2011年12月22日　薬事・食品衛生審議会　医薬品再評価部会議事録

○出席者

○議事

○審査管理課長　定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会医薬品再評価部会を開催させていただきます。
　本日は、お忙しい中御参集いただきありがとうございます。
　本日の委員の出席についてですが、安達委員、菅野委員、土屋委員、椿委員、四方田委員より御欠席との御連絡をいただいております。
　また、鈴木委員より遅れていらっしゃるとの御連絡をいただいております。
　現在のところ、当部会委員数13名のうち７名の委員の御出席をいただいておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。
　本日の審議事項１については、横浜市立みなと赤十字病院院長の四宮先生を参考人としてお呼びしております。
　それでは、吉田先生、以後の進行をよろしくお願いいたします。
○吉田部会長　それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から配付資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合企業リストについて報告をお願いします。
○事務局　まず、資料の確認をさせていただきます。本日、席上に、議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配付しております。議事次第に記載されている資料１「リゾチーム塩酸塩、再評価部会資料」、資料２「エンピナースカプセル、再評価部会資料」、資料3-1「医薬品再評価部会における論点」、資料3-2「承認効能と必要な臨床試験について」、参考資料１～４については、あらかじめお送りしています。このほか資料４「競合品目・競合企業リスト」を配付しています。また、当日配付資料として、資料５「椿委員からの意見書」、資料６「金澤参考人からの意見書」、資料７「市村参考人からの意見書」を配付しています。
　続きまして、本日の審議事項に関する資料４「競合品目・競合企業リスト」について御報告します。各品目の競合品目選定理由については次のとおりです。
　リゾチーム塩酸塩についてです。アクディーム、ノイチーム、レフトーゼに関する競合品目は同種同効品目のうち、売上げ上位順にエンピナース、ゼオエース及びキモタブを選定しております。裏面にプロナーゼ製剤について記載があります。エンピナースに関する競合品目としても同様に売上げ上位順にレフトーゼ、アクディーム及びノイチームを選定しております。以上です。
○吉田部会長　今の事務局からの説明に特段の御意見等はございますか。よろしいでしょうか。
　御意見等は無いようですので、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆様の御了解を得たものとします。それでは、各委員からの申出状況について御報告をお願いします。
○事務局　各委員からの申出状況については、次のとおりです。議題１「医療用医薬品の再評価指定について」は退室委員、議決に参加しない委員、共にいらっしゃいません。
○吉田部会長　本日は、審議事項１議題となっています。この審議事項議題１「医療用医薬品の再評価指定について」は、まず事務局から、これまでの医薬品再評価部会での議論の概要とその対応、本部会で御議論いただきたい論点について説明し、引き続き機構から対象品目の臨床試験計画について説明を行い、その後、参考人の先生から御意見を伺った後に、委員の皆様からの御意見を伺うという形で進めさせていただきます。
　それではまずは、事務局から説明をお願いします。
○事務局　審議事項議題１「医療用医薬品の再評価指定について」です。これまでの再評価部会における議論と、その後の対応について御説明します。参考資料３を御覧ください。
　武田薬品工業が製造販売するダーゼンについては、本年１月19日に開催された当部会において、再評価指定の要否について御議論いただきました。その後、武田薬品工業において、再試験の実施は困難との結論に至り、２月21日に自主回収を発表し、後発医薬品も含めて自主回収が行われました。
　また、ダーゼンと同じ消炎酵素製剤の「リゾチーム塩酸塩」、「プロナーゼ」、「セミアルカリプロティナーゼ」、「ブロメライン」、「ブロメライン・結晶トリプシン配合剤」についても、次回に再評価指定の要否について議論をすることとされました。
　これを受け、確認作業を行ったところ、「リゾチーム塩酸塩」の承認取得者である日本新薬、シオエ製薬、あすか製薬、サンノーバ、「プロナーゼ」の承認取得者である科研製薬からは試験実施の意思が示されました。
　一方、「セミアルカリプロティナーゼ」、「ブロメライン」及び「ブロメライン・結晶トリプシン配合剤」の３剤の製造販売業者からは、試験は実施せず供給を停止して、近いうちに承認を取り下げる予定であることが報告されました。その後、これら３剤については、供給を停止し11月に薬価削除が済んでおります。
　本年６月29日に開催された本部会において、「リゾチーム塩酸塩」と「プロナーゼ」の再評価に向けた試験デザインを中心に議論が行われました。結果、一つ目として、現在の医療環境を踏まえ標準的な治療を確保した上で、本剤の有効性を確認する試験デザインとすること。二つ目として、客観的な評価項目を用いること。三つ目として、対象効能における医療上の位置付けを再確認すること等の御指摘をいただき、継続審議とされました。
　この結果を踏まえ、今般、製造販売業者より、再度試験計画として資料１、２が提出されました。本日、当部会において再評価指定の要否について、改めて御審議をお願いいたします。なお、こちらの内容については、後ほど機構より御説明いたします。
　引き続き、資料3-1を御覧ください。本部会で御議論いただきたい論点をまとめましたので、御説明いたします。
　まず、１の(１)にある経口消炎酵素製剤の再評価指定の要否について、御議論いただきたいと思います。なお、「セミアルカリプロティナーゼ」、「ブロメライン」及び「ブロメライン・結晶トリプシン配合剤」については、御説明したように、既に本年11月に薬価削除の手続が行われ供給が停止していることから、指定の必要性は無いと考えております。併せて御確認いただければと考えております。
　次に、２に関して、再評価指定するとした場合、(１)について、臨床試験を求めることで良いかの御確認、求めるとした場合、(２)について「リゾチーム塩酸塩」及び「プロナーゼ」における実施が必要な臨床試験について御議論をお願いいたします。
　(２)については、資料が飛んで恐縮ですが、資料3-2の１枚目を御覧ください。「リゾチーム塩酸塩」と「プロナーゼ」とでは少し効能・効果が異なっており、「リゾチーム塩酸塩」は、(１)で示した「慢性副鼻腔炎」と「歯槽膿漏(炎症型)」における「腫脹の緩解」、(２)で示した「気管支炎等における痰の切れの改善」、(３)で示した「歯科・泌尿器科領域における小手術時の術中術後出血」、ここでは出血と呼ばせていただきますが、この効能・効果を取得しております。
　一方、「プロナーゼ」は(１)の「腫脹の緩解」について、リゾチーム塩酸塩にある「歯槽膿漏」における効能はなく、「手術後及び外傷後」における効能を取得しております。また、リゾチーム塩酸塩にある(３)の効能はプロナーゼにはありません。
　前回の部会で、特に歯科領域を中心に現在の医療における位置付けについて御指摘をいただいたことから、再度、「リゾチーム塩酸塩」の製造販売業者で再試験の可否を含めて検討してまいりました。その結果、再試験の実施は困難との結論に至り、昨日、12月21日に(１)の「歯槽膿漏」、(３)の出血の効能については削除を行う一部変更承認申請がなされております。
　その他の効能・効果に対しては、有効性を検証するための再試験を計画しており、両剤に共通する(１)の「慢性副鼻腔炎」については、客観的な評価指標を採用した再試験、「プロナーゼ」だけにあります「手術後及び外傷後」については、前回と同様の「□□□□□」を代表とした再試験、(２)の「痰の切れ」については、それぞれで医療上の位置付けを再考した結果、「リゾチーム塩酸塩」については、前回同様の□□□□□□を対象として、より客観的、かつ、より直接的な指標である□□□□を主要評価項目とした再試験、「プロナーゼ」については、□□□□□□□□□□□□□□□を対象として、客観的な評価指標を採用した再試験を計画しております。
　以上の試験計画に大きな問題が無ければ、提出期限に関して御議論をお願いいたします。
　資料3-2の２枚目を御覧ください。各試験により必要な試験期間は異なりますが、最も時間を要するリゾチーム塩酸塩の□□□□□□に対する試験を基準に考えた場合、2015年の５月末までとなっております。
　ただし、後ほど機構からも御紹介する企業の見解にあるように、両剤とも各効能・効果について、有効性を示すことができないと判断された場合には、再評価結果を待つことなく、自主的に効能削除を行う旨が宣言されております。
　加えて、仮に再評価に指定された場合は、試験期間中は有効性を再確認している再評価品目であるということを情報提供するよう指示したいと考えております。
　説明は以上です。
○機構　審議事項議題１、資料１、２「リゾチーム塩酸塩及びプロナーゼの臨床試験計画の概要について」機構より各臨床試験の概要について、前回の再評価部会からの変更点を中心に、資料に沿って説明させていただきます。
　まず、「慢性副鼻腔炎の腫脹の緩解」を対象とする試験は、両剤で同様の計画案となっておりますので、併せて説明させていただきます。
　リゾチームについては、緑色の資料１のII企業見解の項、８ページ以降を御確認ください。プロナーゼについては、資料２のII企業見解の項、10ページ以降を御覧ください。主要評価項目をより客観的な指標として、前回の□□□□□□□□□□□□□から、評価項目に記載されておりますとおり、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□評価に変更しております。□□□□□□評価については、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□で評価することとされております。
　臨床試験の概要ですが、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□を対象にしており、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□の後、本剤又はプラセボを□□□投与するプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験です。目標症例数は、主要評価項目の変更を受け、各群□例、計□例の計画となっております。
　続きまして、「気管支炎等の喀痰喀出困難」を対象とする臨床試験について説明させていただきます。前回は、□□□□□□□□□□□□□□□を対象に、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□を評価する計画となっておりましたが、前回の部会での指摘を踏まえ、内容を大きく変更しております。
　リゾチームについてですが、資料１の18ページ以降を御覧ください。今回の計画では、カルボシステイン等の去痰剤でＣＯＰＤ患者の急性増悪の抑制効果が臨床試験で検証されており、この検証試験がＣＯＰＤのガイドラインにも記載されていることを踏まえ、本剤の喀痰排出促進効果による同様の薬効を検討する計画に変更されております。臨床計画案については、去痰剤で実施された臨床試験を参考にしており、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□を対象として、本剤又はプラセボを□□□投与するプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を実施し、□□□□□□□□□を主要評価項目とする予定です。目標症例数は各群□例、計□例を予定しております。
　また、リゾチームについては、この試験に加え、探索的な位置付けの試験として、23ページ以降にある□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□の検討の非臨床試験、及び26ページ以降にある□□□□□□□□□□□□□を対象としたプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験を実施し、□□□□□□□□□□□□□を測定して、その□□□を評価する予定となっております。なお、この臨床試験については、本剤の喀痰喀出困難に対する薬理作用の確認や、新しい評価指標の利用可能性について、探索的に検討することを目的に計画されております。以上がリゾチームの計画になります。
　続いて、プロナーゼについて説明させていただきます。資料２の22ページ以降を御覧ください。プロナーゼについては、本剤の臨床現場での使用実態を考慮し、□□□□□□□□□□□□□における有効性を検討する計画に変更されております。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□喀痰症状を有する患者を対象として、本剤又はプラセボを□□□投与するプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を実施し、主要評価項目は、客観的に測定可能な評価項目として、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□としております。目標症例数は、各群□例の計□例としております。
　最後に、プロナーゼの「外傷後の腫脹の緩解」を対象とした臨床試験ですが、資料２の34ページ以降を御覧ください。本試験については、□□□□□患者を対象に、本剤を□□□投与した時の□□□□□□□□□□を主要評価項目として、□□□□□□□□□により評価します。倫理的配慮から、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□と変更されておりますが、そのほか前回の部会と大きな変更点はございません。
　先ほども説明がありましたが、試験の実施予定期間について詳細に説明させていただきます。リゾチームについては、先ほどの企業見解の項の35ページを御覧ください。リゾチームの計画では、20□年□月までにすべての試験が開始される予定です。20□年□月に非臨床試験、20□年□月に□□□□□□□□□を対象とした探索的な臨床薬理試験、20□年□月に□□□□□□を対象とした臨床試験、20□年□月に□□□□□□□□□の臨床試験の結果がそれぞれ報告される予定となっております。プロナーゼにつきましては、資料の41ページの試験期間の項を御覧ください。プロナーゼについては、20□年□月までにすべての試験が開始され、20□年□月まで試験を実施、□□年□月～□月を目途に結果報告がされる予定です。
　それぞれ１ページずつめくっていただいて、リゾチームの資料の36ページ、プロナーゼの資料の41ページを御覧ください。両剤共に、最終的な報告書の完成は□□年□月を予定しておりますが、□□□□□□□□□□□を対象とした探索的な試験を含めた臨床試験結果を踏まえての対応として、各試験結果が明らかになった時点で速やかに当局に報告し、予定している臨床試験で有効性が検証できなかった場合には、直ちに自主的に効能削除等の措置をとることが宣言されております。
　説明は以上です。
○吉田部会長　参考人の四宮先生に、ただ今の事務局の説明や本剤に関する御意見をお伺いしたいと思います。よろしくお願いします。
○四宮参考人　全体的なことですか。
○吉田部会長　先生の答えられる範囲で結構です。
○四宮参考人　整形外科医ですので□□□に関してお答えします。プロナーゼの腫脹に対しての効果ということで、今回は二重盲検であることと、□□□□□□□□□、これは□□□□□□でよく行われる方法で、そのための計測機器もあり、継時的に数字がデジタルで出てくるということで、客観性が以前に比べて非常に高くなったのではないかと考えます。ただ、副次評価項目で□□□□□□□□□□□□□がありますが、これは検者がブラインドで行うのであれば問題は無く、また同じ検者が常に同じように計測することが基本原則ではないかと思います。それを満たしていただければ、かなりデータとしては最終的に客観性のある２群間の評価ができるのではないかと考えました。以上です。
○吉田部会長　ありがとうございました。その場合に、□□□□□□□□□があるのですか。
○四宮参考人　専用のボックスがありまして、そこに立った状況で□□□□□□ので、比較的、常に同じ形で□□□□□ということです。
○吉田部会長　そのような器具として販売しているのですか。
○四宮参考人　米国で□□□□□□□□□□□□□□□というものがございます。
○吉田部会長　規格化された機械で測っているということですか。
○四宮参考人　はい。
○吉田部会長　ありがとうございました。次に、本日御欠席との御連絡をいただいております、椿委員、金澤参考人及び市村参考人から事前に御意見をいただいておりますので、意見書について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局　本日、御欠席の先生より御提出いただいた意見書について御説明いたします。
　椿委員より資料５、前回参考人として御出席いただいた埼玉医科大学呼吸器内科の金澤先生より資料６、今回新たに耳鼻科の参考人として御意見を伺った自治医科大学の市村先生から資料７の意見書をいただいております。
　資料５を御覧ください。「総論」、リゾチーム塩酸塩とプロナーゼの有効性について、再評価に指定し、再試験を求めることを適当と考える。提出すべき資料は、「臨床試験の試験成績に関する資料」で良いと判断する。下記に示すように、エンドポイントが客観化されブラインドが十分でない場合のバイアスも低減されたと考えられるので、提出された試験計画に基づく試験を行うことを了承したい。ただし、探索的試験ないしは中間解析などに基づき、早期に試験結果についての判断が固められる場合には、早期に試験を中止するなどの工夫を講じることが望ましい。
　「１.リゾチーム塩酸塩とプロナーゼの慢性副鼻腔炎の臨床試験に関して」、前回計画に比して、プライマリーエンドポイントの客観化が図られており、より妥当な計画となったと判断する。症例数設定根拠についても問題はみられない。
　「２.プロナーゼ□□□□□の臨床試験」、特にコメントはない。
　「３.喀痰喀出困難についての二つの異なる試験計画について」、二つの試験計画には差異があるが、プロナーゼについては、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□をターゲットとした客観エンドポイントによる試験が計画されたこと、リゾチーム塩酸塩については、□□□□□□□□□に関する海外試験計画を参照して、その増悪頻度を主要なエンドポイントとしたものであり、いずれも許容されるべき計画である。なお、後者に関しては、探索的な臨床薬理試験がクロスオーバーデザインで計画されている。この必要性・意義については臨床的に判断されるべきものと理解した。
　続いて、資料６を御覧ください。リゾチーム塩酸塩とプロナーゼの慢性呼吸疾患患者における喀痰喀出困難の有効性を確認する試験に関して、以下のとおり意見を述べる。
　「１.リゾチーム塩酸塩について」、「(１)対象および医療ニーズについて」、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□を確認するためのデザインとなっている。これはカルボシステイン等の類薬で実施された試験デザインを基に設定されており、仮に本剤でも有効性が確認できれば、類薬と同様の医療上の必要性は認められるものと考える。
　「(２)倫理性および主要評価項目の客観性について」、気管支拡張剤や増悪時の全身ステロイド等の使用は認められており、標準的な治療は確保されている。主要評価項目の□□□□□□□□□□□□□に準拠しており、またＣＯＰＤに精通した専門医によって、盲検下で判定基準の妥当性を検討すると聞いていることから、評価項目の客観性は認められる。
　「２.プロナーゼについて」の「(１)対象および医療ニーズについて」、実際に呼吸器内科の領域でこの消炎酵素剤が多く使用されるのは、□□□□□□□□□□□□□したケースと考えられ、本試験はそのケースを想定した計画となっている。
　「(２)倫理性および主要評価項目の客観性について」、本試験では、医師が必要と判断すれば増悪時の治療を行える計画となっている。この場合、増悪治療で使用した薬剤の本剤の有効性評価に与える影響が問題となるが、対象患者の□□□□□を□□□□□□□□とするなど、外来通院が可能と思われる患者を対象とすることによって、増悪治療が必要になる患者を試験に組み入れないような一定程度の配慮がなされている。ここで主要評価項目に用いている□□□□は臨床的に汎用されている数値であり、客観的な指標といえる。
　以上、企業より提示された試験に従って再評価を実施することについては、大きな問題は無いものと認められる。
　資料７を御覧ください。消炎酵素薬の再評価のための慢性副鼻腔炎に対する臨床試験に関して、以下のとおり意見する。
　「試験デザインについて」、慢性副鼻腔炎患者に□□□□□□(特に□□□□□□□□□)を投与するのは極めて一般化しており(一側性副鼻腔炎のような病態が異なるものにも投与されているといった弊害もあるが)、また、かなりの効果が証明されているので、実際に臨床試験を行う際には、これと比較試験を行っても同等にまで持っていける薬剤はほとんど無いと思われる。したがって、□□□□□□に付加価値を与えられるかどうかを目標にする方式は、現時点では理にかなうと思われる。実際にも、□□□□□□□粘膜線毛機能改善薬のムコダインが、この形による検討で、併用が□□□□□□□□より有効であったという報告をしている。実際の臨床現場でも、この□□□□□□□ムコダインや□□□□□□□消炎酵素薬という処方はよく見られる。
　ただ、慢性副鼻腔炎の中でも好酸球性副鼻腔炎という一群があり、これには□□□□□□が有効でないことが共通認識となっているので、これの可能性のある症例は対象から除外する方がいいだろう。
　「主要評価項目の客観性について」、客観的評価項目として□□□□を選んだのには、会社側の意気込みを感じる。主観的症状よりは効果が出にくいので、これをクリアできれば真に有効というわけで、適切と考える。□□□□□□□□□□の評価が難しくなるので、□□□□□□であることが好ましい。
　個人的印象では、消炎酵素薬単独で有効な経験はごく軽症例の慢性副鼻腔炎のみであるが、改めて効果が出れば併用療法薬として生き残ると思われる。
　したがって、好酸球性副鼻腔炎が疑われる症例の除外や、□□評価の妥当性を確保した上で、今回の再評価が実施されることが望ましい。
　以上ですが、椿委員より御指摘があったリゾチーム塩酸塩における喀痰喀出困難の探索的な試験の位置付けについては、探索的とは言え、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□など一定のエビデンスの蓄積に貢献するものであること、また、探索的であっても有効性が確認できなかった場合は、情報開示と効能削除を行うと宣誓されています。このようなことから、この探索的試験を実施する意味はあるものと考えておりますが、この辺の御意見を伺えればと思っております。
　また、市村先生の好酸球性副鼻腔炎および□□評価の御指摘については、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□に新たに追記することで、先生の御了解はいただいております。□□評価に関しても、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□を行うこととしており、この点についても先生の御了解をいただいております。なお、この点について、事前にリゾチーム塩酸塩、プロナーゼの資料提出各社に確認したところ、御指摘のとおり計画を変更すると回答を得ております。
　以上です。
○吉田部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から、臨床試験計画の内容や参考人の先生の御説明に対して、御意見を伺いたいと思います。何か御質問はございますでしょうか。
　今の事務局からの探索的な臨床薬理試験の臨床的意義についての判断ですけれども、前崎委員、何かコメントはございますか。
○前崎委員　この探索的な臨床試験は、かなり詳細なバイオマーカーを測るということで、実際に試験として実施可能かどうかも非常に難しいところでしょうが、逆に言うと、この薬剤がもし探索的以外の臨床試験で効果が出た場合に、その裏付けとしてはかなり有用な情報が出てくるのではないかと思います。臨床的には是非このようなことを行っていただきたいと思います。有効か無効かのどちらに結果が出るか分かりませんが、その時の判断には非常に大事な情報になると思いますので、行っていただくことは非常に結構ではないかと思っています。
○吉田部会長　無効だったということを早期に判断できるということでしょうか。
○前崎委員　そうですね。ただ、こちらの実施がかなり容易ではないこともありますので、もう一つの一般的な普通の臨床試験と同時進行のような形で行っていただいて、一般的な臨床試験である程度の有効性が確認できない場合には、再度、それによって判断しなくてはいけないことになるかもしれません。
○吉田部会長　全症例がエントリーするわけではないのですね。
○事務局　はい。資料で申し上げますと26ページです。おっしゃるように、なかなか実施が難しいということと実現可能性を踏まえまして、ここにありますようにＣＯＰＤ□例、気管支喘息□例の合計□例で、検証的とは言えないのですが、その一方、探索的ということで比較的実施しやすい例数で今回は計画されています。
○吉田部会長　早期判断するには、少し難しい症例数だろうとは思います。いずれにしても、何らかの根拠にはなりそうだというぐらいですね。ほかにございますか。
○笠貫委員　椿委員の御意見として、お話にも出たように、「探索的試験ないしは中間解析などに基づき早期に試験結果についての判断が固められる場合には、早期に試験を中止をする」と書いてあります。先ほどの臨床試験の期間をどのようにするのかは、非常に大きな問題だと思います。そのような意味で、最終観察日を待たないで中止することは、あり得るのかどうかということになると思うのです。その場合に、探索的な臨床薬理試験のどこでこれを中止と判断するのか、その統計学的な評価をどこでするのでしょうか。このことが明らかにされているかどうかが第１点です。
　もう一つ、慢性副鼻腔炎とＣＯＰＤで中間解析を行う場合に、中間解析を行うことが盛り込まれているのかどうかについて教えていただきたいと思います。
○機構　１点目の探索試験の期間については、資料の27ページを御覧ください。試験期間としては20□年□月頃、結果報告としては20□年□月に報告書がまとまると予定しています。その前に20□年□月頃に結果が当局に報告されるという予定になっています。
　中間解析の実施については、今のところ、いずれの試験においても予定されておりません。試験終了時に開示をして、その後、結果を検討する形になっています。
○笠貫委員　そうしますと、中間解析は基本的になされないという判断でよろしいでしょうか。
○機構　現時点ではそのような計画です。
○笠貫委員　このプロトコールで、中間解析を行っても途中で中止という判断は極めて難しいという感じがしましたし、中間解析は難しいだろうと思いました。
　それから、もう１点ですが、探索的であっても実質的には数か月の違いということで、有効性が出るかどうかは分かりませんが、それを何らかの補完の意味で使う試験だという解釈でよろしいですね。
○機構　探索試験は、有効性を補完するための試験であると考えます。何も有効性が確認できないような場合に継続しているものは、いわゆる無効中止というか、探索試験ですべての評価項目で有効な効果が見られないような非常にネガティブな結果であった場合には継続している□□□□□□□□□も途中で中止するような場合もあるかと考えています。
○笠貫委員　そうしますと、探索的試験で有効と出てもメインの二つのダブルブラインドの結果が悪ければ、これは取らないということですね。
○機構　そのように判断することになると考えています。
○笠貫委員　探索的な試験で、もし無効という結果が出た場合に、今のダブルブラインドテストは中止するのですか、どうするのですか。
○機構　非常にネガティブな結果の場合は、ダブルブラインドの試験は途中で中止になる可能性もあると考えています。
○笠貫委員　オープンにするということですか。
○機構　オープンにするのではなくて、臨床試験を途中で中止する可能性もあると考えています。
○事務局　補足をさせていただきます。探索試験の方が、若干期間が短く終了しますので、いずれにせよ結果が出た段階で、この再評価部会に御報告をさせていただきたいと思います。探索で複数の評価項目がありますので、先ほど申し上げたように、非常にネガティブな結果であれば、もちろん並走している本試験も中止せざるを得ないことになります。いずれにしても、その辺りは結果を踏まえてこの評価部会で御確認いただきたいと思います。
○吉田部会長　これは、両方とも中間解析を全く入れていなかったのですか。
○機構　入れていません。
○吉田部会長　すると、３年間なら３年間、４年間なら４年間、ずっと黙って走るわけですか。
○機構　そうです。
○吉田部会長　優越性が検証できないだろうという判断はしないのですね。
○事務局　一応、当初の考え方から申し上げますと、やはり今日的なエビデンスが必要であろうということが根っこになっています。そういったことから、やはり二重盲検の試験を実施することを主眼に置いております。そうであれば、盲検を解除するまでそういった中間解析はなかなか難しいということがあります。
○吉田部会長　少し誤解していました。技術的に中間解析が難しいので、行わないということなのですね。その代わり、探索的な薬理の方で、かなりマイナスというか、全く差が出ないようなことが分かれば、本試験も中止するという判断でいいのですね。そのようなことだそうです。
○笠貫委員　その場合に、リゾチームは探索な試験をしていますが、プロナーゼは探索な試験をしていませんでしたね。その探索で、もしネガティブに出た場合、あるいは効果として認められないという判断が出た時に、プロナーゼの方も中止になるのでしょうか。
○事務局　今回、気管支炎あるいは気管支喘息等の喀痰喀出困難については、先ほど御説明したとおり、それぞれ対象患者として異なる者を対象として考えています。リゾチームはこの□□□□□□□□□□□を含めて一つのパッケージとして考えてきたものです。それぞれ有効成分も異なるものですので、プロナーゼはプロナーゼとして独立して、また御確認をいただきたいと思います。
○吉田部会長　よろしいですか。ほかにございますか。
○田村委員　この各試験で挙げられている主要評価項目に期待する、見込んでいる差は臨床的に有用であり、承認を継続するに値するものだという判断でよろしいですか。例えば□□□□□の改善など、これは臨床的な有用性に直結するものであるということですか。私はこの領域に関しては素人です。
○事務局　その辺りも含めて、専門の先生方にも御覧いただきまして、評価項目として問題無いものという御意見をいただいたものと考えています。
○田村委員　臨床的有用性に結び付くものだという判断ですか。
○事務局　はい。
○吉田部会長　客観的な指標ということで頑張っていると、臨床的な意味はどうだったのかと言われた時に、「実は、余りはっきりしていません。」では困るのです。その辺の再確認をよろしくお願いします。ほかにございますか。
○前崎委員　□□□□に関して、この□□の臨床試験はかなりデザインが異なっています。仮に有効性が出た時には、将来の適応症はこの二つの薬剤で変わってくると思いますが、使い方が□□□□と防止という観点になっているので、どのようにこの二つの薬剤を使い分けるのか、あるいは適応症その他で区別を付けるのか、このようなことは実際に行われるのでしょうか。
○事務局　結果が出てから、また改めて御議論をいただきたいと思っております。例えばリゾチームに関して言うと、カルボシステインなど、既に同じような検討したものもありますので、そういったものを参照しながらという格好になると思います。プロナーゼに関しては、現在この薬が使われているシチュエーションを考えながら、余りそこと齟齬が無いようにと計画してきたものです。いずれにしても平成７年当時の効能・効果の書き方になっていますので、その部分については、例えば肺結核など、今としてはどうかというところもあるので、この辺も含めてもう一度結果を御覧いただきながら、それぞれの効能・効果が適切なものとなるよう整理させていただきたいと思います。
○吉田部会長　効能・効果を整理した上で、何を部会に求めるという格好になるのですか。
○事務局　結果を御評価いただく際に、どのような効能・効果で良しとするかも含めて、次回は御議論いただくことになります。
○吉田部会長　いずれにしても、今までの適応は大幅に削られることは間違いないのですね。
○事務局　先ほど申し上げましたように、歯科等の効能・効果につきましては、もう既に自主的な削除のための一部変更申請が出ていますので、この部分については試験の結果を待たずに、速やかに削除させていただくことになります。それから、今申し上げたのは、喀痰喀出困難など結果を御覧いただく部分についても、その段階での適切な効能・効果を議論いただきたいと思います。
○吉田部会長　その適応なら、類薬についてうちも出したいというような話もないのですね。
○事務局　万が一あるとすれば、新薬として改めてフルパッケージで申請をいただくことになります。
○吉田部会長　分かりました。そのようなことだそうです。そうすると、整形領域ではプロナーゼしか適応を取らないという形になるのですね。ほかにございますか。
○新見委員　少し素人の発想なのですが、どの程度有用性が上乗せ効果として認められた場合に可とするのか、どのように考えておられるのでしょうか。
○機構　まず、基本的には、プラセボに対する優越性が示されることが前提だと思います。それを受けて、実際に臨床試験でプラセボとの差を見て、臨床的に意味のある差があるかどうかについても含め、御議論いただくことになると思っています。
○吉田部会長　椿委員のコメントを見ると、一応、症例数設定根拠に関しては問題が無いと言われていますが、その辺の数理的な問題と臨床的な印象とのギャップもあるでしょうから、若干議論の余地はあるのだろうと思っています。ほかにございますか。
　今日ここで皆様の御意見を伺って、問題が無いだろうということになった場合、どのようなラインになるか、流れを教えてもらえますか。
○事務局　参考資料２を御覧ください。まず、少し黒い背景で白く抜いてある「医薬品再評価部会」が正に本日の部会で、ここは言わばキックオフです。ここで、まずは指定を可とすることになりましたら、どの医薬品か、何をすべきか、いつまでにすべきかの３点を決定していただきます。それから、薬事分科会に御報告しまして、正式に公示という手続を取ります。その後、今、御説明しました臨床試験を各効能・効果で行い、再評価申請が機構になされます。機構で評価を行い、またこの部会で再度データを見つつ御検討いただきます。有効性等にやはり問題があるということであれば「承認取消し・効能削除」です。流れはこうですけれども、今回はメーカー自らがこういうことであれば自主的に削除するということを宣言していますので、このルートは無いのだろうと思っています。ですので、問題が無い、若しくは審査、部会の段階で効能を一部修正若しくはエビデンスに沿ったものに代えるというような議論を部会で今後お願いするという流れを想定しています。
○吉田部会長　分かりました。そうすると、左半分と右半分、二つの矢印の間に３年何か月か期間があるわけですね。恐らく次の人達が審査することになるのだろうと思うのですが、それぐらいの先の長い話ではあります。もしこれが問題ありとなると、もう１回戻すのでしょうか。ここから先に進まなくなるということですか。
○事務局　法律上は、もし行わないということであれば、何も試験を課すことなく今までどおり販売することになります。
○吉田部会長　試験を行わなければ何も強制力を発揮できないのです。要するに、きちんと承認取消しができない。我々が怪しからんと言っても、承認を取り消すことができない。一度与えた承認に関しては再評価の手続に従って評価するしかないのです。その様な背景も一応御理解いただきたいと思います。ほかに、そういった先のことも含めまして、何か御意見ございましたらお願いします。
○笠貫委員　前回と大きく違うところは、客観的な指標である主要評価項目に変えたことだと思います。例えば先ほどの御質問にもあったように、客観的なデータである主要評価項目と例えば副鼻腔炎の患者さんの場合に症状での副次的評価指標においたものとの結果が合わなかった場合、どのようにするのかという最終判断はここで行うのでしょうか。あるいは、企業が行うのでしょうか。
○事務局　ただ今の御質問、主要評価項目が客観的なものとして上手くいかなかったということになると、先ほど御覧いただいた図の中で、「承認継続」は相当厳しくなってくるのだろうと思います。
○吉田部会長　そもそも、この話のきっかけになったのはそのことでした。要するに、ダーゼンが自分でいろいろと臨床試験をまとめたのだけれども、結果がおかしくて説明できなくなり、それでは認められないということで止まったわけですから、同じことが起こるだろうと思います。
　ほかにございますか。意見が無いようでしたら、資料3-1の論点の順に沿って、部会の意見を確認してまいります。先ほど矢印にありましたとおり、今日私たちは、まず、臨床試験の変更が必要か不必要かを考えなくてはいけないのですが。
　セラペプターゼの類薬の経口消炎酵素製剤のうち、「セミアルカリプロティナーゼ」、「ブロメライン」、「ブロメライン・結晶トリプシン配合剤」は、供給が停止されていることを鑑み、再評価指定は行わず、「リゾチーム塩酸塩」、「プロナーゼ」を再評価指定することでよろしいでしょうか。いかがでしょうか。
　その再評価指定では、臨床試験を求めるということでよろしいでしょうか。求めるということで、御意見がでておりましたが、この点についても御異議はございませんか。ありがとうございます。
　実施が必要な臨床試験については、いかがでしょうか。変更が不要か、あるいは多少ここは変更した方がいいという所があるでしょうか。その辺について御意見をいただきたいのです。臨床試験に対する注文については、先ほどの中間解析の問題が一番大きいのだろうと思いますが、技術的に難しいということであると、「難しいだろうけれども考えて欲しい」位のコメントは付けたいと思います。
　なお、試験計画について先生方から御意見をいただきましたが、今後は、御意見を踏まえて変更した試験計画を企業から事務局に提出していただき、内容の確認は部会長に一任していただくということでよろしいでしょうか。ありがとうございます。そういった中間解析を含めて、早く結果を把握する方向を考えて欲しいという注文を付けましょう。ほかに、何かございますか。特に無いようであれば、それぐらいの軽微な変更でよろしいですか。では、軽微な変更で御了解いただくことにいたします。
　資料の提出期限については、臨床試験の実施期間を勘案し、2015年５月末とすることでよろしいでしょうか。ありがとうございます。
　それでは、本日の結果を確認します。本議題について、「次の経口消炎酵素製剤、リゾチーム塩酸塩、及びプロナーゼ(散剤を除く。)」について、再評価を受けるべき品目に指定するということでよろしいでしょうか。
　御異議が無いようですので、本議題について再評価指定を可とし、薬事分科会に報告させていただきます。
　また、再評価を受けるべき者が提供する資料については、臨床試験に関する資料を提出することとし、提出期限は2015年５月末といたします。
　少しバタバタしてしまいましたが、本日の議題は以上ですが、ほかに事務局からの連絡事項等ございますか。
○事務局　ございません。
○吉田部会長　それでは、本日はこれで終了させていただきたいと思います。ありがとうございました。