2014年10月27日　薬事・食品衛生審議会　医薬品第二部会　議事録

○審査管理課長　「薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会」を開催させていただきます。本日はお忙しい中、先生方にはお集まりいただきましてありがとうございます。本日の委員の出席状況ですが、大槻委員、清田委員、佐藤委員、鈴木委員、濱口委員、前 崎 委員、山本委員より欠席との御連絡を頂いています。現在のところ、当部会委員数21名のうち14名の委員の御出席をいただいていますので、定足数に達していることを報告いたします。それでは、吉田部会長、以後の進行をよろしくお願いします。

○吉田部会長　早速、本日の審議に入ります。事務局から配布資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについての報告をお願いします。

○事務局　資料の確認をいたします。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しております。また、議事次第に記載されている資料１～６については、あらかじめお送りしているところです。このほか、資料７「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料８「専門委員リスト」、資料９「競合品目・競合企業リスト」、資料10「ソブリアードカプセルに係る安全性速報」を配布しています。

　続いて、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて御報告いたします。

　資料９の１ページを御覧ください。「スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入」ですが、本品目は気管支喘息の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しています。

　２ページを御覧ください。「リクスビス静注用250他４規格」ですが、本品目は血液凝固第 IX 因子欠乏患者における出血傾向の抑制を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しています。

　３ページを御覧ください。「コムプレラ配合錠」ですが、本品目はＨＩＶ-１感染症を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として資料に掲げる品目を競合品目として選定しています。

○吉田部会長　ただ今の事務局からの説明に特段の御意見等はありますか。ないようですので、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆さまの御了解を得たものとします。次に、委員からの申出状況についての報告をお願いします。

○事務局　各委員からの申出状況については、次のとおりです。

　議題１「スピリーバ」、退室委員なし、議決には参加しない委員、庵原委員です。

　議題２「リクスビス静注用」、退室委員なし、議決には参加しない委員、庵原委員です。

　議題３「コムプレラ配合錠」、退室委員なし、議決には参加しない委員、奥田委員です。

○吉田部会長　今の事務局の説明に特段の御意見等はありますか。ないようですので、よろしければ、皆様に御確認いただいたものとして議題に入ります。本日は審議事項３議題、報告事項３議題となっています。審議事項の議題１に移ります。議題１について、医薬品機構からの概要説明をお願いします。

○機構　審議事項議題１、資料１「医薬品スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入の製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」、機構より説明いたします。

　本剤は、長時間作用性抗コリン薬(以下、「ＬＡＭＡ」)であるチオトロピウム臭化物水和物(以下、「チオトロピウム」)を有効成分とする吸入用液剤です。本剤は既に慢性閉塞性肺疾患(以下、「ＣＯＰＤ」)に係る効能・効果で承認されており、今般の申請は、気管支喘息に係る効能・効果を追加するための申請です。気管支喘息の治療においては、気管支局所の炎症を制御し発作の発現を予防することが重要であるため、吸入ステロイド薬(以下、「ＩＣＳ」)による治療が基本とされており、ＩＣＳで十分な効果が得られない場合等にはＩＣＳと気管支拡張薬である長時間作用性 ベータ ２刺激薬(以下、「ＬＡＢＡ」)等との併用治療が行われます。本剤は、ＩＣＳ単剤又はＩＣＳとＬＡＢＡ等の併用治療にもかかわらず、症状の改善が不十分な患者に対して、上乗せ投与する薬剤として開発されました。

　海外において、気管支喘息に係る効能・効果では欧州等数か国で承認されており、欧州では本年９月に成人の重症の気管支喘息に対して追加承認されたところです。

　本申請の専門委員としては、資料８に記載されている５名の委員を指名しました。

　主な審査内容について、臨床試験成績を中心に簡単に説明します。

　有効性についてですが、審査報告書11ページ、(３)国際共同第III相試験、205.416試験の項を御覧ください。日本を含む国際共同第III相試験として、高用量ＩＣＳ及びＬＡＢＡによる治療下で症状が持続する重症持続型喘息患者を対象に、本剤の上乗せ投与の有効性及び安全性を検討するため、プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験が実施されています。

　その結果、12ページの表10及び表11に示しているように、主要評価項目である投与24週後のピークＦＥＶ１及びトラフＦＥＶ１のベースラインからの変化量について、本剤群とプラセボ群との対比較において、統計学的に有意な差が認められました。

　また、審査報告書20ページ、(６)国際共同第III相試験、205.418試験の項の記載のとおり、中用量ＩＣＳによる治療下で症状が持続する中等症持続型喘息患者を対象とした試験において、21ページの表25及び表26に示しているように、本剤５μg群とプラセボ群、本剤2.5μg群とプラセボ群との対比較において、統計学的に有意な差が認められました。

　さらに、審査報告書28ページ、(９)海外第III相試験205.442試験の項の記載のとおり、低用量ＩＣＳによる治療下で症状が持続する軽症持続型喘息患者を対象とした試験においても、29ページの表39及び30ページの表40に示しているように、本剤５μg群とプラセボ群、本剤2.5μg群とプラセボ群の各対比較において、統計学的に有意な差が認められたことも踏まえ、気管支喘息患者に対する本剤の有効性は示されていると判断しました。

　次に、34ページ、(２)安全性についての項を御覧ください。本剤の喘息患者における安全性について、特にＬＡＭＡの副作用として知られている心血管系有害事象及び抗コリン作用に関連する可能性のある有害事象を中心に、既承認のＣＯＰＤ患者における安全性と比較しました。心血管系有害事象について検討した結果を35ページの表46に、抗コリン作用に関連する可能性のある有害事象について検討した結果を37ページの表47にそれぞれ記載しています。いずれの事象についても、既承認のＣＯＰＤ患者と比較して新たな問題は認められていないと考えています。しかしながら、臨床試験における日本人患者の検討例数は限られているため、45ページの表51に記載している製造販売後調査において、使用実態下での安全性を引き続き検討する必要があると考えています。

　次に、39ページ、(４)用法・用量についての項を御覧ください。本剤の用法・用量は、喘息の重症度にかかわらず一律に１日１回５μgの吸入投与として申請されました。機構は、先ほど説明した重症持続型喘息患者を対象とした臨床試験成績等に基づき、重症の喘息患者に対する本剤の用量を５μgと設定することは可能と考えています。一方、軽症持続型喘息患者を対象とした臨床試験において本剤2.5μgの有効性は、本剤５μgと同程度であり、中等症持続型喘息患者を対象とした臨床試験においても、より軽症の部分集団では2.5μg及び５μgの有効性は同程度であることが示唆されていること等を踏まえ、比較的軽症の患者に対しては本剤2.5μgが適切な用量であると判断しています。

　しかしながら、臨床試験において本剤2.5μg群に用いられた製剤は未承認であり、また、既承認の製剤は１噴霧中にチオトロピウム2.5μgを含有する製剤ですので、□□□□を□□□□□□を□□することも可能と考えられますが、当該製剤は２噴霧で５μgを投与することを前提に設計・開発されており、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□。したがって、本申請においては、本剤の適用対象を重症持続型喘息の患者に限定して、本剤の用量として５μgのみを承認することが妥当と判断し、効能・効果を41ページ、(５)効能・効果についての項に記載のとおりとすることが適切と判断しました。なお、１日１回2.5μgの用法・用量も早急に開発するよう申請者に指示しています。

　以上の審査を踏まえ、本申請を承認して差し支えないとの結論に達し、本第二部会で御審議いただくことが適当と判断しました。本申請は新効能医薬品に該当することから、再審査期間は４年とすることが適当と判断しています。薬事分科会では報告を予定しています。

　なお、事前に庵原委員より３点御質問を頂いています。１点目は、重症持続型喘息患者を対象とした205.416試験について、「国際共同試験全体の結果を示す表10、表11共に有意差は出ていますが、日本人部分集団の結果である表12及び表13では有意な効果は認められていません。症例数の問題ならば、国内症例数を増して再確認する必要があると思います。いかがでしょうか」との御質問です。

　２点目は、同じく重症持続型喘息患者を対象とした205.417試験について、「この試験でも国際共同試験では有意な効果が認められていますが、日本人部分集団の結果は、有意な効果が認められておりません。日本人集団での効果を確認する必要があると思いますが、いかがでしょうか。付け加えますと、205.419試験でも日本人部分集団では有意な効果が認められていません(表33、表34)。32ページに国際共同試験の部分集団解析を行っていますが、この結果からは日本人部分集団で効果が認められなかった原因が推定できません。やはり、日本人の症例数を増して再検討すべきと思いますが、いかがでしょう」との御質問です。

　１点目と２点目について、併せて回答を申し上げます。御指摘いただいた国際共同試験は、全体集団において本剤の有効性を検証することを目的に例数設計がなされており、日本人部分集団については検証可能な例数が組み入れられていません。日本人部分集団での試験成績について、いずれの試験成績においても、全体集団と大きく異なる傾向は認められていないことから、全体集団と日本人部分集団の有効性成績の一貫性が確認され、日本人喘息患者においても本剤の有効性は期待できると判断しています。

　３点目は、１点目及び２点目で御意見いただきました臨床試験について、「この臨床試験では、いずれもピークフロ－ＦＥＶ１の改善効果を見ているだけであり、実際の喘息に対する直接の効果を見ていません。ピークフローＦＥＶ１の改善は、喘息に対する効果のサロゲートマーカーになるのでしょうか。また、ＦＥＶ１変化量と喘息の発症予防効果との間に正の相関関係は成り立っているのでしょうか」との御質問です。

　ＦＥＶ１は、喘息の薬効評価において一般的に用いられている指標です。また、本剤は気管支拡張作用により呼吸機能を改善することで気管支喘息に対し有用性を示すと考えられますので、呼吸機能の評価指標であるＦＥＶ１は本剤の薬効評価に適した指標であると考えております。なお、喘息患者のＱＯＬ評価指標であるＡＣＱレスポンダーの割合、及び重度の喘息増悪までの期間についても、審査報告書27ページの表37、並びに18ページの図１及び19ページの表22のとおり、プラセボ群を上回る改善が示されていることなどからも、本薬による気管支拡張に伴い喘息自体の状態の改善も期待できるものと考えています。

　説明は以上です。よろしく御審議のほどお願いします。

○吉田部会長　庵原先生、いかがですか。

○庵原委員　理解しましたが、国際共同試験とはこういうものであるということが分かりました。この薬剤は日本人集団の効果は本当にあるのですかと言われたときに、Ｎ数が少ないので効果が出ていないわけで、何らかの対策を立てなくてもいいのかと、その印象をまだ持っています。

○吉田部会長　ですから、市販後の調査が非常に重要になると思うのですが、この辺はどういう仕切りになっていましたか。

○機構　製造販売後調査では、呼吸機能検査値等の調査を実施することとされており、有効性についてもさらに確認する予定です。

○吉田部会長　庵原先生の御質問の中でＦＥＶと喘息の有効性との間に本当に正の相関があるのかというのがありましたが、体積が増えているのだから拡張しているのだろうと何となく理解できるのですが、具体的なデータはあるのですか。

○機構　今回は喘息患者でのＱＯＬも評価されていて、審査報告書の27ページのとおり、ＱＯＬの指標でも本剤群でプラセボ群を上回る効果が認められていること、また重度の喘息増悪の評価についても審査報告書の18～19ページのとおり、プラセボ群を上回る効果が認められています。

○吉田部会長　いえ、そういうことではなくて、一般的にサロゲートマーカーとしてＦＥＶを使うことの妥当性が確立しているというのであれば、具体的にどのようなデータによっているのですかという質問なのですが。今、この薬に限らず、喘息の薬に関してはＦＥＶを使うことは一般的だとおっしゃったのだけれども、一般的と言えるような根拠はどこかに示されているのですか。

○機構　明確な根拠というのはなかなか難しいのですが、既承認のＬＡＢＡ( ベータ ２刺激薬)等の気管支拡張剤でも、主要評価項目としては呼吸機能の指標であるＦＥＶ１やピークフローを設定し、症状の改善が伴っていることを副次評価項目で確認した上で、承認してきています。

○吉田部会長　分かりました。基本的に薬効が諸症状の改善なので、ＦＥＶが上がれば症状が改善しているだろうから、それでも良いのでしょうが、大事な話だと思うので確認させていただきました。

○菊池委員　重症の喘息という定義をされていますが、11ページの国際共同試験の所で、高用量ＩＣＳとＬＡＢＡを使ってもよくならない人を重症と定義していますが、添付文書には重症だということしか書かれていないので、医者が重症だと言ったら使えてしまうような判断があるかと思うのですが、これはどう解釈したらよろしいですか。

○審査第四部長　喘息の重症度については、臨床現場では、症状をコントロールするために実際に使用している吸入ステロイド剤の量等に基づき、軽症・中等症・重症等と判断されています。基本的に呼吸器疾患を診療している医師が日常診療で重症に該当すると診断した患者さんは、本剤の重症持続型気管支喘息患者を対象とした国際共同試験で組み入られた患者さんと同じような重症度になると理解しています。

○菊池委員　ですから、11ページに書いてあるベクロメタゾンだったら1,000μg以上とか、そういう判断ということですね。

○審査第四部長　はい。

○菊池委員　しかし、これは呼吸器の領域では常識的にこの量でというと、皆一致して答えられるぐらいの量ですか。

○機構　はい。喘息のガイドラインにおける重症度別分類と同様であり、ガイドラインに重症持続型に相当する患者さんの吸入ステロイド量、症状等も記載されていますので、医療現場でも判断できると思います。

○菊池委員　分かりました。なぜそのようなことを言ったかと言うと、保険の査定とかをされるときに、重症だと言っていても、これは重症ではないと言われたりする現場があると思うので、どの程度重症なのだという定義があった方が分かりやすいかと思ったのです。大体分かりました。

○中島委員　添付文書の案に載せられているカートリッジなどの説明文が英語かドイツ語かどちらか、小さくて読めないのですが、この添付文書の案がかなり最終案に近いものとも思われるので、できたら分かりやすいカートリッジとか、入れ物の情報を挙げていただけるようにお願いしたいと思います。そして、余り小さな字ではなく、分かりやすい字にしていただくように御指導いただけたらと思います。

○審査第四部長　添付文書(案)に記載されている図ですが、既に市販されている本剤の添付文書と同様のものです。図や文字の大きさについて、今までのところ、特に医療現場からの要望等は、報告されていないのですが、必要に応じて、もう少し分かりやすい資材等を医療機関や患者に提供しているのではないかと理解しています。

○吉田部会長　ＣＯＰＤで既に適用を取っていて、適用文書ができてしまっているからということですが。よろしいですか。

○奥田委員　今回から多分リスク管理計画が承認条件に付されて、実施するということが付いてきていると思うのですが、その設定内容について教えていただきたいのです。重要な潜在的リスクの中に、心障害で虚血性心疾患、心筋梗塞、不整脈、狭心症が出ていますが、この設定根拠の書類には「もともとＣＯＰＤの患者にそういうリスクがあるので設定した」と書いてあるのです。

　しかし、リスク管理計画のガイドそのものには、「医薬品との関連が疑われるけれども、情報は十分ではないといったものも設定する」となっているので、原疾患とか関係するものがここに入ってくるべきものかどうかについて、お考えをお聞かせいただきたいと思うのですが。

○機構　ＬＡＭＡの副作用として心血管系有害事象が知られていることも踏まえ、本剤の潜在的リスクとして考えられるということで設定されています。

○奥田委員　医薬品との関連が疑われるということがあるということですね。

○機構　はい。

○奥田委員　分かりました。

○機構　よろしいですか。

○吉田部会長　分かります。抗コリン剤がロングアクティングですから心臓に絡むだろうと。だったら、喘息だろうとＣＯＰＤだろうとリスクはあるということの説明ですね。分かりました。

○田村委員　一つよろしいですか。中等症・軽症に関して、企業に１日１回2.5μgの開発を急ぐよう指示するとのことですが、有効性は示されていると思うので、2.5μg用製剤を開発するか、あるいは□□□□の□□□で□□□□□□□□□□□□□□□□するか、ということですか。

○審査第四部長　そのとおりです。治験で使用した、噴霧ボタンを２回押して2.5μgが出る製剤を新しい容れ目製剤として市販用に開発していくのか、あるいは□□□□□□□□□□□□□□□□□□を用いて、□□□□□□□□□□□□□□□□を□□□□□□□□という点について、□□□□□□□□が適切なのかということも含めて、今、申請者が検討しているところだと思います。

○吉田部会長　それについては私も伺おうと思ったのですが、それが出てきた段階で、もう一度、例えばこの部会で報告事項という形で示されるのですか。

○審査第四部長　今回、効能・効果は重症持続型の喘息患者に限定しているので、重症持続型以外の症例でも使用可能とするには、効能・効果について承認事項を一部変更する必要があります。したがって、その審査結果は当部部会への報告が必要になります。

○吉田部会長　要するに、量が違うからですね。

○審査第四部長　はい。効能・効果と用法・用量の両方の変更が必要になります。

○吉田部会長　ということで、2.5ミリのときにもう一度見るチャンスはあるということです。ほかにありますか。よろしいですか。それでは御意見がないようですので、そろそろ議決に入ります。なお、庵原委員においては、利益相反に関する申出に基づいて、議決への参加を御遠慮いただくこととします。お諮りします。本議題について承認を可としてよろしいですか。

　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とします。

　それでは、議題２に移ります。議題２について、医薬品機構からの概要説明をお願いします。

○機構　審議事項議題２、資料２「医薬品リクスビス静注用250、同静注用500、同静注用1000、同静注用2000及び同静注用3000の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、医薬品機構より御説明いたします。

　本剤はノナコグ　ガンマ(遺伝子組換え)を有効成分とする遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤です。本剤は、2014年９月現在、米国を始めとする５か国で承認されています。

　本剤の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料８にお示しした７名の委員です。

　審査の概略について、臨床試験成績を中心に御説明します。本剤の適応である血液凝固第 IX 因子欠乏症に対する基本的な治療として、出血した際には止血を目的とした投与が行われますが、まず、血液凝固第 IX 因子ノックアウトマウスを用いた非臨床の薬理試験で、溶媒を陰性対照とした場合の本剤の止血効果が確認され、血液凝固第 IX 因子としての活性を有することが示されています。

　次に、臨床における有効性については、審査報告書23ページの表4-1を御覧ください。臨床試験において、本剤の薬理活性及び薬物動態は、既承認の遺伝子組換え血液凝固第 IX 因子製剤であるベネフィクスと同様であり、止血効果は期待できるものと判断いたしました。また、審査報告書26ページの下段を御覧ください。臨床試験において、本剤の出血時の投与における止血効果を支持する結果が示されたものと判断いたしました。

　審査報告書33ページ、中段の４)を御覧ください。臨床試験において、出血の予防を目的として本剤の定期的な投与が行われた被験者の年間出血回数の中央値は、人・年当たり1.99回でした。当該被験者の過去の出血回数の中央値は、人・年当たり13回であり、本剤の定期的な投与により84.7％の減少が示されていることから、本剤の定期的な投与における出血回数の低減効果は期待できるものと判断いたしました。

　安全性については、審査報告書35～36ページを御覧ください。提出された資料から、本剤の安全性上の懸念はなく、忍容可能と判断いたしました。

　製造販売後調査については、審査報告書43ページ、表３に使用成績調査計画(案)の骨子をお示ししています。製造販売後には、当該調査により、使用実態下における本剤の有効性及び安全性について情報収集を行う計画としています。

　以上の審査の結果、機構は本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、原体及び製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当せず、生物由来製品に該当すると判断いたしました。なお、薬事分科会には報告を予定しております。

　また、事前に、川崎委員より、審査報告書の誤記について御指摘をいただいております。適切に修正させていただきます。説明は以上です。御審議のほどよろしくお願いいたします。

○吉田部会長　委員の先生方からの御質問、御意見をお願いいたします。

○半田委員　細かいところですが、添付文書の２ページ目です。その他の副作用の中で、抗furin抗体陽性、副作用の頻度が１～５％未満と書いてありますが、この意義です。それから場所を忘れましたが、企業からの申請書の中に、抗furin抗体は惹起しなかったということも書いてありますが、抗furin抗体に関して、臨床的な意義等々、もし御教示いただければと思います。

○機構　furinは、本剤の製造工程に由来するタンパク質です。不純物として管理していますが、製剤中にわずかに含まれる可能性があるため、企業としては気にして抗体を測定していたということです。抗フーリン抗体陽性になった症例の安全性や有効性について、現時点では特に懸念は認められていません。

○吉田部会長　よろしいでしょうか。

○新井部会長代理　余り知らないので教えてください。血友病Ｂは第 IX 因子が完全欠損しているわけではない患者、どの程度まで欠損、質的や量的に異常と書かれていますが、質的はアミノ酸変化があると思いますが、量的は、どの程度低下しているものから症状が現れて、薬として使っているのか。完全欠損だと抗体ができてしまうので、恐らくそのもの自身に対する抗体の問題は考えなければいけないのですが、ほとんどこの中では、これまでの製剤も含めて随分検討されているのかもしれませんが、新しい製剤になったときに、一応、自己抗体というか、この本体に対する抗体の程度は、患者の内在性にどのぐらい第 IX 因子が発現しているかによっても、抗体産生頻度は当然違ってしまうわけだと思いますし、患者で抗体ができなかったというのは、一体、患者のどの程度、品質というか、それを検討しないでいいのかという点を教えてください。

○機構　機構より御説明いたします。健常人を100％とした場合、内因性の血液凝固第 IX 因子の活性が２％未満の患者を対象に臨床試験が実施され、当該試験では本剤に対する抗体は認められていません。活性が２％以上の患者であっても、たとえば、手術などで大量の出血が想定されるようであれば、もちろん血液凝固第 IX 因子の補充が行われますので、臨床試験の対象患者よりも内因性の血液凝固第 IX 因子の活性のレベルが高い、軽症や中等症の患者については、製造販売後に情報収集する予定です。

○新井部会長代理　分かりました。この製剤に関して抗体ができる心配はない、というデータはきちんとあるということですね。

○機構　臨床試験では、今のところ認められていませんが、潜在的には本剤に対する抗体ができてしまう可能性はあります。本剤に対する抗体の発現については海外の情報も含めて収集する予定です。

○新井部会長代理　分かりました。

○吉田部会長　ほかにありますか。少し話がそれるかもしれませんが、血友病Ｂを効能とする場合、希少疾患が相手なので、小さな数のフェーズIIで有効性や安全性を評価せざるをえません。しかし、その結果、いろいろな薬が認可され、類似薬の競合品目リストでもずらっと並んでいるような状況になっています。今のところ、ベネフィクスのシェア率が一番高いようですが、希少疾患ということで比較試験が難しい。とは言え、どこかで市場の動向に委ねる以外に、何か優劣というか、例えばベネフィットと新薬とのリスクの比較というようなことはしなくてもいいものなのか。同じような製法で第 IX 因子製剤として同効薬が次々に出てくると、どうも気になります。市販後にデータを比べてみるとか、もう少し何とかやりようはないのでしょうか。これは、もうしようがないのですか。

○機構　有効性を比較する試験の実施はなかなか難しく、本剤の臨床試験では、薬物動態の比較ではありますが、血漿中の活性がベネフィクスと同様に上がっているということで、同じように効くであろうという予想はできると考えているところです。また、海外でも、ヘッド・トゥ・ヘッドの有効性比較試験を要求している規制当局はないので、有効性を既存の類薬と比較する試験の実施は難しいと考えております。

○ワクチン等審査部長　少し捕足させていただくと、希少疾病であっても明確にエビデンスを築いていくというような方針については、機構としても重々理解をしているところです。専門協議でも血友病を専門とする先生方とディスカッションし、今の時点ではこういう結果ということを理解して前に進むことはあり得るだろうというお言葉を頂いております。今後とも検討してまいりたいと考えます。

○吉田部会長　そうですね。私も承認することに異議があるわけではないのですが、承認した後の整理というようなものについても、厚生労働省としては責任があるのではないかと思いますので、一つよろしくお願いいたします。ほかにありますでしょうか。

○半田委員　今の点ですが、血液由来の製剤は、今、２種類ですが、それから遺伝子組換えが今回一つ追加で３種類ですけれども、今後は多分、長時間作用型の製剤が、また凝固第 VIII 因子と同じように出てくると思うのですね。それで一つ、我が国の問題は、国内需給というところで、何か輸入先の海外で問題があった場合にその製剤が入らなくなってくるリスクがあります。したがって、血漿由来製剤をキープするという一つコンセプトがあるのですが、マーケット的に、あるいは患者さんとしては、やはり血漿由来はどうしても好まないので、今、血友病Ｂの患者さんでも遺伝子組換えにシフトしてきています。国内需給という点から、そういう一つのリスクですね。その辺もやはり勘案して、審査とか、今、部会長がおっしゃったような比較試験など、患者に情報を提供できるような形にしてゆくべきです。非常に希少疾患で難しいと思いますが、やはり整理が必要だと私も思います。

○吉田部会長　コメントありがとうございました。ほかにありますでしょうか。ないようですので、議決に入ります。なお、庵原委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことにいたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

　御異議がないようですので、承認を可とし薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは、議題３に移ります。議題３について機構から概要説明をお願いします。

○機構　審議事項議題３、資料３「医薬品コムプレラ配合錠の生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。

　本剤は、ＨＩＶ-１感染症治療薬として既に承認されている、リルピビリン塩酸塩、エムトリシタビン及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の三つの成分を有効成分として含有する配合剤です。ＨＩＶ-１感染症に対する抗レトロウイルス療法では、多剤併用レジメンが標準的治療法とされており、服用のより簡便な治療法が望まれています。本剤はＨＩＶ-１感染症に対して、2011年８月に米国、2011年11月に欧州で承認され、2014年６月時点で60の国と地域で承認されています。

　本申請の専門委員としては、資料８に記載の５名の委員を指名いたしました。

　審査内容について、臨床試験成績を中心に説明いたします。審査報告書12ページの表７を御覧ください。海外生物学的同等性試験において、「ＲＰＶ」と記載したリルピビリン、「ＦＴＣ」と記載したエムトリシタビン及び「ＴＦＶ」と記載したテノホビルを含有する製剤の３剤併用レジメンと「試験製剤３」と記載した本剤の生物学的同等性が示されました。３剤併用レジメンについては、海外第III相試験成績により、抗ＨＩＶ薬による治療歴のないＨＩＶ-１感染症患者に対する有効性が示されていることから、本剤についても有効性は期待できると判断いたしました。

　また、審査報告書19ページの表13を御覧ください。ウイルス学的抑制が得られているＨＩＶ-１感染症患者に対して、本剤投与に切り替えた際の有効性及び安全性を検討した海外第III相試験成績を記載しています。主要評価項目である治療開始24週時にＨＩＶ-１ ＲＮＡ量が50copies/mL未満であった被験者の割合について、「治療継続群」と記載したベースライン治療に対する本剤の非劣性が示されたことから、抗ＨＩＶ薬による治療歴があり、ウイルス学的抑制が得られているＨＩＶ-１感染症患者に対する本剤への切替え投与についての有効性も期待できると判断いたしました。

　安全性については、審査報告書21ページの表14を御覧ください。表の一番右の海外第III相試験(0106試験)での本剤群の有害事象は、海外第III相試験(Ｃ209試験及びＣ215試験)での、背景治療がエムトリシタビン/テノホビルのＲＰＶ群の有害事象と大きな差異は認められませんでした。このため、本剤の安全性については、各有効成分を含有する製剤と同様の注意喚起を行うことで特段の問題はないと判断いたしました。

　なお、日本人に本剤を投与した際の有効性及び安全性情報は得られていないこと等を踏まえて、全投与症例を対象とした製造販売後調査を実施する予定としております。

　以上の審査を踏まえ、機構は審査報告書の２ページに記載した承認条件を付与した上で、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本医薬品第二部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本剤は新医療用配合剤ですが、再審査期間は、本剤の有効成分の一つであるリルピビリン塩酸塩を含有するエジュラント錠25mgの残余期間とし、製剤は劇薬に該当し、生物由来製品及び特定生物由来製品には該当しないと判断しています。なお、薬事分科会には報告を予定しております。以上、よろしく御審議のほどお願いいたします。

○吉田部会長　それでは、委員の先生方からの御質問、御意見をお願いいたします。菊池先生、御専門の立場から、コメントを頂きたいのですが。

○菊池委員　では、最初に６ページの製剤の添加物の所にオパドライIIパープルが入っていると書いてありますが、これはエジュラントとかツルバダとかの中には入っていないものです。添付文書の案の成分の中にはオパドライIIパープルだけ入っていませんが、これは何か記載ミスですか。

○機構　オパドライというのは、プレミックス添加剤と呼ばれているものでして、幾つかの添加物をまとめたものの製品名です。添付文書にはその構成成分を個別に書いていますので、オパドライという名称が出てきておりません。

○菊池委員　分かりました。あとは、コムプレラの中のエジュラントがメインの薬であることは明白ですが、エジュラントの添付文書には10万以下でないと使うなということはないのですが、今般、コムプレラに限っては10万以下で使いなさいという形の注意書きが出ていますけれども、これはエジュラントの方との整合性というか、これはどうされますか。

○機構　今回のコムプレラ配合錠の効能・効果に関連する使用上の注意の記載と同様に、エジュラント錠にも10万コピー以下である抗ＨＩＶ薬の治療経験がない患者に使用することという注意喚起を行うことで申請者と合意しています。

○菊池委員　では、変更になるということですね。

○機構　はい。

○菊池委員　分かりました。それと、小児に関してただし書のようなものは要らないのですか。一応、エジュラントの方にも書いてありますが。

○機構　エジュラント錠の小児の記載がありましたが、コムプレラ配合錠で改めてデータ等を確認したところ、小児に関するデータはありませんでしたので、エジュラント錠の添付文書で記載されている小児に対する注意喚起は削除する方向で考えております。

○菊池委員　分かりました。

○吉田部会長　小児に使うことはないということですか。

○機構　はい。

○吉田部会長　分かりました。ほかにありますでしょうか。

○関水委員　有効性については、治療継続群と本剤群で50コピー未満の被験者の割合が増加していないというので、この本剤は有効性があるのだという論理は、どうしてそのようなことが言えるのか。もし治療を継続しないというデータがあればよろしいのですが、そうではなくて、治療継続群と本剤群の間に違いがないから、本剤は有効性があるという論理は、どのような点で成立しているのですか。

○機構　この試験のデザインですが、薬剤を６か月以上前から現在まで継続して服用し、持続してウイルス学的抑制が得られている患者を対象としております。本剤群は、過去に６か月以上ウイルス学的抑制が得られている人に対して本剤への投与に切り替えて投与されていますので、本剤に切り替えた後もウイルス学的抑制が継続して得られているということは、本剤についてもウイルス学的抑制を示す効果があると判断しました。

○審査第四部長　少し捕足させていただきます。抗ＨＩＶ薬の抗ウイルス療法では、治療開始後にウイルス量が減少しても薬剤投与を中断することはなく、投与を継続してウイルスの増殖を持続的に抑制していくことが基本的な治療方針になっています。したがって、投与中にウイルス量が減少している場合であっても、プラセボ投与に切り替えることや、投与を中断することは、患者に不利益となるため、臨床試験においても実施は困難な状況になっています。そのため、既に治療中の患者を対象とした臨床試験では、治験薬に切り替えた後もウイルス量が減少したまま維持されることを検討する計画としなければ、現実的に患者登録が進まず、試験は成立しないというのが現状です。

○関水委員　私が伺っているのは、もし薬剤の投与を完全に停止したら50コピー未満というのが非常に上がるはずだという前提がありますね。これはそういうことの客観的なデータがあるのですか。

○機構　ＨＩＶは、ウイルスの特性として、ヒトの遺伝子内にウイルス自身のゲノムを入れ込むため、完全にヒトの細胞のＤＮＡから排除することが現状できません。抗ウイルス薬の服用をやめてしまうと、そこから新たに複製が始まっていって、血中にウイルスが出てくることになります。

○関水委員　私が伺っているのは、それがなっているということではなくて、データがありますかということです。データがなかったら、実際には全く効かない、塩でも与えたって同じことになるのではないかという議論が成り立ちますね。これが薬として承認されるというのは、もう少しエビデンスが必要だと思いますが。

○審査第四部長　本剤以外の抗ＨＩＶ薬も、ウイルス量が減少した後も投与を継続するという治療法で用いられていますので、どのようなデータに基づいて今のような治療体系が確立してきたのかということは、こちらでも確認する必要があるかと思います。基本的には、減少したウイルス量は投与を中断するとまた上がってきてしまうことが明らかになっているので、ウイルス量が減少した後も投与を継続しなさいという治療方針になってきたものと考えております。

○吉田部会長　病気がＨＩＶなので免疫が絡むことはないのかもしれないが、例えば患者さんの免疫機構が働いて、そのまま50コピー以下で抑えることもあるのではないかという質問だと思いますけれども、菊池先生、いかがですか。

○菊池委員　これは難しくて、例えば50コピーというのは、根拠はないのです。検出限界未満になるというのは、今の中では20未満というのがあって、更に実験段階では５コピー未満というのがあるのです。それを維持していても、薬をやめたら、またウイルスが出てきて必ずぶり返してくるだろうということが言われています。その実証された臨床試験がSMART試験という試験で、片方の群にはずっと薬を飲み続けさせて、片方はある程度のところでやめてしまうということをして、世界的な治験をやりまして、うちもその中に入っていましたが、患者さんはやめた方の群に入った人は、皆喜んでやめたのですが、結局、やめたことによっていろいろな悪影響が出ることが分かりました。もちろんウイルス自体の悪さもありますが、やめたことによって心疾患や腎臓の病気とか、免疫の問題が起きることが分かったので、とにかく治療は続けなければいけないという根拠が、今あるのです。ですので、50というのは従来からの、診断していたウイルス限界が50未満というのがあり、それが40未満になり20未満になって、今、それが次々に進化していますが、そういったところの経験値から出ている値なので、それをもって対応しているところなので、仕方がないかということですね。

　ただ、おっしゃるように全然検出されなくてもマクロファージの中だとか、いわゆるサンクチュアリーとか言われている所にＨＩＶウイルスはいるので、やめたら絶対駄目になってくるということは言われています。そういった値です。説明になっているかどうか分かりませんが、その50というこだわりは、患者さんには、出ていなくても50でも余り変わらないというか、ウイルスの都合なので、人の都合で検出できないから大丈夫だという理屈にはなっていないということで。

○吉田部会長　抑えていることにはなるだろうということはいいのですね。

○菊池委員　そうですね、一つの根拠にはなると思います。

○吉田部会長　それと、やはり国際試験をやると50以下だと測定できないというところがあったりするわけですね。

○菊池委員　はい。

○吉田部会長　ですからその意味で、一応、グローバルに使いやすい数として50コピーという数字が出たという御説明でしたが、先生、よろしいでしょうか。

○関水委員　この原薬の抗ウイルス作用メカニズムは、明らかになっているのですか。

○機構　リルピビリンの作用メカニズムに関するお尋ねと理解しましたが、その点は明らかになっております。

○関水委員　はい。

○吉田部会長　ほかにありますでしょうか。

○川上委員　リスク管理計画(案)の所で、類似名称による誤処方・誤調剤を防止するための資材を準備されているということですが、恐らく現場としては、この対策だけでは不十分かと思いますけれども、これで万全だとお考えですか。

○審査第四部長　対策が万全であると断言することは難しいところですが、今回と同様に販売名を変更するレベルまでには至っていないものの、名前の取り違えが懸念されたケースでは、医療機関に対して資材等で注意喚起を行っている品目があると聴いております。今回もこれと同じような対応を考えています。

○吉田部会長　よろしいですか、川上委員。ほかにありますでしょうか。ないようですので、議決に入ります。なお、奥田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題を可としてよろしいでしょうか。

　御異議がないようですので、承認を可とし薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは、報告事項に移ります。報告事項について事務局から説明をお願いします。

○事務局　報告事項議題１「医薬品バルトレックス錠500及びバルトレックス顆粒50％の製造販売承認事項一部変更承認について」報告いたします。

　本剤の有効成分でありますバラシクロビル塩酸塩は、単純ヘルペスウイルス及び水痘・帯状疱疹ウイルスに対して、抗ウイルス作用を有するアシクロビルの経口吸収性を改善したプロドラッグです。バラシクロビル塩酸塩製剤の国内外の開発は、グラクソ・スミスクライン社が行っており、本邦では成人の帯状疱疹の効能・効果で2000年に承認されて以降、現在までに、成人の単純疱疹、性器ヘルペスの再発抑制及び水痘、並びに小児の水痘の効能・効果が承認されております。

　本申請は、アシクロビル製剤が有する造血幹細胞移植における単純ヘルペスウイルス感染症の発症抑制の効能・効果、並びに小児に対する単純疱疹、帯状疱疹及び性器ヘルペスの再発抑制の効能・効果がバラシクロビル塩酸塩製剤にも必要であるという要望書が、日本小児感染症学会から提出され、未承認薬・適応外薬検討会議にて「医療上の必要性が高い」と評価され、厚生労働省より申請者に対し開発要請がなされたものです。

　今般、成人及び小児の造血幹細胞移植予定患者を対象とした国内第III相試験が実施され、バラシクロビル塩酸塩製剤の有効性及び安全性が確認されたことなどから、製造販売承認事項一部変更承認申請がなされております。

　医薬品医療機器総合機構における審査の結果、資料４の冒頭２枚に記載されております効能・効果及び用法・用量にて承認して差し支えないと判断いたしましたので、御報告いたします。

　続いて、報告事項議題２「医療用医薬品の再審査結果について」、御報告いたします。資料5-1と5-2です。資料5-1は、一般的名称はブデゾニド、販売名は、パルミコート吸入液0.25mg同吸入液0.5mg。資料5-2は、一般的名称はアジスロマイシン水和物、販売名は、ジスロマックＳＲ成人用ドライシロップ２gです。こちらの品目について、製造販売後の特定使用成績調査等に基づいて再審査申請が行われました。審査の結果、薬事法第14条第２項第３号に掲げられております承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち、効能・効果、用法・用量等の承認事項について変更の必要はないカテゴリー１と判断したものです。

○事務局　報告事項議題３「優先審査指定品目の審査結果について」、事務局より説明いたします。

　資料6-1を御覧ください。優先審査の取扱いについては、資料の２ページに概要を示しております。この制度は、薬事法第14条第７項の規定に基づき、希少疾病用医薬品やその他医療上特に必要性が高いと認められる品目を指定し、他の品目に優先して審査を行うものです。その指定に当たっては、適応疾病の重篤性、医療上の有用性を総合的に評価して判断されるところです。

　表紙に戻ります。対象品目は販売名サイラムザ注射液100mg、同注射液500mg、一般名ラムシルマブ(遺伝子組換え)、申請者は、日本イーライリリー株式会社です。本剤については、治癒切除不能な進行・再発の胃がんの効能・効果で承認申請がなされています。

　事前に取りまとめられた総合機構の報告書に基づき、当該薬剤の優先審査の該当性について説明いたします。資料３枚目、別紙１を御覧ください。(１)適応疾病の重篤性については、申請された治癒切除不能な進行・再発の胃がんは、ア 生命に重大な影響がある疾患に該当すると考えております。

　次に(２)医療上の有用性については、下段を御覧ください。本薬は、化学療法歴を有する治癒切除不能な進行・再発の胃がん患者において、既存治療であるパクリタキセル単独投与群と比較して、本薬及びパクリタキセル併用投与群で全生存期間の有意な延長が認められており、また、現時点で得られている安全性情報より、本剤は忍容可能と考えられることから、イ 有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、医療上の有用性が既存の治療法、予防法若しくは診断法より優れていることに該当すると考えております。以上を踏まえ、当該薬剤は優先審査品目に該当すると判断しております。

　本剤の承認の可否については、今後、機構での審査を経たあとに、改めてこの部会で御審議いただく予定です。資料6-1については以上です。

○事務局　続いて、資料6-2を御覧ください。「ハーボニー配合錠の優先審査指定品目の審査結果について」説明いたします。

　資料の１ページ目を御覧ください。対象品目は、販売名ハーボニー配合錠、一般名レジパスビル、ソフォスブビル、申請者は、ギリアド・サイエンシズ株式会社です。表紙最後に記載のとおり、セログループ１のＣ型代償性肝硬変を含む、慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染症に係る効能・効果で承認申請がなされております。

　事前に取りまとめられた総合機構の報告書に基づき、本品目の優先審査の該当性について説明いたします。９ページの下段から総合判断として記載されておりますが、適応疾患の重篤性については、10ページを御覧ください。Ｃ型慢性肝炎は、治療を行わない場合、最終的には肝不全や肝細胞がんに至る危険性のある疾患であり、当該疾患は、生命に重大な影響がある疾患に該当すると判断されました。

　次に、医療上の有用性については、同じく10ページの第２段落にありますとおり、これまでに実施された国内臨床試験の結果、つまり具体的には、６～７ページにかけて第III相試験における有効性、安全性に関する試験成績が記載されておりますが、それらを踏まえるとＨＣＶジェノタイプ１の感染患者において、インターフェロンを含む既存の治療法より優れた有用性を示す可能性があることから、当該薬剤については、有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、医療上の有用性が既存の治療法、予防法若しくは診断法より優れているものという医療上の有用性の分類に該当すると判断されております。以上を踏まえ、本品目は優先審査品目に該当すると判断いたしました。

　本品目の承認の可否については、今後、機構での審査を経たあとに、改めてこの部会で御審議いただく予定です。報告事項は以上です。

○吉田部会長　未承認薬検討会議からの要望であった効能追加、それからカテゴリー１の再審査結果と優先審査が各二題ということです。委員の先生方からの御質問がありましたら、お願いいたします。

○奥田委員　バラシクロビルの小児用量の設定の考え方が、資料から読み取れなかったもので教えていただきたいのですが、体重10kg未満の患児の場合に、体重１kg当たり25mgを１日３回で、体重10kg以上の場合には、１kg当たり25mgを１日２回となっていると思うのですが、なぜこの用量の違いが出てきているのかということについて教えていただければと思います。

○機構　今回の用法・用量の設定に関してですが、過去に実施されたアシクロビルの臨床試験で得られたＰＫデータ等を基に、アシクロビルと同等の暴露量となるような用法・用量が設定されています。10kg未満の患者については、10kg未満の患者に10kg以上の患者と同じ用法・用量を投与した場合、過去の臨床試験のＰＫデータの成績等を基にすると、暴露が少し満たないことが想定されましたので、10kg未満の患者に対してこのような用法・用量を設定するに至っております。

○奥田委員　そうすると、１日３回投与したときに暴露量が同じになるというデータがあるわけではないのですか。

○機構　実際にこの用法・用量を投与したデータはありませんが、推測値に基づき同等の暴露量になると想定されております。

○奥田委員　１日量として、1.5倍くらいに増えるので、同じ暴露量になるかどうかの確認は必要ないのでしょうか。

○審査第四部長　申請者が実施した薬物動態と効力を組み合わせたシミュレーション結果からは、単純疱疹の場合には、10kg未満では１回25mg/kg、１日２回投与で効果が劣る可能性があることを確認しております。

○吉田部会長　ほかに何か御質問はありますか。よろしいですか。それでは、報告事項については御確認いただいたものといたします。本日の議題は以上ですが、事務局からの報告は何かありますか。

○事務局　資料10のソブリアードカプセルに係る安全性速報について、安全対策課より説明いたします。

○事務局(安全対策課)　資料10を御覧ください。安全性速報を、先週の金曜日、10月24日にソブリアードカプセルについて発出いたしましたので、御報告をいたします。安全性速報と言いますのは、通常の注意喚起というのは添付文書を改訂をして、大体年10回改訂しているところですが、より迅速な対応等が必要な場合には、安全性速報、いわゆるブルーレターと言われているものの発出を指示し、企業はこれを医療機関、薬局等に１か月以内に配布するというようなものです。

　内容について説明いたします。ソブリアードカプセルは、御存じのようにＣ型慢性肝炎治療薬として、昨年９月27日に薬事承認されたヤンセンファーマが開発した医薬品です。昨年の12月６日の販売開始から、この10月10日までの間に、本剤を投与して因果関係が否定されない血中ビリルビン値の著しい上昇、それに伴う肝機能障害、腎機能障害を発現して死亡に至った症例が３例報告されました。このような状況を考慮し、10月24日に「使用上の注意」で、従来血中ビリルビン高値については、重要な基本的注意の項で注意喚起をしておりましたが、より重要と考え、「警告」を改訂して注意喚起することにいたしました。

　その内容については、資料10の１枚目の四角の中です。簡単に御紹介いたしますと、本剤投与中に血中ビリルビン値が著しく上昇し、肝機能障害、腎機能障害を発現し、死亡に至った症例が報告されているということで、定期的にビリルビン値を測定してください、ビリルビン値の持続的な上昇等の異常が認められた場合は、本剤の投与を中止して適切な処置を行ってください、本剤投与中止後も血中ビリルビン値が上昇することがあるので、患者の状態を注意深く観察してください、患者に対して、本剤投与後に眼球・皮膚等の黄染等が見られた場合には、直ちに受診するように指導してください、というようなことを注意喚起するようにしております。

　次のページと、その次のページですが、具体的な３症例のうち２症例の症例経過を記載しております。２枚目の裏になりますが、今回の改訂に伴う使用上の注意の改訂前と改訂後です。改訂後の方には、警告に先ほど説明したことを追記。それから、副作用として、高ビリルビン血症、それからこれに伴い肝機能障害も報告されていますので、肝機能障害について記載をしております。最後のページですが、これに伴い、企業に医療機関を通じて患者と御家族について注意をしていただきたいことについての配布も指示しております。以上です。

○吉田部会長　委員の先生から、コメントや御意見はありますか。これは、確か昨年の部会で、ビリルビンの上昇が気になるという御意見があったため、市販後でもしっかり見てほしいという要望を出していたところ、こういうことが分かったということです。我々が、気付かなかったわけではないということだけ申し添えておきます。

○奥田委員　このビリルビンが上がるというのは、確か申請のときからデータがあったと思うのですが、そのときの協議だったのか、その後のメーカーからの情報提供だったかは忘れましたが、メカニカルなＭＲＰ２トランスポーターの阻害によるビリルビンの上昇であるので、ニュアンスとして、余りそれ自体が大事な動きではないのではないかというように伝わっていた面があるのかと心配をしております。今回の事例に関して、現場でそういう捉え方をして対応が遅れたということはないのでしょうか。

○安全対策課長　症例の経過については、ブルーレターの裏に書いてありまして、病院でどのように捉えられたかは、この症例経過でしか分からないのですが、肝機能のほかの値が変わらずにビリルビン値だけが上がる症例が、この２例とも見ていただくと分かるように出ております。そういう意味でほかの肝機能値を注意していたけれども、ビリルビンについては肝機能値が変わらないということで見落とす可能性もあるので、今回はこのような注意喚起も併せてやったということになります。

　病院でどのような対応をなされたかは、我々として情報は持っておりません。

○吉田部会長　よろしいですか。ほかにありますか。

○庵原委員　臨床経過を教えていただきたいのですが、ビリルビンがどのぐらいの値のときでこの薬を止めて、止めたけれどもビリルビンは続々と上がっていったという経過と理解してよろしいですか。

○事務局(安全対策課)　資料10の１枚目の裏を見ていただければと思います。まず、１例目の症例です。一番下の臨床検査値の所に、トータルビリルビン値や肝機能障害などの数値が書いてあります。投与開始日、この方の場合は1.0とほぼ正常値の上限近くですが、投与56日目で3.3になり、この後この方は、インターフェロン、リバビリン、本剤を中止しております。その後も、このように経過が上がってきているというものです。その次の症例２を御覧ください。こちらは、ビリルビン値は比較的高めですが、最後まで90日間投与し終わったあとに急激にビリルビン値が上がってきております。したがって、今回、警告では、投与後にも注意をしてほしいというようなことでしております、

　ちなみに、臨床試験のデータでは、基本的にはビリルビン値が高くなって休薬した例はありましたが、やめたあとビリルビン値が収まってきまして、そのあと再開をして最後まで投与が完了したというような症例が出ておりますので、臨床試験の中では今回の実臨床の場で得られたようなものは事前では分からなかったというか、経験はできていなかったのが実情です。

○吉田部会長　いずれにしても、正常値の３倍以内ということで投与を続けたが、かなり時間が経ってから急上昇したということです。要するに投与してみなければ分からないということもあるということですね。今後は、かなり緊張感をもって臨床現場での取扱いに注意してもらうことが必要だと思います。よろしいでしょうか。ほかに事務局からありますか。

○事務局　事務局より、本年９月５日開催の本部会で御審議いただきましたヴァクセムヒブ水性懸濁注について、説明したい事項がありますので報告いたします。

　本品目については、先の審議の結果、承認して差し支えないとされたところですが、部会の審議後、海外での市販後に得られた重篤な副反応の件数に関して、申請資料に誤りが見つかったことが判明いたしました。そこで、この誤りの内容について確認されるまで、本品目の承認を留保して、これまでの評価に影響がないかどうかを確認させていただきたいと考えております。このため、本品目の対応については、後日改めて本部会にて御相談させていただきたいと考えております。事務局からの説明は以上です。

○吉田部会長　この件の申請は国内のメーカーですが、国内の情報だけしかないではないか、海外のデータを広く当たるようにというコメントがあり、当たってみたら違っていたということで、この部会の皆様の御議論が奏功した一例だと思います。この件について、御質問はありますか。よろしいですか。

　それでは、このほかに何か委員の先生方からの御質問はありますか。ないようですので、私から。先ほど、会議が始まる前に話題にしていたエボラの件です。今後の見通しはと聞いても多分わからないということだと思うのですが、この治療薬として新型インフルの薬が使われています。あれは確か我々の方で一応承認というか、仮承認をしましたね、富山化学工業でしたが。結局有害事象が非常に多くて、薬が人間に使えるかどうか分からないけれども、国が使えるような形にするために一応承認しましょうという話になりました。もし、エボラがこちらに上陸してきた場合、部会としてはこれ以上何もすることがない、国に任せておいていいということでよろしいのでしょうか。

○審査管理課長　現在、エボラ出血熱の流行が大変な勢いで、西アフリカで大変なことになっているという状況です。実際に、現地で医療活動に当たっている方が感染をして、それを本国に連れて帰ると、アメリカやヨーロッパでまた次なる感染が起きたというような事態も発生しています。非常に危ないところがあって、気をつけなければいけないわけです。日本も、一応人的貢献ということで現地に医療従事者、専門家を派遣しております。そういった方が感染する可能性も常に想定をしておかなければいけないと思っています。

　もう一つは、現地で何らかの接触のチャンスがあった方が、潜伏期間中に国内に入って、あとで発症するという事態も決してあり得ないわけではありません。そういった事態に備えて、一体何ができるのかということについて、我が国の中でも検討が進められております。先週の金曜日に、専門家の会議が開かれ、その中でも現状で適応をもっている、有効と確認されている薬剤は一つもないのですが、ただ、動物実験ではエボラウイルスに対する一定の効果が期待できるものも複数あります。こうした未承認の段階だけれども、有効性の期待ができるような薬剤については、それを使うこともやむを得ないと。その使用については容認されうるのではないかという判断というか意見が、大体、大方の意見として示されていると聞いております。

　この部会で御審議いただきましたファビピラビル、アビガン錠ですが、これについても一応、マウスの実験ですが、エボラウイルスに感染したマウスの延命効果が得られるというようなデータやウイルスが減るという効果が、実験上は報告され、今年の２月ぐらいに文献が出ております。こういったものを当てにして、インフルエンザで使われている用量よりも若干高めの用量で使おうというようなことが、試みとして行われたとは聞いております。ヨーロッパのケースで数例投与されたケースもあると聞いておりますが、ただ、ほかにも薬剤を一緒に使っていたり、あるいは快復した患者からの血漿を投与するのも一緒にやっていたり、なかなか単剤での効果が評価できるようなケースは今のところ聞いておりません。

　こういった状況ですので、日本でもしということであれば、ファビピラビルという薬を使うこともありうるだろうと。ただ、それにはできる限り、これまで得られている様々なデータを十分参考にして、感染症の専門家の御意見を頂いて、これが一番今のところ考えられる使い方だろう、というようなことを参考にしていただいてお使いいただくというようなことではないかと考えております。

　現状、インフルエンザでの使用については、この部会で御審議いただき、承認時に承認条件を付けておりますので、それが満たされないうちは、厚生労働大臣が要請をしないと作ったり販売したりしてはいけないという状況は依然として係っております。ただ、エボラについては、それとは別な考え方をしないといけないということで、今のところ一応整理されている状況です。

○吉田部会長　分かりました。私たちが審議したのは、あくまでも新型インフルエンザ薬として審議したのであり、エボラに関しては未承認ということになるわけですね。この辺りについても、何かお聞きしたいことはありますか。

　それでは、次回の予定について事務局からお願いします。

○事務局　次回の部会は、11月28日(金)、午後５時から開催させていただく予定ですので、よろしくお願いいたします。

○吉田部会長　それでは、本日はこれにて終了といたします。御苦労さまでした。