2023年12月26日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

令和５年12月26日（火）９：00～

出席委員（９名）五十音順　

• 　合川勇三
• 　青山久美
• ○池田和隆
• 　北中純一
• ◎関野祐子　
• 　髙野博德
• 　田中理恵
• 　舩田正彦
• 　丸井一弘

　（注）◎部会長　○部会長代理　

欠席委員（２名）五十音順

• 　出水庸介
• 　松本俊彦

行政機関出席者

• 　城克文（医薬局長）
• 　吉田易範（大臣官房審議官）
• 　佐藤大作（監視指導・麻薬対策課長）
• 　木村剛一郎（監視指導・麻薬対策課監視指導室長）　他

○監視指導・麻薬対策課長　それでは、定刻となりましたので、ただいまから令和５年度第６回薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催いたします。委員の先生方には大変、年末の御多用なところを御出席を賜り、誠にありがとうございます。本日はＷｅｂ形式と実際の会議の併用の開催となります。舩田先生、髙野先生、田中先生には会場のほうにお越しいただいてございます。当部会の委員数は11名ですが、出水委員、松本委員の御欠席の御連絡を頂いています。あとは、青山先生、池田先生、合川先生がまだＷｅｂのほうに到着されていないということですが、現時点で６名の御出席を頂いておりますので、定足数には達しておりますので、開催できることを初めに御報告いたします。
　続きまして、部会を開催するに当たりまして、本部会の公開、非公開の取扱いについて御説明いたします。審議会総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が抑制され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたことから、本会議は非公開とされております。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで、発言者等に対して、外部からの圧力、干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公表することとされておりますので、あらかじめ御了承いただきたいと存じます。それでは、以後の進行は関野部会長にお願いいたします。よろしくお願いいたします。
○関野部会長　それでは、本日の部会資料の確認及び注意点につきまして、事務局よりお願いいたします。
○事務局　本日の部会資料に関しては、事前に各委員宛に送付いたしております。また、会場出席の委員の方にはお手元の資料で、御確認をお願いいたします。
　資料No.１は、本日審議いただく物質群、資料No.２では、審議物質群の実験結果等を記載しております。文献は、文献１～18、参考資料としてNo.１～３を付けております。部会資料についての説明は以上です。また、審議物質の説明中は画面上に資料を共有いたしますので、併せて御覧ください。
○関野部会長　ありがとうございました。本日の議題は「指定薬物の指定について」です。それでは、審議に入りたいと思います。審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局　では、一旦資料を共有いたします。資料フォルダー内の資料No.１、本日の審議物質の名称と構造式を記載しております。資料No.２は、審議物質群の動物実験等の結果について取りまとめたものです。それでは、本日の１物質群である合成カンナビノイドについて説明いたします。
○事務局　今回御審議を頂く合成カンナビノイドである物質群については、資料１でお示ししておりますとおりです。今回こちらでお示ししているものについて、指定薬物として指定をし、規制対象とする必要があるか否か、また、指定範囲が適当であるかについて、御審議いただければと存じます。
　資料２の１ページを御覧ください。物質群の名称・構造式は、記載のとおりとなっております。この物質群に含まれる化合物については、１ページの下側にお示ししております６化合物が対象となります。なお、ｎ＝５のＨＨＣ及びｎ＝６のＨＨＣＨについては、それぞれ令和４年３月及び先月の本部会において御審議いただき、指定薬物として既に指定がなされておりますが、今回、御審議いただきました結果、物質群として指定薬物への指定が妥当との判断を頂いた場合、物質群として統合する予定としております。
　類似化合物といたしまして、２ページにお示ししております物質群を挙げさせていただいております。以降の行動観察等の結果については、物質群に含まれております化合物であるｎ＝５のＨＨＣ、ｎ＝６のＨＨＣＨ及びｎ＝７のＨＨＣＰに係るデータを中心にお示ししております。
　３ページの中枢神経系の作用といたしまして、(１)の行動観察の結果を御覧ください。まず、ｎ＝５のＨＨＣに関する試験結果となります。マル１のマウスの試験結果となります。マウスにＨＨＣ、陽性対照であるＣＰ-55940又は陰性対照である10％ＤＭＳＯ添加をした生理食塩水を腹腔内に投与し、投与後180分までの運動活性及び体温に対する影響を評価しております。結果といたしましては、図１-１にお示ししておりますとおり、ＨＨＣの投与により有意なカタレプシー様無動状態及び体温低下の効果が確認されております。
　４ページになりますが、同じ試験において、ＣＢ_１受容体拮抗薬であるＡＭ251を前処理することにより、４ページの図１-２にお示ししておりますとおり、先ほど認められた作用が抑制されたことから、ＨＨＣの作用はＣＢ_１受容体を介して発現していることが確認されております。
　続いて、４ページ下にありますマル２におけるマウスの試験結果を御覧ください。マウスにＴＨＣ、ＨＨＣ又は陰性対照としてのＰＧ400を腹腔内投与し、行動観察を行っております。結果といたしましては、ＨＨＣでは自発運動量の低下、体温の低下、姿勢保持の増加が認められており、ＴＨＣについては、これらの症状に加え痛覚感受性の低下が認められたとされております。５ページにあります表１-１については、ＥＤ₅₀の値をお示ししております。
　続いて、５ページ中ほどにありますマル３アカゲザルの試験結果を御覧ください。アカゲザルにΔ９-ＴＨＣ、Δ８-ＴＨＣ、ＨＨＣを静脈内投与した後の行動の観察を行ったところ、表１-２の結果が示されております。この結果から、Δ８と比較して、９ＲのＨＨＣは同程度、９ＳのＨＨＣは約１/10の活性を有していることが確認されたとされております。
　６ページを御覧ください。ｎ＝６のＨＨＣＨに関する試験結果となります。マウスの試験結果となります。先ほどのＨＨＣと同様の試験を実施し、投与後120分までの運動活性及び体温に対する影響を評価しております。結果といたしましては、図１-３にお示ししておりますとおり、ＨＨＣＨの投与により、有意なカタレプシー様無動状態及び体温低下効果が確認されております。
　６ページ下段からになりますが、ＨＨＣと同様に、ＣＢ_１受容体拮抗薬であるＡＭ251を前処理することにより、７ページの図１-４でお示ししておりますとおり、先ほど認められた作用が抑制されたことから、ＨＨＣＨの効果はＣＢ_１受容体を介して発現していることが確認されております。
　７ページの下を御覧ください。ｎ＝７のＨＨＣＰに関する試験結果となります。こちらもマウスの試験結果となっております。ＨＨＣＰに関しまして、先ほど御説明いたしましたＨＨＣＨと同様の試験を実施したところ、８ページにありますが、図１-５にお示ししておりますとおり、ＨＨＣＨの投与により有意なカタレプシー様無動状態及び体温低下効果が確認されております。
　また、８ページ下になりますが、ＨＨＣやＨＨＣＨと同様に、ＣＢ_１受容体拮抗薬を前処理することにより、９ページの図１-６でお示ししておりますように、先ほど動物実験で認められた作用が抑制されたことから、ＨＨＣＰの作用は、他の２物質と同じように、ＣＢ_１受容体を介して発現していることが確認されたとの結果になっております。
　９ページ下にあります(２)受容体親和性評価を御覧ください。まず、ｎ＝５のＨＨＣに関する試験結果となります。マル１として、カンナビノイド受容体に対する結果となります。ヒトカンナビノイドＣＢ_１受容体を発現させたＣＨＯ細胞の培養液中にＨＨＣ又は陽性対照としてのＣＰ-55940を添加し、細胞内カルシウム濃度の変化を蛍光強度として測定しております。結果については、10ページでお示ししております図２-１のとおりでして、Ｓ体については40μＭで、Ｒ体については10μＭで、有意な変化が確認されております。また、これらの変化については、行動観察試験で認められたのと同様に、ＣＢ_１受容体拮抗薬であるＡＭ251の前処理により完全に抑制されたとの報告がなされております。
　続いて、10ページ中ほどにありますマル２オピオイド受容体に対する結果となります。雄のＳＤラットから調製したメンブレンを用いまして、μ受容体、オピオイド受容体のアゴニストでありますジヒドロモルヒネの結合に対するＴＨＣ又はＨＨＣのＫｉ値を算出いたしましたところ、それぞれ７μＭ、10μＭと算出されており、ＨＨＣはＴＨＣの0.70倍の親和性であるとされております。
　続いて、10ページの下を御覧ください。ｎ＝６のＨＨＣに関する試験結果となっております。ＨＨＣと同様の試験を実施しましたところ、結果については、11ページでお示ししております図２-２のとおりです。Ｓ体については１μＭで、Ｒ体については約0.16μＭで、有意な変化が確認されております。また、これらの変化については、行動観察の試験結果と同様に、ＣＢ_１受容体であるＡＭ251の前処理により完全に抑制されたとされております。
　続いて、11ページの下を御覧ください。ｎ＝７のＨＨＣＰに関する試験結果となります。ＨＨＣやＨＨＣＨと同様の試験を実施いたしまして、結果については、12ページの図２-３でお示ししている結果となっております。Ｓ体については10μＭで、Ｒ体については１μＭで、有意な変化が確認されております。また、これらの変化については、行動観察試験と同様に、ＣＢ_１受容体拮抗薬の前処理により完全に抑制されたとの結果になっております。
　最後、12ページのエを御覧ください。こちらについて、AutoQSARプログラムを用いまして、今回の物質群に含まれるカンナビノイド受容体に対するＫｉ値を予測しましたところ、13ページの表２でお示ししている結果が得られております。一番低いもので、ｎ＝８の14μＭ、ｎ＝３の最大で122ｎＭの結果が得られております。
　13ページ中ほどにあります、指定薬物への指定についてを御覧ください。以上の結果を踏まえまして、ＨＨＣ、ＨＨＣＨ及びＨＨＣＰについては、動物による行動観察の結果及び受容体親和性の結果において、有意な影響が認められていること、ＨＨＣＶ、ＨＨＣＢ及びＨＨＣｊｄについては、毒性に関するデータはないものの、ＨＨＣ、ＨＨＣＨ及びＨＨＣＰの毒性等に関する結果やＱＳＡＲによる予測結果を踏まえますと、これらの物質については中枢神経系への作用を科学的に類推でき、その強さについては、既に医薬品医療機器等法に基づき、指定薬物として指定されておりますＨＨＣやＨＨＣＨと比較して同等以上であると考えられることから、本物質群について、医薬品医療機器等法第２条第15項に規定する指定薬物に指定することが相当であると、事務局では考えております。
　続いて、13ページの(４)の我が国・海外での流通状況について、御覧ください。物質群に含まれる化合物のうち、ＨＨＣＢ及びＨＨＣＰについては、我が国で販売されていることを確認しております。また、欧州薬物・薬物依存監視センターによりますと、ＨＨＣやＨＨＣＰについては、欧州市場で流通が確認されていることと報告されております。また、ＵＮＯＤＣでは、ＨＨＣやＨＨＣＰについて、2022年以降、複数の国から報告されていることを受け、注意喚起がなされている状況です。
　最後に、13ページ、(５)の海外での規制状況について、御説明いたします。ＨＨＣ及びＨＨＣＰについては、フランス、イタリアで規制対象となっておりますことを確認しております。また、米国では、企業からの照会に対しまして、ＨＨＣが規制物質法のスケジュールⅠとして取り扱われておりますTetrahydrocannabinolsに含まれるとＤＥＡが回答した旨、企業のＨＰで紹介されていることを確認しております。このほか、米国コロラド州では、ＨＨＣ、ＨＨＣＨ及びＨＨＣＰを中毒性カンナビノイドとして指定し、規制が行われていることを確認しております。
　物質群に係る説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。
　最初に、流通実態について□□委員、お願いいたします。その前に、池田先生、合川先生、青山先生、御出席ということなので今、いらっしゃっていますよね。
○事務局　いらっしゃっています。確認が取れています。
○関野部会長　分かりました。それでは□□委員、よろしくお願いいたします。
○□□委員　今回の化合物につきまして、まず、Ｃ４のＨＨＣＢ、ヘキサヒドロカンナビブトールにつきまして、□□□□での検出事例が５件あります。いずれも2023年11月で、製品の形状といたしましては、薄黄色から橙色の固形物として検出されております。
　次に、Ｃが７のＨＨＣＰ、ヘキサヒドロカンナビフォロールにつきまして、□□□□におきましては12件の検出事例がございます。2022年11月に２件、2022年12月に２件、2023年１月に１件、２月に２件、４月に１件、８月に２件、９月に１件、11月に１件で、形態といたしましては黄色から茶色の色をしておりまして、液体又は固形物として検出されております。物質の形状としては、ちょっと今回、様々な色・形となっております。以上です。
○関野部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方に改めまして御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。すみません、今回、ほぼ全員がＷｅｂということなので、ちょっと御意見の確認が難しいのですけれども。
○事務局　御意見のある先生、いらっしゃいましたら、手を挙げるボタンを押していただくと分かりやすいですが、いかがでしょうか。
○関野部会長　それでは御意見はないということでよろしいでしょうか。
○事務局　今のところ、手が挙がっている先生はいらっしゃいません。
○関野部会長　分かりました。それでは、改めまして、賛同ということで挙手をお願いいたします。
○事務局　手を挙げるボタンを賛同いただける先生、お願いします。
○関野部会長　私が挙げまして、Ｗｅｂ参加者全員が賛同ということですね。それで田中委員がそちらの会場ということで、賛同ということになります。全員よろしいですね。ありがとうございました。それでは、審議をまとめます。ただいま御審議いただきました物質群は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として、指定することが適切であると決議してよろしいのでしょうかということで、先ほど皆さんに手を挙げていただきましたので、決議されたということで異議なしということでよろしいですね。それでは、ありがとうございました。審議事項は以上となります。今後のスケジュールについてをお願いいたします。
○事務局　今後のスケジュール等について、御説明いたします。本件の結果につきましては次回開催の薬事分科会で報告させていただく予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、本日御審議いただいた物質群に関する、いわゆる正規用途については今のところ確認されておりません。いずれにしましても、可能な限り適正使用に支障を来さないように対応をいたします。以上です。
○関野部会長　以上で、本日の議論は終了いたしました。次回の予定について連絡をお願いいたします。
○事務局　次回の部会日程につきましては正式に決まり次第、改めて各委員の先生方に御連絡いたします。以上です。
○関野部会長　それでは以上をもちまして、令和５年第６回指定薬物部会を閉会いたします。お忙しいところ、ありがとうございました。