2011年6月29日　薬事・食品衛生審議会　医薬品再評価部会議事録

○出席者

○議事

○審査管理課長　予定の時刻になりましたので、「薬事食品衛生審議会医薬品再評価部会」を開催します。
　本日は、お忙しい中御参集いただきまして、ありがとうございます。本日の委員の出席についてですが、笠貫委員、菅野委員、橋田委員より御欠席の御連絡をいただいております。現在のところ、当部会の委員数13名のうち、10名の委員の御出席をいただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。
　本日の審議事項１に関して、埼玉医科大学呼吸器病センター呼吸器内科教授の金澤先生、横浜市立みなと赤十字病院長の四宮先生、日本歯科大学生命歯学部口腔外科学講座教授の佐藤先生を参考人としてお呼びしております。
　それでは、吉田部会長、よろしくお願いいたします。
○吉田部会長　本日の審議に入ります。まず、事務局から配付資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについての報告をお願いします。
○事務局　資料の確認をさせていただきます。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配付しております。ホチキス止めで一まとまりになっていると思います。また、議事次第に記載されている資料として、資料１「リゾチーム塩酸塩」、資料２「エンピナース・Ｐカプセルなど」、資料3-1、資料3-2、参考資料１～４、をあらかじめお送りしているところです。また、このほか、資料４「競合品目・競合企業リスト」を配付しております。不足等ございましたら、お知らせください。
　それでは、本日の審議事項に関する競合品目・競合リストについて、御報告いたします。資料４を御覧ください。まず、表側ですが、リゾチーム塩酸塩製剤、アクディーム、ノイチーム、レフトーゼに関する競合品目ですけれども、同種同効薬のうち、売上げ上位３例ということで、エンピナース、ゼオエース、キモタブが挙げられております。裏面、プロナーゼ製剤、エンピナースカプセルですけれども、こちらの競合品目については、同様に同種同効薬の売上げ上位順に、レフトーゼ、アクディーム、ノイチームとなっております。以上です。
○吉田部会長　ただ今の事務局からの説明に、特段の御意見等ございますでしょうか。ないようですので、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては皆様のご了解を得たものといたします。
　各委員からの申出状況についての報告をお願いします。
○事務局　各委員からの申出状況ですけれども、議題１「医療用医薬品の再評価指定について」、退出委員、議決に参加しない委員、ともにいらっしゃいません。以上でございます。
○吉田部会長　本日は、審議事項１議題となっております。それでは、議事次第にしたがいまして、審議事項議題１「医療用医薬品の再評価指定について」について、事務局から再評価制度、前回の議論の概要とその後の対応、本部会で御議論いただきたい論点について説明し、引き続きＰＭＤＡから対象品目についての説明を行い、さらにその後参考人の先生方から御意見を伺った後に、委員の皆様からの御意見を伺うという形で進めさせていただきたいと思います。
　それでは、事務局から再評価制度、前回の議論の概要とその後の対応、本部会で議論いただきたい論点についての説明をお願いします。
○事務局　再評価制度について簡単に御説明いたします。参考資料ですが、医薬品の有効性と安全性の評価は、その時代の科学水準のレベルを基礎とするもので、ある時点で妥当であるとの評価を受けたものであっても、その後の科学技術の進歩や新たに得られた知見などにより、当初承認された有効性と安全性についても見直しを行う必要が生じる場合があります。これが参考資料１に書かせていただいた、いわゆる再評価の背景でして、そこの参考条文を資料の半分より下に記載しています。このような背景から、薬事法上、再評価という制度が設けられているところです。
　次に、参考資料２を御覧ください。その再評価の流れを図にしたものです。ここでお示ししたように、見直しが必要とされた場合、当部会に対して再評価の要否についての諮問が行われ、その下に書いてある医薬品の範囲、提出すべき資料、資料の提出期限について御議論いただくことになります。本部会で再評価の要否及びその内容が決まりましたら、製造販売業者が必要な試験を実施し、再評価資料としてＰＭＤＡに申請をし、承認審査を受けることになります。ＰＭＤＡが審査結果を取りまとめた後、改めて当部会の御意見を伺い、承認継続、または承認取消し・効能一部削除の判断が行われることになります。
　続きまして、参考資料３を御覧ください。前回の再評価部会における議論とその後の対応について御説明いたします。
　武田薬品工業株式会社が製造販売しておりました「ダーゼン」については、平成７年の再評価時の指示に基づき、企業が自主的に再試験を実施したところ、有効性が認められなかったとの試験結果が報告されました。また、武田薬品工業(株)は、その結果を踏まえた再試験案を計画しておりました。これらを踏まえ、平成23年１月19日に開催した本部会におきまして、「ダーゼン」の再評価指定の要否について御議論いただいたところです。
　２、部会後の対応の１．ですけれども、その結果、武田薬品工業(株)において、現在の医療環境における使用実態に即した再試験案を再度検討し、かつその内容もＰＭＤＡで確認した上で、次回の本部会で「ダーゼン」の再評価指定の要否について、改めて議論することとされました。その後「ダーゼン」については、武田薬品工業(株)において、本部会での指摘を検討した結果、再試験の実施は困難との結論に至り、平成23年２月21日に自主回収を発表いたしました。また、「ダーゼン」の全ての後発医薬品についても、自主回収が行われたところです。また、１の２．に戻りまして、前回の部会では、仮に再評価する場合については、代表的な効能での臨床試験成績を求めることでよいが、その他の効能についても代表的な効能の試験成績に基づく説明は必要であるとの考えも示されたところです。加えまして、過去の再評価時にダーゼン同様の指示が出ていた類薬のリゾチーム塩酸塩、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼ、ブロメライン、ブロメライン・結晶トリプシン配合剤についても、平成７年の再評価時の指示を踏まえ、再試験デザインを整理した上で本部会で再評価指定の要否について議論することとされました。
　並行して、これらダーゼンの類薬についても確認作業を行っていたところ、次の参考資料４にまとめたように、リゾチーム塩酸塩の承認取得者である、日本新薬株式会社、シオエ製薬株式会社、あすか製薬株式会社、サンノーバ株式会社から、プロナーゼの承認取得者である科研製薬株式会社からは、試験実施の意思が示されたため、試験デザインについてＰＭＤＡとの協議を実施してまいりました。この試験デザインの概要については、後ほどＰＭＤＡより御説明いたします。
　一方、セミアルカリプロティナーゼの承認取得者である株式会社三和化学研究所、天野エンザイム株式会社、ブロメライン及びブロメライン・結晶トリプシン配合剤の承認取得者である持田製薬株式会社からは、試験は実施せず、供給を停止して、近いうちに承認を取り下げる予定であることが報告されました。なお、このうち持田製薬(株)については、ダーゼンの結果の対応の起こる前から、原薬等々の供給の問題から、承認取消しの方向を決めていたという報告も受けております。これらについては、現在、承認取下げの作業を進めていると聞いておりますが、現時点においては、実際に流通している製品であることから、手続き上は再評価指定をした上で、資料提出期間中にその承認整理を確認することが適当と考えられることから、併せて今回の指定の検討対象になると考えております。
　それでは、引き続きまして、資料3-1を御覧ください。以上の背景、経緯を踏まえ、本部会で御議論いただきたい論点をまとめましたので、御説明いたします。
　まず、１(１)にあります、経口消炎酵素製剤５成分の再評価指定の要否について、御議論いただきたいと存じます。
　次に、２に関して、再評価指定をするとした場合、(１)ですが、その求めるべき資料は臨床試験でよいか。そして臨床試験でよいとした場合、(２)について、リゾチーム塩酸塩及びプロナーゼにおける臨床試験について、どのような試験が必要か御議論をお願いします。なお、この点については、繰り返しになりますが、後ほどＰＭＤＡより試験計画の概要を御説明いたしますので、その内容を踏まえて御議論をお願いします。
　次に資料3-2を御覧ください。今の事項に関連して、必要な臨床試験について簡単に御説明いたします。少し見えにくい資料で恐縮ですけれども、リゾチームとプロナーゼは若干効能が違っておりまして、青の枠の下、リゾチーム(１)(２)(３)としたものが、今のリゾチーム塩酸塩の効能・効果で、赤の覧のプロナーゼ(１)(２)が、今のプロナーゼの効能・効果となっています。具体的には、リゾチーム塩酸塩では(１)で示した、慢性副鼻腔炎と歯槽膿漏(炎症型)における腫張の緩解が一つの効能です。二つ目として、気管支炎等における、痰の切れの改善。三つ目で示した歯科、泌尿器科領域における小手術時についての止血を効能・効果としています。一方、プロナーゼは、(１)の腫張の緩解については、リゾチーム塩酸塩にある歯槽膿漏における効能はなく、手術後及び外傷後における腫れ止めという効能を取得しています。また、リゾチーム塩酸塩にある、３歯科、泌尿器科領域における小手術時における止血の効能は、プロナーゼにはございません。この効能・効果に対応する形で、今回両剤に共通する腫張の緩解の対象疾患である慢性副鼻腔炎については、ほぼ同様のプロトコールで□□□□□□□□□の試験を、リゾチーム塩酸塩だけにある歯槽膿漏については、同様にＡ２という試験を、プロナーゼだけにある手術後、外傷後については、□□□□□を代表とした再試験□□を企画しています。また、(２)の痰の切れについては、両剤ともほぼ共通しています。今回は、気管支炎等の対象疾患のうち、□□□□患者を対象とした再試験□を企画しています。リゾチーム塩酸塩だけにある、小手術時の止血については、歯科領域での抜歯時の止血を代表とした再試験Ｃを計画しています。
　資料3-1に戻りまして、２(２)、リゾチーム塩酸塩については、いわゆるＡ１、Ａ２、Ｂ、Ｃの４試験、エンピナースについては、□□□□□□□の□□□試験を計画しているところです。
　最後に２(３)、提出期限に関して御議論をお願いします。これも後ほどＰＭＤＡより御説明いたしますけれども、資料１、２それぞれの企業見解の最後に示している治験期間のうち、企業が計画している試験総括報告書の作成終了時期を提出期限として考えますと、リゾチーム塩酸塩が□□年□月、プロナーゼが□□年□月末となります。これに従えば、最長のプロナーゼを基準とし、告示手続き等々の一定の所要期間を見込んだ場合、資料提出までの期間は、おおよそ□年□□□か月という期間を、企業側が今のところ計画しているところです。以上です。
○吉田部会長　ありがとうございました。今の御説明、よろしいでしょうか。それでは引き続きまして、ＰＭＤＡから、実施を予定している臨床試験についての説明をお願いします。
○機構　リゾチーム塩酸塩及びプロナーゼ２剤の臨床試験計画の概要について企業より提出された資料に沿って機構より御説明します。
　リゾチームに関しては、資料１になりますが、II、企業見解の８ページ以降を御覧ください。また、プロナーゼに関しては、資料２で、同様にII、企業見解の項、５ページ目以降の臨床試験計画の概要案をご参照ください。
　今回計画されている試験は、全て□□□□□□□□□□□□□□□□□試験で行われる予定です。
　まず、両剤に共通している慢性副鼻腔炎の腫脹の緩解及び気管支炎等の喀痰喀出困難を対象とする□□□□□□試験について御説明します。
　慢性副鼻腔炎の試験に関してリゾチームの資料８ページ及びエンピナースの資料５ページをご覧ください。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□患者を対象として、□□□□□□□の後、□□□□□□□□□□□□□□□□□を主要評価項目として□□□□□□により評価します。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□予定となっています。目標症例数は各群□□例、計□□例を予定しています。
　続きまして、気管支炎等の喀出困難、喀痰について御説明します。リゾチームは10ページ、エンピナースは８ページになります。気管支炎等の喀痰喀出困難の試験に関しては、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□患者を対象にして、□□□□□□□の後、本剤を□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□評価します。本試験の□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□も投与します。目標症例数は各群□□例の計□□例を予定しています。
　続きまして、リゾチーム塩酸塩ですが、歯槽膿漏の腫脹の緩解及び歯科領域の小手術時の止血を対象とした試験について御説明します。資料１の12ページを御覧ください。歯槽膿漏については、歯肉発赤や腫脹等の所見を認め、５mmのポケットを所有する歯周病患者を対象に、本剤を４週間投与したときの他覚所見を主要評価項目として、スコアリングにより評価します。本試験に関しては各群120例、計240例を目標症例数としています。
　続きまして、13ページ、小手術時、抜歯後の止血に関する試験です。本試験については、智歯抜歯を必要とする患者を対象に、本剤を術前３日～術後１週間投与したときの抜歯手術後30分の止血割合を主要評価項目として評価いたします。標準治療としては、抗生物質及び消炎鎮痛剤を１日分投与する予定です。目標症例数は各群70例の計140例を予定しています。
　最後になりますが、エンピナースにおきます外傷後の腫脹の緩解に関する試験を御説明します。資料２の11ページを御覧ください。□□□□□□対象として本剤を□□□投与したときの□□□□□□□□□□を主要評価項目として、□□□□□□□□□により評価いたします。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□を実施し、目標症例数は各群□□例の計□□例を予定しています。
　最後に、試験期間について御説明します。リゾチームの資料は15ページを御覧ください。エンピナースについては、14ページを御覧ください。
　まず、リゾチームについてですが、全ての試験を□□年□月より開始し、□□年□月まで試験を実施する予定です。その後、□□年□月をめどに試験総括報告書が作成される予定になっています。
　次に、プロナーゼについてですが、最も終了が遅い□□□□□を対象とした試験期間は、□□年□月から開始され、□□年□月まで試験を実施する予定で、□□年□月をめどに試験総括報告書が作成される予定となっています。以上で機構からの説明を終わります。
○吉田部会長　ありがとうございました。それでは、参考人の先生方に、ただ今の事務局の説明や本剤に関する御意見等をお願いしたいと思います。まず、金澤先生、よろしくお願いいたします。
○金澤参考人　抗炎症酵素剤を呼吸器内科の領域という点で、全く自由な発想で意見を述べさせていただきますけれども、ダーゼンのときもそうだったので、同じようにお話ししたいと思います。実際に呼吸器内科の領域でこの消炎酵素剤が使われるのは、第１番には風邪から急性気管支炎を続発したケースで、咳や痰が長引くときに使うのが一つだと思います。第２番目には、ＣＯＰＤであるとか、気管支拡張症のような方が増悪を起こして、急性期に痰が絡むので出してほしいということで使うのが第２の使用法。第３は、ＣＯＰＤやＤＰＢ気管支拡張症等で慢性的に長期的に喀痰喀出が困難で、この試験でやるようなケースで、２年間以上にわたり３か月以上、毎日痰が出るという方。こういう方は、最近大変少なくなっていまして、日本人のＣＯＰＤは喫煙によるものがほとんどです。こういった喀痰の症状は、むしろ大気汚染で、粉塵等によるchronic bronchitisという、ロンドンで言われた病態に対して使われることが多かったので、少ないけれども、ないわけではありませんし、ＤＰＢや気管支拡張症は今日でもあります。こういったときに、長期的に投与する、この三つのケースだと思います。
　それで、ＣＯＰＤが中心だと思ったものですから、ＣＯＰＤのガイドラインをもう一度見直してまいりました。そうしますと、ＣＯＰＤのガイドラインには、消炎酵素剤の記載はありません。あるのは喀痰調整薬と呼ばれているカルボシステインとか、Ｎ-アセチルステインとか、アンブロキソールで、商品名で言いますと、ムコダインであるとかムコソルバンという薬剤です。こういった薬はどう使われるかというと、増悪を防止することによって、予後を改善するという意味で使われていて、ＣＯＰＤの喀痰の云々に関わらず、長期間服用することによって、気道の浄化を図って急性増悪を防止して、その結果として予後を改善するということです。これは2000年の頃から欧米でもエビデンスが出ております。我が国でもランセット等に出るような成績も出ていまして、今、呼吸器の専門医でＣＯＰＤに喀痰の関係の薬を使うとしたら、この喀痰調整薬、もしくは溶解薬と呼ばれている、今言ったような薬剤を使うことが多いと思われます。消炎酵素剤を長期的に使うことはないと思われます。
　そうしますと、このスタディ自体が、実際の方法とは少し乖離がありまして、□□□□□□□□患者さんに投与して、□□□□□□見ようということですので、少々ポイントがずれているかという印象を得ます。実際に、□□□ですと、増悪防止という点では、全く見ることができませんので、増悪時に喀痰の溶解を図る、痰の喀出を誘因するというのが一番の目的かと思われますが、それは一番成績としては出やすいかと思います。
　それから、これまでの実際の使われ方というのも、多分そういった場面で使われることが多いのではないかと思います。そういったことをもう少し性格をはっきりした上で、増悪時の喀痰溶解という形で試験を組んでいただくといいかと思われます。実際にこれまでもそういう使われ方、先ほどで言いますと、急性気管支炎の一過性の使い方、もしくは慢性気道疾患の増悪時の一過性の使い方という点でスタディがあればいいと思います。それで□□□□□□□□□で、□□□□というのは少々引っかかるところがあるのですが、いずれにしてもしっかり効果が証明されれば、その内容を見た上で再評価いただくということでよろしいかと思います。
○吉田部会長　ありがとうございました。増悪時に限定した方がいいのではないかという御意見をいただきました。続きまして、四宮先生よろしくお願いします。
○四宮参考人　整形外科医なので、□□□□□に焦点を当ててお話をさせていただきます。前回、ダーゼンのときもお話しましたが、捻挫、骨折等は高挙で安静で、冷やしてというふうな、基本的な治療法というのは最も効果があると言われております。ただ、そこに消炎剤等を使うことは当然あるわけですが、必ずしも世の中の一般的な治療として、このエンピナースのような薬が使われるかというと、頻度としてはむしろ少ないかもしれませんが、物理的な利用法、あるいは消炎剤のほうが多いのではないかと思います。
　ただ、現在、最も私の知る限り、有効な治療法というのは高気圧酸素療法によって腫脹が取れると。それは、スポーツ選手がよくやっておりますので、結果は出ていると思いますが、その際の評価として、確かにこのエンピナースのところの主要評価項目の中にある、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ことになっております。実際上、現状では、そういう量り方は、四肢の末端部においては比較的簡便で正確ではないか、ＣＴなどに比べると、明らかに簡便で、正確だと思いますので、方法としては妥当ではないかと私は思います。ここから先は、必ずしもこの薬を否定する圧倒的な根拠はございませんので、こういう検査法で明らかにコントロールと差違が出るのであれば、それは有効ということになるのかもわからないというふうに考えます。
○吉田部会長　四宮参考人からは効果を否定する圧倒的な根拠はまだないということと、それから、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□方法論的に適当であるというご意見でした。
○四宮参考人　すみません。□□□□□□□□□□□□です。
○吉田部会長　□□ですか。□□□□□□□書いてないですか。
○四宮参考人　それは副次ですね。
○吉田部会長　確かに副次ですね。□□ですね。失礼しました。□□□□□ということが、妥当であるという御意見をいただきました。では、続きまして、佐藤参考人、よろしくお願いします。
○佐藤参考人　歯科の佐藤です。再評価の方法について、私は今日初めてですので、結構辛口なことを申し上げるかもしれませんが、お許しいただきたいと思います。
　まず、歯科の方で対応になるのは、リゾチーム塩酸塩だけですが、二つありまして、Ａ２の歯槽膿漏症の臨床試験ということに関してです。それに関して、まず、適応を取った段階でのエビデンスとなったのだと思いますが、ここに添付してある過去の臨床試験成績にあります二重盲検法による歯周疾患に対するレフトーゼのコントロールスタディというのがありますが、これは年度が書いてないのでわからないのですが、これをされた方々はほぼ鬼籍に入っている方が多いような論文です。それは時代ですからしかたがないのですが、聞きますところ、臨床家では延々と使われているということです。それはどうしてなのかと数名の人に聞いてみますと、その当時言われたから、古い臨床家はそのままやっているのだというような様子です。これは、しっかりとした調査をしたわけではありませんから、そのようにしか答えられません。
　それから、適応症ですが「歯槽膿漏症(炎症型)」と書いてあります。これは既に古いということを示していまして、病名として歯槽膿漏症という言葉を臨床では現在使っておりません。私は歯周病の専門ではないので聞いてまいりましたら、慢性歯周炎と言って、「(炎症型)」ですから、よく臨床家が言う急性発作、炎症を起こしたときのことを言っているようです。そこに使うということですが、おそらくこの時期でも抗菌薬はあって、かなり古い抗菌薬しかなかったのですけれども、それと併せて使ったのではないかと思います。これは全く違って、一般的に抗菌薬のこういう酵素型の消炎剤を使うと、取り込みがいい、組織移行がいいということが一時言われまして、ずっと使ってきましたが、日本化学療法学会だったと思いますが、もう随分昔からそれは再評価では意味がないのだと言われております。ですから、歯性感染症でも起こったときに、抗菌薬を投与するときに、併せて使うというような使い方はしないというのが、現在の原則になってきています。そういうことからすると、これ自体がナンセンスかと、基本的に思います。
　でも、新しいエビデンスを作らなければいけないのだとしますと、試験計画については、例えば緑のほうの冊子の緑の付箋のついた、企業見解の12ページに試験計画(歯槽膿漏)案が出ていますが、これの最たるところは下に併用薬剤、これは薬剤ではないのですが、やっていることで併用実施事項で、薬のことは１、２に書いてありますが、３、４は薬ではありません。今、この歯周病自体が、原因がこの時期とは違ってはっきりしてきまして、感染症の一種であると捉えられています。まず、すべきことは、初期治療という名前を付けていますが、歯垢、歯石を取って、機械的にそこをきれいにするだけで、１、２か月でかなり治ってくるのです。それから本格的に、この人については骨が欠損してきているからどうしようというような治療に入っていきます。
　この３、４について、スケーリング、歯石を取ることですが、投与前に全例行って実施日を記載すること。これだけでも待っていれば治ってくるかもしれない。この時期にこの治験をやらなければならないことになる。それから、４番のブラッシング指導は、試験開始前に全例に行い、試験期間中は継続する。薬を入れるということ自体はしても、もしかすると技術的な薬剤でない処置だけで治ってくるかもしれないところに、この試験を被せますと、では、一体、この計画は効いたのか、効かないのかということの判定ができないのではないかと思います。計画を少し考えないとまずいのではないか。もしやらなければならないのであるならば、そこは考えないと難しいのではないかと、辛口なことを申し上げました。
　それから、もう１点もよろしいでしょうか。Ｃの歯科抜歯時の止血の臨床試験があります。これについて、右のページにありますが、計画案を置いて、まず事前に、過去にエビデンスとして捉えられたのはどれかといいますと、グリーンの冊子の「小手術時の術中術後の出血」、半分より後ろですが、歯科と泌尿器科領域のところに付箋が付いていて、術中術後出血というのがあります。これの中表紙に、グリーンの紙が１枚入っていまして、事前の泌尿器科との区別だと思うのですが、「アクディームの智歯抜歯手術における臨床効果について」という、これがエビデンスになったのではないかと思われる論文があります。多分1990年、30年前なので、かなり昔の論文ですが、このデータになったところ、473ページ、通算3721ページを御覧いただきたいと思います。このデータを見て、私は今回のところで歯科抜歯時の止血に効果があるというのは、初めて知りました。
　私は、大学に所属し、学生の教育にも当たっておりまして、智歯抜歯に関しては、今は大学院のほうで研究を行っており臨床は離れておりますが、智歯抜歯は数えられないほどやってまいりました。その結果と合わせて見ても、473ページの上の方に止血時間が135、210、60、100とか書いてありますが、多い数で100を超えています。100分以上血が止まらなかったというような例は、40年ぐらい抜歯をしてきましたが、自分自身は経験がありません。深いところに潜っている抜歯でも、その対応、対応によって、あり得ないから、これでエビデンスで通ってきた、だから効果があったのだというのであれば、少々驚きました。これは過去のことですから、何とも言えませんが、こういうものを求めるのだったら、次の治験では出てこないのではないかと思います。
　それは、私自身が抜歯の達人だと言っているのではありません。一般的に智歯抜歯をしても、そんなに血が止まらないのかと。今回、これを計画した場合に、果たしてやってくれるところがあるのかと、まともに考えたら思います。
　そして、一応、この試験計画はやらなければいけないのだったら、やるかもしれないけれども、現実離れしている想定ではないかと思います。私は薬理ではないのでわかりませんが、止血効果があるというところを捉えてこの薬を投与することは、通常学生の指導にも、国家試験にも、ＣＢＴという４年あるいは５年目で臨床に上がるときにやる試験にも全く理論としてありません。それを教えたりする人たちが治験をやることを考えると、どうぞというふうにも言い難いなと思います。辛口ですが、正直なところの意見です。
○吉田部会長　ありがとうございました。佐藤先生からは、歯周病に関しては処置によってそれだけでもきれいに治ってしまうことがあって、治ったあと使うとなると本当に意味があるのかということと、抜歯時の止血を対象とすること自体が現実離れした想定なのではないかという御意見をいただきました。
　それでは、委員の先生方から、臨床試験や参考人の先生方の御説明に関して御質問、御意見等をお願いします。
○安達委員　金澤先生にお聞きしたいのですが、先生のおっしゃることはもっともだと思いまして、急性期、あるいは慢性の急性増悪に焦点を合わせて本来は評価すべきだということは分かるのですが、臨床試験を組み立てる都合上、そういうことでこれだけの症例数を集めたり、症例数だけの問題ではなくて、そういう臨床試験を組むこと自体が可能なものなのでしょうか。運用上のことです。
○金澤参考人　結局、振分けをどうするかが一番問題だと思います。先ほど言いましたように、例えば上気道炎から急性気管支炎に移行した例などは、掃いて捨てるほどあるわけですから、それをうまく組み込むことができるかが第１の問題です。第２の問題点はどう評価するかということで、ＰＭＤＡの案ですとプライマリー・エンドポイントは□□□□□□□□□□□□□□□□□□□になっていますが、果たして今日それでいいかどうか。この冊子のどこかに、1970年代にその方法で二重盲検がやられていましたが、今もそれでいいかどうかは私には分かりません。
　私が持ってきたのはＣＯＰＤのガイドラインで、ＣＯＰＤの増悪のところにもそういう記載がないものですから、エビデンス的には申し上げにくいのですが、実際に30年、40年にわたってノイチームやエンピナースが使われてきていて、患者も覚えていて、苦しいときには出してもらいたいと。「痰が切れないので、先生、あの薬は良かった」と言う人もいないわけではありませんので、果たしてそれが本当に効くかどうかの真実のほどは分かりませんが、そういった過去を踏まえると、ここでもう一度先ほど言いましたようにエンロールメントと評価がある程度納得できる方法であれば、もう一度前向き試験をした上で評価していただくのがいいかなという意見を申し上げました。
○吉田部会長　私のコメントですが、このスタディデザインは全部無作為化の□□□□□□試験です。ということは、優越性が取れなければどうにもならないわけです。□□例少しぐらいの対象患者で優越性を引き出すのは、相当の大差がつかないと出てこないと思うのです。この間の議論と同じで、大差を出すためには、かなり差の出そうな所を探し出して患者選択の幅を狭めなければいけないし、試験を早く完遂するために患者の選択幅を広げるとおそらく差は出ないだろうという、すごく難しいことになると思うのです。この点について、椿先生、何かコメントはありますか。
○椿委員　今、この□□例で□□例、□□例という試験は、部会長がおっしゃったように、かなり％が開いていなければいけないというのはそのとおりかと思います。おそらく、製薬会社としてはそれなりの検出力の設計をやるということが今日的には義務づけられていますから、どれぐらい有効率に差があれば、どれぐらいの確率で試験がポジティブになるということで出していらっしゃるものだろうと理解しております。
　先ほどから議論になっているように、もし本当にきちんと差を出すつもりだったら、エンドポイントは相当きちんとしたものにしなければならないのではないかというのが第一感なのですが、今日的に見て、□□□□によるというのが普通なのかどうかというのが、私にはよく分からないのです。
○吉田部会長　それは事務局に聞きましょう。症状改善というのは、薬効としては認めてしまうのですか。
○機構　痰の症状については、主要評価項目を様々検討しましたが、現状は臨床試験で国内で痰の症状に関して、探索しましたけれど、コンセンサスが取られている評価指標が見つからなかったというところで、以前の臨床試験や文献を参考に、□□□□□評価するのもやむを得ないのではないかと考えております。
○吉田部会長　症状が改善したということは立派な効能なので、薬として認めるということでいいのですか。極端な話、□□□□□改善だけで、我々として薬効ありと判断していいものなのですか。
○事務局　もう少し経緯を御説明しますと、金澤先生からもいろいろ御指摘がありましたように、本剤をどれで代表するかが非常に問題になっておりました。おっしゃったように急性、慢性の違いもありますし、対象疾患の中でも□□□□でいいかという議論もありまして、結論は、例えば緑のリゾチームの資料で御説明しますと、過去の臨床試験成績というものがありまして、参考人の先生からは昔の資料でという厳しい御指摘はあるものの、過去の承認もしくは再評価時において、基本的には今効能のあるすべての効能は確認されていることから、エビデンスレベルは高くないかもしれませんが、当時認められたものということを出発点として考えております。その上で、今回いろいろ議論を重ねていたわけです。
　今、部会長が御指摘の効能を与えていいかということですが、最終的には、今、ＰＭＤＡの説明にあったように不十分さは残るところですが、ある意味で□□□□□□□はそれそのものが効いているという実感ですので、効能を与えるという一つの考えもあるのではないかと考えております。
○吉田部会長　ほかに、今のことについて御意見はありますか。今日ここで話されている内容は、企業側にももう１回伝えることになるのですね。
○事務局　はい。
○吉田部会長　例えば、佐藤先生からの厳しいコメントも話は伝わるのですね。
○事務局　実は歯科のところも非常に議論が難しくて、ある意味、歯科というのは手技に合わせて薬剤を使うという、医科とは少し違うところもあるのかと思っております。先生の御指摘は、手技で薬剤の効果がないのではないかという御指摘かと思うのですが、これは手技を標準療法とした上のプラセボ対照試験ということで組んでおりますので、そこの差で見ることができるのではないかと考えております。
○佐藤参考人　初診で来たこういう症状の患者を、言葉は悪いのですが、実験的にしているような感じがします。最初の初期治療をスタートするところから、もちろんこれをやっているときには保険は適用にならないわけですが、歯槽膿漏の話ですが、どう考えても今の皆さんの歯周病の治療という、現在のところから考えたら、ブヨブヨしていて炎症が強かったら、抗菌薬を使えば２、３日で治まってしまいます。そうすると、こちらは負けてしまうわけですから、効果がないとして否定するような評価をするならばいいかもしれませんが、それもナンセンスな話かと思います。疾患自体が最初に通ったときよりもはっきりしてきて、感染症だとみんなが言い切っていて、患者がたまたま来られたということですから、治療法も当然変わってきている。そこにこれをあえて被せていかなければいけないと考えるのは、患者を試していることにならないかと。特に４週間投与ですから、初診に来て、ブヨブヨした歯肉の人が自分で希望して来たにもかかわらず、４週間もそれを待たなければいけない、後になってしまうと考えると、人道的とまでいかないかもしれませんが、少し問題があるのではないかと思います。
○吉田部会長　大事な話だと思います。先生のおっしゃるように、倫理的にも問題になる。つまり、プラセボに当たった人が標準治療と同じような効果が得られないと困るのです。これを使ったことで、標準治療の上乗せ効果があったというのだったらいいのですが、プラセボに当たった人は標準治療も受けられない状況になってしまうとなると、臨床試験そのものの設定がまずいということになるのではないでしょうか。
○事務局　少し補足をさせていただきます。今の御指摘ですが、リゾチームの資料12ページを御覧ください。佐藤先生が御指摘のように、治験ということですので、どうしても試験的な確認をすることについて、被験者の方に御協力をいただかなければいけないという点があります。この辺りについては、当然きちんと御説明をして、同意をいただいた患者にお入りいただくことを前提に試験をさせていただくということを申し添えます。また、先ほど先生から御指摘のあった併用薬剤ですが、御指摘のあった３のスケーリング、４のブラッシング指導ということで、非常に重篤ではない方々に一般に行われる治療については、プラセボ群、投与群も含めて全例に行った上で、今回のリゾチームの上乗せ効果を確認すると。物理的なものかもしれませんが、スケーリングとブラッシング指導に上乗せをしたときに、リゾチームが慢性歯周病にどれぐらいの効果があるかという辺りを確認することになり、仮にこれで上乗せ効果がないということになれば、今後その結果が提出された段階で、効能は削除することを想定しております。
　もう一つ、おそらくここが御議論ではないかと思いますが、現在併用薬剤ということで、他の酵素製剤はともかくとして、例えば抗生物質、解熱鎮痛消炎剤、止血剤などが併用禁止となっております。標準的な治療の中でこういうものがルーチンに使われているということであれば、本来そういったものを標準治療の中に位置づけた上で、さらにリゾチームの上乗せを議論するのがいいのか、その辺りは御意見をいただければと思います。
○佐藤参考人　反論して申し訳ないのですが、おっしゃるとおりで、それは治験をやろうという考えがあるのでおっしゃっている考え方だと思うのです。この疾患自体の治療がもう確立してきており、３、４を先にスタートすると、これだけで１か月も、スケーリングをして、ブラッシングの指導もうまくやって、患者自身がやれば、それだけで治まってくるわけです。それに併せてこの薬を投与していても効果が見られるかどうかというと、おそらく見られないのではないかと推測できるのです。
　また、もちろん、対象の除外基準のところは今おっしゃったとおりで、当たり前のことで、それは除外した上でもということです。ですから、それもせず、併用薬剤ではないけれど、併用薬剤の３、４をやらないで、薬だけでやると言えば可能性はあるかもしれないけれど、それは倫理上、今の歯科医療の姿からすると良くないことではないかと思うので、矛盾があるのではないかと申し上げたいと思います。
○事務局　ありがとうございます。先生が御指摘のとおり、薬にとっては相当不利な状況で確認をするということで、相当ハンデはありますが、それを凌駕してきちんと効果が出るようなものでなければ、むしろ現代の科学の中で要らないものであろうということなのだろうと思います。
　さらに、再評価の制度について冒頭に御説明をしましたが、現在効能があるという部分で、これは現状の科学と合っていないという御指摘の部分だろうと思いますが、リゾチームそのものには、現状、歯槽膿漏という古い効能のままありまして、その部分を何らか確認をしようというときに、客観的に試験をしたようなものがあればよかったのですが、現時点でそういったものがないということで、企業が計画したものですが、科学的にその部分を確認した上で、効能・効果が確認されないということであれば、それはそういう格好で処分をする。効能が確認されたということであれば、多少効能の書き方を現時点のものに修正をしつつ、認められた効果について再度位置づけるという制度で、いずれにしても試験をやらせていただければと考えております。
○鈴木委員　長々と御説明されたのがすごく言い訳っぽく聞こえて、見苦しいというか、聞き苦しいというか、そういう感じすらしました。前回のダーゼンのときにも話が出たように、基本的にこの類の薬の歴史的使命は終わったと、そういうまじないみたいな薬はやめて、その分の医療費はもっと別なところへ回してほしいという話です。ダーゼンは、私もそのあと病院で軽い方に処方して、「先生、この薬は発売終了になりましたよ」「ああ、そうか」という感じで、でも、患者も全然困らないし、それっきりで、それだけの話です。
　たしか前回は、呼吸器に関しては治療法も変わっているので、基本的にはあまり必要ではないのだけれど、無理にやろうとすると、かえって重度の人の狭い範囲の治験になってしまい、この薬の求めているものと違ってしまうのではないかということで、無理がある。整形の方は、ＣＴで測るというのが、それ自体がまやかしのような感じがするということで、今回はその辺りはもっと現実的な話になっているようです。前回はやめなさいと言ったのではなくて、それでもやりたいのだったらどうぞという話で、そうしたら会社の方が取り下げてきたわけですから、結局やるのだったら同じ条件でというか、ダブルスタンダードみたいなものはおかしいと思います。
　歯科の件は、これも佐藤参考人のおっしゃるとおりではないでしょうか。これこそ、今こういうもので治療するような時代ではないと。ごく普通の歯科でも、私も通院していますが、先生のおっしゃる治療で十分良くなって、定期的に通うだけでも大丈夫ですから、今さらこういう薬を使うこと自体が倫理的な問題のレベルになっていると思いますので、当部会としても常識的な判断をする必要があるのではないかと思います。
○永井委員　両薬剤の□□□□あるいは□□□□□□ですが、□□□□を主要エンドポイントとするのはいかがなものかということだと思います。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□を主要エンドポイントとして、□□□□は副次的な評価項目とするのがよいと思います。
○吉田部会長　基本的にはオブジェクティブでなければ困ると。
○永井委員　そうですね。□□□□であればのど飴でも良くなるわけですから、どう違うのだということが当然問題になるだろうと思います。
○金澤参考人　前回、ダーゼンのときにも御意見を申し上げて、そのときはもう少し辛口に申し上げたのですが、ダーゼンのときは二重盲検試験が終わっていて、無効であったということを踏まえて、さらにやり方を変えてもう１回やりますかという話だったので、これはもういいでしょうということでよかったのです。今回はその後二重盲検をやっていないものですから、今日はそれでやりたいならどうぞというニュアンスを出したつもりだったのです。このデザインでスタディが成り立つかどうかも、安達先生がおっしゃるように疑問だと思いますし、おそらくやっても結果は厳しいという予想ではあります。
　10ページの□□□□の評価項目の、今の問題の□□□□のところですが、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ということで、□□□□□□という項目すらない。こういった□□□□で、本当にやっていいですかということは、参考人として改めて委員の先生方に疑問を呈したいと思います。
○吉田部会長　今のお話が一番大事だと思うのですが、先ほど鈴木先生が言われたように、企業が臨床試験をやりたいと言ってきたときに、つまり、試験をやった上で再評価を受けたいと言ったときに、我々はその結果を待つまでもなく取消しだとは言えないのです。エビデンスがないと取り消せないのです。私たちがやらなければいけないのは、先ほど言った倫理的にもちゃんと配慮しなさいとか、本当に大丈夫ですかとか、いろいろなコメントを言うことだと思うのです。それで向こうが考え直すこともあり得るかもしれません。各社が落ちていく中で、いわゆるリゾチームのグループとプロナーゼのグループがあえてやりたいと言ってきたわけですから、彼らは彼らなりに何か考えがあるのかもしれませんが、大きなお金をかけてまで本当にやるような価値が私たちにはいま一つ見えてこないのですが。
○安達委員　歯科の点でお聞きしたいのですが、先生のおっしゃるとおり、機械的なスケーリングやブラッシングで随分良くなるというお話なのですが、これを見るとスケーリングは試験開始前に全例行うみたいに書いてあります。これも行ってからどの程度のレベルまでやって、どのぐらい期間を空けるかによって、評価が全然変わってしまうということがあるわけです。ここに書いてある全例行うというのが、行ってどのぐらい経ってからやるとか、そういう規定がないと難しいのかと思います。
　もう一つは、無麻酔下にという条件がわざわざ書かれています。私は専門でないから分からないのですが、場合によっては麻酔をかけてかなり深部までしっかりスケーリングする歯科医院もあると聞いています。そうしますと、スケーリングだけで随分良くなってしまう。あえて無麻酔下ということになると、もし麻酔をしてきっちりやるということが標準治療の中にあるのであれば、これは標準治療をしないという可能性が出てきます。要するに、慢性歯周炎の方がいらしたときに、麻酔を使うことは極めて例外的で、みんな無麻酔だけでやって良くしていくのだということであれば、この治験に入ってもいいと思うのですが、麻酔をして、しっかりスケーリングした方がいいという治療があるにもかかわらず、この治験のためにそれを排除しなくてはいけないということがあるのなら問題だと思うのです。その点はいかがでしょうか。
○佐藤参考人　簡単に言えば、私は歯周病の専門ではありませんが、かなり深い所まで汚れているときに、麻酔をして掻爬という掻き取ることをします。でも、これは初診のときにはおそらくしません。大方取るぐらいな感じでやって、システマティックになっていて、順番がありまして、初診時は測定からして何をするという基準があって、初期治療の中でどうしても深くて患者が痛がるようなときには、局所麻酔をかけて深くまで取る。それとブラッシング指導を併せてやりますから、患者自身がちゃんとそれを守って毎日きれいにしていれば、１か月も経てば見違えるほど良くなっていくことですから、最初の程度にも、ただ歯槽膿漏と古い言葉で書いてありますが、選ぶときにもこれだけでは問題があろうと思いますし、それ以上に、それだけで良くなるものに対してあえて薬を使うことの方が問題があるかなと思います。
○安達委員　別に初診でなくても、合併症などは２週間薬を投与するということもありますので、もちろん初診からいろいろやって、その間何度かスケーリングする可能性もあるのかと思うので、スケーリングをしてから、あるいは何回までしていいとか、そういうものがないと。
○佐藤参考人　そういう基準はあります。
○安達委員　そうではなくて、ここの治験に入るときにそういう基準がないと、いろいろ背景が異なるので、そういうことが出てくるのだろうと思います。今、場合によっては局所麻酔をして、しっかり取るということが標準治療の中に入ることがあるのであれば、このデザインはあまりよくないということになるのではないかと思いますが、いかがでしょうか。
○吉田部会長　その辺りは、おそらく除外基準に入れてしまえばいいと思います。何回もスケーリングしなければいけないような人は除くとか。私からお聞きしたいのですが、慢性歯周炎で抗菌剤を使わなければいけないとか、抗生物質を使った方がいいとか、使わなければいけなくなるような患者は何％位いらっしゃるのですか。
○佐藤参考人　何％かは、私は歯周病の専門ではないので分かりませんが、初診時に急性化を起こして、歯肉がブヨブヨに腫れて、化膿して、糖尿病の方などはそういう方がいらっしゃいますが、その場合には薬がどこかに引っかかってくるのでしょうか、糖尿病の人は除外基準になっていますが、今見たら４番目辺りにあります。でも、「重篤な」と書いてあるから、どの辺りが重篤なのかは分かりませんが、糖尿病の人などもいますので、当然抗菌薬を最初から投与する人もいます。
○吉田部会長　そういう人たちも除かなければいけないということになりますね。
○佐藤参考人　きっとそうなのでしょうね。
○機構　御意見ありがとうございました。スケーリング、ブラッシング指導等の現在の医療現場で通常行われている治療を、□□□□□□□□□□□等の試験のように、観察期のような形で一定期間、安達委員にいただいた御意見のように標準治療を行って、それでも治らないような患者を対象にする形で本剤を投与するという計画もあるかと思いますので、企業とも相談した上で決めさせていただいてもいいかと思います。
○吉田部会長　除外基準をもう少し適切にやった方がいいのではないかと。要するに、難治になってくるものは入れないとして、初めから除いて書いた方がすっきりするのではないですか。
○機構　それも加えて検討させていただきます。
○吉田部会長　ほかに御意見はありますか。
○前崎委員　ダーゼンのときもかなり厳しく言ったのですが、ダーゼンと類薬はそんなに大きな違いはないわけです。ダーゼンのときにもあれだけプラセボと差が出てないことがはっきりしているのに、ここにおられる先生方はおそらくこの治験をやって差が出るなどということは誰も考えていないと思うのです。ですから、それが分かっている状況で、部会長がおっしゃったようにはっきり駄目だという結論が出ないと、ここでは駄目だと言えないのでしょうけれど、分かっている状況でこういう治験をやっていいですよというのもどうかなと、私自身は思います。ダーゼンのときにも言いましたが、例えば□□□□□□□□□□□□□□□も入っているし、□□□□□□□□□□□はいろいろなことをやっていますから、それで治らないことはまずないので、実際的な治験をやっても、絶対差が出ないことは明らかだと思うのです。そこに無駄なお金と無駄な時間をかけるのはどうかと思います。
○吉田部会長　それもそうですし、これからスタディデザインをいろいろ考えたとしても、エントリーする施設がほとんどなくなってしまうことも当然考えられます。そこも、もう少し考えた方がいいのではないかと思います。このまま試験をやってもいいのではないかという方は誰もいないようですが。
○事務局　先生方のおっしゃる御意見は非常に分かるのですが、薬剤は１剤１剤承認しておりますから、他剤のデータをもってこれは承認拒否事由、承認取消しであるというのは、できないと考えます。そこで、１剤１剤のエビデンスを求める形があるべき姿なのかと思っております。
　また、永井先生から御意見をいただいた□□□□□□□□□のお話ですが、前回ダーゼンのときにその御議論をいただいて、今回のリゾチーム等にあたっても、そこはかなり申請者と議論したところです。ＰＭＤＡが説明しているとおり、今、適切な評価指標がないものですから、仮に設定しようとすると10～15年など長期にかかるということです。結論から申し上げれば、我々としては再評価という制度で、しかもこういった古い薬剤を15年の長いスパンでもう一度見直すというのは、基本的には不適切と思っていまして、あとは比較の問題ですが、それであれば短期間で白黒がつくということです。この評価指標でも、先生方がおっしゃることはごもっともですが、我々としては□□□□を一つの効能と捉えて、今日提示させていただきました。
○吉田部会長　□□□□でも何でもいいですが、それでやったときにプラセボ効果が偏って出てしまったということがあって、有意差が出たと。これはどうなるのかといったときに、またもめるのです。この辺りは、たとえ有意差が出たとしても、本当に胸を張ってこれは良い薬だと言って、承認していいですねという話にはいかない気がするのです。個人的な意見ですが、田村先生、いかがでしょうか。
○田村委員　同感で話を聞いていました。本当は効果がなさそうな薬で、臨床現場では現在ほとんど使用されていない、使用しないエビデンスがどの程度あるかについては別にして。しかし、昔とった承認、効能はずーっと残ってしまう、新たな根拠がでなければ取り消せない、という状況ではないかと思います。本来であれば、規制当局から企業に取り下げ勧告のようなものがだせれば、一番よいのでしょう。これに従わないのであれば、ゼロから新たに臨床試験で有効性を示してもらう。そして、このような試験では、先ほどから話しがでているように、プラセボ群が不利にならないように、現時点での標準治療を確保してもらう。吉田部会長がおっしゃったように、評価項目が適切であること。結果がネガティブなら別によいのですが、少なくともファルスポジティブの可能性が結構あり得るエンドポイントは避けねばならない。また、試験はできる限りコンパクトで、短期間に決着をつけてもらわねばならないと思います。
○吉田部会長　やる、やると言って、なかなか症例が集まらないと言って長引いて、その間一生懸命売り歩くという状況も想定できるのですが、期限を切ることはできるのですか。
○事務局　御指摘のとおり、まさにそれが再評価の仕組みになっていて、当初ＰＭＤＡが御説明したように、このままの試験案で御了承いただけるのであれば、最長のエンピナースを基準とすると、□□年□月末が最速の締切りと考えております。
○椿委員　先ほどの部会長の御質問にも関わることですが、エンドポイントを非常に主観的なものにする、しかも、現在考えている□□□□は前提としてプロトコールを作っていくことになると、そもそも□□□□□での主観的なエンドポイントの有効性は相当高い率になって、それに対して過去の例からこれぐらいの率のものが酵素製剤等で考えられるのだと言った場合に、症例数の設定は統計的に妥当になるかどうかという問題があります。逆に言うと、ＰＭＤＡの方が専門的に見て、この症例数設定で十分な検出力が得られないということでしたら、試験のデザイン上問題があるという話になりますし、そんな微小な差を測るためには猛烈な症例数が要るということでしたら、実施不可能になってくるのではないかと思うので、その辺りは割と厳しく見ていただければと思います。
○吉田部会長　そこはレトロスペクティブでもいいから、こんなに差があるというデータを見せてもらわないと、□□例や□□例なんて算定できないのです。そういう事実もないし、参考人の先生方は、効いているのか効いていないのか分からないという臨床現場の印象があるにもかかわらず、この微量な差を□□例ずつでやってしまうというのもよく分からない。
○機構　御指摘の点を踏まえて、きちんと確認をさせていただきます。ただ、一方で椿先生がおっしゃったように、□□□□の有効性がどれぐらい出るのかというところも、実際やったことがない試験ですので、見積もることも難しいところもありまして、ある程度検出力を持って、実施可能性、試験期間等も考慮して、このぐらいの症例数でやらざるを得ないのではないかと考えております。
○審査第四部長　検出力の話ですが、検出力を使って症例数を設計するには、過去に成功した試験を、参考にせざるを得ないのです。それを使うと、どうしても症状スコアになってしまうのです。
○吉田部会長　そういうことなのですね。先ほど佐藤先生が紹介された出血の治療成績には、無効が一例もないのです。やや有効、有効、著効しかないので、そういう過去のデータから見たらすぐ差が出るはずだと、こうなるのです。つまり、大昔のデータが正しければ検出力は十分にあるはずだという話に、なるわけですよ。
　困りましたね。時間もどんどん迫っていますし。考えられる判決のシナリオとしては次のものがあります。一つは、提出された臨床試験計画で変更は要らないという場合ですが、それはあり得ないですね。そうすると、この臨床試験計画は変更が必要だということになります。その場合、今回の部会での指摘に基づいてもう１回練り直してきてほしいという話にまでいくかというところについて御意見をいただきたいのです。委員の先生方の意見としては、無理して臨床試験をやるメリットはないのではないかということが多数のようですが。
○事務局　今日いただいた御意見は、企業には厳しく伝えたいと思います。ただ、基本的に制度として、先ほど田村先生から御指摘があったように、そのもののエビデンスがない状態で不承認事由に該当するかどうかを確認できないので、その上で企業が判断して、それでもやるということであれば、その結果をもってもう一度この部会に結果を御議論いただいた上で、効能をどうするかという御判断をいただくことになります。
○吉田部会長　分かりました。議事録を取っていただいておりますので、先ずは、各先生方の具体的な御意見を企業にぶつけてみましょう。企業がそれでもやると言ったら、もう１回皆さんに集まっていただかなければいけないのですが。何か御意見はありますか。
○前崎委員　少なくとも歯科の領域は、先ほどから聞いていますと、このプロトコールではかなりまずいのではないかということですので、これは確認しなければいけないと思います。□□□□と□□□□に関しては大きな変更はそんなにないと思いますので、ある程度書面でもいいかもしれませんが、歯科についてはもう少しきちんと確認しないと、これでＯＫです、やってくださいというのは、ここで結論を出すのは難しいのではないかと思います。
○吉田部会長　そうすると、□□□の話でも□□□□ではまずいということがありますので、□□□□以外の、何でもいいから数えられるものを評価項目として出してくれないと、基本的に臨床試験の結果として受け入れられないということも伝えておいてください。やるとすると、□□□□だけぐらいになるのですかね。□□□□に関しては、今日は専門の先生が見えていないということもありますが、整形外科はいいですね。四宮先生、何かありますか。
○四宮参考人　□□□□の上に乗っていますし、否定するのも変な話ですので、私は出ないと思っているのですが、やっていただいていいと思います。
○吉田部会長　分かりました。整形と耳鼻科に関しては比較的問題はないので、やっていただくとして、呼吸器と歯科に関しては少し考え直した方がいいということですね。
○事務局　□□□□の点ですが、我々としては３年、４年のタームで結果を出せというところを主眼に置いてこういう計画案になったわけですが、それを優先させるとなると10年以上の評価期間になってもよいという御意見かどうか。
○吉田部会長　そうではないのです。
○永井委員　方法次第ですね。□□□□も□□□□□□になっているのです。それも問題で、何かを定量化しないといけないと思います。
○吉田部会長　ですから、委員の考え方としては、オブジェクティブなエンドポイントでないと再評価ができないので、□□□□をエンドポイントにするのは駄目だということなので、たとえ試験がうまくいったとしても、評価についてはうんと言わないということです。
○永井委員　□□□□というのはスケールをいくらでも変えられるのですから、１万倍良くなったということだって言えるのです。それは問題なので、定量的なものを出さないと駄目なのです。
○吉田部会長　そうですね、□□□□というのはスケールを変えればいくらでも大きな差を出せますからね。
○事務局　呼吸器については、□□□□についてこの場でもう一度、改正案を。整形外科についてと、歯科についてもいただいた御意見を踏まえて。確認ですが、副鼻腔炎はいかがいたしましょうか。
○吉田部会長　□□□□は駄目です。そこを数えられるものに、数えられると言ってもスケールを変えるということではなくて、オブジェクティブなものに変えてもらって、エンドポイントを出してくれと。ということですので、もう１回集まってということになりますね。企業側には今日の審議の流れについてよく説明をした上で、プロトコールにアメンドメントを入れていただいて、再度皆さんに集まっていただいて、これでいかがですかということになると思います。何回も御足労願って恐縮ですが、よろしく御協力のほどをお願いします。
○土屋委員　一つ確認なのですが、再評価制度という場合に、当然、承認が効能・効果でいろいろやっている関係から、私もつい先日まで歯学部の病院にいたものですから、例えば歯科領域の適応症を取り下げるといったことが、治験も難しいだろうというときに、その一部だけが外れるというのはまずいのですか。要するに、効能追加と同じように効能削除が行われるとしても、それは問題はなくて、それでも治験ができるものはやってみて、それで結果が分かっていると言ってはおかしいかもしれませんが、やることはあっても、そもそもそれに入らないというやり方はあることなのですね。
○事務局　企業の判断になりますので、先生が御指摘のように、現状の科学的な観点からこの効能については試験をして効果を示すことが難しいので、仮に個別の選択肢をこちらから駄目という話をするには、今はエビデンスがない状況ですので、そこについては試験を求めると。何回か同じ話を繰り返しましたが、そのような仕組みです。
○吉田部会長　その試験を求めたときに、企業ができないので諦めると言ってくれれば、そこの効能は落ちるわけですね。企業もエビデンスを出す義務があるわけだから、それを出せなければ取り下げるしかないだろうと思います。
○佐藤参考人　ただ今と同じような条件でこういう企画を立てて、その数がこれでは考えられないと言って私どもが、歯科で言えば歯科側がエントリーしてこなかったときには、これは消える条件になりますか。
○事務局　仮に指定をした場合には期限がありまして、その期限までに試験成績が提出されなければ承認の取消しを命ずることができるということになっています。結局エビデンスが出てこなかったことになりますので。
○吉田部会長　金澤先生の御意見にもありましたが、ガイドラインにも出てこないような状況ですから、これは少し考えてもらった方がいいと思います。
○審査管理課長　今日は御議論をありがとうございました。今回、大変作用が緩慢なものの取扱いということで、先生方の御意見もごもっともなのですが、そういうものについてどう考えるかはなかなか難しいところがあります。例えば、今回のものをダーゼンと比べますと、リゾチーム塩酸塩などですと、非臨床試験のデータから見ると体内動態もあるということで、そういう意味では有効性があり得る可能性はダーゼンよりもあるのではないかと事務局では思っております。
　また、使用実態的にも、ガイドラインには載っていないということはあるのかもしれませんが、使用実態的にもかなりありそうだというデータもありまして、そういう意味では、お使いいただいているところはあるのかと思います。
○吉田部会長　ですから、ガイドラインにも載らないものが使用実態として多いということが問題なのです。
○審査管理課長　そういうものを、かなりハードルの高い試験をやってどんどん切っていくという方向に考えるのかどうかというところもありまして、そこは実施が可能で、かつそれなりの期間でできそうなところを先生方に御相談させていただいて、次回また御意見をいただきたいと思っております。
○吉田部会長　分かりました。この議題については日を改めて、また資料等々が変わる可能性もありますし、企業側がどういう対応をしてくるかということも私たちは見ていきたいと思いますので、継続審議ということで本日のまとめとさせていただきます。
○事務局　一応、今回の結論の御確認をさせていただきます。資料3-2で御確認します。私の理解が間違っていれば御指摘いただければと思いますが、□□の□□□□□□については□□□□□□□にすること、Ａ２の歯槽膿漏については標準治療をもう少し明確にした上でやること、□□については基本はこのままでよい。□についても□□□□□□□評価とすること。歯科(抜歯)についても、Ａ２と同じように標準治療を分かるようにすること。このような宿題と承りましたが御確認いただければと思います。
○吉田部会長　標準治療というか、この試験をやることで倫理的に問題が出るのはすごくまずいということを、よく言っておいてください。
○安達委員　とても議論の対象にもならないと思って、皆さん意見を述べられなかったと思う抜歯時の止血の話なのです。これも評価が本人に聞くような、あるいは30分後に何か見るということなのですが、止血の基準も何だかはっきりしないと思うのです。耳から行う出血時間の検査だって、かなりデータにばらつきが出ることから、保険診療の術前検査から消えたり入れたりということがあるのです。これを皆さんが議論なさらなかったのは、これを治験に組むこと自体があまり意識になかったからだと思うのですが、このままで行ってしまうのはいかがなものかと思います。
○吉田部会長　歯を抜けば血が出るだろうと。だから、どうなれば出血のイベントとするのだということですね。
○安達委員　少し触れば止血しているように見えても出血します。要するに基本的にどのように判断するかです。出血時間というのは、その辺がはっきりしないのです。ですから、止血というのを何とするか。
○佐藤参考人　それに対して、私もこれを見て思いました。でも、それ以前にナンセンスだと思ったので、そこまで細かく発言する意味がないと思ったので発言しませんでした。先生のおっしゃるとおりです。
○吉田部会長　そうすると、Ｃはやめたらどうかという話ですね。
○佐藤参考人　学生の教育のレベルまでも、こういうことはあり得ない、考えられないので、現在は薬に関しては教育しておりません。
○吉田部会長　止血に関する効果そのものが疑問だと。
○事務局　Ｃに関しては、まず標準治療がどういうものかを今一度確認して、その上で、今、臨床的に実際にこの薬の出番があるのか、ニーズがあるのかを確認した上で、もしこれがあると確認されれば、それを基に試験案を今日の御指摘を踏まえ御議論するということにしたいと思います。
○吉田部会長　分かりました。ほかにありますか。よろしいですか。
　それでは、本日の議題は一つですので、これでおしまいにしますが、事務局から何か報告等はありますか。
○事務局　本日は御議論ありがとうございました。次回の日程につきましては、こちらで企業とのやり取りもありますので、改めて調整の御連絡をさせていただきます。よろしくお願いします。
○吉田部会長　ありがとうございました。それでは、本日はこれで終了とさせていただきます。