2022年６月27日 薬事・食品衛生審議会 指定薬物部会 議事録
日時
令和４年６月27日（月）16：00～
場所
新橋５Ａ会議室（５階）
出席者
- 出席委員（10名）五十音順
-
- 合川勇三
- 青山久美
- ○池田和隆
- 北中純一
- ◎関野祐子
- 髙野博德
- 田中理恵
- 出水庸介
- 舩田正彦
- 丸井一弘
（注）◎部会長 ○部会長代理
- 欠席委員（１名）五十音順
-
- 松本俊彦
行政機関出席者-
- 山本史（大臣官房審議官）
- 佐藤大作（監視指導・麻薬対策課長）
- 荻原和宏（監視指導・麻薬対策課監視指導室長）
- 小野原光康（監視指導・麻薬対策課薬物取締調整官） 他
議事
○監視指導・麻薬対策課長 それでは定刻となりましたので、ただいまから令和４年度第１回薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催させていただきます。委員の先生方には、御多用のところ御出席いただき誠にありがとうございます。
それでは、はじめに２つ報告をさせていただきます。委員の交代がありまして、遠藤委員が御退任され、新たに髙野委員をお迎えしていますので、はじめに御報告させていただきます。では髙野博徳委員、一言御挨拶をお願いいたします。
○髙野委員 こんにちは。日本中毒情報センターの髙野です。中毒情報センターには、臨床医や、ばく露した一般の方からの問合せを受けている窓口がありまして、その問合せに24時間、365日、対応させていただいています。その中では、やはり今回、担当させていただく、よく分からない違法性の高いようなものをばく露したという問合せに対し、臨床医の先生方から、それが本当にどういったものかということを知りたいというお問合せをよくいただくことがあります。ただ、いかんせん不透明と言いますか、不確実な情報も多々その中に含まれていますので、なるべく出ている症状に対して出来得ること、また調べられる部分に関しては文献などを当たって情報提供させていただいています。そういった中で、今後とも一生懸命担当させていただきますので、よろしくお願いします。ありがとうございました。
○監視指導・麻薬対策課長 ありがとうございます。また事務局にも人事異動がありましたので、御報告します。４月１日付けで着任しています薬物取締調整官の小野原です。
○薬物取締調整官 よろしくお願いします。
○監視指導・麻薬対策課長 ありがとうございます。現在のところ、当部会委員11名のうち、松本委員が御欠席のため10名の御出席を頂いています。定足数に達していますので、はじめに御報告します。
続きまして、部会を開始させていただく前に、本部会の公開・非公開の取扱いについて御説明します。審議会総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が制限され、公平かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されることから、本部会については非公開とされています。また会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることによって、発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとしていますので、あらかじめ御了承いただきたいと思います。
それでは、以後の議事進行は関野部会長にお願いいたします。よろしくお願いいたします。
○関野部会長 それでは本日の部会の資料の確認及び注意点について、事務局よりお願いいたします。
○事務局 それでは本日の資料の確認をさせていただきます。お手元にタブレットを配布していますので、タブレットの御確認をお願いいたします。タブレットのフォルダマル１部会資料の中に、資料１、資料２-１～３、資料３の資料が入っています。一度、左上の所から戻っていただいて、マル２の文献の所に文献１～13まで入っています。また左上から戻っていただいて、参考資料として１～３の資料が保管されています。本日の資料については以上ですので、資料や操作等に御不明な点がありましたら事務局までお申し付けください。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。本日の議題は、「指定薬物の指定について」です。それでは審議に入りたいと思います。審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 それでは、まず部会資料のフォルダの中の資料１に、今回御審議いただきたい各物質の名称、通称名及び構造式を記載しています。資料２は、御審議いただく物質のほかに、構造が類似する指定薬物や麻薬等について一覧表にまとめたものとなっています。資料３は、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心に取りまとめたものとなっています。
それでは、フェンサイクリジン系物質である物質１について説明させていただきます。部会資料のフォルダの中の資料２-１を御覧ください。こちらは、フェンサイクリジン系物質である物質１、通称名DMXE並びにこれらに構造が類似する麻薬、指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーターの阻害作用等をまとめています。
DMXEは、モノアミントランスポーターに対する阻害作用、またマイクロダイアリシス試験によるモノアミンの増加を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しています。資料２-１の説明は以上です。
続いて、一度、左上から戻っていただき、資料３について説明させていただきます。資料３の１ページを御覧ください。こちらにDMXEの構造式を載せています。下に指定薬物であるMethoxpropamineの構造式を載せていますが、これと構造が類似する化合物となっています。
続いて、２ページの(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察を御覧ください。マウスにDMXEを２mg/kg、20mg/kg、100mg/kgで経口投与し、投与後30分、60分、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察し、用量ごとに観察された症状を記載しています。また３ページから４ページの表１～３に、行動及び中枢・自律神経症状観察における平均評価値を載せています。数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を５ページに載せています。ここで５ページの写真と併せて実際の動画も御覧ください。正面のスクリーンを御覧ください。まず１つ目の動画ですが、こちらが100mg/kg投与群の投与後約12分経過したマウスですが、頭部の小刻みな震えや腹ばいでの旋回歩行、眼裂の拡大、両後肢指間乖離が確認されました。また、体を左右に振り、よろける異常行動が確認されています。
続いて、次の動画ですが、こちらが投与後約17分経過したマウスですが、激しい飛び跳ねや転倒、後肢の痙攣、眼裂の拡大が確認されています。動画は以上です。
続いて、お手元の資料の６ページです。自発運動における運動量の測定結果を御覧ください。こちらはマウスにDMXEを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しています。各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について測定したところ、総運動量及び総移動距離は投与後10～30分では対照群と比べてやや増加傾向を示したものの、有意な差は認められませんでした。立ち上がり回数は、投与後10～30分では対照群と比べてやや増加傾向を示し、90分では対照群と比べて有意に増加しています。
続いて、資料の７ページを御覧ください。(３)マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時的変化です。DMXE約21mg/kg経口投与群を６匹、コントロール群を６匹用いて、マウス線条体内神経シナプス間隙のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンのいずれに対しても有意に増加することが確認されています。
続いて、８ページと９ページの(４)モノアミントランスポーターに対する機能影響評価を御覧ください。DMXEのモノアミントランスポーターに対する阻害作用の評価のため、ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するIC50を算出しています。結果が８ページの下の表と９ページの図のとおりで、ノルアドレナリントランスポーターについてはDMXEのIC50が9.8×10-6Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約3.1倍であり、ドパミントランスポーターについてはIC50が3.2×10-5Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約43倍、セロトニントランスポーターについてはIC50が6.5×10-6Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約4.6倍でした。
続いて、10ページの(５)グルタミン酸NMDA受容体に対する受容体機能評価試験について、御覧ください。DMXEのグルタミン酸NMDA受容体に対するアンタゴニスト活性は、Phencyclidine siteでIC50が1.68×10-6Ｍであり、それ以外はIC50を求めることができませんでした。
以上から、DMXEは、中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えています。
続いて10ページの(６)海外での流通状況について、2020年にフィンランドにおいて、2021年にはオーストリア、アメリカ、カナダ、ポーランド、デンマーク、スイスにおいて流通が確認されています。
また、最後に(７)海外での規制状況については、ハンガリーとフィンランドで規制されていることを確認しています。
物質１は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは委員の先生方から、御意見を頂きたいと思います。まず、最初に流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物について、□□□□で検出例が２例あります。2020年12月に白色粉末として、2021年12月には灰色の錠剤として検出されています。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは先生方に御意見を頂きたいと思います。御質問、御意見、コメント等はいかがでしょうか。よろしいでしょうか。
ありがとうございました。それでは、御意見がないようですので、審議をまとめます。ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
ありがとうございました。
それでは引き続き、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 それでは、続きまして、オピオイド系である物質２について説明します。資料２-２を御覧ください。資料２-２は、オピオイド系である物質２、通称名Protonitazene並びにこれらに構造が類似する麻薬、指定薬物について、自発運動への影響、オピオイド受容体に対する影響、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめたものです。
Protonitazeneは、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、オピオイド受容体への影響も過去に指定した指定薬物と同程度有することを確認しています。資料２-２の説明は以上です。
資料３の11ページを御覧ください。Protonitazeneの構造式を記載しています。こちらは指定薬物であるMetonitazeneと構造が類似する物質となっています。
続いて、12ページを御覧ください。(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察について記載しています。マウスにProtonitazeneを0.2mg/kg、１mg/kg、10mg/kgで腹腔内投与し、投与後30分、60分、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察し、用量ごとに観察された症状を記載しています。
また13ページと14ページの表１～３に、Protonitazeneに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。また観察された特徴的な症状の写真を15ページと16ページに載せています。
ここで写真と併せて実際の動画とともに御確認ください。正面のスクリーンを御覧ください。まず１つ目ですが、こちらは0.2mg/kg投与群の投与後約２分経過したマウスで、挙尾反応や後肢指間離開が確認されています。
次にこちらが投与後約２時間経過したマウスで、やや腰高い歩行が認められています。
次が１mg/kg投与群の投与後約２分経過したマウスですが、挙尾したまま壁に寄り掛かり、しゃっくり様の症状が確認されています。また挙尾したまま忙しい旋回歩行が確認されました。
続いて、こちらが投与後約２時間経過したマウスですが、挙尾、眼裂の拡大、腹ばいでの旋回歩行反応が確認されています。
こちらが10mg/kg投与群の約５分経過したマウスですが、前後肢指間離開及び麻痺様症状にて寄り掛かり立ちで静止状態、挙尾反応及び忙しい旋回歩行が確認されています。
続いて、こちらが投与後約２時間経過したマウスですが、眼裂の拡大や腹ばい状態での歩行のほか、時々静止状態となったり、よろめきながらの歩行が確認されています。動画は以上です。
続いて、資料３に戻っていただいて17ページの(２)自発運動における運動量の測定を御覧ください。自発運動における運動量について、マウスにProtonitazeneを１mg/kgで腹腔内投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しています。各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について測定したところ、総運動量、大きい運動量、総移動距離は、投与後20～80分では対照群と比べて増加傾向を示し、70～180分では有意に増加しています。また立ち上がり回数は、投与後10～50分で有意に減少しています。
続いて18ページの(３)マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時的変化を御覧ください。Protonitazeneを約3.6mg/kg腹腔内投与群を５匹、コントロール群を６匹用いて、モノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンのいずれも有意に増加することが確認されています。
続いて、19ページの(４)を御覧ください。Protonitazeneのヒトオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を明らかにするため、EC50を算出しています。μ受容体のEC50は1.27×10-10mol/Lで、κ受容体のEC50は求めることができませんでした。
以上から、Protonitazeneは、中枢神経系に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えています。
続いて(５)死亡事例については、アメリカ、カナダで死亡事例の９例の血液を分析したところ、Protonitazeneが検出されており、うち１例はProtonitazeneが単独で検出されたとの報告がありました。
また(６)海外の流通状況について、2021年にカナダ、アメリカ、ベルギーで確認されています。
最後に海外の規制状況については、アメリカとハンガリーで規制されていることを確認しています。
物質２については以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。まず、最初に流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物について、□□□□での検出事例はありませんでした。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは委員の先生方に御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。□□先生、お願いいたします。
○□□委員 今回の対象物質ではないのですが、資料の11ページ目の構造類似物質名と、その下の構造式が合っていないと思われます。構造式はMetonitazeneの構造式になっているのですが、上の化学名が、こちらのEtonitazepyneの化学名になっていますので、後ほど資料２-２を御確認いただいて、修正いただければと思います。
○事務局 御指摘ありがとうございます。大変失礼しました。こちら資料３のほうが誤りですので、修正させていただきます。
○関野部会長 資料２-２について説明してください。
○事務局 資料２-２の上から４つ目にMetonitazeneがあります。こちらの構造式の名前が正しいものとなっています。大変失礼しました。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは修正をお願いいたします。では、ほかの委員の先生方、今の部分について、よろしいでしょうか。ほかに御意見はありませんか。よろしいですか。
ありがとうございました。それでは、ほかに御意見がないようですので、審議をまとめます。ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
ありがとうございました。
それでは、引き続き、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 では、続きまして、カンナビノイド系である物質３について、説明させていただきます。資料２-３を御覧ください。カンナビノイド系である物質３、通称名CUMYL-CBMICA及びこれに構造が類似する指定薬物について、カンナビノイド受容体に対する影響、中枢神経系の作用をまとめたものです。
CUMYL-CBMICAは、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しています。資料２-３については以上です。
続いて、資料３について説明をさせていただきます。資料３の20ページを御覧ください。CUMYL-CBMICAの構造式を載せています。下に類似する化合物としてCUMYL-4CN-BINACAを記載しています。
21ページを御覧ください。(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察について記載しています。マウスにCUMYL-CBMICAを15mgを添加したマーシュマローリーフ0.25ｇを燃焼させ、マウスを薬物にばく露させ、燃焼後15分、30分、60分後の行動及び中枢・自律神経症状について観察された症状を記載しています。
また次の22ページから23ページの表１～３に、CUMYL-CBMICAに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。また、観察された特徴的な症状を示した写真を24ページに載せています。
ここで写真と併せて実際の動画も御覧ください。まず１つ目ですが、これがばく露開始約３分後のマウスで、ボックス内に煙が充満し、視界が悪い状態になっています。仕切り網にもたれ掛かり、脱力状態であり、また突発的に飛び跳ねるも力なく墜落。後肢麻痺様症状があり、口を開けての荒い呼吸が確認されています。
続いての動画ですが、こちらが燃焼終了後約21分経過したマウスで、伏臥位姿勢が確認されています。
こちらの動画がカタレプシー試験の結果ですが、ばく露終了後約15分経過後、カタレプシー試験陽性が確認されたマウスの様子となっています。動画については以上です。
資料３の25ページ、(２)カタレプシー試験については、先ほど動画を御覧いただきましたが、そのほかの結果としては燃焼終了後15分で２匹が陽性、３匹が陰性、30分、60分では５匹全てが陰性となっています。
続いて、(３)ヒトカンナビノイド受容体の機能評価について御覧ください。こちらはCB1、CB2受容体に対するアゴニスト活性を明らかにするために、EC50を算出した結果を載せています。今回の物質３については、CB1受容体が2.98×10-8mol/Lで、CB2受容体は7.21×10-9mol/Lという結果でした。これらの結果から、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性があることが報告されています。
以上から、CUMYL-CBMICAは、中枢神経系に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えています。
続いて、(４)海外での流通状況については、2019年にドイツとオランダにおいて、2020年にドイツ、スペインにおいて、2021年にオーストリアにおいて流通が確認されています。
最後に海外での規制状況については、ドイツで包括指定の対象であると考えられています。またスウェーデンで規制候補になっていることを確認しています。
物質３は以上です。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から、御意見を頂きたいと思います。まず、最初に流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物について、□□□□での検出事例はありませんでした。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方に御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。□□先生、お願いいたします。
○□□委員 非常に細かいところで恐縮なのですが、20ページ目の一番上の英語の物質名なのですが、ハイフンで挟まれているＮと１ＨのＨをイタリックで表記していて、私が提出した資料が間違っていたら申し訳ありません。
○事務局 御指摘ありがとうございます。修正させていただきます。
○□□委員 はい、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。今の御修正に関して、委員の皆様よろしいでしょうか。ほかに御意見はありませんか。
ありがとうございました。それでは、御意見がないようですので審議をまとめます。ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
ありがとうございました。それでは、事務局から今後の手続について、説明をお願いいたします。
○事務局 今後のスケジュール等について説明させていただきます。本日御審議いただいた結果については、次回開催の薬事分科会にて報告をさせていただく予定となっています。
また、本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、本日御審議いただいた物質に関する、いわゆる正規用途については、今のところ確認はされていません。いずれにしましても、可能な限り適正使用には支障を来さないように対応いたします。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。以上で本日の審議は全て終了しました。事務局から、次回の予定について連絡をお願いいたします。
○事務局 次回の部会の日程については、正式に決まり次第、御連絡いたします。以上です。
○関野部会長 それでは、以上をもちまして、令和４年度第１回指定薬物部会を閉会いたします。先生方、どうもありがとうございました。
それでは、はじめに２つ報告をさせていただきます。委員の交代がありまして、遠藤委員が御退任され、新たに髙野委員をお迎えしていますので、はじめに御報告させていただきます。では髙野博徳委員、一言御挨拶をお願いいたします。
○髙野委員 こんにちは。日本中毒情報センターの髙野です。中毒情報センターには、臨床医や、ばく露した一般の方からの問合せを受けている窓口がありまして、その問合せに24時間、365日、対応させていただいています。その中では、やはり今回、担当させていただく、よく分からない違法性の高いようなものをばく露したという問合せに対し、臨床医の先生方から、それが本当にどういったものかということを知りたいというお問合せをよくいただくことがあります。ただ、いかんせん不透明と言いますか、不確実な情報も多々その中に含まれていますので、なるべく出ている症状に対して出来得ること、また調べられる部分に関しては文献などを当たって情報提供させていただいています。そういった中で、今後とも一生懸命担当させていただきますので、よろしくお願いします。ありがとうございました。
○監視指導・麻薬対策課長 ありがとうございます。また事務局にも人事異動がありましたので、御報告します。４月１日付けで着任しています薬物取締調整官の小野原です。
○薬物取締調整官 よろしくお願いします。
○監視指導・麻薬対策課長 ありがとうございます。現在のところ、当部会委員11名のうち、松本委員が御欠席のため10名の御出席を頂いています。定足数に達していますので、はじめに御報告します。
続きまして、部会を開始させていただく前に、本部会の公開・非公開の取扱いについて御説明します。審議会総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が制限され、公平かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されることから、本部会については非公開とされています。また会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることによって、発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとしていますので、あらかじめ御了承いただきたいと思います。
それでは、以後の議事進行は関野部会長にお願いいたします。よろしくお願いいたします。
○関野部会長 それでは本日の部会の資料の確認及び注意点について、事務局よりお願いいたします。
○事務局 それでは本日の資料の確認をさせていただきます。お手元にタブレットを配布していますので、タブレットの御確認をお願いいたします。タブレットのフォルダマル１部会資料の中に、資料１、資料２-１～３、資料３の資料が入っています。一度、左上の所から戻っていただいて、マル２の文献の所に文献１～13まで入っています。また左上から戻っていただいて、参考資料として１～３の資料が保管されています。本日の資料については以上ですので、資料や操作等に御不明な点がありましたら事務局までお申し付けください。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。本日の議題は、「指定薬物の指定について」です。それでは審議に入りたいと思います。審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 それでは、まず部会資料のフォルダの中の資料１に、今回御審議いただきたい各物質の名称、通称名及び構造式を記載しています。資料２は、御審議いただく物質のほかに、構造が類似する指定薬物や麻薬等について一覧表にまとめたものとなっています。資料３は、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心に取りまとめたものとなっています。
それでは、フェンサイクリジン系物質である物質１について説明させていただきます。部会資料のフォルダの中の資料２-１を御覧ください。こちらは、フェンサイクリジン系物質である物質１、通称名DMXE並びにこれらに構造が類似する麻薬、指定薬物について、自発運動への影響、モノアミントランスポーターの阻害作用等をまとめています。
DMXEは、モノアミントランスポーターに対する阻害作用、またマイクロダイアリシス試験によるモノアミンの増加を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しています。資料２-１の説明は以上です。
続いて、一度、左上から戻っていただき、資料３について説明させていただきます。資料３の１ページを御覧ください。こちらにDMXEの構造式を載せています。下に指定薬物であるMethoxpropamineの構造式を載せていますが、これと構造が類似する化合物となっています。
続いて、２ページの(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察を御覧ください。マウスにDMXEを２mg/kg、20mg/kg、100mg/kgで経口投与し、投与後30分、60分、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察し、用量ごとに観察された症状を記載しています。また３ページから４ページの表１～３に、行動及び中枢・自律神経症状観察における平均評価値を載せています。数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。
また、観察された特徴的な症状を示した写真を５ページに載せています。ここで５ページの写真と併せて実際の動画も御覧ください。正面のスクリーンを御覧ください。まず１つ目の動画ですが、こちらが100mg/kg投与群の投与後約12分経過したマウスですが、頭部の小刻みな震えや腹ばいでの旋回歩行、眼裂の拡大、両後肢指間乖離が確認されました。また、体を左右に振り、よろける異常行動が確認されています。
続いて、次の動画ですが、こちらが投与後約17分経過したマウスですが、激しい飛び跳ねや転倒、後肢の痙攣、眼裂の拡大が確認されています。動画は以上です。
続いて、お手元の資料の６ページです。自発運動における運動量の測定結果を御覧ください。こちらはマウスにDMXEを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しています。各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について測定したところ、総運動量及び総移動距離は投与後10～30分では対照群と比べてやや増加傾向を示したものの、有意な差は認められませんでした。立ち上がり回数は、投与後10～30分では対照群と比べてやや増加傾向を示し、90分では対照群と比べて有意に増加しています。
続いて、資料の７ページを御覧ください。(３)マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時的変化です。DMXE約21mg/kg経口投与群を６匹、コントロール群を６匹用いて、マウス線条体内神経シナプス間隙のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンのいずれに対しても有意に増加することが確認されています。
続いて、８ページと９ページの(４)モノアミントランスポーターに対する機能影響評価を御覧ください。DMXEのモノアミントランスポーターに対する阻害作用の評価のため、ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニントランスポーターに対するIC50を算出しています。結果が８ページの下の表と９ページの図のとおりで、ノルアドレナリントランスポーターについてはDMXEのIC50が9.8×10-6Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約3.1倍であり、ドパミントランスポーターについてはIC50が3.2×10-5Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約43倍、セロトニントランスポーターについてはIC50が6.5×10-6Ｍでコカイン塩酸塩のIC50の約4.6倍でした。
続いて、10ページの(５)グルタミン酸NMDA受容体に対する受容体機能評価試験について、御覧ください。DMXEのグルタミン酸NMDA受容体に対するアンタゴニスト活性は、Phencyclidine siteでIC50が1.68×10-6Ｍであり、それ以外はIC50を求めることができませんでした。
以上から、DMXEは、中枢神経に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えています。
続いて10ページの(６)海外での流通状況について、2020年にフィンランドにおいて、2021年にはオーストリア、アメリカ、カナダ、ポーランド、デンマーク、スイスにおいて流通が確認されています。
また、最後に(７)海外での規制状況については、ハンガリーとフィンランドで規制されていることを確認しています。
物質１は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは委員の先生方から、御意見を頂きたいと思います。まず、最初に流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物について、□□□□で検出例が２例あります。2020年12月に白色粉末として、2021年12月には灰色の錠剤として検出されています。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは先生方に御意見を頂きたいと思います。御質問、御意見、コメント等はいかがでしょうか。よろしいでしょうか。
ありがとうございました。それでは、御意見がないようですので、審議をまとめます。ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
ありがとうございました。
それでは引き続き、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 それでは、続きまして、オピオイド系である物質２について説明します。資料２-２を御覧ください。資料２-２は、オピオイド系である物質２、通称名Protonitazene並びにこれらに構造が類似する麻薬、指定薬物について、自発運動への影響、オピオイド受容体に対する影響、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめたものです。
Protonitazeneは、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、オピオイド受容体への影響も過去に指定した指定薬物と同程度有することを確認しています。資料２-２の説明は以上です。
資料３の11ページを御覧ください。Protonitazeneの構造式を記載しています。こちらは指定薬物であるMetonitazeneと構造が類似する物質となっています。
続いて、12ページを御覧ください。(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察について記載しています。マウスにProtonitazeneを0.2mg/kg、１mg/kg、10mg/kgで腹腔内投与し、投与後30分、60分、120分の行動及び中枢・自律神経症状を観察し、用量ごとに観察された症状を記載しています。
また13ページと14ページの表１～３に、Protonitazeneに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。また観察された特徴的な症状の写真を15ページと16ページに載せています。
ここで写真と併せて実際の動画とともに御確認ください。正面のスクリーンを御覧ください。まず１つ目ですが、こちらは0.2mg/kg投与群の投与後約２分経過したマウスで、挙尾反応や後肢指間離開が確認されています。
次にこちらが投与後約２時間経過したマウスで、やや腰高い歩行が認められています。
次が１mg/kg投与群の投与後約２分経過したマウスですが、挙尾したまま壁に寄り掛かり、しゃっくり様の症状が確認されています。また挙尾したまま忙しい旋回歩行が確認されました。
続いて、こちらが投与後約２時間経過したマウスですが、挙尾、眼裂の拡大、腹ばいでの旋回歩行反応が確認されています。
こちらが10mg/kg投与群の約５分経過したマウスですが、前後肢指間離開及び麻痺様症状にて寄り掛かり立ちで静止状態、挙尾反応及び忙しい旋回歩行が確認されています。
続いて、こちらが投与後約２時間経過したマウスですが、眼裂の拡大や腹ばい状態での歩行のほか、時々静止状態となったり、よろめきながらの歩行が確認されています。動画は以上です。
続いて、資料３に戻っていただいて17ページの(２)自発運動における運動量の測定を御覧ください。自発運動における運動量について、マウスにProtonitazeneを１mg/kgで腹腔内投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しています。各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について測定したところ、総運動量、大きい運動量、総移動距離は、投与後20～80分では対照群と比べて増加傾向を示し、70～180分では有意に増加しています。また立ち上がり回数は、投与後10～50分で有意に減少しています。
続いて18ページの(３)マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時的変化を御覧ください。Protonitazeneを約3.6mg/kg腹腔内投与群を５匹、コントロール群を６匹用いて、モノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンのいずれも有意に増加することが確認されています。
続いて、19ページの(４)を御覧ください。Protonitazeneのヒトオピオイド受容体に対するアゴニスト活性を明らかにするため、EC50を算出しています。μ受容体のEC50は1.27×10-10mol/Lで、κ受容体のEC50は求めることができませんでした。
以上から、Protonitazeneは、中枢神経系に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えています。
続いて(５)死亡事例については、アメリカ、カナダで死亡事例の９例の血液を分析したところ、Protonitazeneが検出されており、うち１例はProtonitazeneが単独で検出されたとの報告がありました。
また(６)海外の流通状況について、2021年にカナダ、アメリカ、ベルギーで確認されています。
最後に海外の規制状況については、アメリカとハンガリーで規制されていることを確認しています。
物質２については以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。まず、最初に流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物について、□□□□での検出事例はありませんでした。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは委員の先生方に御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。□□先生、お願いいたします。
○□□委員 今回の対象物質ではないのですが、資料の11ページ目の構造類似物質名と、その下の構造式が合っていないと思われます。構造式はMetonitazeneの構造式になっているのですが、上の化学名が、こちらのEtonitazepyneの化学名になっていますので、後ほど資料２-２を御確認いただいて、修正いただければと思います。
○事務局 御指摘ありがとうございます。大変失礼しました。こちら資料３のほうが誤りですので、修正させていただきます。
○関野部会長 資料２-２について説明してください。
○事務局 資料２-２の上から４つ目にMetonitazeneがあります。こちらの構造式の名前が正しいものとなっています。大変失礼しました。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは修正をお願いいたします。では、ほかの委員の先生方、今の部分について、よろしいでしょうか。ほかに御意見はありませんか。よろしいですか。
ありがとうございました。それでは、ほかに御意見がないようですので、審議をまとめます。ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
ありがとうございました。
それでは、引き続き、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局 では、続きまして、カンナビノイド系である物質３について、説明させていただきます。資料２-３を御覧ください。カンナビノイド系である物質３、通称名CUMYL-CBMICA及びこれに構造が類似する指定薬物について、カンナビノイド受容体に対する影響、中枢神経系の作用をまとめたものです。
CUMYL-CBMICAは、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しています。資料２-３については以上です。
続いて、資料３について説明をさせていただきます。資料３の20ページを御覧ください。CUMYL-CBMICAの構造式を載せています。下に類似する化合物としてCUMYL-4CN-BINACAを記載しています。
21ページを御覧ください。(１)行動及び中枢・自律神経症状の観察について記載しています。マウスにCUMYL-CBMICAを15mgを添加したマーシュマローリーフ0.25ｇを燃焼させ、マウスを薬物にばく露させ、燃焼後15分、30分、60分後の行動及び中枢・自律神経症状について観察された症状を記載しています。
また次の22ページから23ページの表１～３に、CUMYL-CBMICAに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値です。また、観察された特徴的な症状を示した写真を24ページに載せています。
ここで写真と併せて実際の動画も御覧ください。まず１つ目ですが、これがばく露開始約３分後のマウスで、ボックス内に煙が充満し、視界が悪い状態になっています。仕切り網にもたれ掛かり、脱力状態であり、また突発的に飛び跳ねるも力なく墜落。後肢麻痺様症状があり、口を開けての荒い呼吸が確認されています。
続いての動画ですが、こちらが燃焼終了後約21分経過したマウスで、伏臥位姿勢が確認されています。
こちらの動画がカタレプシー試験の結果ですが、ばく露終了後約15分経過後、カタレプシー試験陽性が確認されたマウスの様子となっています。動画については以上です。
資料３の25ページ、(２)カタレプシー試験については、先ほど動画を御覧いただきましたが、そのほかの結果としては燃焼終了後15分で２匹が陽性、３匹が陰性、30分、60分では５匹全てが陰性となっています。
続いて、(３)ヒトカンナビノイド受容体の機能評価について御覧ください。こちらはCB1、CB2受容体に対するアゴニスト活性を明らかにするために、EC50を算出した結果を載せています。今回の物質３については、CB1受容体が2.98×10-8mol/Lで、CB2受容体は7.21×10-9mol/Lという結果でした。これらの結果から、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性があることが報告されています。
以上から、CUMYL-CBMICAは、中枢神経系に作用する物質であり、法律第２条第15項に規定する「中枢神経系の興奮若しくは抑制又は幻覚の作用を有する蓋然性が高い」と考えています。
続いて、(４)海外での流通状況については、2019年にドイツとオランダにおいて、2020年にドイツ、スペインにおいて、2021年にオーストリアにおいて流通が確認されています。
最後に海外での規制状況については、ドイツで包括指定の対象であると考えられています。またスウェーデンで規制候補になっていることを確認しています。
物質３は以上です。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方から、御意見を頂きたいと思います。まず、最初に流通実態について、□□委員、お願いいたします。
○□□委員 本化合物について、□□□□での検出事例はありませんでした。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。それでは、委員の先生方に御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。□□先生、お願いいたします。
○□□委員 非常に細かいところで恐縮なのですが、20ページ目の一番上の英語の物質名なのですが、ハイフンで挟まれているＮと１ＨのＨをイタリックで表記していて、私が提出した資料が間違っていたら申し訳ありません。
○事務局 御指摘ありがとうございます。修正させていただきます。
○□□委員 はい、よろしくお願いいたします。
○関野部会長 ありがとうございました。今の御修正に関して、委員の皆様よろしいでしょうか。ほかに御意見はありませんか。
ありがとうございました。それでは、御意見がないようですので審議をまとめます。ただいま御審議いただきました１物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。
ありがとうございました。それでは、事務局から今後の手続について、説明をお願いいたします。
○事務局 今後のスケジュール等について説明させていただきます。本日御審議いただいた結果については、次回開催の薬事分科会にて報告をさせていただく予定となっています。
また、本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、本日御審議いただいた物質に関する、いわゆる正規用途については、今のところ確認はされていません。いずれにしましても、可能な限り適正使用には支障を来さないように対応いたします。以上です。
○関野部会長 ありがとうございました。以上で本日の審議は全て終了しました。事務局から、次回の予定について連絡をお願いいたします。
○事務局 次回の部会の日程については、正式に決まり次第、御連絡いたします。以上です。
○関野部会長 それでは、以上をもちまして、令和４年度第１回指定薬物部会を閉会いたします。先生方、どうもありがとうございました。
（了）
- 備考
- 本部会は、公開することにより、委員の自由な発言が制限され公正かつ中立な審議に著しい支障をおよぼすおそれがあるため、非公開で開催された。
照会先
医薬・生活衛生局
監視指導・麻薬対策課 課長補佐 竹内（2779）
