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2014年12月25日 薬事・食品衛生審議会 指定薬物部会 議事録

○日時

平成26年12月25日(木)
16:00〜


○場所

厚生労働省共用第9会議室


○出席者

出席委員(9名) 五十音順

 石郷岡   純、 桐 井 義 則、 曽 良 一 郎、 鍋 島 俊 隆、
◎鈴 木   勉、 成 瀬 暢 也、 花 尻 瑠 理、 宮 田 直 樹、
○和 田   清
(注)◎部会長 ○部会長代理

欠席委員(3名) 五十音順

 関 野 祐 子、 妹 尾 栄 一、 藤 岡 淳 子

行政機関出席者

成 田 昌 稔 (大臣官房審議官)
赤 川 治 郎 (監視指導・麻薬対策課長  他)

○議事

○監視指導・麻薬対策課長 ただ今から、薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催させていただきます。本日は大変お忙しい中、委員の先生方には御出席いただき、誠にありがとうございます。

 本日は藤岡委員、関野委員、妹尾委員から欠席の御連絡を頂いております。現在のところ、当部会の委員数12名のうち9名の御出席を頂いておりますので定足数に達していることを御報告いたします。

 本部会の公開、非公開の取扱いについては、総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたことから、非公開とされています。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで、発言者等に対して、外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされておりますので、あらかじめ御了承ください。

 以後の議事進行は、鈴木部会長にお願いいたします。

○鈴木部会長 最初に、事務局より資料の確認をお願いいたします。

○事務局 本日の資料は、資料が1と2、参考文献が1〜9、参考資料が1〜3となっています。事前に送付しておりました資料のほか、参考資料1を、本日、差し替えて配布しております。以上です。

○鈴木部会長 資料がお手元にない場合はお知らせ願います。よろしいでしょうか。

 本日の議題は、「指定薬物の指定について」です。審議物質について事務局より説明をお願いいたします。

○事務局 今回御審議いただきたい物質については、国や都道府県で試買調査等をして製品の分析を行った結果、国内で流通実態が認められた物質と、海外では流通が認められたものの国内ではいまだ流通実態が確認されていない物質になります。資料1には、各物質の名称、別名、構造式が1〜8まで、それぞれ記載しております。これらの物質について、指定薬物として指定し、規制対象とする必要があるか否かについて御審議いただきたいと思っております。

 資料2は、各物質について行われた、国内外の各種動物実験や基礎研究等のうち、中枢神経系への影響を中心として取りまとめたものです。まずは資料2-1から資料2-3の3物質について説明いたします。

 資料2-1です。通称FUB-APINACAと呼ばれる物質ですが、指定薬物であるAPINACA -(-fluoropentyl)と構造が類似する化合物です。CB1受容体との親和性を陽性対照として()-()-WIN55212-2を用い、dose-response curveを作成し、算出したところ、IC50の値が2.55nMと算出されています。また、運動活性に対する影響も調べております。マウスに5mg/kg量を腹腔内に投与したところ、投与後12時間程度まで合計自発運動量に有意な低下が見られています。また、投与後には、外部刺激に反応しない状態も観察されています。

 資料2-2です。通称MDMB-CHMINACAと呼ばれる物質です。指定薬物であるADB-CHMINACAと構造が類似する化合物です。こちらの物質のCB1受容体との親和性をCP-55,940との競合置換反応により算出したところ、IC50の値が0.0944nMと算出されています。また、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用い、[35]で標識したGTPγSとの競合反応により算出したIC50の値は0.330nMとなっています。さらに、運動活性に対する影響も調べております。マウスに5mg/kg量を腹腔内に投与したところ、24時間以上にわたって行動の抑制が見られ、投与後の観察では、けいれん、挙尾反応なども見られています。なお、測定終了後に、この実験に使用したマウス4匹中2匹が死亡しています。

 資料2-3です。通称MA-CHMINACAと呼ばれるものです。指定薬物であるAB-CHMINACAと構造が類似する化合物です。CB1受容体との親和性を陽性対照として()-()-WIN55212-2を用い、dose-response curveを作成し、IC50を算出したところ、その値は2.627nMとなっています。また、運動活性に対する影響も調べており、マウスに5mg/kg量を投与したところ、投与後12時間程度にわたり、有意に合計自発運動量が低下しています。また、投与後にけいれんなどの症状も観察されています。

 以上3物質について、指定薬物として指定することに差し支えないと考えておりますが、御審議のほどよろしくお願いいたします。

○鈴木部会長 事務局より説明のありました3物質について、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

□□委員から流通実態の報告をお願いいたします。

□□委員 この3物質について、□□□□で行っている流通実態調査の結果を報告いたします。

 化合物1番、FUB-APINACAは、□□□の製品分析からは検出されていないのですが、国内に粉末の形で流入していることが認められており、その粉末についての分析・同定を□□□□□でしております。

 2番目の化合物、MDMB-CHMINACAに関しては、国内に流通している製品からは検出しておりませんが、インターネット上のいろいろなサイトで販売されているのを確認しています。また、この化合物はインダゾールの構造を有しますが、このインダゾールがインドールになった構造類似化合物に関しては、つい先週、EUのEarly Warning System(早期警戒システム)において、ロシアやEU国内で死亡事例が多発していることが報告されています。また、動物に5mg/kgを投与すると、他の合成カンナビノイドではこの投与量で死亡ということは今まで認められていなかったのですが、この化合物については4匹中2匹が24時間後に死亡しているのが確認されています。

 化合物3、MA-CHMINACAに関しては、国内の流通製品26製品から、微量ではありますが検出されています。以上です。

○鈴木部会長 ありがとうございます。それでは、先生方いかがでしょうか。かなり強力な3物質だと思います。

□□委員 行動に反映されているように、IC50も非常に強いですから、1番目は66倍ぐらいですね。二つ目の死亡例が出ているのは400倍近いですし、三つ目も50倍以上ですね。そういうことからいっても、是非、指定する薬物だと思います。

○鈴木部会長 ありがとうございます。他にありませんか。発言が出尽したと思いますので、審議をまとめます。

 御審議いただきました3物質は、いずれも医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第2条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。

 引き続き、事務局より説明をお願いいたします。

○事務局 資料2-4から資料2-8について説明いたします。

 資料2-4です。通称4F-IPVなどと呼ばれる物質です。こちらは指定薬物である4-FMCなどと構造が類似する化合物です。この物質については、□□□□□□□□□□□□□□により試験が行われています。中枢・自律神経症状観察ですが、2mg/kg20mg/kg100mg/kgの各濃度で経口投与し、実験をした結果、2mg/kg投与では、立ち上がり動作が亢進した個体が見られたものの、2時間後にはほぼ認められなくなっています。20mg/kg投与では、洗顔運動の抑制などが見られており、100mg/kg投与では、そのほか反復運動の亢進なども見られています。

 HEK293細胞を用いたモノアミン取込阻害作用も検討されており、IC50の値はドパミントランスポーターで4.6×10のマイナス7乗M、セロトニントランスポーターでは10のマイナス4乗M以上という結果となっています。これはコカインとの比較でドパミントランスポーターでの値が約2.6倍ということになっています。モノアミンの経時変化について観察したところ、本剤の投与後、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンのいずれもすぐに上昇しており、ドパミンを除き、2時間以上にわたって増加した状況が継続しています。また、自発運動量について、20mg/kg投与で経口投与して確認しましたが、こちらでは行動量には有意な変化は見られていません。なお、この物質は東京都知事指定薬物となっているものです。

 資料2-5は、4F-Octedroneと呼ばれる物質です。指定薬物である4-Fluoro-α-PHPPなどと構造が類似する化合物です。この物質について、□□□□□□□□□□□□□□により試験が行われており、中枢・自律神経症状観察では、2mg/kg20mg/kg100mg/kgで経口投与しております。2mg/kg投与では、痛反応がやや見られる個体がありましたが、こちらは2時間後にはほぼ消失しています。20mg/kg投与では瞳孔の散大が見られたほか、痛反応、外界反応のやや強い個体が見られています。100mg/kg投与では痛反応の亢進、自発運動・洗顔運動の抑制なども見られています。

 HEK293細胞を用いたモノアミン取込阻害作用も検討されており、IC50の値はドパミントランスポーターでは7.7×10のマイナス7乗M、セロトニントランスポーターで6.6×10のマイナス7乗Mとなっています。これはコカインとの比較で、ドパミントランスポーターで約3.5倍、セロトニントランスポーターでは約1.5倍の値となっています。モノアミンの経時変化を観察したところ、セロトニン、ノルアドレナリンについては、本物質の投与後すぐに上昇し、セロトニンで140分程度、ノルアドレナリンでは80分程度にわたって、増加した状態が持続しています。また、20mg/kgを経口に投与し、自発運動量の測定をしたところ、有意な行動量の変化は見られていません。この物質も東京都の知事指定薬物となっています。

 資料2-6です。通称4,'-DMARという物質です。麻薬である4-メチルアミノレクスなどと構造が類似する化合物です。この物質については、ラット脳細胞を用いたモノアミントランスポーター阻害作用が検討されており、EC50の値は、それぞれドパミントランスポーターでは8.6プラスマイナス1.1nM、ノルアドレナリントランスポーターでは26.9プラスマイナス5.9nM、セロトニントランスポーターで18.5プラスマイナス2.8nMという値となっています。また、この物質については、海外の情報ではありますが、ハンガリーやイギリスなどで、本物質との関連が否定できないような死亡例が27例報告されており、そのほか、ハンガリーやスウェーデンで流通があることが確認されています。

 資料2-7です。通称5-EAPBと呼ばれる物質です。こちらは指定薬物である5-APDBなどと構造が類似する化合物です。この物質についても□□□□□□□□□□□□□□により試験が行われており、HEK293細胞を用いたモノアミン取込阻害作用が検討されています。IC50の値が、ドパミントランスポーターでは5.7×10のマイナス7乗M、セロトニントランスポーターでは6.8×10のマイナス6乗Mとなっています。これはコカインと比較すると、ドパミントランスポーターで約2.4倍、セロトニントランスポーターでは約12倍の値となっています。経口投与した際のモノアミン量の変化も観察されており、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンのいずれについても、投与後に増加しており、投与後3時間以上、増加した状態が継続しています。この物質についても、東京都の知事指定薬物となっています。

 資料2-8です。通称2FMPなどと呼ばれる物質です。覚醒剤であるアンフェタミンなどと構造が類似する化合物です。この物質については、□□□□□□□□□□□□□により試験が行われています。中枢・自律神経症状観察ですが、2mg/kg20mg/kg100mg/kgの各濃度で経口投与をしたところ、2mg/kg投与では、洗顔運動の抑制、瞳孔散大が見られたものの、2時間後にはほぼ認められなくなっています。20mg/kg投与では、そのほかの症状として触反応や痛反応、自発運動の亢進などが見られています。100mg/kg投与では、20mg/kg投与の症状がより強く見られたほか、異常歩行、眼瞼開裂なども見られています。

 HEK293細胞を用いたモノアミン取込阻害作用も検討されており、IC50の値は、それぞれドパミントランスポーターの場合で2.0×10のマイナス5乗M、セロトニントランスポーターでは10のマイナス4乗M以上で、作用が見られないという結果になっています。これは、コカインとの比較で、ドパミントランスポーターで約61倍の値です。モノアミン量の経時変化についても観察されており、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン、いずれも本物質の投与後すぐに上昇し、ドパミンについては40分程度で有意差が見られなくなっていますが、そのほかは3時間以上にわたって増加した状態を実測しています。また、経口投与を20mg/kgで行い、自発運動量の測定をしたところ、本剤投与50分後から150分後程度まで、有意に行動量の増加が見られています。この物質についても、東京都の知事指定薬物となっています。

 以上の5物質について指定薬物として指定して差し支えないと考えておりますが、御審議をよろしくお願いいたします。

○鈴木部会長 事務局より説明のありました5物質について、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

 最初に□□委員から流通実態の報告をお願いいたします。

□□委員 □□□□で行っております流通実態調査の結果を簡単に説明いたします。

 まず4番目の化合物、4F-IPVですが、国内に粉末の形で流入していることが確認されています。また、製品としても、4製品から、いずれも粉末の形で検出されています。

 5番目の化合物、4F-Octedroneですが、こちらも、やはり国内に粉末の形で流入していることが確認されています。また、製品としても、1製品から粉末の形で検出しています。

 6番目の化合物、4,'-DMARですが、こちらは私どもの流通実態調査では検出しておりませんが、先ほど言いましたEUのEarly Warning Systemにおいて、今年に警報が出た化合物です。

 7番目の化合物、5-EAPBについては、私どもの所では検出しておりません。8番目の化合物、2FMPに関しては、昨年に1製品から液体の形で検出しております。以上です。

○鈴木部会長 7番目に関するほかの情報はないのですか。

□□委員 5-EAPBに関しては、東京都の知事指定薬物となっています。

○鈴木部会長 分かりました。他の先生方から御意見を頂きたいと思います。

□□委員 一つ質問なのですが、最初の2-4でもいいですし、ほかの化合物もみんな共通しているのですが、コカインとの比較のトランスポーターの阻害作用ですが、4F-IPVはドパミンについては10のマイナス7乗で、セロトニンについては10のマイナス4乗以上ということで、結局、ドパミン系に対して1,000倍ぐらい強いのです。ところが、下のin vivoブレインダイアリシスのデータを見ると、全く逆になっていて、ドパミン系には若干しか影響がなくて、セロトニン系には著しい影響が長時間続いているのです。データが全然一致していないのです。最後の8番は大体一致しているのですが、今の4番と5番もそうです。5番は10のマイナス7乗同士で、トランスポーターのIC50はニアリーイコールなのですが、ところがin vivoダイアリシスを見ると、セロトニン系が強くてドパミン系が全然データが出ていないのです。それから、7番目は、ドパミン系が10倍ぐらい強いです。10のマイナス7乗と、セロトニンは10のマイナス6乗です。ところが、in vivoブレインダイアリシスだと、1,400倍ぐらいセロトニンは増えて、ドパミン系は250倍ですから、2.5倍と14倍と、著しく差があります。8番目は、一応、10のマイナス5乗でドパミン系が強くて、セロトニン系は10のマイナス4乗ですが、ダイアリシスを見ると、これはドパミン系の方が強く出ているので8番目はいいと思うのです。他の3物質について、データの信頼性が疑われるのですが。

○鈴木部会長 事務局からコメントを頂けますか。

□□委員 気が付いていらっしゃらなければ□□□に聞いていらっしゃらないと思いますから、今後、□□□のデータを鵜呑みにしないで、ちゃんと評価して資料として使わないといけないのではないかと思います。

○鈴木部会長 要するに、培養細胞とマウスのダイアリシスとどちらを評価するかということになるかと思いますけれども。

□□委員 データとしてはIC50も出ていますし、ブレンダイアリシスでモノアミンを置いていますから、それは、この薬物を指定するときの基準にはなると思うのです。それについては問題ないと思うのですが、同じ機関から出てきているデータが、そのように同じ生化学的データで乖離があるのは、私だったらこんなデータは使いませんけれども。ですから、今後、□□□のデータもシリアスに見ていく必要があるのではないかと思います。

 もう一つ提案なのですが、4番目の資料から共通して言えるのですが、中枢神経系への作用について、mg/kgでずっと表示してきてありますね。ところが、モノアミンの経時変化は4m,0.2mL/10g経口投与し、ということで、非常に関連が分かりにくいので、mg/kgにしていただいた方が理解しやすいと思うのです。

 もう一つ、行動のデータがあって、間に生化学的データがあって、最後にまた総運動量という行動のデータがあるのです。行動は行動でまとめていただいた方がいいのではないかと思いました。以上です。

 指定することに関して全く反対はありませんが、そういうところを今後注意していただくといいのではないかと思いました。

○鈴木部会長 ありがとうございます。

○事務局 今後とも、より良い資料作りに努めさせていただきます。

□□委員 お願いします。

○鈴木部会長 他にいかがでしょうか。よろしいでしょうか。ありがとうございます。発言が出尽したと思いますので審議をまとめます。

 御審議いただいた5物質は、いずれも医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第2条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。

 それでは事務局より、本件に関わる今後の手続、スケジュール等について説明をお願いいたします。

○事務局 本日の結果については、次回以降の薬事分科会で報告させていただく予定です。本日の結果を受けまして、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進めさせていただく予定です。また、いわゆる正規用途については、今のところ、今回審議された8物質のうち、No.8、1-(-フルオロフェニル)プロパン--アミンについて、化学合成等の用途での有用性があるとの情報を確認しております。いずれにしても、可能な限り、適正な使用に支障を来たさないような対応をさせていただく所存です。以上です。

○鈴木部会長 ありがとうございました。本日の議題は以上です。事務局から、その他の連絡事項があればお願いいたします。

○事務局 次回の部会の日程については、来年の1月29日木曜日を予定しております。また、本会議の資料については回収させていただきますので、そのまま机の上に置いていただければと思います。以上です。

○鈴木部会長 委員の先生方、本日は御審議ありがとうございました。以上をもちまして平成26年度第5回指定薬物部会を閉会いたします。ありがとうございました。


(了)

備考
本部会は、公開することにより、委員の自由な発言が制限され公正かつ中立な審議に著しい支障をおよぼすおそれがあるため、非公開で開催された。

連絡先:医薬食品局 監視指導・麻薬対策課 課長補佐 渕岡(内線2779)

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