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2014年4月25日 薬事・食品衛生審議会 医薬品第一部会 議事録

○日時

平成26年4月25日(金)17:00〜


○場所

厚生労働省専用第23会議室


○出席者

出席委員(11名) 五十音順

  奥 田 晴 宏、 神 田 敏 子、 佐 藤 田鶴子、 佐 藤  雄一郎、
  豊 見 雅 文、 野 田 光 彦、 古 川    漸、◎松 井    陽、
○松 木 則 夫、 本 橋 伸 高、 山 田 清 文
(注)◎部会長 ○部会長代理

欠席委員(10名)

小 川     聡、 加 藤 総 夫、 木 村   剛、 鈴 木 邦 彦、
武 田  正 之、 手 島 玲 子、 林   邦 彦、 平 石 秀 幸、
増 井     徹、 村 田 美 穂

行政機関出席者

今別府 敏 雄 (医薬食品局長)
成 田 昌 稔 (大臣官房審議官)
佐 藤 岳 幸 (審査管理課長)
森 口    裕 (安全対策課長)
矢 守 隆 夫 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構審査センター長)
梅 澤 明 弘 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構副審査センター長)
山 本 弘 史 (独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全管理監)

○議事

○審査管理課長 それでは、薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会を開催させていただきます。本日はお忙しい中、御参集いただきまして、ありがとうございました。また、非常に遅い時間の開催になり、先生方には大変御迷惑をかけまして、お詫び申し上げます。

 本日の委員の先生方の出席についてですが、小川委員、加藤委員、木村委員、鈴木委員、武田委員、手島委員、林委員、平石委員、増井委員、村田委員より、御欠席との御連絡を頂いているところです。現在のところ、当部会委員数21名のうち、11名の御出席を頂いておりますので、定足数に達していることを御報告申し上げます。

 それでは、松井部会長、以降の進行をよろしくお願いいたします。

○松井部会長 ありがとうございます。11名ということで、1名欠けますと部会が成立しなくなりますので、よろしくお願いいたします。

 それでは、本日の審議に入ります。まず、事務局から配布資料の確認と審議事項に関する競合品目・競合リストについて報告をしてください。

○事務局 資料を確認させていただきます。本日、席上に、議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しております。議事次第に記載されている資料1〜7をあらかじめお送りしております。この他、資料8「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料9「専門委員リスト」、資料10「競合品目・競合企業リスト」を配布しております。

 続きまして、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リスト(資料10)について御報告いたします。各品目の競合品目選定理由は次のとおりです。資料101ページを御覧ください。カナグル錠100mgですが、本品目は2型糖尿病を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。

 2ページを御覧ください。イーケプラ点滴静注500mgですが、本品目はてんかんを予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として認定しております。

 3ページを御覧ください。EPI-743とありますが、本品目はリー脳症を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤はないことから、競合品目はなしとしております。以上です。

○松井部会長 今の事務局からの説明に対して、何か御意見はございますか。よろしいでしょうか。それでは、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、委員の皆様の御了解を得たものといたします。

 それでは、委員からの申し出状況について、報告してください。

○事務局 各委員からの申し出状況については、次のとおりです。議題1「カナグル錠」、退室委員なし。議決には参加しない委員、野田委員、山田委員。議題2「イーケプラ点滴静注」、退室委員なし。議決には参加しない委員、野田委員。議題3「EPI-743」、退室委員なし。議決には参加しない委員、野田委員。以上です。

○審査管理課長 追加ですが、本日、他部局の審議会において、利益相反の事務手続きの誤りが発生したと報道発表が行われたところです。その中で一部、申告漏れもあったということです。薬事・食品衛生審議会の利益相反については、薬事分科会審議参加規定に基づきまして、事務局で適正に運営しているところですが、委員の先生方におかれましても、より一層の御注意を払っていただき、御留意いただくようよろしくお願いいたします。以上です。

○松井部会長 今の説明に対して、何か御意見、御質問などがありますでしょうか。よろしいですか。それでは、今の件は委員の皆様の御確認を頂いたことといたしまして、審議に入ろうと思います。本日は審議事項が3議題、報告事項は4議題となっております。

 審議事項の議題1について、医薬品医療機器総合機構から御説明をお願いいたします。

○機構 それでは、議題1、資料1、医薬品カナグル錠100mgの製造販売承認の可否等について、機構より御説明申し上げます。本剤は、ヒトナトリウム・グルコース共輸送担体2(以下、「SGLT2」)の選択的阻害薬であるカナグリフロジン水和物を有効成分とする糖尿病治療薬であり、SGLT2選択的阻害薬として5成分目となります。

SGLT2は腎近位尿細管に特異的に発現し、尿中グルコースを血液中に再吸収する役割を担っており、SGLT2選択的阻害薬は、尿中へのグルコース排泄促進作用により、インスリン非依存的に血糖降下作用を示します。

本剤は、2013年3月に米国、同年11月に欧州で承認され、2014年1月現在、世界36か国において承認されております。

本品目の専門協議では、資料9に示す先生方を専門委員として指名させていただいております。以下、本剤の有効性及び安全性について、臨床試験成績を中心に説明させていただきます。

 有効性については、本剤単独療法に関して、国内第III相試験が実施され、審査報告書52ページの表16に示しましたように、主要評価項目とされたベースラインから投与24週時までのHbAlc変化量について、プラセボ群に対する本剤100mg群及び200mg群の優越性が検証されました。また、単独療法及び併用療法の国内第III相長期投与試験も実施され、55ページ表19及び図1並びに56ページ図2に示しましたように効果の持続性も示されています。第III相試験において、単独療法及び併用療法のいずれにおいても、本剤100mg群と200mg群で大きな違いは認められなかったことから、本剤の至適用量として100mgが選択されました。

 安全性については、53ページの表1857ページ表2158ページ表22に示しました国内第III相試験における有害事象及び副作用の発現状況、また61ページ〜84ページの「()安全性について」の項に記載しましたように、低血糖、多尿・頻尿に関連する事象、尿路感染症、生殖器感染症等の、個別の事象について検討した結果、適切な注意喚起等がなされることを前提とすれば、本剤の安全性は許容可能と判断しました。

 製造販売後調査については、98ページの「()医薬品リスク管理計画()について」の項に記載しましたように、観察期間3年間、予定症例数として1万例の長期特定使用成績調査と発売日から3か月間に本剤が投与された高齢者を対象とした特定使用成績調査が計画されており、99ページ表35に示した検討事項に関する情報が収集される予定です。

 以上のとおり、機構での審査の結果、「2型糖尿病」を効能・効果として、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、医薬品第一部会で審議されることが適当と判断いたしました。本剤は新有効成分含有医薬品であるため、再審査期間は8年が適当であると判断しております。なお、原体及び製剤はいずれも毒薬又は劇薬に該当せず、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。薬事分科会では報告を予定しております。

 なお、奥田委員より、事前に本薬過酸化体のリスクを脂質ヒドロペルオキシドのリスクから類推することが可能と考えた理由及び欧米で承認された際の変異原性不純物の管理について御質問を頂いております。

 本薬過酸化体のリスクを脂質ヒドロペルオキシドのリスクから類推することが可能と考えた理由について、説明させていただきます。まず、細菌を用いた復帰突然変異試験においては、本薬で陰性、本薬過酸化体で陽性の結果が得られております。本薬と本薬過酸化体の化学構造上の相違点がヒドロペルオキシド基の有無のみであること、本薬過酸化体の構造アラートがヒドロペルオキシド部分にあることを踏まえ、本薬過酸化体の復帰突然変異試験における陽性結果はヒドロペルオキシド構造に起因するものと考えております。

 また、ヒドロペルオキシド構造を有する既知化合物と本薬過酸化体の復帰突然変異試験成績が類似していることも踏まえますと、脂質ヒドロペルオキシドの情報をもとに、さらに本薬過酸化体との違いを考慮した安全係数も踏まえて、本薬過酸化体のリスクを評価するという申請者の考えに特段の問題はないと考えております。

 また、本品目の審査においては、変異原性不純物に対するリスクを最小化することを、海外規制当局の状況も踏まえて検討しております。欧米での原薬の規格値は本邦と同一の□□□であり、製剤の規格値は米国で□□□、欧州で有効期間内規格が□□□となっており、本邦での製剤の規格値は□□□と欧米を下回る規格値に変更されたということから、受け入れ可能と考えました。

 奥田委員には、以上について事前に説明し、御了解いただいております。以上です。御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。

○松井部会長 では、最初に奥田委員、よろしいでしょうか。

○奥田委員 回答に了解しております。これは実は、今、ICHでドラフトガイドラインがまとまって、また欧米では既にガイドラインが存在して、運用されています。日本はまだ、いわゆるガイドラインとしては明確に決まったものではないのですが、ほぼ決まっています。そして、世界的には似たような基準で運用されています。いわゆる不純物の中でも、特に変異原性を有する不純物は、別途リスクを評価して、基準を決めましょうということが今の主流になっています。そのために、お伺いをして、リスク評価基準の立て方について、合理的であると納得いたしました。どうもありがとうございました。

○松井部会長 そのほかに委員の先生から御質疑をお願いします。

○佐藤()委員 前回までの記憶が確かであれば、SGLT2阻害薬が、それの類薬と考えてよろしいのでしょうか。そこで、一つ質問は有害事象のことについての添付文書の26ページでしょうか、添付文書案の所の右列の下にあります。この薬の問題が起こりそうだと予測されるので、重要な基本的注意の()の所の尿路感染及び性器感染を起こす可能性があるということが書かれています。これが今までの糖尿病の薬とはちょっと違う特徴があるかと思うのですが、起こる原因はよく分かるのですが、そういう状態になった、発症した場合には、休薬をするということが書かれています。前の()の所では、主治医がよく説明をすると、患者さんに分かるように説明するようにと、どこかこの中に書かれていたと思うのですが、新しい系統の薬だけに、こういう尿路感染症系のものが起こってくることを、患者に理解させておいてから、投与させないといけないと思います。というのは、状態に応じて休薬すると言いますが、まとめて何日分かを投与して、患者は飲み続けているわけで、それが非常に重篤な感染症が起こってくると考えると、事前に患者にそれに関する説明、こんな症状が出たときには、途中でも受診してくださいというような注意文を持たせるのがよろしいのではないか。この文書は、原薬はみな同じ書きぶりですというお答えが出てくると思います。是非、患者側に持たせてあげて、体調が変だったら次回受診予定日前でも診察に来ましょうというような注意換起の文書を持たせてあげてはいかがかと思います。

○松井部会長 機構からいかがですか。お答えください。

○機構 機構より、お答えさせていただきます。こちらのカナグル錠は以前御審議いただいておりますSGLT2阻害薬の類薬になります。尿路感染症について、患者への情報提供が大切なのではないかという御質問の趣旨だと思いますが、こちらについては患者用に説明するための資材を作成し、症状やその後症状が続くようであれば、医師に申し出てくださいというような内容を記載しております。そのように対応することで、放ったらかしになり、重篤化してしまうのを避けるためにも、患者への情報提供と認知は大切だと思っております。

○松井部会長 よろしいでしょうか。

○佐藤()委員 はい。

○松井部会長 ほかにございますか。よろしいでしょうか。特に御意見がないようでしたら議決に入ろうと思います。なお、野田委員と山田委員におかれましては、利益相反に関する申し出に基づきまして、議決への参加は御遠慮ください。よろしくお願いいたします。本議題について、承認を可としてよろしいですか。それでは、御異議がないようですので、承認を可として、薬事分科会に報告いたします。では、議題2に移ります。機構から概要を御説明ください。

○機構 議題2、資料2、医薬品イーケプラ点滴静注500mgの製造販売承認の可否等について、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。本剤の有効成分であるレベチラセタムは、ベルギー ユーシービー社において開発された抗てんかん薬であり、本邦では2010年7月に経口投与のための錠剤が「他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)に対する抗てんかん薬との併用療法」の効能・効果で承認されており、2013年5月に小児に対する用法・用量が追加されております。てんかん患者では長期間にわたる薬物治療の継続が必要ですが、手術時、消化管障害時、意識消失時等に一時的に経口投与ができない状況が想定されることから、本剤は、既承認の経口剤と類似した薬物動態が得られるような点滴静注用注射剤として開発されました。

 本剤は、海外では□□月から臨床試験が開始され、2013年1月現在、米国・欧州等46の国又は地域で「経口製剤の代替療法」として承認をされております。本邦においては、□□月から臨床試験が開始され、レベチラセタム経口剤と同様の有効性及び安全性が確認されたとして、製造販売承認申請が行われました。

 本申請の専門委員としては、資料9に記載されている4名の委員を指名しております。審査内容について、臨床成績を中心に御説明させていただきます。

 レベチラセタム経口剤及び他の抗てんかん薬一〜三剤を併用している、部分発作を有する日本人てんかん患者を対象に、本剤に切り替えたときの有効性及び安全性が非盲検非対照試験により検討されました。審査報告書10ページの表5及び図1を御覧ください。有効性については、本剤投与中の「評価期間」における1日あたりの部分発作回数の大幅な増加は認められなかったことから、大きな問題はないものと判断いたしました。

 次に安全性については、審査報告書12ページの表6を御覧ください。てんかん患者を対象とした臨床試験において、本剤投与時に頭痛の発現割合が高くなる傾向が認められておりますが、有害事象の発現が投与直後に偏る傾向は認められておらず、いずれも軽度又は中等度の事象であったことを考慮すると、臨床上大きな問題にはならないと判断しております。また、審査報告書12ページ表7を御覧ください。本剤投与により、投与部位反応が認められていますが、いずれも軽度の事象であったことから、臨床上大きな問題にはならないと判断しております。

 以上の審査を踏まえ、本剤の「一時的に経口投与ができない患者における、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)に対する抗てんかん薬との併用療法に対するレベチラセタム経口剤の代替療法」に対する効能・効果を承認して差し支えないとの結論に達し、本第一部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本申請は、新投与系経路医薬品であり、再審査期間は6年、製剤は毒薬及び劇薬のいずれにも該当せず、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。なお、薬事分科会には報告を予定しております。

 以上です。よろしく御審議のほどお願いいたします。

○松井部会長 私は小児科医ですが、特に二次性全般化発作に発展する部分発作には、難治性の症例があると理解しております。それでは、委員の先生方から御質疑をお願いいたします。いかがでしょうか。

○古川委員 今の松井先生からの御指摘で小児のことなのですが、1213ページ、「小児患者への使用について」と書かれていまして、13ページで、外国人小児で、有害事象が成人とほとんど変わりがなかったと述べられているのですが、「外国における使用状況等に関する資料」というのが1.6の青い札が付いているところの28ページにあって、4〜16歳の小児及び若年者には、行動及び精神系の副作用が多かったと書いてあるわけです。そこに嘔吐が11.2%とかいろいろあるのですが、攻撃性が8.2%、異常行動5.6%、そのようなことが書いてあります。要するに、外国のものでは、大人とほとんど有害事象は変わらないといっているのですが、ヨーロッパではそういうことが指摘されておりますので、この辺はどのように考えられたのでしょうか。

○松井部会長 委員の皆さんは、どこに書いてあるかお分かりでしょうか。

○審査管理課長 タブの1.6、「外国における使用状況等に関する調査」というのがあります。この中の日本語のページで先生よろしいですね。2728ページです。

○古川委員 今、私が読み上げたのは28ページの上の方を読み上げました。

○審査管理課長 そちらの方を御覧いただければと思います。

○機構 まず本剤の開発については、本剤については、経口で既にレベチラセタム錠及びドライシロップが承認されているところです。それらと服用時の血中の薬物濃度の推移が類似していることをもって、生物学的に類似した製剤という位置付けで、今回承認申請がされておりまして、薬物動態が経口剤と今回の静注製剤で類似していることを、私どもの方で確認をさせていただいております。今、御指摘いただいた点ですが、小児については、添付文書1.8になりますが、右上のページ数で申しますと4ページになります。9.「その他の注意」の()におきまして、成人てんかん患者と小児のてんかん患者の他害行為に関連する有害事象等につきまして、注意喚起はさせていただいております。先般、経口製剤の小児の用法・用量を追加いただく申請について、第一部会で御審議いただき、その際に、注意喚起を追記させていただいたものとなります。

○松井部会長 いかがですか。

○古川委員 今の添付文書の指摘してあるのは、経口の方のことですか。

○機構 9の()に記載しているデータについては、経口剤、静注剤含めての内容になります。

○松井部会長 両方ですか。

○古川委員 私はこの外国のそこがちょっと気になるのですね。嘔吐は極めてよく見られる11.2%とか、そういうような攻撃性、異常行動。これは子供では、結構気になる症状だと私は思うのです。その辺、経口と同じ動態ですからいいという説明でどうなのかと思いますが。

○松井部会長 いかがでしょうか。

○機構 先生が御指摘の1.6の外国における使用状況のレベチラセタムの添付文書ですが、医薬品名は確かに静注用製剤だけになっていますが、基本的に安全性に関しては、経口製剤での小児での海外の臨床試験の成績も含めて評価して、それに基づいて2728ページにかけての注意喚起というものが行われております。例えば激越であるとか、感情不安定といったものに関して、先般の小児の適用追加のときに、日本の添付文書でも、「その他の注意」のところでも「注意喚起」を記載させていただいております。ですから、今回の静注剤に関しても、基本的には経口剤と同じリスクがあると考えておりますので、同様のリスクをこちらに記載して注意喚起しているという状況です。

○松井部会長 いかがでしょうか。

○古川委員 この添付文書の一番最後に「攻撃的行動の悪化が示唆された」と、そこのところだけですね。一応、書いてあるという。添付文書では、先ほどそちらの方で言われた「その他の注意」の()の一番最後の行に「プラセボと比較して攻撃的行動の悪化が示唆された」と、そこに僅かに書いてあるということですね。攻撃性とか異常行動というところの記載が少ないのではないかということで、こういうふうにお話しているのです。

○松井部会長 どうしたらいいかということですが。これは注意喚起をするしかないということなのでしょうか。いかがですか。

○機構 その他の注意の()を御覧いただきたいのですが、まず、外国人成人てんかん患者1,208例の試験について、攻撃性、激越、怒り、不安、これの発現率に関して、本剤群で高かったことを注意喚起しております。

 次の文で、同様に外国人小児てんかん患者で、これと同じ有害事象の発現率は、本剤群で37.6%、プラセボ群で18.6%であったということを記載して、小児においても、この同様の有害事象の発現が高いということを記載しております。

 その上で、その次に98例を対象とした認知機能及び行動に対する影響を評価する試験というものの探索的な結果を記載しております。この記載内容は基本的には、28ページに記載してあるものと同じ根拠に基づいて記載しておりますので、リスクの注意喚起としては小児に関しても、今御指摘いただいているような攻撃性に関しては注意喚起をしているものと考えております。

○松井部会長 よろしいですか。

○古川委員 まあ、分かりました。

○松井部会長 ほかにありますか。

○奥田委員 今の御質問に関連して、例えば、私はよくレギュレーションが分かっていないのですが、1.11のリスク管理計画書というところで、5ページを見ると、「医薬品リスク管理計画の概要」というところで、「重要な特定されたリスク」というところで挙がっていると。恐らく、ここに挙がっているということは、管理機構の中でこのリスクを多分管理していくということで、それは添付文書とか、何か一定のシステムがあって反映されるということなのでしょうか、そういった管理をした結果として。そのようなことであれば、今、いろいろな意味での懸念も、そういうところで解決していくのかと思って見ていたのですが。

○機構 1.11の5ページに記載されている「重要な特定されたリスク」の攻撃性につきましては、成人も小児も含めての情報提供になっております。こちらにつきましては、1.8のタブの3ページになります。「重大な副作用」として、添付文書の左側のカラムの真ん中付近から記載させていただいております。この6)の所に「攻撃性、自殺企図」という文言で、重大な副作用としてこういったリスクがありますということは、成人・小児含め、注意喚起はさせていただいているところです。

○奥田委員 これは成人・小児問わず、一般的な部分として、もう既にそこは特定をしているということですね。

○機構 はい、注意喚起をさせていただいている状況です。

○松井部会長 そのことは重症であるということを反映しているのだと思うのですが。ほかにありますか。

○豊見委員 小児に投与した場合の攻撃性の現れ方ですが、今の1.8の3ページの攻撃性、自殺企図というのは1%未満となっていますね。もっと多く出ているというデータが他にある気がするのですが、そのことが添付文書のどこかに書いてあるのですか。もっとパーセンテージ的には高いような、全体の印象を持っているのですが。重要な注意としては、攻撃性ということは書いてあるのですが、その根拠のパーセンテージは、特に添付文書の1ページの使用上の注意の「2.重要な基本的注意」というところで、()()と書いてあるのですが、その根拠になるパーセンテージの部分がどこにあるのか見つけ出せないのですが。

○松井部会長 いかがでしょうか、機構から御説明いただけますか。

○機構 こちらの1%の記載ですが、ほかの頻度不明のところに*が付いていますが、市販後の自発報告や外国の臨床試験成績に基づく記載については、現状、頻度不明という書き方をしております。こちらの攻撃性、自殺企図に関しては、市販後調査で出てきた件数と、経口剤の試験成績を今手元に持っておりませんので分からないのですが、日本人での臨床試験成績に基づいて、承認時の臨床試験に基づいて記載したものと思いますが、承認時の臨床試験の中身で、このパーセンテージがどうだったかという具体的な数値は、今手元に持っておりませんので、後ほど根拠をお示ししたいと思います。

○松井部会長 豊見委員、いかがですか。後ほどというのは、今日ですか。

○機構 今、手元にデータがありませんので、本日ここでというのは難しいのですが、後ほど速やかに根拠の方をお送りしたいと思います。

○豊見委員 添付文書の3ページの左側の9の()で、成人で本剤で13.3%というパーセンテージがあるのですが、それが有害事象の発現率であって、非精神病性行動症状の有害事象の発生率だという、特に攻撃的行動の悪化が示唆されたというのが一番最後に小児てんかん患者に対してあるのですが、その部分の記載が余りにもデータの中では少ない割に本当は多分あるから、1ページの重要な基本的注意の所に書いてあるのだろうと思うのです。添付文書だけを読んでいたら、それほど注意しなくていいのではないかというパーセンテージなのです。それで起こることではないよということしか、後のデータの方で出てこないような気がするのですが。そこのところが少し心配です。

○山田審議役 添付文書記載のルールとして、副作用発現の頻度については、基本的には国内の臨床試験、あるいは国内の頻度の分かる使用成績調査の成績から頻度を記載するのがルールです。したがいまして、2ページの「重大な副作用」の所で1%未満と記載されているのは、これは経口剤についてということですが、申請時までの臨床試験、治験の成績に基づく副作用の発現頻度ということになります。

 これは、日本人での副作用情報が最も重要だということで、このようなルールになっておりますが、外国人での試験成績についても、情報としてはお伝えする必要があるということで、その次のページの「その他の注意」の所で外国人の治験成績について記載がされているということです。

○松井部会長 今の点についてよろしいですか。

○古川委員 御説明はそれなりに納得したのですが、審査報告書の13ページに「子供は大人と比べて何ら変わりはない」と書かれていることが私は気に入らなかったのです。そこのところをもう少しヨーロッパのデータでは、このような報告もあるしとか、そういう記載を是非していただきたかったのです。その辺を加味した上で、このようになるのは構わないのですが、13ページを見ると、何ら子供の有害事象は成人と変わらないと書いて、そこは少しどうかと思いました。

○機構 PMDAよりお答えします。13ページの所ですが、ここの記載は、今回、静注製剤のリスクを、経口剤と外国人の小児と比較したというもので、ここの記載は、静注剤と経口剤で大体同じ程度のリスクだったということを記載しております。表8を御覧いただければ分かると思いますが、実際、小児でこの静注剤が投与された症例は33例。それに対して、経口剤が476例ということで、臨床試験成績としては、基本的には経口剤の小児での試験成績が主です。このため、経口剤で大人との試験成績を比較することがリスク評価としては適切と考えているため、経口剤に基づいて既に添付文書の小児の適用のところで注意喚起しております。こちらの審査報告の中では、経口剤と静注剤で、大体同じ程度のリスクであったという趣旨で13ページの所は記載させていただいております。

○松井部会長 よろしいですか。ほかにはありませんか。

○佐藤()委員 用法・用量で連投の所で質問させてください。審査報告書の15ページの上から3分の1あたりの所、「連続投与日数について」ということで、本剤投与期間が最大で4日間であることを踏まえというようなこと。それから、3、4行下の所は、本剤の投与が必要な期間、多くの場合は4日以内であると考えられたということで、添付文書の1ページの右側の破線で囲ってある所の一番下の6番、経口投与が可能になったら、できるだけ早く経口剤に変えなさいということですが、その下の所で、「国内外の臨床試験において、5日間以上の静脈投与の使用経験ない」と書いてあるので、割合と経験がないというのは、意味がここは分からないのですが。そうではなかったよというところから割り出した緩い用量の最高用量というのでしょうか、一番最大の4日か5日かというところの、添付文書には連投で4日までですよということで限定することもなく、割合と緩めと言うと言葉が何か、曖昧の様に書かれているのですが。点滴静注でやると、経口剤に比べると当然問題が起こってくる率は高いと思うのですが、それはいかがなのでしょうか、連投の用量について。

○機構 PMDAよりお答えいたします。まず、1.8の添付文書の用法・用量関連注意の6番の記載です。国内外で静注製剤を使用した臨床試験としては、最大4日間静注を使って、その後また経口製剤に戻すという臨床試験しかありませんので、こちらのところでその旨を5日間以上の使用経験はないことを注意喚起させていただいております。

 一方で、審査報告書の15ページから記載してありますが、臨床現場の方では、必ずしも4日で、そのまま経口製剤に切り換えなければいけないという使い方は適切ではないと考えております。この薬剤の臨床データパッケージの本質としては、経口剤と同じ薬物のばく露が期待されています。したがって、経口剤と同じ有効性と安全性が期待できるというものに基づいて、一時的な代替として静注剤を使用するという形で考えております。必ずしも静注剤のデータがないからといって4日に限定する必要はなく、このような形で長期に投与したところの臨床試験はないといった形で情報提供することで、あとは臨床現場の判断でお使いいただくことが適切と判断しております。

○佐藤()委員 今のお話からすると、長く使ってしまったときの危険性はないのですか。血中濃度を調べながらやっているわけではなさそうですので、ある時期までは、たぶん血中濃度を調べているのでしょうが、そこは大丈夫なものなのでしょうか。

○松井部会長 いかがでしょうか。

○機構 経口剤の経験から連続投与しても、そこでどんどん血中濃度が上がることはないと私どもの方としては考えております。リスクとしては、経口剤と長期投与のものに関しては変わらないと考えております。ただし、その点に関しては、御指摘のとおりデータが限られておりますので、製造販売後調査の中で、長期に投与された患者さんのデータがあれば、それを積極的に収集するように指示しているところです。

○松井部会長 ほかにございますか。

○神田委員 少し気になりますので、念のため教えていただきたいと思います。用法・用量のところですが、申請時の用法・用量のところに投与方法ということで、希釈をして15分かけて投与すると書かれております。審査結果のところでは「希釈」がここから外れて、添付文書の注意事項に移されております。ただ、希釈をすることについては、正に用法・用量に関する事項ではないかと私は感じたのですが、そういうことではなくてよろしいのでしょうか。注意喚起の方は確かに見るかもしれませんが、用法・用量の方にも必要なことではないかと思ったのですが、どうなのでしょうか。

○松井部会長 いかがでしょうか。

○機構 まず、添付文書上の申請時に記載されていた希釈方法の記載ですが、必ずしもそれで一貫しているわけではありませんが、一般的に細胞毒性が強い抗がん剤や、調製に非常に注意が必要な薬剤については、用法・用量で記載させていただいております。一方で、本剤のように、例えば小児患者においては、100mLの希釈をして投与していただくことが、輸液量として過剰になってしまうケースが想定される場合等ですと、用法・用量のところに使用方法として明示してしまうことによって、そういった患者さんに使えなくなってしまうということもあります。そういった点を勘案して本剤については、適用上の注意のところで注意喚起させていただいております。それとは別途、医療機関向けにこのような資材を作成させていただくことにしておりまして、こちらで希釈方法については病棟等でしっかり見ていただいて、安全に使っていただけるようにという配慮はさせていただいております。

○松井部会長 よろしいですか。ほかにありますか。特に小児に対する記載の仕方について、複数の委員から注意喚起が必要ではないかという意見が出たと思います。質問された先生、議決に入ってよろしいですか。それでは、議決に入ることにいたします。野田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただきたいと思います。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。よろしいですか。ありがとうございます。先ほどの質問者からこういう意見が出たということを議事録に残していただきたいと思います。よろしいでしょうか。

○事務局 承知いたしました。

○松井部会長 それでは、承認を可として、薬事分科会に報告とさせていただきます。議題3に移ります。事務局から御説明をお願いします。

○事務局 審議事項議題3、資料3、EPI-743を希少疾病医薬品として指定することの可否について、機構からの評価報告書に沿って事務局より御説明いたします。

 事前評価報告書のタブをお開きください。申請者は大日本住友製薬株式会社、予定される効能・効果は「リー脳症」となります。

 希少疾病用医薬品の指定要件である対象患者数、医療上の必要性、開発の可能性の3点について、順に御説明いたします。

 まず、「対象患者数」について、国内では2005年にリー脳症の患者数は135人であり、ミトコンドリア病の18.2%と報告されています。また、平成23年度のミトコンドリア病における特定疾患医療「受給者証」交付件数は945件であったことから、国内のリー脳症の患者数は170人程度と推察されます。以上より、患者数が5万人未満という希少疾病用医薬品の指定基準を満たしているものと考えております。

 次に「医療上の必要性」について、本疾患は、通常2歳までに発症し、5歳までに呼吸不全により死亡することが多く、10歳超まで生存する例は少ないと報告されています。確立された治療法はなく、ビタミンB1、B2、コエンザイムQ10の大量投与、ビタミンC、Kの投与、食事療法などが試みられていますが、多くは予後不良であり、国内外ともに本疾患に対する治療薬の開発が求められていることから、本剤の医療上の必要性は高いと考えております。

 最後に、開発の可能性については、イタリアにおいて実施された第IIa相試験において、疾患の進行抑制が確認され、さらに、米国においてリー脳症を対象とした第IIb相試験の2試験が実施中です。また、現在、国内においては、臨床研究及び第II/III相試験が実施中であることなどから、本剤の開発の可能性は高いと考えております。

 以上から、本剤は希少疾病用医薬品の指定要件を満たすものと判断しております。御審議のほど、よろしくお願い申し上げます。

○松井部会長 委員の先生方から御質疑をお願いいたします。いかがでしょうか。リー脳症についての御説明も適切であったと思います。ほかに御質疑はありませんか。議決に入ってよろしいでしょうか。それでは議決に入ることにいたします。なお、野田委員におかれましては利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮ください。本議題につきまして、指定を可としてよろしいでしょうか。ありがとうございます。御異議がないようですので、指定を可として薬事分科会に報告いたします。それでは報告事項に移ってください。

○事務局 事務局より御説明いたします。議題1、パレプラス輸液の製造販売承認について報告いたします。資料4を御覧ください。本剤は、糖、アミノ酸、電解質及びビタミンB1を含有する既承認の末梢静脈栄養製剤であるパレセーフ輸液と同一の有効成分に8種の水溶性ビタミンを追加した製剤であり、末梢静脈栄養療法の施行患者における水溶性ビタミンの欠乏予防及びビタミン製剤の混注操作に伴う細菌汚染の防止について有用である可能性があります。

 今般、末梢静脈栄養療法の適応となる消化器術後患者を対象とした臨床試験成績に基づき、製造販売承認の申請がされました。医薬品医療機器総合機構における審査の結果、既存の末梢静脈栄養製剤と同様に、経口摂取不十分で、軽度の低蛋白血症又は軽度の低栄養状態にある場合、及び手術前後のアミノ酸、電解質、水溶性ビタミン及び水分の補給に関する効能・効果で、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。

 続きまして、資料5、議題2、医薬品ジャヌビア錠12.5mg、同錠25mg、同錠50mg及び同錠100mg並びにグラクティブ錠12.5mg、同錠25mg、同錠50mg及び同錠100mgの製造販売承認事項一部変更承認について報告いたします。

 本剤は、シタグリプチンリン酸塩水和物を有効成分とする経口血糖降下薬であり、既に本剤の単独使用、スルホニルウレア系薬剤との併用療法、チアゾリジン系薬剤との併用療法、ビグアナイド系薬剤との併用療法、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法、インスリン製剤との併用療法について承認されているところです。

 今般、MSD株式会社及び小野薬品工業株式会社から、本剤との経口血糖降下薬との併用投与した際の成績が追加され、効能・効果を2型糖尿病へ変更する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされたものです。

 医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤と他の経口血糖降下薬を併用した際の有効性及び安全性が確認されたことから、本剤は承認して差し支えないと判断いたしました。

 続きまして、資料6、議題3、医薬品ネシーナ錠6.25mg、同錠12.5mg及び同錠25mgの製造販売承認事項一部変更承認について御報告いたします。

 本剤は、アログリプチン安息香酸塩を有効成分とする経口血糖降下薬であり、既に本剤の単独使用、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法、チアゾリジン系薬剤との併用療法、スルホニルウレア系薬剤との併用療法、ビグアナイド系薬剤との併用療法について承認されております。

 今般、武田薬品工業株式会社から、本剤と他の経口血糖降下薬との併用投与した際の成績が追加され、効能・効果を2型糖尿病へ変更する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされたものです。

 医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤と他の経口血糖降下薬を併用した際の有効性及び安全性が確認されたことから、本剤は承認して差し支えないと判断いたしました。

 続きまして、資料7、議題4、医薬品アレディア点滴静注用15mg及び同点滴静注用30mgの製造販売承認事項一部変更承認について御報告いたします。本剤は、パミドロン酸二ナトリウム水和物を有効成分とする点滴用注射剤であり、現在は悪性腫瘍における高カルシウム血症、乳癌の溶骨性骨転移(化学療法、内分泌療法、あるいは放射線療法と併用すること)の効能・効果で承認されております。

 本剤については、医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議において、骨形成不全症に対する公知申請への該当性に係る報告書が取りまとめられ、平成251028日に開催された本部会における事前評価を踏まえて、ノバルティスファーマ株式会社から、効能・効果及び用法・用量を追加するための製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされました。こちらも医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本剤は承認して差し支えないと判断いたしました。報告事項は以上です。

○松井部会長 ありがとうございます。今、4項目の報告事項につきまして、先生方から御質疑がございましたら、よろしくお願いいたします。よろしいでしょうか。もしよろしければ、以上の報告事項につきましては御確認をいただいたものといたします。本日の議題は以上ですが、事務局から何か報告はありますか。

○事務局 前回の部会にて、1点、委員の先生から御指摘、御質問をいただいた点について、この場を借りて御報告いたします。機構からお願いいたします。

○機構 それでは御報告いたします。第一三共株式会社より承認申請され、2月24日に開催されました前回の医薬品第一部会におきまして、承認して差し支えないと御判断いただきました抗血小板薬エフィエント錠に関して、当該部会にて、佐藤田鶴子委員より御意見を頂きました。添付文書に記載されている注意喚起に関して、申請企業の対応などについて、本部会にて御報告いたします。

 本品目について、添付文書の「重要な基本的注意」の項に、本剤による血小板凝集抑制が問題となるような手術をする場合の投与中止や、再開に関する注意喚起がございます。

 前回の部会において、佐藤田鶴子委員より「エフィエント錠を服用している患者さんが、手術を受けることが想定される他の診療科の医師へも情報が確実に提供できるようにしてはどうか」との御意見を頂きました。エフィエント錠により出血のリスクが高まりますが、その投与を中止することにより血栓症や塞栓症のリスク上昇が懸念されますので、エフィエント錠を服用している患者が手術を受ける際には、エフィエント錠を処方した医師の意見も考慮した上で、休薬の要否やその期間を判断することが重要となるものと考えます。通常の情報提供に加え、申請者は、患者が他科を受診する際に、エフィエント錠を服用していることを他科の医師に提示するための患者カードを作成するとのことです。

 そこには、エフィエント錠により出血しやすいことと、処方医への相談の必要性が記載されており、当該カードの提示をもって、他科の医師へも情報提供ができるものと考えております。報告は以上です。

○松井部会長 ありがとうございます。佐藤田鶴子委員、いかがでしょうか。

○佐藤()委員 結構です。

○松井部会長 非常に良いアイデアだと思いますが、今の御説明につきまして、何か御質問はありますか。特にございませんか。それでは、事務局の報告につきましては、御確認を頂いたということにいたします。ほかにございますか。

○事務局 次回の部会は、5月30()午後3時から開催させていただく予定ですので、よろしくお願いいたします。

○松井部会長 それでは、これで終了としたいのですが、よろしいですか。それでは閉会いたします。どうも皆様御苦労さまでした。


(了)

備考
 本部会は、企業の知的財産保護の観点等から非公開で開催された。

連絡先:医薬食品局 審査管理課 課長補佐 井本(内線2746)

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