ホーム > 政策について > 審議会・研究会等 > 薬事・食品衛生審議会(指定薬物部会) > 薬事・食品衛生審議会 指定薬物部会 議事録(2015年5月21日)




2015年5月21日 薬事・食品衛生審議会 指定薬物部会 議事録

○日時

平成27年5月21日(金)16:00〜


○場所

厚生労働省共用第9会議室


○出席者

出席委員(8名)五十音順

石郷岡   純、 遠 藤 容 子、◎鈴 木   勉、 関 野 祐 子、
曽 良 一 郎、 花 尻 瑠 理、 宮 田 直 樹、○和 田   清
(注)◎部会長 ○部会長代理

欠席委員(3名)五十音順

桐 井 義 則、 妹 尾 栄 一、 成 瀬 暢 也

行政機関出席者

成 田 昌 稔 (大臣官房審議官)
赤 川 治 郎 (監視指導・麻薬対策課長)

○議事

 

○監視指導・麻薬対策課長 定刻になりましたので、ただ今から薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催させていただきます。本日は大変お忙しい中、委員の先生方には御出席いただき、誠にありがとうございます。

 本日は、妹尾委員、成瀬委員、桐井委員から欠席の御連絡を頂いております。現在のところ、石郷岡委員、関野委員が遅れているようですが、当部会の委員数11名のうち6名御出席いただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。

 本部会の公開・非公開の取扱いについては、総会における議論の結果、会議を公開することにより委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼす恐れがあると判断されたことから、非公開とされています。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶ恐れが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされておりますので、あらかじめ御了承いただきたいと存じます。

 それでは、以後の議事進行は鈴木部会長にお願いいたします。

○鈴木部会長 最初に、事務局より資料の確認をお願いいたします。

○事務局 資料の確認をさせていただきます。本日の資料ですが、資料が1と2、参考文献が1〜13、参考資料が1〜3です。

○鈴木部会長 ありがとうございます。資料がお手元にない場合には、お知らせ願います。よろしいでしょうか。

 本日の議題は「指定薬物の指定について」です。審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。

○事務局 今回御審議いただきたい物質については、国や都道府県で試買調査等をして製品の分析を行った結果、国内で流通実態が認められた物質、海外では流通が認められたものの、国内ではいまだ流通実態が確認されていない物質になります。

 資料1は、各物質の名称、別名、構造式を1〜6まで、それぞれ記載しております。これらの物質について、指定薬物として指定をして規制対象とする必要があるか否かについて御審議いただきたいと思っております。

 資料2は、各物質について行われた国内外の各種動物実験や基礎研究等のうち、中枢神経系への影響を中心として取りまとめたものです。まず、資料2-1から2-4について説明させていただきます。

 資料2-1を説明させていただきます。通称25-NBOMeと呼ばれる物質ですが、指定薬物である25-NBOMeと構造が類似する物質です。この物質については、□□□□□□□□□□□□□により試験が行われております。

 中枢・自律神経症状観察です。1.11127.5mg/kgの各量を腹腔内投与した結果、1.1mg/kgでは、投与1時間後に自発運動がやや強く認められ、腹ばい姿勢で上体の屈伸運動をする異常行動や、上体を餌箱に寄りかけて上方を見据える異常姿勢等が認められております。11mg/kgでは、投与30分後に自発運動がやや減少し、投与1時間後に、反復動作がやや多く、立ち上がり動作がやや少なく認められております。また、腹ばい姿勢など、1.1mg/kg投与時に認められたような異常行動・異常姿勢が認められております。27.5mg/kgでは、投与30分後に洗顔運動がやや多く、自発運動がやや少なく認められております。投与1時間後に立ち上がり動作がやや少なく認められており、また、腰を落として足裏全体を後ろに向けたり、腰を落として餌箱につかまるといった異常姿勢が認められております。

 以上、様々な症状が多くなったり少なくなったり、非常に不安定な状態であることとか、あとは、屈伸運動などの異常行動や上方を見据える異常姿勢などは幻覚様症状ではないかと推測されます。

 次に、HEK293細胞を用いたモノアミン再取込阻害作用も検討しております。IC50の値が、セロトニントランスポーターでは5.2×10-6乗mol/L、ドパミントランスポーターでは作用が見られませんでした。コカインとの比較では、セロトニントランスポーターでは約6倍となります。5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cのセロトニン各受容体に対する親和性については、文献には報告がございます。こちらはpKiの値が9.488.678.55となっており、いずれのセロトニン受容体でも、指定薬物である25-NBOMe25-NBOMeよりも強く結合することが確認されております。次ですが、2012年にポーランドにおいて流通が確認をされております。

 次に、資料2-2を説明させていただきます。通称30-NBOMeと呼ばれる物質ですが、指定薬物である25-NBOMeと構造が類似する化合物です。この物質については、□□□□□□□□□□□□□□□により試験が行われております。

中枢・自律神経症状観察ですが、1.11127.5mg/kgの各量で腹腔内投与した結果が観察されております。1.1mg/kgでは、投与30分後に立ち上がり動作等がやや多く認められており、投与2時間後には耳介反射がやや強く認められています。また、首を小刻みに上下に振る動作が認められております。11mg/kgでは、投与30分後に痛反応、角膜反射等がやや亢進して認められており、耳介反射については強く認められております。投与1時間後に、痛反応を除いて全ての反応は消失しておりますが、投与2時間後には、再び耳介反射がやや強く認められております。27.5mg/kgでは、投与30分後に触反応、痛反応等がやや強く認められており、立ち上がり動作はやや減少しております。投与1時間後に痛反応がやや強く、外界反応がやや弱く認められております。以上、様々な症状が強く出たり弱く出たりと非常に不安定な状態であること、また、首を小刻みに上下に振る動作などは、幻覚様症状ではないかと推測されます。

 次ですが、HEK293細胞を用いたモノアミン再取込阻害作用も検討されております。IC50の値が、セロトニントランスポーターでは5.0×10-5乗mol/L、ドパミントランスポーターでは作用が認められておりません。これは、コカインとの比較ではセロトニントランスポーターで約168倍となります。また、2013年にスウェーデンにおいて流通が確認をされております。

 資料2-3を説明させていただきます。通称25-NBFと呼ばれる物質ですが、指定薬物である25-NBFなどと構造が類似する化合物です。まず、5-HT2A受容体との親和性につきましては、5-HT2A受容体とのバインディングとアゴニスト活性を確認をするためにヒト由来の5-HT2A受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いてKi値及びEC50を算出しましたところ、Ki値が、2.8×10-10mol/L、EC50が、2.32×10-8乗mol/Lとなっております。指定薬物であるDOIや25-NBOMeとほぼ同じか、少し弱い活性が認められております。

 次に、運動活性に対する影響も調べております。マウスに5mg/kg及び50mg/kgを腹腔内投与しましたところ、5mg/kgの方では自発運動量に明らかな変化は認められておりませんが、50mg/kgの方では、有意差はないものの、投与1時間後まで自発運動量の減少傾向が認められております。

 次ですが、5-HT2A受容体との親和性です。5-HT2A受容体とのバインディング、アゴニスト活性を確認するために、ラット由来の5-HT2A受容体を発現させたGF62細胞を用いてKi値及びEC50を算出しましたところ、Ki値が1.25×10-8乗mol/L、EC505.07×10-8乗mol/Lとなっております。比較対照として用いました指定薬物の25-NBOMe25-NBOMeよりも少し弱い活性が確認をされております。

 さらに、セロトニン受容体でもう一つ文献があります。5-HT2A及び5-HT2C受容体等の親和性につきましてバインディングとアゴニスト活性を確認をするため、ヒト由来の5-HT2A受容体につきましてはpKi値及びpEC50を算出しております。pKiが8.55、pEC507.49となっております。これは麻薬である2C-Iや指定薬物である25-NBFとほぼ同じか、それより強い活性が確認をされております。

 次に、資料2-4を説明させていただきます。通称RH-34と言われている物質ですが、指定薬物である25-NBOMeなどと構造が類似する化合物です。こちらの物質につきましては、□□□□□□□□□□□□□により試験が行われております。

中枢・自律神経症状観察ですが、1.11127.5mg/kgの各量を腹腔内投与した結果、1.1mg/kgでは特に目立った変化は認められておりませんでしたが、掻痒感を示したり、上体を屈伸する異常姿勢等を示す動物が認められております。11mg/kgでは、投与30分後に立ち上がり動作がやや減少し、耳介反射、角膜反射がやや亢進し、投与2時間後には触反応がやや減少しております。また、1.1mg/kgの投与群と同様に、掻痒感を示す動物が観察されております。27.5mg/kgでは11mg/kgの投与群で認められた症状が認められており、さらに、払いのけ動作や震え、瞳孔散大等がやや強く認められております。また、掻痒感、上体を屈伸する異常姿勢等を示す動物が複数観察をされております。以上、いろいろな症状が強くなったり弱くなったり、非常に不安定な状態であること、掻痒感や上体を屈伸する異常姿勢などは、幻覚様症状ではないかと推測されます。

 次に、HEK293細胞を用いたモノアミン再取込阻害作用も検討されておりまして、IC50の値が、セロトニントランスポーターでは7.7×10-5乗mol/L、ドパミントランスポーターでは作用が認められませんでした。これは、コカインとの比較ではセロトニントランスポーターでは約109倍となっております。5-HT2A受容体に関するアゴニスト活性については報告があります。ラット由来の5-HT2A受容体につきましては、pEC50を算出しましたところ、6.58となっております。比較対照として用いました、指定薬物である25-NBOMe25-NBOMeよりは、弱いながらも活性が確認をされております。また、2013年にフランスにおいて流通が確認をされております。

 以上、4物質につきまして指定薬物として指定して差し支えないと考えておりますが、よろしく御審議のほどお願いいたします。

○鈴木部会長 事務局より説明のありました4物質について委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。最初に□□委員から流通実態の御説明をお願いいたします。

○□□委員 □□□□で行っております製品の分析調査の結果を御報告いたします。

 最初の化合物25-NBOMeは、主に2015年に入ってから液体の状態で14製品から検出されています。30-NBOMe2014年に、やはり液体の状態で4製品から、次の25-NBFは、2015年に入ってから液体及び乾燥植物細片に混ぜた状態で3製品から検出されています。RH-34に関しては、我々の調査では検出しておりません。以上です。

○鈴木部会長 ありがとうございます。御意見はいかがでしょうか。

○□□委員 指定することには全く異存がありませんが、行動の御説明の中で、幻覚を示すという御説明を頂いていて、資料にはそういう文言は入っていないのです。動物が本当に妄想を持つか幻覚を持つかというのは分からない。異常行動ということは、生理的な行動よりも逸脱した行動であるということは言えるので、それでモデルとして精神病状態であろうと推測しますが、文言として幻覚なりを示すとおっしゃられたのは、表現としては少し適切ではないのではないかと、記録に残りますので、そう思いました。

○事務局 すみません。その部分はおっしゃるとおりです。訂正させていただきます。

○□□委員 例えば疼痛などでは、ネズミが疼痛を示すかどうかも分からないのです。痛いかどうか分からないので、痛みを与えたときに回避行動をとるというような表現をします。やはり、幻覚、妄想にしても、痛みにしても主観的な感覚ですので、そこは動物のモデルであれば「異常行動」と書かれているだけで十分ではないかと思いました。少し余計なことかもしれませんが。

○鈴木部会長 ありがとうございます。幻覚様行動とか疼痛様行動とか、likeを付けるのが一般的だと思います。なかなか難しいところですが、今、□□委員から御指摘いただきましたので、その辺りの表現はそのようにしていただければと思います。

 ほかはいかがでしょうか。

○□□委員 私が文献をきちんと読めていないのですが、HEK293細胞を用いたRH-34のモノアミントランスポーター阻害作用(文献10)と書いてありますが、このHEK293細胞を用いたRH-34の結果は文献10のどちらに出ていますか。きちんと見られなくてすみません。

○事務局 申し訳ありません。今配布している資料にはないのですが、もともとのものにはありますので、今から配布させていただければと思います。

○鈴木部会長 それでは資料を準備していただく間、少しお待ちいただくような感じで、それ以外はいかがでしょうか。

○□□委員 全くサイエンスとは関係ない話なのですが、資料2-2の化合物の通称、30-NBOMeがどうして決まったのかが分かりますか。

○事務局 申し訳ございません。通称がどのように付いたかというのは定かではないのですが、我々が検出して、物質の確認をしたら、もうそういうふうに使われていたというところかと思います。

○□□委員 ですから通称だと思うのですが、ただ、ほかの類似の化合物が今回ここで三つ並んでいますが、それなりに通称が構造に由来しているというか、構造にちなんで通称が付いていると思うのです。この30-NBOMeというのは構造にも由来せず、あまりにもひどい通称ではないかと。NBOMeというのは、例えばその下に既に指定薬物になっている化合物の右半分がN-メトキシベンジルですからNBOMeであって、その前の25Cというのは、多分、私がそう予想するのですが、2と5の位置にメトキシが付いており更にクロル基のCを取って25C、次の25Iというのは、やはり2と5の位置にメトキシが付いてヨードが付いているというふうに理解すると、大体ほかのが合うのですが、30-NBOMeというのは、右半分がN-メトキシベンジルではないのにNBOMeを使っていますよね。更に、左半分を示す30Cは何から来ているのか。ですから、もちろん通称は通称で使われるのはいいと思うのですが、あまりにも根拠が希薄なものに関しては、それをこういうところに載せるのはいかがなものかと思った次第です。

○事務局 この通称については、特に省令の名前に使うわけではなくて、我々が一覧表としてホームページなどで指定薬物を載せるときに参考として載せるというような位置付けのものです。不適切なものがあれば、それは特に載せないという、通称がないものもありますので、そのような取扱いにさせていただければと思います。

○□□委員 でも実際に使われているのですよね。

○事務局 そこは確認をした上で。

○□□委員 なぜこんな呼び方をするか、理由は全然分かりませんが、文献5です。EMCDDA、要するにヨーロッパの連合体がこの文献5の24/2753番の薬物でそう書いてしまっている。恐らくそれを引っ張ってきたのではないかという気がしないでもないのですが。

○□□委員 30CではなくてC30ですね。

○□□委員 逆ですか。あるいは、番号を羅列した表を載せた文献が何かあった気がします。もしかしたらそういう表から持ってきているのかもしれません。何かを使ったというだけの話だろうと思います。

○□□委員 実は今回出てきている中で、全てが体系的に通称が決まっているわけではないというのは、例えば資料2-1の構造類似の指定薬物の25-NBOMeは、25というのは25ジメトキシに由来すると推定できますが、次のDですが何でこれがDなのか分かりません。置換基はメチル基なのでこれはきっとメチルを示すMを用いて25-NBOMeの方が理解しやすいですよね。

○事務局 25Mでもいいような気もします。

○□□委員 25Mだと思うのですが、25Dなのだなと思いながら。構造式は間違っていませんよね。

○事務局 間違っていないです。

○□□委員 そういう世界なのだと思って理解します。

○鈴木部会長 よろしいでしょうか。ほかにいかがでしょうか。

○事務局 印刷している間、次の物質の御説明をさせていただければと思います。

○鈴木部会長 次の二つについて説明をお願いいたします。

○事務局 続いて資料2-5から資料2-6を説明いたします。

 資料2-5です。通称5-MeO--TMTと呼ばれる物質です。麻薬であるDMTなどと構造が類似する化合物です。5-HT2A受容体との親和性が確認されており、細胞レポーターアッセイ法を用いてヒト由来の5-HT2A受容体とのEC50を算出したところ、6.3×10-8乗mol/Lとなっています。指定薬物である5-MeO-DMTよりも少し弱い活性が確認されています。

 運動活性に対する影響も調べています。マウスに5mg/kgを腹腔内投与したところ、投与1時間後までの自発運動量は有意に減少し、投与6時間後までの合計自発運動量も有意な減少が確認されています。

 資料2-6です。Dimethocaineと呼ばれる物質です。麻薬であるコカインなどと構造が類似する化合物です。この物質のドパミン再取込阻害作用について、ラット脳より調製したシナプトソーム画分を用いて検討したところ、最大再取込阻害率が、麻薬であるコカインと同じ100%となっています。陰性対照は設定されていませんでしたが、御参考までにリドカインの阻害率は8%でした。

 セロトニン受容体に対する親和性も検討しており、ホモジナイズされたラット線条体を用いてCFTとの競合置換反応によりKi値及びIC50を検討したところ、IC501.2×10-6乗mol/L、Kiが1.4×10-6乗mol/Lとなっています。麻薬であるコカインより少し弱い活性が確認されています。

 マイクロダイアリシス法によりドパミンの経時変化が観察されています。投与後すぐに脳内のドパミン濃度の上昇が確認され、更にこの反応が用量依存的でした。上の図がDimethocaineのもの、下の図がコカインのものですが、ほぼ同じような動きをしていることが確認されています。

 以上2物質について、指定薬物として指定して差し支えないと考えております。よろしく御審議のほどをお願いいたします。

○鈴木部会長 ただ今事務局より説明のありました2物質について、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。最初に□□委員から流通実態をお願いいたします。

○□□委員 □□□□で行っている分析調査の結果について御報告いたします。

 最初の化合物である5-MeO--TMTは、製品の形では検出していませんが、粉末の形で国内に流入していることを確認しています。次のDimethocaineですが、こちらは数年前から断続的に検出されており、粉末若しくは液体の状態で21製品から検出されています。以上です。

○鈴木部会長 ありがとうございます。今、資料が届いたようですので、事務局から改めて説明をお願いいたします。

○事務局 RH-34について、トランスポーターの阻害作用について参考文献が付いていなかったということで、大変申し訳ありません。改めて説明させていただきます。RH-34についてはドパミントランスポーターの方は阻害作用が確認されていませんが、セロトニンの方では7.7×10-5乗の阻害が確認されています。これはコカインより2オーダーほど弱いですが活性が確認されています。以上です。

○鈴木部会長 □□委員、いかがでしょうか。

○□□委員 分かりました。ありがとうございます。

○鈴木部会長 それでは、4物質と後半の2物質、合わせて後で確認させていただきますので、後半の2物質について引き続き議論していただければと思います。御質問はいかがでしょうか。

 □□委員、5番の物質の国内流入例で粉末というのは、どういう形で入っているのでしょうか。

○□□委員 ある程度の量の粉が国内に流入したものを□□□の所で構造決定したというような形で確認しています。

○鈴木部会長 ありがとうございます。ほかにいかがでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。発言が出尽くしたと思いますので、審議をまとめさせていただきます。

 ただ今御審議いただいた前半の4物質、後半の2物質は、いずれも医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第2条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。

○鈴木部会長 ありがとうございます。

 事務局より、本件に係る今後の手続、スケジュール等について説明をお願いいたします。

○事務局 今後のスケジュール等について御説明いたします。本件の結果については、次回開催の薬事分科会で報告させていただく予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。

 また、いわゆる正規用途ですが、今のところ、今回審議された6物質のうち、No.5の5-メトキシ--メチル-,-ジメチルトリプタミンと物質6の3-ジエチルアミノ-,-ジメチルプロピル=-アミノベンゾアートについては、化学合成用途での有用性があるとの情報を確認しております。いずれにしましても、可能な限り適正使用に支障を来さないように対応する所存です。以上です。

○鈴木部会長 本日の議題は以上です。事務局からその他の連絡事項があればお願いいたします。

○事務局 次回の部会日程については6月中を予定しております。正式に決まり次第御連絡させていただきます。また、本部会の資料は回収させていただきますので、そのまま机の上に置いておいていただければと思います。以上です。

○鈴木部会長 委員の先生方、本日は御審議、誠にありがとうございました。以上で平成27年度第2回指定薬物部会を閉会いたします。ありがとうございました。

 


(了)

備  考
 本部会は、公開することにより、委員の自由な発言が制限され公正かつ中立な審議に著しい支障をおよぼすおそれがあるため、非公開で開催された

連絡先:医薬食品局 監視指導・麻薬対策課 課長補佐 渕岡(2779)

ホーム > 政策について > 審議会・研究会等 > 薬事・食品衛生審議会(指定薬物部会) > 薬事・食品衛生審議会 指定薬物部会 議事録(2015年5月21日)

ページの先頭へ戻る