験の結果、実際に組み入れられた患者背景は類似しており、また海外第III相試験においては副次的に評価されたＰＶＲの変化率について、国内外で比較した結果、同程度の改善が認められております。これらを踏まえ、海外試験成績を利用して日本人における有効性について推定することは可能と判断し、日本人においても本剤の有効性が期待できると判断しております。

　続いて、安全性について御説明いたします。審査報告書52ページの下から２行目以降を御覧ください。既承認のエンドセリン受容体拮抗薬であるボセンタンにおいては、重篤な肝障害が起こることが報告されております。そこで、本剤についても、臨床試験における肝機能障害の発現状況を確認したところ、審査報告書53ページ表20及び表21に示すように、その発現率は高くありませんでした。しかしながら、同じ作用機序のボセンタンでの肝機能障害の発現状況や、本剤の海外での注意喚起の状況等を踏まえ、必要に応じて肝機能検査を行うよう添付文書上で注意喚起を行っております。また、その他の有害事象については、既存のエンドセリン受容体拮抗薬で認められている事象と類似しており、適切な注意喚起を行うことにより、臨床上大きな問題とはならないと判断しております。

　製造販売後調査については、国内での治験症例が限られていることから、全投与症例を対象とした使用成績調査を実施することを承認条件とすることが適切と判断しております。

　以上のような検討を行った結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、医薬品第一部会で御審議されることが適当と判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、原薬及び製剤はいずれも劇薬に該当し、生物由来製品又は特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○松井部会長　委員の先生方から御質疑をお願いいたします。いかがでしょうか。

○金子委員　薬物の相互作用の所で、添付文書上では、ワルファリンは記されていますけれども、ほかの抗凝固剤は、記さなくてよろしいのでしょうか。

○松井部会長　いかがでしょうか。ほかの抗凝固剤との相互作用ですが。

○機構　ワルファリンについては、薬物動態学的観点からの相互作用というところで、審査報告書の34、35ページ辺りで検討した結果を記載しておりますが、その他の抗凝固薬については、今のところ検討された結果がありません。こちらのワルファリンについての相互作用の結果を基に書いておりますが、ほかの抗凝固薬の、いわゆる薬力学的な作用からの注意喚起が必要かというような御質問かと思いますが、そこの辺りは、特に問題となるような検討結果は出ていませんでしたが、もう一度詳細に確認して、必要があれば注意喚起するような形にはしたいと思います。審査の過程でそこまで問題になるような事象はなかったというように認識しております。

○松井部会長　それは、先行というか、海外からの成績も含めてということですね。

○機構　そうです。抗凝固薬との間で、特段、相互作用として問題になるところの情報としてはないのですが、ただ、こちらの後ろの方で、少し安全性の所で説明させていただいておりますけれども、ヘモグロビン減少が使っていて起きるというところがありますので、ＰＡＨ患者さんで抗凝固薬等を使っているケースも想定されますので、そのときに、もともと出血傾向があるような場合、このお薬でヘモグロビンが減少したようなときに注意が必要だというようなことを添付文書上の注意喚起にもさせていただいております。

○松井部会長　金子委員、いかがでしょうか。

○金子委員　不要ということですか。

○松井部会長　はい。ほかにいかがでしょうか。

○神田委員　有効性についてですが、海外の臨床試験との比較で、有効性が良好な結果であったというような表現になっておりますし、そのような結果でよろしいということのようですが、この海外の試験の場合は、ＡＣ-055-302ですか。それは対象が12歳以上で、日本の場合は307の方は16歳以上ということですが、12歳と16歳というような、その薬の開発について条件としては差がないというように思ってよろしいのでしょうか。どうしても、一般用の薬を飲んでいると、15歳以上は大人という感じで、それ以外は子どもなので、そういった幼稚な見方からすると、大人と子どもというように思ってしまうので、16歳は大人で12歳では、やはりまだまだ、単純に比較するには無理があるのではないかとちょっと思ったので、その辺をもう一度確認の意味で教えてください。

　もう一つは表現のことですが、63、64ページ辺りの用法・用量の所の説明で、１日１回10mgとすることの妥当性の説明の中ですが、白人と日本人という形で、白人と日本人の薬物動態パラメータは類似しており、というような形で、この件だけではなく、この後の議題の中にもよく使われているのですが、この白人という言い方が少し科学的なものを審査するときに、漠としているような、適切なのかとちょっと違和感を覚えたのですが、こういった白人という定義というかそういうものがあるのでしょうか。２点です。

○機構　１点目の年齢のことですが、先生がおっしゃったように日本で開発するときに、やはり子どもと言うと15歳未満というところがありますので、成人を対象とした試験では16歳以上を対象にされたというところがあります。一方、海外の方は、12歳以上というところで、12歳から例えば15歳の間の反応性が違うとか、そういうところで大きく年齢別で異ならないであろうというところは審査の中でも確認はしております。その辺も含めて海外と日本の成績を比較して参考とすることは可能だろうというように判断しております。

○松井部会長　それと、その白人という。

○機構　白人の言葉の定義ですが、細かく定義をしているかと言われると、難しいところです。いわゆるCaucasianというか。

○松井部会長　コーカサス人種ですね。

○機構　遺伝的な民族差というものを検討するときには、単純に外国人と言ってしまうといろいろな人種がありますので、その均質性を考える上で白人、Caucasianというような使い方をしているところです。

○松井部会長　皮膚の色ではなくて、コーカサス人種という方が望ましいと思いますが。

○機構　そこの言葉の使い方は、今後検討させていただきます。

○松井部会長　神田委員、それでよろしいでしょうか。

○神田委員　はい、ありがとうございます。一般的には違和感があったので、分かりました。では、一つ目の方は、この場合には12歳と16歳のいろいろな検査の結果とかは、比較して大丈夫であろうというように、では、一般論的に12歳と16歳は一緒に考えていいということでもないというように受け止めておいてよろしいのですか。

○機構　そこは対象とする疾患とか、そういうところによっても変わってくると思いますので、一概に一緒というところまでは今回の審査では特に評価したわけではありません。

○松井部会長　よろしいですか。

○神田委員　はい。

○松井部会長　ほかにいかがですか。

○松木部会長代理　今の白人と日本人のことですが、添付文書の２ページの所にも薬物動態でわざわざ日本人と白人とで分けて書いてあって、でも、結論的には変わらないということですね。分けてある説明が書いていないので、これを見て変わらないぞということを判断しろということなのか、わざわざ載せてある意味は何か、逆にミスリーディングになるような気がするのですが、いかがですか。

○機構　御指摘の所は、ここはわざわざ白人と日本人を分けて書かなくてもよいのではないかというような御趣旨でしょうか。

○松井部会長　はい。

○機構　ただ、海外の成績を利用するに当たって、そこが違ったのか、同じだったのかというような情報提供をすることは重要なことだと思っておりますので、ここは同じだったということや、大きく異ならなかったというところを示すための情報としては必要なのかと考えております。

○松木部会長代理　この図が書いてあるだけで同じだったということは、添付文書のどこかに書いてありますか。

○機構　そこは、パラメータを書いてある所ですので。

○松井部会長　文書としては書いていないということですね。

○機構　書いていないのですが。

○松木部会長代理　わざわざ載せたら。

○機構　両者で大きく異ならなかったという文言を少し追加することとしたいと思います。

○松木部会長代理　多分、情報があるからたくさん載せた方がいいだろうと思われたのかもしれませんが、ただ、現場にたくさん情報を投げられて、それを各自が判断するというような感じのことよりは、余り変わらないということをしっかり明記されていた方が、良いと思います。載せるのでしたら。何でこれを載せてあるのか。例えば、人種差があるから注意しろという意味で載せているのかとかを推測することもあるので、意図しないインフォーメーションを与えてしまう可能性もあります。載せるのでしたらどういう目的かということを明確にして載せてもらった方がいいと思います。

○機構　御指摘ありがとうございます。そのように対応させていただきたいと思います。

○松井部会長　よろしいですか。

○機構　はい。

○松井部会長　ほかにいかがでしょうか。

○加藤委員　今の問題に関してですが、今後、いろいろなレギュラトリーサイエンスの国際化ということを考えたときに、日本人とか外国人というのは、一義的には国籍を指すだけになってしまうので、そうではなくて、ホモサピエンスのストレインとしての表記をきちんとするとか何かルール作りをこれから考えていく必要があるということをコメントしたいと思います。

○松井部会長　そのことについて委員の先生方、どうでしょうか。我々の総意というように考えてよろしいですか。少なくとも積極的な反対はないのではないかと思いますが、検討していただければ有り難いです。ほかによろしいでしょうか。

○松木部会長代理　余り本質的ではないのですが、審査報告書44ページの一番上の図ですが、下の数値を見れば分かりますけれども、この三つの線の区別が非常に付きにくいのです。この元の図がカラーか何かで白黒にしたから分かりにくいのかちょっとよく分かりませんが、少なくとも我々はこの図を見て判断するので、もうちょっと分かりやすい図にしていただきたいと思います。

○機構　以後、気を付けます。

○松井部会長　ほかにありますでしょうか。一応、議論は出尽くしたでしょうか。議決に入りますが、よろしいでしょうか。なお、金子委員、武田委員、平安委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。

　本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。御異議がないようですので承認を可とし、薬事分科会に報告いたします。

　それでは、議題４に移ります。医薬品機構から議題について概要を説明してください。

○機構　議題４、資料４、イグザレルト錠10mg他の製造販売承認事項一部変更承認の可否等について、機構より御説明いたします。

　本剤の有効成分であるリバーロキサバンは、活性型血液凝固第Ｘ因子の選択的かつ可逆的な阻害薬です。本剤は、本邦において、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制の効能・効果で、2012年１月に承認されています。□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。海外では、□□□□□□□□□□については、2011年６月以降、欧米主要国を含む60以上の国、又は地域で承認されています。本品目の審査に関して、専門委員として資料11に記載されている委員が指名されました。

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　以上のような検討を行った結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、医薬品第一部会にて御審議いただくことが適当であると判断しました。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□。

○松井部会長　委員の先生方から御質疑をお願いします。いかがでしょうか。

○小川委員　□□□□□□□、□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□□、□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○松井部会長　□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□。

○小川委員　□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○機構　□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□、□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□、□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○松井部会長　□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○機構　□□□□□□□□□□□□□。□□□、□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□□□□□□□、□□□□□□□□□、□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□、□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□。

　□□□□□、□□□□□□□□、□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○小川委員　□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□、□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。　

○松井部会長　□□□□□□□□。□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○佐藤委員　□□□□□□□□□□□、□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○機構　□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□、□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○佐藤委員　□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○機構　□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○松井部会長　□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○山田委員　□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○機構　□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□、□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○山田委員　□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○機構　□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○山田委員　□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○松井部会長　□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□。

○内藤委員　□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□、□□、□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□。

○松井部会長　□□□□□□、□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○小川委員　□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□□□。

○山田委員　□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○機構　□□。□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○松井部会長　□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□□□□□□。

○審査管理課長　□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□、□□□□□□、□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

　□□□□□□□□□□□□□□、□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□、□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

　□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□。

○松井部会長　□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○小川委員　□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。

○松井部会長　ありがとうございます。それでは、今回、議題４について、ここで議決を取ってということは全員の一致を得られないように思います。

○審査管理課長　継続審議ということで、お願いしたいと思います。

○松井部会長　委員の先生方、それでよろしいですね。ありがとうございます。では、そのように決定いたします。

　それでは、次の議題に移ります。議題５です。機構から御説明をお願いします。

○機構　それでは、議題５、資料５、ガドビスト静注1.0mol/Ｌ、7.5mL他の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。

　本剤は、常磁性金属であるガドリニウムのキレート化合物であり、ドイツSchering社により合成されたガドブトロールを有効成分とする磁気共鳴コンピューター断層撮像(ＭＲＩ)の造影剤です。本剤は、1998年に、脳・脊髄のＭＲＩにおける造影の適応でスイスで初めて承認され、2014年10月現在、欧米やアジアを含む海外100か国以上で承認されています。本邦でも既に類薬としてＭＲＩ用ガドリニウム含有造影剤が臨床使用されていますが、本剤は、これらの既承認薬よりもガドリウム濃度が高く、短時間の投与が可能となっています。

　本剤は、バイエル薬品株式会社により2007年から開発が開始され、今般、国内外の臨床試験成績等を基に、磁気共鳴コンピューター断層撮像における下記造影、脳・脊髄造影及び躯幹部・四肢造影を効能・効果とした医薬品製造販売承認申請がなされました。本剤の審査に関して、専門委員として資料11に記載されている８名の委員を指名しています。

　本剤の審査の概略について、臨床試験成績を中心に説明いたします。本剤の開発においては、脳・脊髄領域の造影及び躯幹部・四肢領域の造影について、それぞれ第III相試験が実施されています。まず、審査報告書31ページ下段、「(２)脳・脊髄病変に関する臨床試験、１)国内第III相試験」の項を御覧ください。本試験では、臨床症状等に基づいて、脳・脊髄領域の造影ＭＲＩ検査が適応となる患者を対象として、本剤0.1mmol/kgを静脈内投与したときの有効性及び安全性が検討されました。

　審査報告書32ページの表８を御覧ください。主要評価項目は、造影効果、辺縁明瞭度、内部構造をそれぞれ３段階又は４段階で、読影により盲検下で評価したスコアとされ、これらの３項目について、非造影時の画像と本剤による造影画像を組み合わせた際のスコアの非造影時の画像のスコアに対する優越性が示されました。また、同じく主要評価項目とされた検出病変個数については、非造影画像と本剤による造影画像の組み合わせ時の非造影時に対する非劣性が示されました。

　次に、審査報告書38ページ下段の「(４)躯幹部・四肢病変に関する臨床試験、１)国際共同第III相試験」の項を御覧ください。躯幹部・四肢の造影ＭＲＩ検査の適応となる患者を対象として、本剤0.1mmol/kg、又はガドペンテト酸メグルミン0.1mmol/kgを静脈内投与したときの有効性及び安全性が比較検討されました。

　審査報告書39ページの下から２段目を御覧ください。有効性の主要評価項目とされた造影効果、辺縁明瞭度及び内部構造の総スコアについて、本剤の対照薬に対する非劣性が示されました。本試験は国際共同試験として実施され、有効性について、全体集団と日本人集団の間に一貫性が認められています。

　安全性については、審査報告書53ページ上段、「４.安全性について」の項を御覧ください。一般的に、ガドリウム含有造影剤投与に起因する副作用として、腎性全身性線維症、アナフィラキシー、ショック、悪心・嘔吐等の消化器症状、皮疹等がありますが、提出された臨床試験成績では、本剤の腎性全身性線維症等のリスクが既存薬より高まることは示唆されておらず、それらも含め、本剤で認められた副作用とその発現割合を含む安全性のプロファイルは他のガドリニウム含有ＭＲＩ造影剤と同様であったことから、本剤の添付文書では、既存のＭＲＩ造影剤と同等の注意喚起等を記載することが適当と判断しました。

　以上のような検討を行った結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に至り、医薬品第一部会において御審議いただくことが適当であると判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年と設定することが妥当であり、原体及び製剤は、毒薬及び劇薬に該当せず、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しています。薬事分科会では報告を予定しています。説明は以上です。御審議のほどよろしくお願いいたします。

○松井部会長　ありがとうございます。委員の先生方から御質疑をお願いします。いかがですか。特にございませんか。見渡したところ御意見がないようですが。それでは、よろしければ議決に入りたいと思いますが、御異議ありませんか。なお、小川委員、金子委員、川上委員、武田委員、野田委員、平安委員、山田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。

　本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議ないものといたします。承認を可として薬事分科会へ報告とさせていただきます。

　それでは、議題６に移ります。お願いします。

○機構　議題６です。資料６、医薬品サデルガカプセル100mgの製造販売承認の可否等について機構より御説明いたします。本剤の適応対象であるゴーシェ病は、グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異により、ライソゾーム酵素であるグルコセレブロシダーゼの活性が低下し、グルコシルセラミドが主にマクロファージに進行的に蓄積し、肝臓、脾臓、骨髄、肺等の組織障害をもたらす常染色体劣性遺伝疾患です。なお、ゴーシェ病は臨床症状等の病態からI型、II型、III型に分類されています。本剤はグルコシルセラミド合成酵素を阻害することにより、グルコシルセラミドの合成を阻害する経口剤です。

　本邦におけるゴーシェ病の患者数は約50例と推定されており、本剤は、ゴーシェ病I型を予定する効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されています。現在、ゴーシェ病の治療薬として、酵素補充療法用製剤であるイミグレセラーゼ(遺伝子組換え)及びベラグルセラーゼ アルファ(遺伝子組換え)が承認されています。本剤は、2014年８月に米国、2015年１月に欧州で承認されています。本品目の専門協議では、資料11に示す先生方を専門委員として指名させていただいております。以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に説明させていただきます。

　有効性については、審査報告書53ページの表21を御覧ください。国際共同第III相試験であるゴーシェ病I型患者を対象としたＥＤＧＥ試験において、日本人は全例が酵素補充療法の治療歴のある患者であり、いずれの被験者においても、治療達成基準を満たしていました。

　次に、65ページの表36を御覧ください。酵素補充療法の治療歴のあるゴーシェ病I型患者を対象とした海外ENCORE試験において効果の維持基準を満たした被験者の割合について、本剤群のイミグルセラーゼ群に対する非劣性が示されています。また、新規患者については、報告書61ページの表32に示しますように、ゴーシェ病I型患者を対象とした海外ENGAGE試験において脾容積の変化率について、プラセポ群に対する本剤群の有益性が示されました。国内外の臨床試験成績を総合し、本剤の有効性は示されたと解釈して差し支えないと考えます。

　安全性については70ページから81ページの(３)安全性についての項を御覧ください。国内外の臨床試験における有害事象及び副作用の発現状況並びに催不整脈リスク、失神等の個別の事象について検討した結果、適切な注意喚起等がなされることを前提とすれば、本剤の安全性は許容可能と判断しました。

　効能・効果については、94ページの(４)効能・効果についての項を御覧ください。専門協議において、ゴーシェ病II型及びIII型について、本剤の投与経験はないものの、作用機序等から一定の有効性は期待できるため、ゴーシェ病II型及びIII型を含めた効能・効果とすることが適切であるとの意見が示されました。専門協議を踏まえ、機構は、臨床試験で使用経験がないことや、神経症状に対する効果が期待できないことを情報提供した上で、個別の患者ごとに有益性がリスクを上回ると判断された場合には投与が可能となるようにすることが適切と判断しました。なお、国内での治験症例が極めて限られているため、製造販売後、再審査期間中の全投与症例を対象に使用成績調査を実施して、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じる旨の承認条件を付すことが適当と判断しております。以上のとおり、機構での審査の結果、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、医薬品第一部会で審議されることは適当と判断いたしました。

　本剤はゴーシェ病I型を予定する効能・効果として希少疾病用医薬品に指定されましたが、II型及びIII型を含めたゴーシェ病においても、希少疾病用医薬品への該当性を有すると考えることから、再審査期間は10年、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当し、生物由来製品に該当しないと判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○松井部会長　それでは、委員の先生方から御質疑をお願いいたします。

○山田委員　審査資料１.８添付文書(案)です。この添付文書(案)を見ますと、ＣＹＰ２Ｄ６の多型によっては禁忌と書いてありますが、そうするとこれは、ＣＹＰのＳＮＰ解析が前提ということになるかと思います。少し議論を外れるかもしれませんが、この多型解析は、保険でカバーされることになるのでしょうか。

○審査管理課長　その点に関しましては、保険適用の話でもありますので、私どもの方から確たる話をこの場で申し上げることは難しいのですが、実際に御指摘のような点の懸念は既に検討しておりまして、関係部局の方でも、一応、対処が可能なように、今、対応していただいているところです。ただ、患者さんがものすごく少ないものですから、そういう方のために、これのためだけにそういう多型解析の、例えばキットを作るなどということはなかなか難しいので、通常やっている検査サービスの中で対応できるような方法をとるのではないか。それを、どういう格好で保険でカバーするのかというようなことで検討してもらっている状況です。一応、先生が御指摘、御懸念の点について、対応は検討されているという現状です。

○山田委員　関連して、少し一般的な質問になりますが、こういった形で個別化医療、投与量の設定については、こういう方向で考えていくという形になるのでしょうか。

○審査管理課長　正しく、このコンパニオンドラッグという、治療薬と検査薬をセットで開発していくという考え方は、世界的にそのような動きになっています。2010年にＦＤＡの長官とＮＩＨの長官が共同でNew England Journalに、これからは個別化医療の時代だという論文を出したりなどとしていますので、日本でもこうした医薬品の開発の中で、必ずそれとセットになるような検査薬あるいは検査方法が必要になると思います。そういうものがだんだん増えています。そうした場合に、タイムリーに、その治療薬とその検査が医療現場でもお使いいただけるようにするというのが、やはり出口をきちんと見た開発にするという点では重要と考えておりまして、機構の中にもコンパニオンドラッグに対応する組織横断的な取組も動いております。それから、厚生労働省の側で、保険におけるそういう取扱いのところでトラブルを起こさないようにするために、タイミングをうまく合わせてお出ししていくような取組をするということで、今、もう少しその辺りのルールを明確化するようなことも検討しているところです。

○山田委員　大変重要な取組で、医薬品の適正使用に関して非常に優れた取組だと思いますので、是非よろしくお願いいたします。

○松井部会長　村田委員は何か御質疑はありますか。

○村田委員　特にありません。

○奥田委員　１点、教えていただきたいのですが、１.８添付文書(案)の「効能又は効果に関連する使用上の注意」です。添付文書(案)の１ページの右側のカラムの一番上の(２)で、十分な説明をした上で、「有益性がリスクを上回ると判断される場合にのみ投与する」ということです。私が知らないのだと思うのですが、この場合の有益性というのはどういう概念で、この場合は具体的にはどういうことを言っているのかというのは、共通概念があるのでしょうか。

○機構　まず、ゴーシェ病II型、III型については全く臨床試験で検討されておりませんので、ゴーシェ病II型、III型の患者に使う場合には、臨床試験での試験成績がないということを十分御説明していただきたいと思っています。それで、患者にとって有効性が期待できるだろうと医療関係者の方が判断できる場合に投与していただきたいと思っております。

○機構　補足させていただきます。これまで既にII型、III型にも承認のある薬が、先ほど御説明しました酵素補充療法というものがあります。２種類ありますが、いずれも静注用の製剤で２週間に１回医療機関に行って注射をしていただかなければいけないということもあって、今回、作用機序も異なりますし、経口ということで在宅で服用いただけるということで、使い方が大きく異なる治療の選択肢が出てきたということもありますので、現場においてはその辺りも含めて総合的に御判断いただくことになろうかと思います。

○奥田委員　そういった使い勝手の問題も含めて、「有益性」という概念がここに入っているということですね。

○機構　そうです。作用機序や、使い方が異なるというところも含めて御判断いただくものと考えております。

○奥田委員　なるほど、なぜ「有効性」という言い方でないか分かりました。

○松井部会長　小川先生の御質問の前に私から質問させていただきたいのですが、II型、III型の中枢神経症状というのは、これはこの薬によって影響を受けるのでしょうか。

○機構　１.８の添付文書（案）の「効能又は効果に関連する使用上の注意」の(３)において書かせていただいておりますように、中枢へ堆積することはありませんので、ゴーシェ病の神経症状に対する本剤の効果は期待できません。神経症状というよりは、肝臓、脾臓や血小板減少、ヘモグロビン等のゴーシェ病I型で見たものと同じような病状にのみ改善が期待されると思っております。

○松井部会長　ありがとうございます。小川委員、どうぞ。

○小川委員　72ページに催不整脈リスクが書いてありまして、かなり念入りに書いてあるのです。この薬剤はＱＴ間隔、ＱＲＳ、房室伝導も阻害する可能性があるという症例報告が随分載っているのですが、それが更にＣＹＰ阻害薬の併用によって、恐らくその作用が増してくるのだと思うのです。先ほどの添付文書(案)ですが、書き方が少し甘いのではないかという気がするのです。例えば、添付文書(案)の２ページの左の方に「重要な基本的注意」という項目があり、その(３)、(４)に今のことに関連した記載があるのですが、例えば(３)だと、ＱＴ間隔、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔の延長のおそれがあるので投与を避けることが望ましいと書いてあるのですが、先ほどの72ページの副作用は事実だと思うので、ここにやはり、「もともとＱＴ間隔が延長している患者には禁忌とする」とか。これは単に「おそれがある」ということしか書いてないのです。

○機構　１.８の添付文書(案)の１ページを御覧ください。禁忌の項の３番目において、ＱＴ延長のある患者を禁忌とさせていただいております。

○小川委員　分かりました。それと、今の添付文書(案)の５ページの「６.心電図への影響」というところで、これは外国人データということで、非常に控え目に、先ほど72ページ以降に記載したことのサマリーが本当にごく僅かしか書いていなくて、さらにその下は、私は全然見えない小さな字で何が書いてあるか分からないのですが、ここはもっと強調して書かないと、特にＣＹＰ阻害薬と併用している患者ではこれが非常に前面に出てくる合併症になりうるので、もう少し注意喚起をするような記載が必要なのではないかと思います。よろしくお願いします。

○機構　まず、ＣＹＰの代謝能と、相互作用薬によっての血中濃度が大幅に上昇するような患者に対しては、禁忌と設定させていただいており、添付文書(案)の１ページの先ほどと同じ禁忌の２番目の項において、記載させていただいております。

　御質問いただきました添付文書(案)の５ページの「心電図への影響」の項ですが、こちらはＱＴ/ＱＴｃ評価試験の結果を記載させていただいておりまして、結果は陰性であったのですが、血中濃度の増加とともにＱＴ間隔、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔が延長する結果がえられておりますので、暴露量が高くなる場合に、それぞれの心電図の間隔が延びますということを、記載させていただいております。大変見にくい小さな字になってしまっているのですが、注)の部分については、禁忌として設定させていただいているような条件においては、陰性であった本剤800mg単回投与時の暴露量を上回るということを記載させていただいております。

　あと、資材においても、暴露量が高くなるような患者や心電図測定について、患者向け及び医療関係者向けに作っておりますので、そちらでも対応させていただければと思っております。

○小川委員　ありがとうございました。添付文書の５ページの「心電図への影響」が、わざわざ外国人データと書いて、上の数行は、これは陰性ということが書かれているのですね。ですから、載せるのであれば、この下は今の御説明だと危険な状況は小さな字で書いてある。むしろ逆じゃないかと。これを強調して、特殊な状況だと、こういうＱＴを延長して不整脈が起こる可能性があるということを、禁忌にはなっていますが、せっかくこういう記載があるのだったら、これは逆にした方がいいのではないか。小さい部分を赤字にしていただくとか、そのぐらいでもいいかと思いました。

○機構　大きさなどで少し見やすくなるように調整させていただきます。ありがとうございます。

○内藤委員　用量設定についての確認というか質問なのですが、ＣＹＰ２Ｄ６の表現型を確認して、ＥＭ及びＩＭの患者にのみ投与するということになっています。その両者において、添付文書(案)の４ページを見ると、ＩＭではＥＭと比較して薬物動態が2.7倍、あるいは2.8倍、高くなるということが記載されています。薬物動態が３倍近く変わるにもかかわらず、同じ投与量を設定していてもよろしいのかどうかということについて説明をお願いします。

○機構　臨床試験では、多くがＣＹＰ２Ｄ６ＥＭの患者で検討されています。ＩＭの患者もＰＭやＵＲＭの患者よりは多いのですが、十分な検討ではありません。ただ、高暴露になることを、安全性の観点から避けるということで、有効性の観点ではＥＭ、ＩＭの患者で同じ用量でも問題ないと思っています。高暴露になるときに、ＩＭに対して注意喚起が必要かということについては、添付文書(案)の１ページの禁忌の項の２番目の２)の所で、「ＩＭの患者で、ＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する薬剤を使用中の患者」と設定しており、ＥＭの患者ではその上の段の１)の方で、「ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有する薬剤とＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する薬剤の両方を使用中の患者」としております。ＥＭとＩＭの患者で少し暴露の違いがありますので、注意喚起を分けて記載させていただいております。「用法又は用量に関連する使用上の注意」においても、(２)の所で、ＣＹＰ２Ｄ６のＥＭ、ＩＭ、それぞれに対して、併用する薬剤の状況ごとに用量を減量する必要がある場合を注意喚起させていただいております。

○内藤委員　併用の場合の注意喚起で分けているのはいいと思うのですが、そもそもの投与量の設定が全く同じでもいいのかどうか。これは、通常の用量が100mgを１日に２回経口投与ということになっていますので、その通常の投与量を１日２回ではなくて１日１回にするとか、そういう対応の仕方は簡単にできるのではないかと思ったのですが。

○機構　ＩＭの患者に対しての暴露量は、ＥＭの患者より高くなると想定しているのですが、こちらは個人差も多いもので、ＥＭとＩＭで投与量を分けなければいけないかという観点を検討し有効性の観点からは、主な患者であるＥＭでほぼ用量設定をされていまして、ＩＭの患者で暴露が高くなった場合でも、有効性がある程度同じように期待できるということであれば、併用薬がない場合には暴露量が高くならないと考えられるので、同じ用量で投与して差し支えないと思っています。

○機構　少々補足させていただきます。審査報告の85ページですが、用法・用量に関して、その前のページからＣＹＰ２Ｄ６の表現型別の用法・用量ということで、今、先生御指摘のＥＭとＩＭについての議論をさせていただいております。臨床試験の中では、このほかいろいろな用量で、場合によっては150mgを１日２回といった用量も含めて投与をされておりまして、この中で有効性、安全性が確認されていますので、いずれも安全域、有効域の中に入っているだろうという判断もさせていただいております。

○川上委員　薬物動態関連のことで教えていただきたいのですが、ＣＹＰの遺伝子型によって細かく用量や禁忌が設定されていまして、ＱＴ延長や心室性の不整脈を防ぐために大変よろしいかと思います。

　一方で、薬物動態としては、バイオアベイラビリティが相当に低い薬物ですね。半減期が数時間くらいあることから、ファーストパスの肝臓等で大部分が壊れるのではなく、また分子量が1,000くらいあることから吸収率そのものが低いかと思います。そこが結構、患者によってばらつくのではないかという気がするのです。消失過程で、こういうときに少し血中濃度が高くなるのではないかとか、副作用のおそれがあるのではないかという議論がこれまでなされているのですが、一方で、吸収動態の僅かな変動が血中濃度の変動に鋭敏に利いてくるのではないかと思います。そこで、例えば、吸収を更に抑えてしまう、何かの影響により吸収が急激に上昇してしまう等の体内動態上の懸念は、開発時に検討されたり、議論されたことはあるのだろうかと思ったのですが、いかがですか。

○機構　行われている試験としましては、食事の影響試験と、相互作用試験において制酸薬との併用試験と、パントプラゾールの併用試験というもののみで、最初の食事の影響試験については影響がないということは確認しております。また、制酸薬とパントプラゾールの試験においても、薬物動態学的な相互作用はないというところまでは確認できております。

○川上委員　分かりました。いずれにしても、国内で使われる患者さんは数十名くらいなので、かなり個別に注意しながらお使いいただくしかないかと思います。是非よろしくお願いします。

○機構　機構としてもそのように考えております。ありがとうございます。

○松井部会長　しかも、限られた医療施設で使われるということだと思うのです。

○内藤委員　そのＣＹＰの方は、日本人の全体のポピュレーション、あるいは患者さんのポピュレーションでもいいのですが、具体的にはＥＭが何パーセントぐらいでＩＭが何パーセントぐらいなのですか。

○機構　審査報告書の87ページの３.のＵＲＭについての２行上に記載させていただいていまして、日本人におけるＣＹＰ２Ｄ６表現型別の頻度ですが、ＰＭの人は１％前後、ＩＭで23％、ＥＭで74％、ＵＲＭで２％と報告されています。

○加藤委員　96ページの医薬品リスク管理や市販後調査ですが、先ほどのコメントの中で、再審査期間が10年ということなのですが、これは適応はゴーシェ病となっているわけですが、II型、III型で特にIII型の患者さんの非神経症状に関しての有効性というのは、積極的にそれを集めていくという計画になっているのかどうかということを伺いたいとおもいます。

　もう一つは、現時点での患者さんはほとんど酵素補充療法を受けていらっしゃる方が多いと思うのですが、先ほどの別の選択肢、特に、静注しなくてもいいという選択肢をもたらすということですと、場合によって酵素補充療法を先にするのか、こちらを先にするのかという現場の混乱も、今後、出てくる可能性があるかと思うのです。その場合に、酵素補充療法をしていない患者さんでの有効性に関してどうやって調査していくのかということと、両方を併用という可能性はありうるのかということについてどう考えているのかを伺いたいです。

○機構　審査報告書の97ページの表57を御覧ください。「重要な不足情報」として、臨床試験で検討できていなかった酵素補充療法の治療歴のない患者への投与時の安全性と、ゴーシェ病III型の患者への投与時の安全性を検討し、表の下側の有効性に関する検討事項では、病型に限らず全ての方において検討する予定ですので、病型別の有効性についても検討していく計画となっております。

○加藤委員　そうすると、長期使用における有効性というのは、ゴーシェの特にIII型においての有効性をきちんと検証していくという、症例はそれほど多くないとは思いますが症例数を集めていくということですか。

○機構　ゴーシュ病III型及び酵素補充療法の治療歴のない患者さんについての有効性についても検討されることになります。

　あと、酵素補充療法との併用に関してですが、専門協議においても先生方に、併用の経験が、今後、蓄積されるとよいという御意見は頂いております。ただ、併用している試験成績がございませんので、添付文書(案)の２ページの「重要な基本的注意」の(６)において、「酵素補充療法との併用に関する有効性及び安全性は確立されていない」と記載させていただいております。また、申請者には医療現場のニーズに応じて、併用に関する検討を行うように伝達しておりますので、現場のニーズがあれば開発していくように指示はしております。

○松木部会長代理　時間が押しているときに細かな点で申し訳ないのですが、データの表記なのですが、例えば審査報告書の83ページの表53などは、有効数字を意識したデータにしてほしいのです。測定値というのは測定限界がありますので、これだって６桁まで出ているのがあるわけです。どう考えても、特にＭＲＩでその容積を出しているものは３桁でも厳しいと思います。実際にデータの判断のときにも影響してくるわけですから、その辺りはしっかりしてほしいと思います。

○機構　ありがとうございます。今後気を付けさせていただきます。

○松井部会長　ほかにございませんか。それでは十分に議論が尽くされたと思いますので議決に入ろうと思いますがよろしいでしょうか。

　本議題について承認を可としてよろしいですか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として薬事分科会に報告いたします。

　それでは、議題１について、機構から概要を説明してください。

○機構　議題１、資料１、医薬品エビリファイ持続性水懸筋注用300mg他の製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。

　本剤の有効成分であるアリピプラゾール水和物は、大塚製薬株式会社において開発された非定型抗精神病薬であり、海外では2014年６月現在、34の国又は地域で承認されております。本邦では、アリピプラゾールを有効成分とする経口剤が2006年１月に承認されております。20□年□月より本剤の臨床試験が開始され、有効性及び安全性が確認されたとして、製造販売承認申請が行われました。

　本申請の専門委員としては、資料11に記載されております５名の委員を指名しております。

　審査内容について、臨床成績を中心に説明させていただきます。

　まず、有効性についてですが、審査報告書23ページ下から７行目を御覧ください。アリピプラゾール錠剤を対照とした無作為化治療中止試験が、日本、フィリピン、マレーシア及び台湾の国際共同治験として実施されました。主要評価項目であるＦＡＳでのカプラン・マイヤー法による投与26週後の精神症状の非悪化/非再発率は、本剤群で95.0％、アリピプラゾール錠剤群で94.7％、群間差とその95％信頼区間は0.3[-3.9,4.5]であり、95％信頼区間の下限値が事前に設定した非劣性マージン-15％を上回ったことから、本剤のアリピプラゾール錠剤に対する非劣性が検証されました。

　次に、安全性についてですが、審査報告書41ページの下から２行目「６）心血管系の有害事象について」の項を御覧ください。国際共同第III相試験では治験薬との因果関係が否定できない心突然死が１例認められましたが、心血管系並びに心室性不整脈及び心停止関連の発現状況については本剤群と錠剤群で大きな差異は認められませんでした。また、審査報告書42ページの表33及び表34並びに43ページの表35を御覧ください。血圧、脈拍数及び心電図パラメータについても、本剤群と錠剤群で大きな差異は認められませんでした。したがって、本剤の心血管系のリスクは既承認のアリピプラゾール経口製剤と大きな差異はないと考えております。さらに、本剤の特性を考慮し、錐体外路症状、鎮静、悪性症候群等についても検討しましたが、いずれにおいても本剤群と錠剤群で大きな差異は認められませんでした。以上より、アリピプラゾール経口剤から本剤に切り替えた際の安全性は、アリピプラゾール経口剤と大きく異なる可能性は低いと判断しております。

　また、本剤の臨床的位置付けについてですが、審査報告書53ページの中ほど「（１）本剤の臨床的位置付けについて」の項を御覧ください。本剤は持効性注射剤であり、精神症状の再発及び再燃の予防を目的とする製剤であること。国内外第III相試験ではいずれもアリピプラゾール経口剤で症状が安定した患者を対象に本剤の有効性及び安全性が検討されていること等を踏まえ、添付文書においては、審査報告書53ページ下の２．重要な基本的注意に示したように注意喚起することとしております。

　また、用法・用量についてですが、審査報告書54ページの上から３行目「（２）用法・用量について」の項を御覧ください。本剤は、製剤の特性上、投与直後は血漿中薬物濃度が低く、徐々に濃度が上昇するため、国内外第III相試験では初回投与後２週間はアリピプラゾール経口剤を併用していましたが、臨床現場において適切な用量選択がなされるよう、審査報告書54ページの表のとおり、アリピプラゾール経口剤の推奨用量を添付文書に明記することとしております。

　以上の審査を踏まえ、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本第一部会で御審議頂くことが適当と判断致しました。本申請は新投与経路医薬品であり、再審査期間は６年、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当し、生物由来製品及び特定生物由来製品にはいずれも該当しないと判断しております。なお、薬事分科会には報告を予定しております。

　以上です。よろしく御審議の程お願いいたします。

○松井部会長　ありがとうございます。それでは、委員の先生方から御質疑をお願いいたします。いかがでしょうか。

○山田委員　審査報告書の53ページの重要な基本的注意という所、それと添付文書(案)の重要な注意と基本的注意という所で、（３）現在、経口アリピプラゾール製剤以外の抗精神病薬を使用している患者では、経口アリピプラゾール製剤に切り替え、症状が安定した後に本剤を投与することが望ましいとなっていますが、これを（２）に書いてあるように切り替えた後、投与することというふうにはできないのでしょうか。「望ましい」ですと臨床現場ではなかなか対応が難しく、用量設定について添付文書(案)では非常に細かく説明がしてあっていいと思いますけれども、アリピプラゾール以外の薬剤のときの用量はどうするのかということがなかなか難しいかと思います。その点は何か資料等が準備されているのでしょうか。

○機構　そちらの文言につきましては機構内でも検討させていただきました。投与することが望ましいという所の文言についてですが、他の持続性抗精神病薬の注意喚起等も踏まえると、アリピプラゾールの経口剤を投与されている患者のみに限定することは、なかなか難しいと考えています。ただし、アリピプラゾールに切り替えてほしいというメッセージは伝えたいということで、このような文言とさせていただいています。

　また、アリピプラゾール以外の製剤からの切替えの場合については、現在のところ、どのような用量で投与して併用するべきかは、データがありませんので提示することはできませんので、できるだけアリピプラゾールの経口製剤に切り替えてから投与していただきたいというところから、ほかの持続性抗精神病薬にはないような注意喚起をさせていただいているところです。

○山田委員　今、申し上げたのは、ゼプリオンという同じような持続性の製剤で死亡例が出たということが記憶に新しいところで、そういうことを踏まえると、何かもう少し事前に対策を立てた方が、医療安全上、いいのではないかということでコメントさせていただきました。難しいことはよく分かりますので、できる限り何か資料等を準備していただけたらいいのではないかと思います。

○松井部会長　死亡例が出たというのは、どういう。

○山田委員　同じような薬効のリスペリドンという抗精神病薬の持続性製剤で、死亡例が出てブルーレターが出ているということがありますので、同じような持続性製剤で一旦打ってしまうと、なかなかその薬を除くことが難しいということを踏まえると、（３）の表現では同じことが起こるのではないかという気がしました。

○機構　（２）と（３）の両方を見ていただきたいのですが、（２）の方、過去にアリピプラゾールによる治療経験がない場合には、まず経口アリピプラゾール製剤を投与し、忍容性を確認した後、本剤を投与することとあり、アリピプラゾールの「治療経験がない場合」はすべて（２）となります。続いて、（３）で「現在」となります。つまり、ここはいろいろな患者さんがいて、前にアリピプラゾールを使用していてたが、いろいろな事情から現在は違う抗精神病薬を使用している、でも（２）の場合の「治療経験がない場合」には該当しないというときに、（３）現在、経口アリピプラゾール製剤以外の抗精神病薬を使用している患者では、この経口アリピプラゾール製剤に切り替え、症状が安定した後に本剤を投与することが望ましいということです。御心配の場合は、（２）の「治療経験がない場合」になりますから、そこは忍容性を確認した後、先ほどの経口と筋注を併用していくので、御懸念のところについては御理解いただけると思います。

○松井部会長　この点を含めまして、平安委員、いかがでしょうか。

○平安委員　是非、アリピプラゾールの経口に切り替えてから、精神症状が安定したのを確認して、持効性に切り替えてもらうというふうに、徹底して指導していただきたいと思います。他の抗精神病薬からアリピプラゾールに切り替えるというのは経口でもなかなか難しいと思います。安全性についてはアリピプラゾールの方が全体としていいのですが、切り替えの場合、精神症状が悪化する方も多いので、切替え方法が難しいという特性があります。いきなり特効性注射剤に切り替えられると悪化した場合、しばらく薬が抜けないという状況になる可能性もありますから、その辺りは徹底してほしいと思います。

　ちょっと気になるのは、ゼプリオンの例が出ましたけれども、統合失調症の患者さんは一般臨床になると、生活習慣病も含めて合併症等が多いグループになります。治験ではその辺がきれいにモニターされて、またリクルートの際に除外されて合併症等がない方が参加されています。例えばＱＴの延長にしても、死亡例にしても治験では少なくなるのです。ゼプリオンのときも、治験レベルでは全くそういったことは懸念されていませんでした。実臨床で使われるようになって使用例が１万人を超え、30名近くの突然死に近い死亡例が報告されました。慎重に検討した結果、その半数ぐらいが心臓関係の突然死だろうと推測されています。一般人口の突然死の比率とそれほど変わらないという考え方もできたのですが、持効性製剤ですから注射後に血中濃度がいきなり上がる患者さんがいる可能性もあります。このデータの中でも日本人の統合失調症患者群において、血中濃度が１回投与後に、20数名のうち、１名だけ飛び抜けて高い数値を示した方がいました。20数名で１名となると、１万人ぐらいいるとかなりの方がいると単純に推定できますし、そういう方に心臓リスクがあるとどうなるか検証されていませんから十分指導していただけたらと思います。ただ、特効性注射薬は全体として患者さんにとっても有益な薬だと思いますので、よろしくお願いいたします。

○松井部会長　ありがとうございます。ほかに御質疑ございますか。特にありませんか。それでは、議決に入ろうと思います。なお、武田委員、平安委員、村田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮ください。

　本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告いたします。

　議題２に移ります。恐れ入りますが、内藤委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議題２、議題８の審議の間、別室で御待機いただきたいと思います。

                                ( 内藤委員退室)

○松井部会長　議題２につきまして、機構から概要を御説明ください。

○機構　議題２、資料2-1及び2-2、医薬品ワントラム錠100mgの製造販売承認の可否等について、機構より御説明いたします。

　オピオイドμ受容体作動作用及びモノアミン再取り込み阻害作用を有するトラマドール塩酸塩を有効成分とする１日１回投与の経口徐放性製剤である本剤は、本邦においては20□年□月より非オピオイド鎮痛剤で治療困難な各種癌における疼痛及び慢性疼痛を対象とした臨床試験が開始され、今般、有効性及び安全性が確認されたとして、製造販売承認申請が行われました。なお、本剤は2014年６月現在、41の国又は地域で承認されており、また、本邦ではトラマドール塩酸塩を有効成分とする注射剤及び１日４回投与の即放性の経口製剤が既に承認されております。

　本申請の専門委員としては、資料11に記載されております５名の委員を指名いたしました。

　審査内容について、臨床試験成績を中心に説明させていただきます。

　まず、本剤のがん性疼痛に対する有効性について、審査報告書16ページの表10を御覧ください。がん性疼痛患者を対象とした第III相試験が実施され、観察期に即放性製剤により疼痛がコントロールされていることを確認した上で、それと同用量の本剤又は即放性製剤を７日間投与し、観察期終了時から最終評価時までのVisual Analog Scale値の変化量を本剤群と即放性製剤群で比較したとき、その群間差は-0.29、95％信頼区間は-2.35～1.78であり、本剤の即放性製剤に対する非劣性が検証されました。

　次に、本剤の慢性疼痛に対する有効性について、審査報告書19ページの図３を御覧ください。変形性関節症患者を対象とした第III相試験が実施され、用量漸増期に非盲検下で本剤の至適用量を決定し、その後の二重盲検期では至適用量の本剤又はプラセボを投与いたしました。「鎮痛効果が不十分」をイベントとしたとき、二重盲検期終了時までにイベントが認められなかった患者の割合(以下、「効果持続率」とします)はプラセボ群59.5％、本剤群78.4％であり、本剤の有効性が示されました。また、審査報告書21ページの図４を御覧ください。帯状疱疹後神経痛患者を対象とした同様の試験デザインにより実施された第III相試験結果においても、効果持続率はプラセボ群55.8％、本剤群85.9％であり、変形性関節症患者を対象とした試験と同様、本剤群の有効性が認められました。

　次に安全性について、審査報告書26ページの表22を御覧ください。慢性疼痛患者を対象に実施された臨床試験における有害事象の発現状況を、徐放性製剤である本剤と即放性製剤とで比較しております。主に認められた事象は便秘、悪心、傾眠、嘔吐、浮動性めまい等のオピオイドに特徴的な有害事象であり、本剤について、即放性製剤を上回るリスクは示唆されていないと考えております。また、審査報告書25ページの表21を御覧ください。がん性疼痛患者を対象とした臨床試験においても、慢性疼痛患者と同様に、本剤と即放性製剤とで安全性に大きな差は示されておりません。したがって、徐放性製剤である本剤についても、即放性製剤と同様に低用量から漸増し、個々の患者における有害事象の発現に注意しながら投与する限りにおいては、安全性上の特段の問題が生じる可能性は低いと考えております。

　以上の審査を踏まえ、本剤を「非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記における鎮痛:疼痛を伴う各種癌、慢性疼痛」の効能・効果で承認して差し支えないとの結論に達し、本第一部会で御審議頂くことが適当と判断致しました。本申請は新剤型医薬品に該当し、再審査期間は４年とすることが適切と判断しております。なお、薬事分科会には報告を予定しております。以上です。よろしく御審議の程お願いいたします。

○松井部会長　それでは委員の方から御質疑、お願いいたします。いかがでしょうか。

○松木部会長代理　慢性疼痛に対する有効性の判断ですが、何で持続というか、カプラン・マイヤーでやるのか。非常に単純に考えれば鎮痛効果があるかないかで有効率とか出すと思いますが、これは最初にレスポンダーを分けてしまって、それに対して持続的な効果を見るというようなことなのですか。

○機構　こちらの試験には、非オピオイド鎮痛剤で効果が不十分だった患者を対象としております。プラセボ群を対照とした試験であり、どうしても途中で痛みに耐えかねて中止する患者が増えるため有効性を判断するイベントとして中止例を考慮した試験デザインとしております。

○松木部会長代理　ですから、非オピオイドが効かなくて痛みを感じている患者さんがいたら、それを２群に分けて、これが効くか効かないかでいいのではないですか。有効性の判断というところではですね。何でカプラン・マイヤーみたいなall or none的な表現でやらなければいけないのか。痛みの定量的な解析というのは難しいのかもしれないですけれども、ちょっと不思議に感じたのです。

○松井部会長　林先生、この点につきまして何か御意見はございますか。

○林委員　二つの患者さんのグループ、膝のＯＡと帯状疱疹ですね。両方ともこのデータを見るとスタートしたときから全例効いている形になっていると思います。全例がスタートして効いていて、例えば19ページの図３を見ると、プラセボ群も最初、全員が効いている状態で３日目に数人の方が痛みを訴え出した形で、多分、先ほど先生が質問された最初の質問の全例効いているかどうかというのは、基本的に全例で効いている形で、その後、どれくらいの時間で痛みを訴え出すかという時間を競った形の解析になっていると私は理解しています。よろしいでしょうか。

○機構　今、先生から御説明いただきましたように、全ての患者に対して痛みをコントロールできる用量を設定して、そこからプラセボと本剤群に分けて投与する方法を取っています。プラセボ群に割り当てられた患者では、今まで抑えられてきた痛みが発生することになりますので、痛みを生じることによって中止することになります。つまり、プラセボ投与期間をなるべく短くすることが重要だと考えこのような試験デザインを採用しています。この試験デザインは今回だけでなく、即放性製剤の評価のときにも実施しており、同様の手法で有効性を評価しています。

○松木部会長代理　分かるのですが、でも、結局、最初に効くというレスポンダーを選んでおいてやったら、その人に対して有効なのは当たり前ではないかと思います。ですから本来、非オピオイドで効かない患者を２群に分けて何日間か投与し、有効だったかどうかというところの方が非常に分かりやすいと思うのです。ただ、痛みの特性でなかなかそういう効果が出ないのと、逆にプラセボでも何日間かは痛みを訴えないということですね。ですから非常に不思議な感じがします。でも、これでいいのだと機構は判断しているということですね。

○機構　まず、即放性製剤の試験があり、また注射剤も既に承認されていて、トラマドール自体が痛みに対して有効であることが既に分かっています。今回の場合は即放性製剤と有効性が変わらないということを比較する観点もありますので、即効性製剤と同様の試験デザインで評価しております。

○松井部会長　加藤委員、どうぞ。野田委員、その後にお願いします。

○加藤委員　要するに、プラセボの設定ができないということだと思いますが、その後に22ページ、これは慢性疼痛を対象としたというところで、これは今、例があった変形性関節症とか帯状疱疹後神経痛とか全部入った試験ということ。これはブラインドは設定しないで、ただ変化率だけを見たということなのでしょうか。ちょっとここだと統計的に有意性があったかどうかということが全然述べられていないのですが、いかがでしょうか。

○機構　長期投与試験につきましては、オープン試験で行っております。こちらの試験の主な目的は、長期投与したときの安全性を見るための試験であり、このような試験デザインを採用しています。

○機構　補足をさせていただきます。まず慢性疼痛は冒頭に御指摘いただきましたように、多様な原疾患が含まれます。したがって、この長期投与試験の中ではそういった多様な原疾患の方を含めることにより、かつ、あらかじめ本剤の用量調節をして長期間、継続的に本剤で疼痛がコントロールできることを見るために実施した試験になっています。また、長期投与における安全性についても評価していますので、この試験においてはプラセボ対照ということではなく、あらかじめ個々の患者さんにおいて至適用量を決定した上で、継続的に疼痛をコントロールできるかどうか、安全性上に問題がないかどうかを評価した試験として実施しています。

○加藤委員　そうすると、28ページの表24というのは、そのときの同じ試験での疾患診断別のＶＡＳの変化を表しているということですね。

○機構　そのとおりです。

○加藤委員　これに関しては例数がそれほどないので結論は難しいと思いますが、統計的に他剤と比べてとか、今までの他の鎮痛薬と比べた評価はされていないでしょうか。

○機構　こちらにつきましては、この試験の中での判断となっております。

○松井部会長　ちょっと、よく聞こえなかったのですけど。

○機構　申し訳ありません。こちらの試験につきましては、ほかの試験との結果の比較等はしておりません。この試験の中での判断となっております。

○加藤委員　そうすると、積極的、統計的に鎮痛作用が認められたというのは、一応、今のところはポストヘルペスと変形性関節症の二つで、一般的に二つあれば慢性疼痛と書いてもいいということなので、そういう意味で慢性疼痛、ほかに関してのエビデンスはこれから集めていくという理解であっているでしょうか。

○機構　はい。

○加藤委員　一つ細かいことですが、30ページの表28、これは併用薬ですね。全部鎮痛薬系の併用薬だと思いますが、左から２番目の列上にプレガバリンが入っています。さらに二ついった所に抗てんかん薬というのがあって、抗てんかん薬ａ）という下の注を見ても、プレガバリンを含むと書いてあるのですが、これの関係がよく分からないのが１点です。

　それから、抗てんかん薬という意味では、日本では鎮痛薬としては承認されていますけれども、ガバペンチンも適用外処方でかなり鎮痛薬として使われているケースがあり、それを抗てんかん薬というのは含んでいるのかどうか、その２点です。

○機構　抗てんかん薬の中にガバペンチンを含むかどうかという点についてですが、こちらは含んだ結果となっています。

○松井部会長　それから、もう１点。

○加藤委員　では、プレガバリンがここにも入っているというのは、どういう分類になっているのか。プレガバリンという項目の評価例数184例で、抗てんかん薬でプレガバリンも含む所の評価例数が188というのは、どういう集合関係になっているか分かりません。

○機構　すぐには確認できないのですが、プレガバリンを慢性疼痛の適応で処方されている方と考えてます。抗てんかん薬にプレガバリンが含まれた集計となっていますが、特に問題がないことは審査の中で確認しており、このような集計の仕方で問題はないと判断しています。

○松井部会長　これは後日、御回答いただくということで、よろしいですか。

○加藤委員　そうですね。特にプレガバリンとガバペンチンがどれくらい重なっている群があるのか、がこれらの数値だけだとわかりません。

○松井部会長　ほかに、野田先生、すみませんでした。

○野田委員　トラマドール塩酸塩は、最近、低血糖のリスクが増えるといった論文も出ているかと思います。この添付文書(案)のその他の副作用の代謝異常の所には尿酸増加のみが記載されていますが、審査報告書の36、37ページの医薬品リスク管理計画(案)の方では、そういったところもカバーされるという理解でよろしいでしょうか。低血糖をはじめ、ほかにもいろいろな報告があるのではないかと思いますが。

○機構　機構よりお答えします。御指摘のようにトラマドールを服用されている患者さんで、低血糖の発現傾向が認められるという報告は論文等でも発表されています。しかしながら、トラマドールの処方量自体が世界的に増えている背景もあり、トラマドールによる低血糖のリスクというのは明確に結論付けられていない状況です。論文の中でも今後、引き続き検討していくことが必要だと述べられています。

○野田委員　観察研究的にはリスク上昇があるという理解だと思います。因果関係はなかなか難しいのかもしれませんが、少しそういった点も配慮していただければと思います。

○機構　製造販売後調査の中でも、当然、低血糖等の有害事象で検出されますので、そこも併せてフォローしていくつもりでいます。

○野田委員　了解しました。ありがとうございます。

○山田委員　添付文書(案)の３ページになります。重大な副作用の４）、依存性という所ですが、ここの書き振りは即放性のときと同じだったでしょうか。確認してくればよかったのですが、同じだったとしても、この最後の所に「耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある」とはっきり書いてあります。それでも麻薬にはならないということでよろしいのでしょうか。

　それと最後、「厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること」とありますが、これもどういう管理なのか。麻薬とか向精神薬のような管理をしなさいということなのか、医療の現場の中では、医師の管理下に短期間に限って厳重に管理することというのは、どういうことなのかというふうに思うのですが、この点、いかがでしょうか。

○機構　機構よりお答えします。まず添文の記載内容についてですが、こちらの依存性の記載については、即放性カプセルの添付文書と全く同じ記載となっております。

○松井部会長　同じなのですね。よろしいですか。もう一つ、医師の管理。

○機構　オピオイド製剤に関しては、添付文書の方でも注意喚起していますように依存とか乱用のリスクのある患者に対しては、そのようなリスクがあるかどうか十分に見極めた上で投与していただきたいというところは、注意喚起しているところです。しかしながら、この記載が厳密にどういったところを想定しているかというのはなかなか難しいのですけれども、そのようなリスクのある患者でも本剤が必要なケースはあると思いますので、できるだけ観察等をしていただいて、それで薬物乱用とか依存傾向の状況を見極めた上で、引き続き投与していくかどうか御判断いただきたいというところで注意喚起しています。

○山田委員　前からこういう書き振りだったということで、そのとき気が付けばよかったのですが、なかなか実際にどういうふうな管理なのかというのが難しいなということで、また指導いただければ有り難いと思います。

○機構　ありがとうございます。この管理は、分かりやすく言うと、どの病院の、時間外外来にも、特定の管理を必要とする方、短時間に限る必要の方がいらっしゃいます。そうした管理を想定していただければと思っています。

○松井部会長　ほかにございますか。よろしいでしょうか。もしなければ議決に入ろうと思います。なお、武田委員、野田委員、平安委員におかれましては、利益相反に関する申し出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。

　本議題につきまして、承認を可として、よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは皆様、お疲れと思いますけれども、もう少し頑張ってください。議題８に移ってください。

○事務局　議題７の前に、議題８をやらせていただきます。議題８、資料８、医薬品アジルバ錠10mg、同錠20mg及び同錠40mgの再審査期間延長の可否について、事務局より御説明いたします。まず、再審査期間の延長に係る制度について御説明いたします。資料の表紙にある諮問書に記載された医薬品医療機器等法、旧薬事法の第14条の４第２項において、厚生労働大臣は新医薬品の再審査を適正に行うため、特に必要があると認めるときは薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて、再審査期間をその製造販売の承認があった日から、10年を超えない範囲内において延長することができる旨の規定があります。この規定に基づき、小児の用量設定等のための臨床試験を計画する場合で、必要があると認められる場合は本審議会にお諮りした上で、再審査期間を延長しているところです。

　品目の申請者は武田薬品工業株式会社、品目名は医薬品アジルバ錠10mg、同錠20mg及び同錠40mgです。有効成分としてアンジオテンシンII受容体阻害薬(ＡＲＢ)のアジルサルタンを含有し、効能・効果を高血圧症としております。本品目の承認日は2012年１月18日で、再審査期間は８年です。本品目は、成人に係る用法・用量は設定されているものの、小児に係る用法・用量の設定はありません。申請者からは、当初より１年９か月延長し、再審査期間を通算2021年10月17日までの、９年９か月とする旨の要望が提出されております。

　続いて開発概要のタブをお開きください。そちらの２ページの中ほどから、小児開発の意義についての記載があり、かいつまんで御説明いたします。ＡＲＢは降圧効果のみならず、臓器の保護作用が期待され、安全性についてはＡＣＥ阻害薬では副作用の空咳が懸念されますが、一方でＡＲＢは副作用が低頻度であることが知られていることから、臓器障害を伴う高血圧が多い小児高血圧疾患の患者に対して、有用な治療薬になると申請者は説明しております。本邦で小児高血圧の適応を取得している降圧薬の中で、１歳以上の小児に対して適応を有している薬剤は、ＡＣＥ阻害薬のエナラプリルのみで、小児への使用が推奨されているＡＲＢでは、１歳以上の適応を持つ薬剤はないという状況です。また、いずれの薬剤も小児用製剤については承認されておりません。以上より、小児用製剤の開発の可能性は高いものと考えております。

　続いて御覧の資料の症例数設定根拠のタブをお開きください。そちらの４ページのスケジュールを示す表を御覧ください。表では左上１.と示しておりますが、まずは錠剤が服用可能な６歳以上16歳未満の患者を対象とした、安全性試験が実施される予定です。現在、こちらの治験の開始準備中で、近々治験届けが提出される見込みです。この１.の試験の中間集計成績を踏まえ、更に２.で示しております１歳以上６歳未満の患者を対象とした安全性試験の予定となっております。

　また、もう少し下の３.４.にお示しした小児用製剤の開発のための試験も、１.の試験と並行して行う予定となっております。２.の試験の観察終了が□□□□□を予定しており、再審査申請までの解析に要する期間等を踏まえ、要望どおり2021年10月17日までに再審査期間を延長することが適当と考えております。以上、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○松井部会長　委員の先生から御質疑はありますか。これは期間の意見を求めるということでよろしいですね。

○事務局　はい、新期間です。

○松井部会長　いかがでしょうか。

○奥田委員　１歳から６歳までの小児用製剤を新たに開発するというのは、具体的には錠剤でなく、どういうものにされるのですか。

○事務局　錠剤でない旨は確認しているのですが、ドライシロップなのか液剤なのかは手元に情報がありません。次回に報告させていただきます。

○松井部会長　ほかにありますか。よろしいでしょうか。それでは、今日は委員の先生方に確認をいただいたと。

○事務局　いいえ、これは審議ですので。

○松井部会長　御意見はありますか。

○事務局　再審査期間の延長の可否について、御判断いただければと思います。

○松井部会長　分かりました。意見を出していただきたいのは、再審査期間の延長を可としてよろしいかどうかというところですね。よろしいですか。

　では延長を可として薬事分科会に報告とさせていただきます。次に議題７に移りますので、内藤先生に入室していただけますか。

                                ( 内藤委員入室)

○事務局　次は議題７、資料７、医薬品注射用オノアクト50並びにオノアクト点滴静注用50mg、及び同点滴静注用150mgの再審査期間の延長の可否についてです。本議題も前の議題と同様に、医薬品医療機器等法第14条の4第2項に基づき、小児の用量設定等のための臨床試験を計画していることから、再審査期間の延長の可否について本審議会にお諮りするものです。

　まず、品目概要のタブをお開きください。本品目の申請者は小野薬品工業株式会社、品目名は注射用オノアクト50、オノアクト点滴静注用50mg、及びオノアクト点滴静注用150mgです。有効成分として短時間作用型βブロッカーであるランジオロール塩酸塩を含有し、今般の再審査期間延長に係る効能・効果は心機能低下例における心房細動、心房粗動の頻脈性不整脈です。本効能の承認日は2013年11月22日で、再審査期間は2017年11月21日までの４年間です。本品目は、成人に係る用法・用量は設定されているものの、小児に係る用法・用量の設定はないという状況です。小児の心機能低下例における頻脈性不整脈は、持続すると血行動態が悪化するため、直ちに不整脈に対する治療が必要となります。小児の場合は外科的なアプローチが困難な場合も多いため、薬物治療が主たる治療手段となっております。しかしながら、本邦において心機能低下例に対して小児での適応が承認されている静注用の抗不整脈薬は、ジギタリス製剤しかありません。

　それでは開発概要のタブ、御覧の資料の33ページをお開きください。こちらに試験計画をお示ししております。申請者は、小児の心機能低下例における頻脈性不整脈患者を対象として、日本も参加する多施設共同非盲検非対照試験を実施する予定となっております。申請者は予定症例数を□名としております。症例登録期間については、被験者の組入期間に少なくとも□□□□□を要すると推定しており、本薬の開発期間は実施医療機関への治験の依頼、契約締結、症例報告書の回収等の期間を含めて、20□年□月、□□□月から20□年□月の□□□□□を予定しております。

　品目概要のタブに戻ってください。申請者からは当初より約３年９か月間、再審査期間を延長し、通算で７年９か月とする要望が提出されており、試験期間等を考慮すれば、要望どおりに再審査期間を延長することが適当と考えております。以上、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○松井部会長　御質疑をお願いします。いかがでしょうか。特にございませんか。

　それでは、議決に入ろうと思います。野田委員、平安委員におかれましては利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題について、再審査期間の延長を可としてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。御異議がないようですので、延長を可として薬事分科会に報告といたします。それでは報告事項に移ってください。

○事務局　資料９を御覧ください。報告事項議題１、医薬品ジェイゾロフト錠25mg、ほか５規格の製造販売承認事項一部変更承認について、御報告いたします。本剤は、塩酸セルトラリンを有効成分とする選択的セロトニン再取込み阻害剤で、現在鬱病、鬱状態、パニック障害の効能・効果で承認されております。今般、ファイザー株式会社から外傷後ストレス障害に関する、効能・効果を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がされました。機構における審査の結果、外傷後ストレス障害に対して本剤を使用することの有用性は、医学薬学上公知に該当すると判断し、申請された効能・効果を承認して差し支えないと判断しております。報告事項は以上です。

○松井部会長　御質問がありましたらお受けします。いかがでしょうか。なければ、報告事項についても御確認を頂いたものといたします。本日の議題は以上ですが、事務局から追加報告はありますか。

○事務局　前回の部会において１点ほど、委員の先生から御質問いただいていた事項がありましたので、この場をお借りして機構から御報告させていただきたいと思います。

○機構　前回、１月30日に開催された医薬品第一部会で御審議いただいた、週１回投与の経口血糖降下薬であるザファテック錠に関して、機構より２点御報告させていただきます。１点目ですが、委員の先生より、本剤がアドヒアランスの向上を企図した製剤であるが、逆に飲み忘れも懸念されることから、臨床試験におけるアドヒアランスの状況を確認してはどうか、との御指摘をいただいた件について御報告させていただきます。

　申請資料及び申請者に確認を行った結果、単独療法又は併用長期投与試験において、毎週初回投与日と同じ曜日に服薬し続けた患者の割合は90％以上でした。また、治験薬の服薬を忘れた場合も気付いた時点で服薬をするなどにより、１週間に１回服薬し続けた患者の割合は99％以上でした。なお、連日投与製剤の対照薬及び併用についても、服薬率は97％以上と高かったため、臨床試験の結果から本剤を服用することにより、アドヒアランスが向上する点を示すことは困難でしたが、ほとんどの患者が週１回の服薬を遵守していました。本剤の服薬状況については製造販売後調査の調査項目とされており、市販後においても引き続き確認していきたいと存じます。

　２点目ですが、中等度腎機能障害患者の用量について、減量の選択肢が50mgのみにもかかわらず、添付文書の用法・用量に関連する「使用上の注意」において、投与量を適宜減量すると記載されていたことから、修正すべきとの御指摘を頂きました。この御指摘を踏まえ、用法・用量に関連する「使用上の注意」に表形式で記載されている、中等度腎機能障害患者における用量、50mgを参照する記載に変更させていただきました。以上について事前に林委員、野田委員及び松井部会長に御説明し、御了解を頂いております。以上、御報告いたします。

○松井部会長　よろしいでしょうか。事務局からほかに何かありますか。

○事務局　資料13のラミクタール錠に関する「安全性速報」について、安全対策課から御説明いたします。

○事務局　資料13を御覧ください。本年２月４日付でてんかん及び双極性障害の治療薬であるラミクタール錠について、「安全性速報」を発出しておりますので、概要を御報告いたします。通常、医薬品の市販後に新たにリスク情報が得られた場合に、添付文書の「使用上の注意」を改訂することで注意喚起をしており、大体年に10回程度、定期的に通知を発出していますが、より迅速な対応が必要な場合には、このような形で「安全性速報(ブルーレター)」を作成・配布することを、企業に指示しております。内容について、簡単に御説明いたします。

　ラミクタール錠はてんかん及び双極性障害の適応を有する医薬品で、平成20年10月16日に薬事承認されております。昨年９月から12月までの約４か月間に、本剤との因果関係が否定できない重篤な皮膚障害、いわゆる「ＳＪＳ」や「ＴＥＮ」と言っているものが発現し、死亡に至った症例が４例報告されております。これらの４つの死亡例は、いずれも用法・用量が守られていない症例で、皮膚障害が発現した後、重篤化するまで、本剤の投与が中止されていない症例でした。重篤な皮膚障害は、定められた用法・用量を超えて投与した場合に発現率が高くなることが知られており、従来より添付文書等で注意喚起等をしていたところですが、このような状況を踏まえて添付文書の警告欄、一番上の赤枠赤字の欄に必要な注意事項を追記するとともに、ブルーレターを配布して注意喚起を行うよう、製造販売業者であるグラクソ・スミスクラインに指示しております。

　今回の注意喚起の内容については、資料の１枚目の四角い枠の中にお示ししております。まず、定められた用法・用量を超えて本剤を投与した場合に、皮膚障害の発現率が高くなることから、用法・用量を遵守することというのが１点目です。本剤は低用量で投与を開始し、一定期間ごとに用量を漸増していき、維持用量まで持っていくという用法の薬ですが、今回死亡に至った４例というのは、いずれも定められた用法・用量を超えて投与されていたことから、まずはこの点を注意喚起しております。

　２点目は、皮膚障害の早期発見・早期治療に努めてくださいということです。発疹に加え、そちらの四角で囲って示した症状が現れた場合には、重篤な皮膚障害に至ることがあるので、直ちに本剤の投与を中止すること、皮膚科専門医に相談し、適切な処置を行うこと、といった注意喚起をしております。また、患者や家族に対して、初期症状が現れた場合には直ちに受診するように指導することというのも、併せて注意喚起をしております。

　２ページ以降は死亡に至った４症例のうち、３症例の概要を載せております。４ページには今回の添付文書の改訂前の記載と、改訂後の記載をお示ししております。最後に、患者及び家族向けの注意喚起の資材についても、企業に配布を指示しているところです。

　最後に、今回のブルーレターの発出に伴い、医薬品リスク管理計画(ＲＭＰ)の策定と実施を、本剤の承認条件として付与しております。これは昨年10月の改正ＧＶＰ省令の施行により、新たに承認される医薬品については、原則としてＲＭＰの策定・実施というのが承認条件として付与されることになっております。また、既承認の医薬品についても、市販後に新たな安全性上の懸念が生じた場合には、ＲＭＰを承認条件として付すことにしております。本剤については、これまでＲＭＰを承認条件として付与しておりませんが、今回の事案が製造販売後に新たな安全性上の懸念が生じた場合に該当すると判断し、今回ＲＭＰの策定・実施ということで承認条件を付与しておりますので、併せて御報告させていただきます。

○松井部会長　何か御質問はありますか。これは２枚目以降にあるように、スティーブンス・ジョンソン症候群、あるいは中毒性表皮壊死症候群の４例だと思われます。小児科医としてお願いしたいのですが、皮膚科専門医だけではなく、子供の場合に全身管理ができるのは小児科医ですので、この次から御考慮いただければと思います。御質問がなければ、御確認いただいたことにいたします。

　大変長くなりましたが、用意された議題は以上です。ほかに事務局から何か付け加えることがありましたら、お願いいたします。

○事務局　次回の部会は４月28日の火曜日、午後５時から開催させていただく予定ですので、どうぞよろしくお願いいたします。

○松井部会長　本日はこれで終了いたします。どうも御苦労様でした。