2015年5月18日　第１４回肝炎治療戦略会議　議事録

○横山肝炎対策専門官　定刻になりましたので、ただいまより第14回「肝炎治療戦略会議」を開催させていただきます。

　委員の皆様方におかれましては、お忙しい中、お集まりいただきまして、まことにありがとうございます。

　本日は、８名の委員に御参集いただいております。

　それでは、議事に入ります前に配付資料の確認をさせていただきます。

　まず、議事次第、配付資料一覧、座席表がございます。

　次に、資料１「ウイルス性肝疾患に対する新規治療法に関する検討について」。

　２ページ目から資料２「ゲノタイプ２型に対するソホスブビル＋リバビリンによる12週間の治療」。泉委員の御発表資料となります。

　少し飛びまして、資料３「Ｃ型慢性肝炎及びＣ型代償性肝硬変に対するソホスブビル及びリバビリン併用療法に関する有効性等並びに肝炎治療特別促進事業における対応案について」。

　さらに、参考資料１「肝炎治療戦略会議開催要領」。

　参考資料２「ダクラタスビル及びアスナプレビルの添付文書における【効能・効果】に係る承認事項の変更について」となっております。

　配付資料は以上でございますが、不足等はございませんでしょうか。何かございましたら事務局へお申し出いただきたいと存じます。

　なお、会議中の写真撮影、ビデオ撮影及び録音をすることはできませんので、御承知おきください。

　カメラの方は御退出願います。

（カメラ退室）

○横山肝炎医療専門官　また、ここからの議事進行は林座長にお願いしたいと思います。よろしくお願いします。

○林座長　それでは、本日もどうぞよろしくお願いいたします。

　本日の議事でございますけれども、お手元の議事次第に書いてございますが、「（１）ウイルス性肝疾患に対する治療法について」「（２）その他」でございます。

　それでは、まずウイルス性の肝疾患に対する治療法に関する検討について、事務局のほうから資料１の説明をよろしくお願いいたします。

○鈴木肝炎対策推進室長　資料１に基づいて、少し説明させていただきます。「ウイルス性肝疾患に対する新規治療法に関する検討について」でございます。

　資料１の１ページをごらんください。

　こちらの「背景」でございますが、先般ソホスブビルにつきまして審議されまして、５月20日、新聞等も掲載されておりましたが、薬価の収載がされております。これによりまして、セログループ２（ジェノタイプ２）のＣ型慢性肝炎やＣ型代償性肝硬変に関します治療が保険適用となりました。これを肝炎治療特別促進事業において、どのように取り扱うかということが一番最初の本日の議題でございます。

　それにあわせまして、去る２月26日の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会において、ダクラタスビルとアスナプレビルの製造承認の一部承認変更が申請受理されまして、３月20日に薬事承認されました。こちらにつきましては、ちょっと飛びますが16ページを見ていただくと、資料３のほうに少し入ってしまいますが、ダクラタスビル及びアスナプレビルにつきましては、インターフェロン治療不適格の未治療あるいは不耐容、またはインターフェロン治療で無効となった患者だけではなくて、セログループ１のＣ型慢性肝炎やＣ型代償性肝硬変患者に広く適用することとなってございます。

　つきましては、また資料１の１ページに戻っていただければと思いますが、これに伴いまして、インターフェロン適格未治療症例と前治療再燃例に対するこの２剤の併用療法も本事業の対象事業としております。これに伴って、インターフェロンフリー治療不成功後のインターフェロン治療に対する取り扱いということも検討が必要となりますので、このことも検討していただければと思います。

　下に「検討事項」として（１）（２）とまとめていますが、ソホスブビル及びリバビリンの併用療法について医療費助成の対象とすべきかどうかということが第１の一番大きな議論、検討事項でございます。

　対象とする場合、これを対象とした場合には、あわせて必要な検討として、対象の患者、診断書の作成、これは作成方法という形になりますがそれについて。それから、治療回数、治療期間延長に係る取り扱い、治療が不成功に終わった後の対応について。こういったことをきょうの検討課題としていただければと考えております。

　資料１については以上でございます。

○林座長　どうもありがとうございました。

　それでは、まず本日の主な議題でございます２型に対するソホスブビル、リバビリン併用療法の件について、討論を始めさせていただきたいと思います。

　まず、泉先生のほうから「ゲノタイプ２型に対するソホスブビル＋リバビリンによる12週間の治療」ということで御発表をいただきたいと思います。どうぞよろしくお願いします。

○泉委員　武蔵野赤十字病院の泉でございます。

　きょうは、ソホスブビルとリバビリン併用療法の２型についての御説明をさせていただきたいと思います。

（PP）

　これは、私どもの病院の成績で申しわけないのですけれども、Ｃ型肝炎の患者さんで慢性肝炎初期であれば10年の発がん率は３％、少し慢性化が進んでくると23％で、肝硬変一歩手前になると、10年の発がん率が42％、肝硬変の患者さんは57％ということで、Ｃ型肝炎は非常に高い発がんリスクを有する疾患であるということは、よく知られた事実でございます。

（PP）

　また、これは2000年にインターフェロン治療をなさった患者さんで、肝硬変一歩手前まで進行している患者さんであります。インターフェロン治療をなさってＣ型肝炎ウイルスがうまく排除できますと、５年半たってもう一回腹腔鏡をやってみますと、これだけ慢性肝炎で肝硬変に近いような線維化がよくなるということなので、基本的にはＣ型肝炎ウイルスは排除することが極めて重要だろうということであります。

（PP）

　これまで２型のＣ型肝炎に対しては、PEG-INFα／Ribavirinの主として24週間治療が行われていたのですが、私どもの病院で見ていくと、IL28BがMajorのタイプのインターフェロンがよく効く体質の患者さんは83％のウイルス排除率であります。しかし、Minorタイプのインターフェロンが効きにくい患者さんは75％で、約２割の患者さんがこのインターフェロンとPEG-INFα／Ribavirinをやってもウイルスが駆除できなかったということであります。

　よくインターフェロンが効くタイプの患者さんの２％は、全く治療中ウイルスが消えませんし、インターフェロンが効かないタイプの患者さん８％の患者さんでインターフェロン治療中もウイルスが消えないということで、２型の患者さんでも約２割の患者さんが、PEG-INFα／Ribavirinでウイルスが排除できていないということがわかるわけであります。

（PP）

　そこで、2014年、テラプレビルがPEG-INFα／Ribavirinと併用療法で、２型に対して保険収載されております。そして、このたびインターフェロンフリー治療のソホスブビルとリバビリンが保険収載されたということで、これの治療について、中心にお話をさせていただきたいと思います。

（PP）

　飲み薬でＣ型肝炎を治療するということが非常に進んできたわけですが、これはＣ型肝炎が肝臓の中でどのようにふえるかということが詳細にわかってきたからであります。Ｃ型肝炎ウイルスが肝臓の細胞の中に入って、１本鎖のRNAになって、プロテアーゼとかポリメラーゼという酵素の作用によって２本鎖のRNAがつくられます。

　そして、ERのmembrane、小胞体の膜の上でたんぱくが合成されまして、Ｃ型肝炎ウイルス粒子がつくられて放出されていくということがわかってきて、それぞれのプロセスのところでＣ型肝炎ウイルスの合成をブロックする薬剤をつくることによってＣ型肝炎ウイルスがうまく排除できてきているということで、さまざまな薬剤がつくられているという現状にあるわけであります。

（PP）

　きょう御紹介いたしますソホスブビルの特徴であります。

　これは核酸型ポリメラーゼの阻害剤ということで、ポリメラーゼ阻害剤で核酸型と非核酸型があるのですけれども、ソホスブビルは核酸型であります。

　分子構造はこういった構造になっております。

　１日１回の飲み薬、経口薬であります。

　吸収が食事の影響を受けないということですので、食前とか食後とかという飲み方を変えなくてもいいということと、１日400ミリグラムの内服で効果を発揮するという薬剤でございます。

（PP）

　このＣ型肝炎ウイルスが増殖する過程の中で、３つのたんぱくが非常に重要であるということで、これが薬剤のターゲットになっております。NS3にプロテアーゼがございますし、NS5Bにポリメラーゼがあります。そして、NS5Aにたんぱく二量体を形成するような重要なたんぱくがあるということで、それぞれをブロックする薬剤がつくられておるわけであります。

NS3のプロテアーゼをブロックする薬剤は、何とかプレビルという名前になっています。それから、NS5Bのポリメラーゼは何とかブビールという名前で統一されておりますし、NS5Aのたんぱくをブロックする薬剤はスビルです。ダクルインザ、現在ダクラタスビルというものが使われていますが、スビルという名前が使われておりまして、それぞれどこに作用するかということが、薬の名前、一般名から区別できるというものであります。

（PP）

　本日御紹介するソホスブビルは、NS5Bの阻害剤であります。これの核酸型というところになります。

（PP）

　この核酸型のポリメラーゼ阻害剤について御説明したいと思いますが、これはNS5Bのポリメラーゼの分子模型、３次元の分子構造を示したものであります。

　トンネルが２本あって、こちらのトンネルから１本鎖のHCV-RNAが入ってまいりまして、こちらのトンネルから核酸あるいはソホスブビル、あるいはリバビリン三リン酸が入ってきて、ここで合体をいたしまして、２本鎖のHCV-RNAがつくられるということになります。ここで合成された２本鎖のHCV-RNAはこちらのトンネルから出ていくということなので、ここでポリメラーゼが作用して、核酸が２本鎖に、HCV-RNAが合成されるという重要な部分に当たるわけであります。

（PP）

　そうしますと、ここのNS5Bポリメラーゼのところで１本鎖のHCV-RNAが入ってきて、ここで核酸が合体をいたしまして、２本鎖のHCV-RNAになって出ていくということですが、ソホスブビルはこのポリメラーゼのところで核酸型として２本鎖のHCV-RNAがつくられるところをブロックする、チェーンターミネーターということで作用するものであります。

　このチェーンターミネーターということ、偽りの核酸としてソホスブビルが取り込まれるので、チェーンターミネーターになるわけですが、少しそこを御説明させていただきたいと思います。

（PP）

　ポリメラーゼの中で１本鎖のHCV-RNAがこの鋳型にいたしまして、もう一本のHCV-RNAが合成されていくということになるわけであります。そうすると、グアニンに対してシトシン、そしてウラシルに対してアデニンが来るということになります。ここでアデニンに対してソホスブビルがくっついてしまうと、次に核酸がグアニンが来てもくっつけないということになって、ここでそれ以上RNAが伸長できない、伸長停止ということが起こります。これをチェーンターミネーターと言っているわけであります。

　これまでのは、非核酸型のたんぱくに結合して構造変化を起こすことで、ウイルスのRNA複製機能、合成を阻害するということですから、全くそれとは違う。核酸型というのは、ウイルスの核酸に偽りの核酸として取り込まれるという点が大きく違うわけであります。

（PP）

　この薬剤を用いた我が国で行われた第３相試験についての御紹介をさせていただきたいと思います。

（PP）

HCVの特異的な核酸型ポリメラーゼ阻害剤、チェーンターミネーターのソホスブビルでありますが、これはpan-genotypicといいまして、Ｃ型肝炎に１～６型まであるわけですけれども、全てに対して抗ウイルス活性と臨床効果を有する。そして、耐性が非常に生じにくいというのが特徴であります。

　１日400mgの錠剤で、１日１回の経口投与、内服であります。

　ほかの慢性肝炎のHCV感染者の治療薬との併用が可能ということで、現在米国、欧州あるいは世界38カ国で承認されておりまして、このソホスブビルを含むレジメンで治療された患者さんは恐らく16万例ということになっておりまして、現在、世界で広く使われている薬剤ということであります。

（PP）

　我が国で行われました臨床試験、第３相試験のデータを御紹介したいと思いますが、これは未治療例、今までインターフェロン治療をお受けになったことがない患者さん83人が、ソホスブビルとリバビリン12週間で治療をなさっております。

　それから、既治療例。これはまだインターフェロン治療をなさって治っていない患者さんです。ソホスブビルとリバビリン57人が12週間の治療をお受けになっている。12週と24週まで経過観察していますが、主として終わってから12週で効果を判定しているというものであります。

　全て２型の患者さんであります。リバビリンは体重当たりの投与量で、これまでの規定量で投与されております。２つのコホートだけで、特に対象群を設けておりません。年齢、BMIの上限なし。代償性肝硬変はChild-Pugh Aのみが入っておりますし、血小板は５万までの患者さんがこの試験に入っております。

（PP）

　主要評価項目は、治療が終わって12週間目にHCV-RNAが定量感度以下になったかどうかを主要評価項目としております。あとは、安全性、有害事象、投与中止に至ったか、臨床検査値異常があったか、ウイルス量の変化、耐性変異の確認ということが評価されて、解析されております。

（PP）

　全部の投与集団。未治療例から83人が治療をお受けになって、既治療例、インターフェロン治療をお受けになって治らなかった方は57人治療をお受けになっています。途中で中止になったとか、脱落になった方は一人もいらっしゃらない。全て最後まで治療完遂できているというデータでございます。

（PP）

　患者さんの背景ですが、未治療の患者さんは83人。これまでインターフェロンで治らなかった方たちが57人でありますが、既に治療をお受けになっている方は年齢が若干高いということ。65歳以上の患者さんの割合が少し高い。再治療の既治療例の方は、少し男性が多いというデータでございます。あとの背景は両群間に変化はなくて、インターフェロンが効きにくい人も両方同じように入っているということであります。

　治っていない患者さんの中で、肝硬変が既治療例の方で12％、前治療無効例が23％、ブレークスルーも含んで再燃の方は72％、インターフェロンが不耐容の方が５％いらっしゃるという背景で試験が行われています。

（PP）

　治療を始めてから１、２、４週目で、HCV-RNAが陰性化した率です。

　４週目の時点で、それぞれ全ての患者さん100％の方でHCV-RNAが陰性になっているということで、その治療が終わった後のSVR12が示されています。

（PP）

　治療成績、SVR12です。いわゆる治った、HCV-RNAが消えたという患者さんであります。

　未治療の患者さんは83分の81で97.6％のSVR12が達成されています。既治療の患者さん、インターフェロンで治らなかった患者さんは57分の54でウイルスが消えて94.7％で、全体で96.4％のウイルスが消えた率ということになります。

（PP）

　全ての患者さんで一旦ウイルスは消えますので、治らなかった理由は再燃、再びウイルスが出てくるということであります。未治療の患者さんは２人だけウイルスが再び出てきた。既に治療をお受けになった患者さんは３人ウイルスが出てきておりまして、全体で140人治療を受けて、135人の方はウイルスが消えて、再燃した患者さんはたった５人だけだったというデータが、我が国の得られたデータでございます。

（PP）

　治らなかった５人について、薬剤耐性ウイルスが出たかどうかということが、deep sequencing、最も感度のいい方法で解析されております。

　治療前のベースライン、それから再燃のときにも耐性変異は全く認められていませんし、この臨床分離株に対して薬剤感受性検査を実施していますが、再燃５例では全ての方に薬剤耐性変異は認められていません。特に、欧米で言われておりますS282Tという変異があるのですが、これも解析されておりますが、一例もこの耐性は出ていなかったということで、ソホスブビルとかリバビリンに対する感受性低下を伴う耐性ではなかったということであります。

（PP）

　肝硬変があるかないかということで比較したのですが、治癒率はほぼ変わっておりません。ありの患者さんは７分の６で、１人だけ治っていないという患者さんがいます。年齢は65歳以上と65歳未満で比較しておりますが、ウイルスが排除できた率は変わっていないということなので、肝硬変があっても、高齢者であっても、有効性が劣ることではないということであります。

（PP）

　安全性については、グレード２と３の有害事象がわずかに認められていますが、リバビリンに関連した事象が多いということで、重篤な有害事象による中止は２例だけです。ただ、これは貧血と蜂に刺されたアレルギーだけということなので、有害事象はほとんどないという状態であります。

（PP）

　５％以上に見られた有害事象、65歳未満と65歳以上に分けていますが、主に見られているのは鼻咽頭炎であります。それ以外の有害事象は貧血、頭痛、倦怠感、掻痒感は、ほとんどリバビリンに関連したものと思われます。特に、65歳以上の患者さんで貧血とか掻痒、かゆいという方が少し多かったというデータでありますが、重篤なものはないということであります。

（PP）

　以上をまとめますと、日本人のジェノタイプ２型のＣ型慢性肝炎／代償性肝硬変におけるソホスブビル、リバビリン12週間の内服治療によって、SVR12率は96.4％であります。未治療群で97.6％、既治療群で94％であります。

　治らなかった５人では、いずれも再燃しているということでありまして、再燃後に耐性変異を検索しておりますが、耐性変異は認められていないということであります。

　ソホスブビルとリバビリンの忍容性は良好でありまして、全ての方が治療を完遂できて、安全性プロファイルは、リバビリンによるものの副作用は見られておりますが、リバビリン単独とほぼ同様であるという成績でございます。

　ソホスブビル、リバビリンの12週間治療は、日本人のジェノタイプ２型Ｃ型慢性肝炎／代償性肝硬変に対する高い有効性と良好な忍容性を示すインターフェロンフリーの簡便な治療法になると考えられております。

　以上で御紹介を終わります。

○林座長　泉先生、どうもありがとうございました。　それでは、今の御発表に御質問等がございましたら、どうぞ。非常に有効率が高く、特に副作用も認められないということでございます。よろしゅうございますでしょうか。

　それでは、これをもとにして以後の討論を進めさせていただきたいと思います。

　次に、事務局のほうから、資料３の御説明をよろしくお願いいたします。

○鈴木肝炎対策推進室長　15ページからでございますが、資料３を御説明させていただきます。

　今、泉先生のお話しされたことと、「１．はじめに」「２．ソホスブビル及びリバビリン併用療法について」というところが係るところでございますが、セログループ２のＣ型慢性肝炎またはＣ型代償肝硬変に対するインターフェロンフリー治療が、この本剤、これがリバビリン併用療法で本邦初でありまして、こういったものが広く適用となっているということが、まず最初に大事なことだと考えております。

　その上で、２．の「（１）有効性等」でございますが、セログロープ２のＣ型慢性肝炎及びＣ型代償性肝硬変に対する本剤の適用は、高い治療効果が報告されているということでございます。

　それから、国内第３相試験では、治療不成功となった症例において、S282T変異とNS5Bポリメラーゼ阻害剤に関するアミノ酸変異は認められなかったという報告がございます。

　海外のガイドラインにおきましては、セログループ２（ジェノタイプ２）のＣ型肝炎に関する治療の第一選択という形となっていることが有効性等でございます。

　また、「（２）安全性等」におきましては、国内第３相試験におきまして、鼻咽頭炎ですとか貧血、頭痛、倦怠感、掻痒感、便秘、悪心というものが報告されております。死亡または投与中止に至った有害事象は認められなかったと報告されております。

　ウイルス性疾患の治療に十分な知識及び経験を持つ医師によって、定期的な検査等によって対応をされれば、本治療は忍容可能と報告されているものでございます。

　続きまして、16ページでございます。先ほども軽く読ませていただきましたが、「３．ダクラタスビル及びアスナプレビル併用療法について」というところでございますが、インターフェロン治療に不適格の未治療あるいは不耐容、またはインターフェロン治療で無効となった患者だけではなく、セログループ１（ジェノタイプ１）のＣ型慢性肝炎またはＣ型代償性肝硬変に広く適用されることとなっているという状況がここでございます。

　こういったような状況を踏まえまして、「４．対応方針（案）」でございますが、まずこちらに書いてありますとおり、きょうの議題となっておりますセログロープ２（ジェノタイプ２）のＣ型慢性肝炎及びＣ型代償性肝硬変に対するソホスブビル及びリバビリン併用療法を、我々がやっております助成事業、医療対象の助成とするということが適当ではないかと考えております。

　対象の患者につきましては、セログループ２（ジェノタイプ２）のＣ型慢性肝炎またはＣ型代償性肝硬変で、肝がんの合併のないものとすることと考えております。

　インターフェロンフリー治療に対する助成申請に当たりましては、原則として日本肝臓学会の肝臓専門医が、いわゆる診断書というものを作成していただくことを原則としたいと考えております。ただし、自治体がその地域の実情におきまして、各都道府県が適当と認める医師が作成することは問題ないという形にしたいと考えております。

　それから、インターフェロンフリー治療に対する助成回数は１回としたいと考えております。

　ソホスブビルとリバビリン併用療法の助成対象となる治療期間は12週間。副作用や休薬等による、本人に帰責性のない事由によっての治療休止期間があっても、助成期間の延長は行わないという形を考えております。

　最後に、インターフェロンフリー治療で不成功となった場合、その後インターフェロン治療に戻りたいという方もいらっしゃるかと思います。この場合、以後のインターフェロン治療については助成の対象とする。ただし、インターフェロンフリー治療の不成功後の治療に対する助成申請におきましては、先ほどのインターフェロンフリー治療をするときと同様に、原則として日本肝臓学会肝臓専門医が「肝炎治療受給者証の交付申請に係る診断書」を作成することとしたいと考えております。ただし、状況といたしまして、自治体の実情に応じまして、都道府県が適当と認めた医師が作成することも差し支えないと考えております。

　以上が資料３でございますが、医療費助成制度におきましては、原則として一つ一つの薬剤ということよりは、治療方法、インターフェロンフリーですとか、そういったような形のものはどのように取り扱うかということで取り決めを行っております。そういった考え方のもとで、本日まず御議論いただいて、適正な形の助成方法というものを御示唆いただければと考えてございます。

　以上でございます。

○林座長　どうもありがとうございました。

　というのが資料３でございました。まず、事務局のほうでおまとめいただきました「１．はじめに」「２．ソホスブビル及びリバビリン併用療法について」というところについて、御質問、御意見等をお聞きしたいと思いますが、いかがでございましょうか。先ほどの泉先生の御発表の内容も含まれておりましたけれども、それを事務局でまとめさせていただいた文章でございますが、訂正等がございましたら御指摘を賜れればと思います。よろしゅうございますでしょうか。

　それでは、ここのところはこれで御承認いただいたと思います。

　それから、先ほど室長のほうからも御説明がございましたように、「３．ダクラタスビル及びアスナプレビルの併用療法」については、ナイーブ患者に承認をされた時点で各都道府県に通知が既に回っております。単純に適用の拡大だけでございますので、承認するということで既に回っておりまして、現在もう既に治療が行われているところでございますけれども、これはこれでよろしゅうございますでしょうか。

　それでは、本日のメーンでございますけれども、「４．対応方針（案）」のところを御議論いただければと思います。

　まず最初に、セログループ２のＣ型慢性肝炎及びＣ型代償性肝硬変に対するソホスブビル及びリバビリン併用療法を肝炎治療特別推進事業における医療費助成の対象とするかどうかということを、まずお決めいただく必要がございますが、先ほど室長から御説明がございまして、対象とするということでよろしゅうございますでしょうか（委員首肯）。

　それでは、一応対象とさせていただくということで、次の後の附帯事項のところでございます。

　まず、対象患者ですけれども、セログループ２のＣ型慢性肝炎またはＣ型代償性肝硬変で、肝がんの合併のないものとするというところでございます。この対象はいかがでございましょうか。よろしいでしょうか（委員首肯）。

　その次でございますが、インターフェロンフリー治療に対する助成の申請に当たっては、原則として日本肝臓学会肝臓専門医が「肝炎治療受給者証の交付申請に係る診断書」を作成する。ただし、自治体の実情に応じて、各都道府県が適当と認める医師が作成してもよいこととするという点でございますけれども、これは以前のダクラタスビル、アスナプレビルの申請のときも同様の記載になってございます。

　都道府県によっては、肝臓専門医の数が余りいない都道府県もございますので、それぞれの都道府県単位で講習会を受講するとかいろいろなことで申請権をお認めしているのが現状でございます。それは各都道府県の実情に合わせてお決めいただければいいという内容になってございますが、この点いかがでございましょうか。よろしゅうございますでしょうか（委員首肯）。

　それでは、従来のDAA製剤の申請と同じパターンの申請をお認めするということにさせていただきたいと思います。

　次が、インターフェロンフリー治療に対する助成回数は１回とするということで、これはいかがでございましょうか。今後いろいろな薬剤が出てくるとここの記載は変わってくる可能性がございますが、とりあえず現時点とお考えいただいたらいいと思うのですが、これはちょっと御議論があるかもわかりません。これはいかがでございましょうか。

　どうぞ。

○八橋委員　確認ですが、インターフェロンフリー治療に関する助成回数は１回とするというのは、インターフェロンフリー治療全体、１型も２型も含めてインターフェロンフリーと理解していいのでしょうか。

○林座長　患者さんは今のところ、１型か２型ですので、１型の患者さんも１回、２型の患者さんも現時点では１回というようにお考えいただいていいと思います。

○八橋委員　一人の患者さんが、要するにインターフェロンフリーは１回だけ助成するということですね。

○林座長　一人の患者さんです。そうです。

　どうぞ。

○鈴木肝炎対策推進室長　きょうは傍聴の方もいらっしゃるので語弊があるといけないので、御説明をちょっと先生の意図かと思いますが追加させていただきますと、たまたま今、一個一個という対応という形になりますので、これで恐らく受けたい人は大体受けられるのかなと考えております。

　今後いろいろな薬剤が出てきたときには、またこの戦略会議の開催が必要になるかと思いますので、そのときに事前にそういうものを見越してというのも手なのですが、やはりしっかり審議をしていただいて、書き方をしっかり書いていったほうが都道府県等の混乱もございませんので、先ほどちょっとその説明を省かせていただいたのですが、そのような形にさせていただきたいというものでございます。その上で御審議いただければと考えております。

○林座長　今のところ、１型も２型も複数のDAA製剤が治療に使えますが、一回一製剤を使われて無効になった場合に、有効な治療法が今のところ明らかではないということも鑑みて、この記載を残しております。ただ、今後出てくるDAA製剤の治療では必ずしもそうではございませんので、そのときにはこの規定を変更させていただく必要があるのではないかと思っておりますが、現時点では、助成対象については１回とするということにさせていただきたいということでございます。

　どうぞ。

○八橋委員　もう一度確認ですけれども、いわゆるインターフェロンとDAAを併用した治療に関しては言及していないということでよろしいですか。

○林座長　そうです。これはインターフェロンフリーの治療です。

　よろしゅうございますでしょうか。

　それでは、お認めいただいたものとさせていただきます。

　次が、ソホスブビル及びリバビリン併用療法の治療対象となる治療期間は12週間とし、副作用による休薬等、本人に帰責性のない事由による治療休止期間がある場合でも、助成期間の延長は行わない。これはいかがでしょうか。これは少し議論があるところかもわかりません。今のところ、添付文書上は12週間までしか治療は認められておりません。欧米の成績等で、肝硬変等は少し投与期間を長くするほうが有効率が上がるという成績も少しございますが、今のところ日本の承認が12週間でございますので、一応ここのところを12週間とさせていただいておりますが、いかがでしょうか。

　どうぞ。

○泉委員　先ほどのインターフェロンフリーに対する助成回数が１回というのも、インターフェロンフリーが２回目というエビデンスが十分ないからということも含んでいると思いますし、今回、日本でのソホスブビル、リバビリンの12週間の治療の成績が出ましたけれども、それ以上治療したときの科学的な根拠は全くないということなので、現時点ではこのとおりでよろしいのではないかと思います。

○林座長　肝硬変を対象に、少し長い臨床試験をやるとかやらないとかいう議論もございますが、今のところ承認されているのはこれでございますので、これでお認めいただくということでよろしゅうございますか。

　どうもありがとうございました。

　最後は、インターフェロンフリー治療で不成功となった場合、以後のインターフェロン治療について助成の対象とするというのは、現在は助成の対象になっておりません。ただし、インターフェロンフリー治療不成功後の治療に関する助成の申請に当たっては、原則として、先ほども出てまいりましたが、日本肝臓学会肝臓専門医が「肝炎治療受給者証の交付申請に係る診断書」を作成する。ただし、自治体の実情に応じて、各都道府県が適当と定める医師が作成してもよいこととするとなっておりますが、いかがでしょうか。

　どうぞ。

○泉委員　この文章の中で１行目なのですけれども、「以後のインターフェロン治療について助成の対象とする」と書いてあるのですが、これはインターフェロンを含むと入れていただいたほうがリバビリンとかDAAとかが入るので、インターフェロンを含むという言葉を入れていただければと思います。

○林座長　それはおっしゃるとおりです。

　どうしますか。インターフェロン治療だと、インターフェロンだけの治療だと考えられる可能性もございますので、そのようにそこだけ変更するということでいかがでしょうか。

○大座室長補佐　かしこまりました。

○岡上委員　PEGとリバビリンあるいはPEGリバビリン、テラプレビルとかを試みる方いらっしゃると思うのですけれども、テラプレビルは御存じのとおり非常に副作用が強いので、途中で中断、中止になる可能性もございます。その場合には、例えば途中でインターフェロン単独で発がん抑制を視野に入れた治療というのも継続して認可されるということになるのでしょうか。

○林座長　これは途中で治療方法を変更することは可能だと思うのですけれども、今の御質問のことで考えますと、一定の期間だったらいいのです。少量長期治療は今の助成対象になっていないので、一定の期間だったらインターフェロン単独治療も可能かということ。

○大座室長補佐　委員長のおっしゃるとおり、いわゆるインターフェロン少量長期投与というのは、以前、治療戦略会議で御議論いただきましたように、医療費助成の対象とはなってございません。しかしながら、保険適用どおりに単剤を使うものについてはこの限りではございません。

○岡上委員　インターフェロン単独投与も最初は３剤なり２剤で始めて、副作用の結果として１剤になったということと、最初から単独でいくのとは意味が違いますね。その場合は認められるのですか。例えば副作用でテラプレビルをやめた、あるいはテラプレビルもリバビリンもやめた結果としてインターフェロン単独になったという場合は認められるのですか。

○大座室長補佐　岡上先生がおっしゃるように、いろいろなケースがあるかと思いますが、御存じのとおり多数の薬剤が今はそろっておりますので、このケースはどうかという個別のケースにつきましては、都道府県に設置をいただいております認定協議会のほうで御議論いただくという形を考えております。

○林座長　これは御指摘としては、２型についてはインターフェロンを含んだ複数の治療法がございまして、今のところインターフェロンフリーでやってだめなときに、次の治療法は何を選択するかについては、ある程度専門家の意見をお聞きくださいということで、今回、その申請についても肝臓専門医に限定をさせていただいています。

　実は、そこのところは各都道府県でかなり差がございまして、インターフェロン複数回治療を認めている都道府県もございますし、だめだという都道府県もございますので、一応このような書き方で、以後のインターフェロンを含む治療方法は助成の対象とするということですが、具体的なことについては、恐らくその都道府県ごとの審査の対象になるだろうということで、少し事務局のほうで幅広くお考えいただいたので、こういう文章にさせていただいております。

　どうぞ。

○鈴木肝炎対策推進室長　補足を１ついいですか。私のほうの説明が不十分だったことがあるので、今ここで議論しているのは、インターフェロンフリーの治療をして、その後、インターフェロンの治療に戻りますという、このワンタイムの議論でございます。

　ですので、この後、インターフェロンの治療をずっとやるときに専門医ということではなくて、インターフェロンフリーからインターフェロンに戻るときに肝臓専門医の診断書という形で、その後はインターフェロンからインターフェロンという従前の扱い方になるということでございます。この橋渡しのところだけ今回新しくできる必要があるので、そこのところをインターフェロンフリーに入るときと出るときは、肝臓専門医または都道府県の認めた方に診断書を書いてもらいましょうと。それ以外につきましては、従前どおりの審査ということがされていくことになるかと考えておりますので、そのような流れの中でインターフェロンフリーが一個入ってきたというような形でございます。

　先ほど説明が十分ではなかったので補足させていただきます。

○林座長　その期間も実は明記されていないのですけれども、そこの点は少し、基本的に緩くお考えいただいて結構です。

○岡上委員　わかりました。

　私にはそういうことをする予定はないのですけれども、講演に呼ばれますとそのような事をよく聞かれるのです。そのときにどう答えていいのか、都道府県で最終的に判断するということでよろしいですか。

○林座長　それで結構でございます。

　恐らく都道府県で専門医が申請していただいて、承認いただければそれは可能だということになるとお考えいただければと思います。

　ほかはいかがでしょうか。

　どうぞ。

○八橋委員　インターフェロンフリーでウイルスが駆除できなかったとなった事例で、例えば、インターフェロン治療に不適格、不耐用と判断して、ダクラタスビルとアスナプレビル併用療法で導入をおこない、またインターフェロンの再治療を認めるというのは、論理的には矛盾があると思います。

　細かなことを言うと、いろいろなケースが出てくるので、一応インターフェロンフリーの場合、インターフェロンという再治療は認めるとしても、個々の症例での判断は、各都道府県で判定するという理解でよろしいでしょうか。

○林座長　従来、インターフェロンフリーの後にインターフェロンを認めていなかった理由は、今、先生がおっしゃったように、従来、インターフェロン不耐用の患者さんに認めていたのでそういうことをしていましたが、今回２型の場合、逆にいうとインターフェロンフリーが先にありますので、その後に無効のものにインターフェロンをするのは当たり前のことですので、今回そこのところをお認めするということで、ここのところは２型だけと考えていいのですか。ここの文章、項目、１型を拘束しないのですか。この文章がどこに入るかによって、そこのところは変わってくると思うのです。

○大座室長補佐　医療費助成制度が原則として保険適用、保険診療上の取り扱いに基づいて対応させていただいておりますので、１型も２型も保険収載の内容に基づいて対応した上で、インターフェロンフリー治療の取り扱いということで、こちらに挙げさせていただいております。

○林座長　ということは、１型も拘束するということですね。

　例えば、先ほど議論があったインターフェロン治療に対する助成回数１回というのは２型のことで議論をしたのですが、１型についても原則これは適応されると理解してもいいのでしょうか。

○大座室長補佐　はい。インターフェロンフリー治療全体に係ることです。

○林座長　これは、この文章がインターフェロンフリーの文章のどこに入ってくるのかによって解釈が変わってくると思うのですが、各都道府県に出される文章のところは、どのような順番で入ってきますか。

○鈴木肝炎対策推進室長　、きょうはたまたまこのジェノタイプ２、セログループ２の話をしているわけですけれども、実はそこでダクラタスビルとかアスナプレビルの話を前提としてというのを入れておりまして、これが承認をされて、一部変更されて適用されています。

　今、我々の頭の中であるのは、要綱を全体で療法等を見据えて書くという形になりますので、書くときにこの薬剤に対してこうということではなくて、いわゆるインターフェロンフリー治療というのはこの２つが出てくるわけですけれども、この治療についてやったときにはというような書き方をさせていただくので、またこれは委員長の確認をいただくとしても、いずれにせよそういう混乱が起こらないような形の記載をしたいと考えてございます。

　少なくとも、今回こういったものが出てきて、患者さんがたくさん待っているわけですから、要綱はつくりやすい形で県とかにも早く見せてやらないと、患者さんがなかなか使えないという状況になりますので、その辺は努力をさせていただこうと思っています。

○林座長　これは、実は今回、対応方針が６つあるのですけれども、一番上と２番目と５番目は２型のことが書いてあるのですが、残りの３、４、６番目は１型も含んだインターフェロンフリーのことが書いてあるので、この文章がどこに入るかによって解釈が変わってくると思うので、先ほど恐らく御質問があったのではないかと思うのです。

○大座室長補佐　おっしゃるとおり、混乱を少し招くかもしれませんので、きちんと混乱のないように読み込めるように、認定基準等を御相談させていただければと思います。

○林座長　わかりました。逆に言うと、インターフェロンフリーについては、原則上１型も２型もここに書いてあることについてはこうなると文章上理解、きょう決めさせていただいてもいいのですか。インターフェロンフリーの申請権と、治療回数が１回ということと、インターフェロンフリーで治療が不成功になった場合の後の治療の３項目については、１型も２型も。

　どうぞ。

○鈴木肝炎対策推進室長　例えば、今ここでちょっと文章が足らなくて、インターフェロンフリー治療と書いてあるところの後ろに、今の１と２を含むとかというのを１カ所書いておいて、それ以後それだという形でこの中をしておけば、そういった考え方になりますので、私たちがつくるときに要綱上そのよういう形に書きかえる作業が伴うわけでございますので、そのような形で明確化させてもらって、きょうの会議のまとめのところでそのように指示を受けたという形にできるのであればそうしたいと考えます。

○林座長　具体的に、今、言った３点が１型も２型もこれは対応するとなれば、あとは文章をお考えいただいたらいいので、きょうはそれをお決めいただければいいだけだと思うのです。

　２型のところについては、ほぼ御承認いただきましたので、インターフェロンフリーの先ほどの３項目だけ、１型も２型もこの文章が拘束するのだというように、きょう御了解いただいたら、あとはもう文章をお考えいただければいいと思うのですけれども、それでよろしゅうございますか。

　それで不都合な点があれば御指摘を。今のところこれで両方ともいけますね。ですから、インターフェロンフリーについては１型も２型もこの文章が拘束するということで、あわせて文章をお考えいただければそれでいいのではないかと思うわけですが、よろしゅうございますでしょうか。

　それでは、今、申し上げましたように、２型についての３項目とインターフェロンフリー治療に係る３項目について、先ほど泉先生から御指摘がございましたインターフェロン治療を、インターフェロンを含む治療というように書きかえさせていただくことで御承認をいただいたということにさせていただきたいと思いますが、よろしゅうございますでしょうか。

　それでは、あとは事務局のほうで対応の文章案をおつくりいただいて、私が一応拝見させていただきますけれども、それでもう皆様方に御承認いただいたということでよろしゅうございますでしょうか（委員首肯）。

　では、そのようにさせていただきたいと思います。

　それでは、最後に「（２）その他」でございますが、これ以外で何かきょう討論させていただいたほうがいい件がございましたら、御提案をいただければと思いますが、いかがでございましょうか。

　なければ最後、今後のこの会議がいつごろを予定されているかだけ、もし話してもいいものであれば、話していただいておいたほうが皆さん御予定が立つのではないかと思います。

○鈴木肝炎対策推進室長　一応、これは担当に言わせるといけませんので、やはり我々は新薬が通って、保険適用されたら可及速やかにやりましょうと、今回も１週間でやらせていただきました。そうしますと、世の中でうわさされている暑い時期が過ぎたころぐらいに何か来るかもしれませんねというところぐらいでございますが、またそのときには早目に事前調整をさせていただいて、先生方に迷惑のかからないように運営したいとは考えております。

○林座長　要するに時期は申しにくいので、次の治療薬剤の承認前にまた会議を開かせていただく可能性があるということだけ、ちょっと心に置いていただければと思います。よろしくお願いします。

　それでは、以上でございますが、よろしゅうございましょうか。

　最後に事務局のほうで、どうぞよろしくお願いします。

○鈴木肝炎対策推進室長　本日はどうもありがとうございます。

　今日いただきました結果を踏まえさせていただきまして、要綱等の改正をさせていただきたいと考えております。

　本当に今日はありがとうございます。

　以上でございます。

○林座長　それでは、これで終わらせていただきます。

　どうもありがとうございました。