2013年9月13日　薬事・食品衛生審議会　医薬品第二部会　議事録

○審査管理課長　定刻になりましたので、「薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会」を開催させていただきます。本日はお忙しい中、御参集いただきまして、ありがとうございます。また、今回は臨時ということで、定例とは違う追加で御参集いただき、ありがとうございます。厚く御礼申し上げます。

　本日の委員の出席についてですが、大槻委員、清田委員、鈴木委員、中島委員、山本委員より御欠席との御連絡をいただいているところです。菊池委員におかれましては、遅れておられるようですが、間もなく到着すると思われます。現在のところ当部会委員数21名のうち、15名の委員の御出席をいただいておりますので、定足数に達していることを御報告申し上げます。

　それでは吉田部会長、以後の進行をよろしくお願いします。

○吉田部会長　では、本日の審議に入ります。まず事務局から配布資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについての報告をお願いします。

○事務局　それでは、資料の確認をさせていただきます。本日、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しています。また、議事次第に記載されている資料１～５を、あらかじめお送りしています。このほか、資料６「審議品目の薬事分科会における取扱い等の案」、資料７「専門委員リスト」、資料８「競合品目・競合企業リスト」を配布しています。また、当日配布資料として、資料９「佐藤委員からの御質問」を配布しています。

　続いて、本日の審議事項に関する資料８「競合品目・競合企業リスト」について御報告します。各品目の競合品目選定理由については、次のとおりです。

　資料８の１ページを御覧ください。ハイゼントラ20％皮下注１g/５mL、ほか２規格ですが、本品目は無又は低ガンマグロブリン血症を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しています。

　２ページを御覧ください。ソブリアードカプセル100mgですが、本品目はＣ型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善を予定効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しています。以上です。

○吉田部会長　ただ今の事務局からの説明に、特段の御意見等はありますか。ないようですので、本部会の審議事項に関する「競合品目・競合企業リスト」については、皆様の御了解を得たものとします。

　それでは、委員からの申出状況についての報告をお願いします。

○事務局　各委員からの申出状況については、次のとおりです。

　議題１「ハイゼントラ20％皮下注」及び議題３「生物学的製剤基準の一部改正について」ですが、退室委員なし、議決には参加しない委員なし。

　議題２「ソブリアードカプセル」ですが、退室委員なし、議決には参加しない委員は奥田委員です。以上です。

○吉田部会長　本日は審議事項が３議題、報告事項が２議題となっています。それでは、議題１及び議題３について、機構から概要説明をお願いします。

○機構　審議事項議題１、資料１「医薬品ハイゼントラ20％皮下注１g/５mL、同20％皮下注２g/10mL及び同20％皮下注４g/20mLの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、審議事項議題３、資料３「生物学的製剤基準の一部改正について」医薬品医療機器総合機構より御説明します。

　本剤は人免疫グロブリンＩｇＧを有効成分とする、皮下注用グロブリン製剤です。

　無又は低ガンマグロブリン血症患者では、重症感染症の発症を予防する目的で、グロブリン補充療法が行われます。海外では、グロブリン補充療法には人免疫グロブリンの静注用製剤又は皮下注用製剤が標準治療として用いられていますが、本邦では静注用製剤は承認されているものの、皮下注用製剤の承認がなく、今般、皮下注用製剤である本剤の製造販売承認申請がなされました。

　皮下注用グロブリン製剤に関しては、厚生労働省の「医療上の必要性が高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、「医療上の必要性が高い」との評価がなされ、申請者に対し、2010年５月に開発要請がなされています。なお、本剤は2010年に米国で承認され、2012年６月現在、32か国で承認されています。本剤の専門協議に御参加いただいた専門委員は、資料７にお示しした６名の委員です。

　審査の概略について、臨床試験成績を中心に御説明します。有効性については、審査報告書18ページ、表4-3を御覧ください。感染防御能と血清ＩｇＧトラフ値に一定の関係性があることが、公表文献等で示されていることから、国内第III相試験では、血清ＩｇＧトラフ値を有効性評価項目として検討が行われました。その結果、無又は低ガンマグロブリン血症患者25例において、静注用グロブリン製剤から本剤への切替えが行われ、本剤皮下投与時の血清ＩｇＧトラフ値が、静注用製剤投与時と同程度に維持されていることが確認されたことから、機構は、本剤の有効性は期待できるものと判断しました。実際の医療現場においては、国内第III相試験の対象患者のように、現行の静注用製剤から本剤への切替えが主な使用法と考えられるものの、本剤が最初に導入されるという場合も想定されます。臨床試験では本剤による導入は実施されていないことから、投与量及び投与間隔を、血清ＩｇＧトラフ値をモニターしながら慎重に調節する必要がある旨を、添付文書等で注意喚起することが適切と判断しました。

　安全性については、審査報告書22～24ページを御覧ください。既存の静注用グロブリン製剤と比較して、本剤特有の安全性上の懸念としては、注射部位の局所反応の発現頻度が高いことが挙げられましたが、重篤な局所反応の発現はなく、発現時に適切な対処を行うことで回復が認められていることから、忍容可能と判断しました。

　また、既存の静注用グロブリン製剤と同様にアナフィラキシー、無菌性髄膜炎、血栓塞栓症、肝機能障害、血小板減少及び肺水腫については、重大な副作用として注意喚起することが適切と判断しています。

　製造販売後の検討については、審査報告書34ページを御覧ください。国内臨床試験において検討された症例数は限られていることから、本剤の投与対象となる患者における安全性及び有効性について、製造販売後調査において、更なる情報収集をすることが適切と判断しました。

　以上の審査の結果、機構は、本剤を承認して差し支えないと判断しました。本剤の有効成分については、新有効成分として取り扱うこととしており、再審査期間は８年、原体及び製剤は、毒薬又は劇薬のいずれにも該当せず、特定生物由来製品に該当すると判断しました。なお、薬事分科会には報告を予定しています。

　また、本剤の承認に伴い、生物学的製剤基準に資料３にお示しした基準の追加を予定しています。併せて御審議くださいますよう、お願いします。

　なお、資料３の生物学的製剤基準案、最後から２ページ目にあります3.2「免疫グロブリンＧ含量試験」の「また」以降に、本剤のたん白質含量の定量は、一般試験法のたん白窒素定量法を準用するとされています。

　一方、資料１のタブ1.2の本剤の承認申請書、11ページ最下部のたん白質含量試験には、異なる試験方法が記載されています。本件につきましては、申請者より「たん白質含量試験を一般試験法のたん白窒素定量法にて実施する」との説明があり、一般試験法のたん白窒素定量法にて実施した試験の実測データについても、特段の問題がないことを機構にて確認しておりますので、承認申請書の記載整備等、適切に対応する予定です。

　また、佐藤委員より、当日配布資料９にあります御質問等を２点頂いています。１点目は審査報告書19～20ページに記載しています、国内フォローアップ試験で見られた血清ＩｇＧトラフ値の推移に関する御質問です。審査報告書19ページ、表4-5の血清ＩｇＧトラフ値の推移を御覧いただくと、漸増傾向が見られています。国内フォローアップ試験では、投与量の調節に関して、「血清ＩｇＧトラフ値が500mg/dL、５g/Lを下回らないよう、必要に応じて投与量を調節する。医学的に必要であれば、治験責任医師又は治験分担医師の判断で、適宜投与量を調節してもよい」との規定が設けられていました。

　ＰＰＳ集団19例の投与量を個別に確認したところ、投与量の調節がなかった症例は７例、投与量の増量があった症例は12例でした。そのため、PPS19例での投与量の平均値は、フォローアップ試験の投与１回目では94.62mg/kg、12回目では97.77mg/kg、24回目では98.91mg/kgと増加しています。

　委員が御指摘のように、血清ＩｇＧトラフ値に漸増傾向がある場合には、一般には蓄積について考察がされるものと考えますが、今回のトラフ値の漸増傾向については、投与量の増量を反映しているものと考えています。

　２点目の御指摘については、治験での情報というものは実際に取られていませんので、委員の御指摘のとおり、ＩｇＧ製剤による治療歴のない患者に関するデータについては、早い時点で情報を入手し、必要に応じて適切に情報提供するよう、企業に指示したいと考えています。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いします。

○吉田部会長　佐藤先生、いかがですか。

○佐藤委員　最初の点については、フォローアップ試験は厳密に用量をコントロールしているわけではないので、そうだろうとは思いますが、ただ、これは静注製剤よりも少しＩｇＧのトラフ値が高いですね。高いのは別に余り問題ないのだろうとは思いますが、これは高くても大丈夫なもので、フォローアップのときに増量して少しずつ高くなっているというのも、臨床的には特に問題ないと考えていいのでしょうか。

○機構　トラフ値は８g/L程度になっていますが、特に問題はないと考えています。

○佐藤委員　分かりました。それから製造販売後ですが、資料には製造販売後調査の基本計画書が提出されていないですね。検討中だということの１枚が付いているだけで、これは問題ないのですか。特に今年の４月からは、リスクマネージメントプランの提出が必須になっているはずですから、これは少し前ですが、そういう状況で基本計画の提出がないというのは、問題ではないかと思うのですが。

○機構　機構にて案は確認している状況ではあったのですが、部会資料には間に合わなかったということです。

○佐藤委員　わかりました。ありがとうございました。

○吉田部会長　これは厳重注意ですね。よろしくお願いします。

○関水委員　品質管理について質問です。これは特にこういう効果があるということを、示すことが大変難しいと思うのですが、ロット間によってばらつくことが予想されますね。その品質管理というのは、ロット間の差による治療成績でひどく変わってくると思うのですが、そういうことについては何か歯止めというか、検討する点があるのでしょうか。

○機構　グロブリン製剤については、これまでも筋注製剤、静注製剤、たくさんの種類が出ていまして、同じようにヒト血液の血漿からグロブリンが分離されて、こういった製剤として使われています。関水委員が御指摘のとおり、もともとの原料血漿ごとに、力価の違いというのは起こり得る可能性はあるとは思いますが、これまで実際に臨床現場で使われている中で、特定のロットがある疾患に効かなかったといった情報は特にないと思います。また、たくさんの人の血漿を混合したプール血漿を原材料として製剤が製造されていますので、ロット間の違いというのは、大きく出るものではないと考えています。

○関水委員　ロット間の違いによって、実際にはどういうメカニズムで効いているかよく分からない製剤なわけですね。特定の抗原に対する、例えば細菌感染症に効くということが分かっていても、それについて全くアッセイする方法がないようですが、それがロット間によって違わないということは、何か知られているのですか。今言われましたが。

○機構　グロブリン製剤でもいくつかの種類がありますが、例えばＢ型肝炎に特定の抗体をある程度集めた、ＨＢグロブリンといった製剤もあります。今回御審議いただいている品目は、いわゆる一般的なグロブリンが入っているもので、何か特定の疾患や感染症をターゲットにした製剤ではありませんので、特定の抗原に対する力価といったものを規定する必要はないと考えています。

　また、グロブリン製剤として、たん白含量だけではなくて、抗体としての機能を保持した状態で製剤化されているかということは、麻しんに対する力価を指標にして、規格として設定されています。これは従来のグロブリン製剤と同様です。

○関水委員　麻しんについて製剤を検定するというのは、どこに書いてあるのですか。

○機構　お手元の申請資料の1.2という所に、承認申請書があると思います。こちらの14ページです。上から数行の所に、規格及び試験方法として、試験名で「麻しん抗体価試験」というものが設定されています。こちらが、要はグロブリンとしての機能を保持したまま、製剤化されていることを確認するための試験ということになります。

○関水委員　分かりました。

○濱口委員　少し補足させていただきます。国立感染症研究所では、この製剤については、全てのロットについて、先ほど機構から説明がありましたグロブリン含量と麻しんの抗体価が、基準値の中に入っているかどうかということを確認した上で、ロットリリースをするということになっていますので、麻しん抗体価というのが果たして全ての抗原に対して大丈夫かというのはあるのですが、先ほどありましたように、かなりたくさんの方から集められたグロブリンで作っているということを考えますと、グロブリンの機能保持を見る一つの指標として、麻しん抗体価を測定しているということになります。よろしいでしょうか。

○吉田部会長　ありがとうございました。先生、資料３についてコメントは何かありますでしょうか。基準の変更に関して。

○濱口委員　先ほどメーカーの方からたん白含量試験について、国内で求めている一般試験法と違うやり方をやっていたということについては、この承認審査の中で我々も承認前試験というのを感染研の方で行っていまして、メーカーが行った試験の中身と、実際にこれからやっていただく一般試験法に基づく試験法の、その結果の違いというのは一応把握しています。ずれはそれほど大きなものではないということと、それからメーカーは、実は一般試験法でやるということについても、ある程度の習熟はしていると考えていますので、今後大きな問題を起こすことはないと考えています。

○吉田部会長　ありがとうございました。ほかに御意見はありますか。

○庵原委員　質問が２つあります。この麻しんの抗体は、飽くまでも抗体測定方法は決まっていなくて、抗体価がこれであればいいという方法でよろしいですか。要するに測定方法はいくつかあるのですが、それではなくて、抗体価が150mg当たり５IU/mL以上あればいいという、こういう考え方でよろしいですか。これが１点目です。

○機構　試験法につきましては、生物学的製剤基準の一般試験法として、「麻しん抗体価試験法」が設定されていますので、その試験法に従って行っていただくということになります。

○庵原委員　実際ガンマグロブリンの抗体測定方法を調べてみますと、ＨＩでやっているものと、ＥＩＡでやっているものと、２通り市販されているのですが、それは構わないという、要するにそこで指定された抗体価以上あればＯＫということですね。

○事務局　この抗体価は麻しん抗体価測定法を見ますと、細胞変性で見ていますので。

○庵原委員　中和で見ているということですか。

○事務局　そうです。ウイルスを含む液と検体を混ぜての細胞変性ということで、中和活性という。

○庵原委員　そうすると中和ですね。これは、ＩＵということはスタンダードの国際標準血清を用いて、測定しているということでよろしいですか。

○事務局　標準物質に関しては、国立感染症研究所から提供されていると理解しています。

○庵原委員　それと危惧しているのは、これはドナーがワクチン接種世代に入ってくると、麻しんの抗体価が自然感染世代よりも1/8から1/16に下がってきているわけですね。そういう世代が増えてきたとしても、この基準は当てはまるということでよろしいですか。ないしは、そうなった時点でこの基準は見直すということでよろしいのか。どのように考えておられますか。これが２番目の質問です。

○濱口委員　全く先生の御指摘のとおりだと考えています。ただ、これに代わるものの抗体価の測定としては、また次のものを場合によっては考えていく必要があるのかと考えています。ただ、今すぐというわけにはいかないので、一応検討中ということです。

○吉田部会長　ほかにございますか。

○濱口委員　添付文書についてお伺いしたいのですが、添付文書の1.8の所に、今回のハイゼントラの添付文書が付いていますが、もちろん皮下注というのが書いてあって、将来的には在宅でも使えるような方向を期待しているという文言も、承認書の中にあったと思います。

　そうしたときに、これは皮下注でやるということですが、実際にどこの部位に、どういう形で打つのかということが、余り詳しくは書いてないというのがあって、一方でこの書類の中の1.6、92ページの所に、外国における使用状況の資料の中の、スイスの添付文書というのが和訳で入っています。これで見ると皮下注のやり方は、人体の図が付いて、数箇所、こことここが適切な部位で、一遍に同じ部位に打たなくても、数箇所に分けて打ってもよい、という記載なども、結構細かく書いてあるかというのがあります。

　現状においてドクターの方も、この添付文書を見て、皮下注で一遍に同じ場所に打つべきなのか、それとも分けて打ってもいいのかとか、将来的にこれがもし在宅でという話になったときには、この添付文書を見るのは多分家庭でということになると思うのですが、その辺りの情報提供が、この文書だけでは少し足りないかという気がしたのですが、いかがでしょうか。

○機構　まず投与部位に関してですが、添付文書の「９．適用上の注意」という項で、「腹部、大腿部、上腕部、腰の側面等に皮下投与すること」と記載されています。この添付文書での記載は、必要最小限として記載されています。患者さんへの詳しい投与方法の情報提供は、投与法のマニュアルといった資材等でなされるということで、資材等の確認を機構でしているという状況です。

○吉田部会長　絵付きでやらないといけませんね。

○機構　そうですね。

○吉田部会長　実際、その都度添付文書を見るよりは、「投与の仕方」というマニュアルを見てやってもらう方が使いやすいと思うので、具体的に記述を含めてお願いしたいと思います。ほかにありますか。

○関水委員　この製剤のたん白質の純度は検定しているのですか。

○機構　グロブリンＧの純度が98％以上であるということは、規格として設定しています。

○関水委員　それは、どのようにして測っているのですか。

○機構　セルロースアセテート膜電気泳動法、又は□□□□□□□□□□□□で試験しています。電気泳動して、グロブリンＧの移動度の所に98％以上あることを確認するというものです。

○関水委員　それは規格として認められているのですね。少々変わった方法だと、私は思うのですけれども。

○機構　セルロースアセテート膜電気泳動試験法というものは、生物学的製剤基準の一般試験法として規定されている方法ですので、広く実施されている方法と考えています。□□□□□□□□□□□□というのは、企業独自の方法であるのですが、この方法が、生物学的製剤基準の一般試験法の、セルロースアセテート膜電気泳動法と同等に測れているということは、申請者の方で担保していますので、試験法に特段の問題はないと考えています。

○関水委員　たん白化学をやっている立場だと、何でＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動を使ってピューリティを測らないのか、少し疑問に思うのですが、とにかくこれは認められている方法なのですね。

○機構　はい。

○吉田部会長　よろしいですか。川崎先生どうぞ。

○川崎委員　添付文書の最後のページに、「有効成分に関する理化学的知見」というのがあり、サブクラスの分布が示されているのですが、承認申請書で該当するのはどこになるのでしょうか。

○機構　製剤中のＩｇＧの各サブクラスの分量については、この製剤の特性解析ということでデータが取られていますが、規格としては設定されていないと認識しています。

○川崎委員　では、これは一般的な値ということでしょうか。

○機構　はい。そういう情報提供ということで、添付文書に記載されていると考えています。

○川崎委員　分かりました。

○吉田部会長　よろしいでしょうか。ほかにありますか。

○新井部会長代理　単純な質問ですが、添付文書の本剤の「性状」という所で、ｐＨが4.6～5.2という、かなり大きい範囲でばらついているのですが、これはなぜこういうことになるのでしょうか。

○機構　特に広くなっている理由というのは、今は手元にお答えできるものがないのですが、このｐＨの幅で、これまでも海外で使用されていて、臨床試験もこれで使用されているという状況ですので、ｐＨについては、安全性等の結果が得られた上で、この幅の規格として設定されているということと考えています。

○新井部会長代理　安全だからいいのでしょうけれど、溶かしているものは一定のバッファーですね。組成が書いてないので、分からないのですが、その中に溶けているのに、何でこんなにばらついてくるのかというのは、単純な疑問として聞いているのですが、もしバッファーの濃度が、イオン強度が薄いと、たん白濃度が結構濃いので、要するにたん白の違いを反映していることにしかあり得ないと思うのです。あるいは製造過程に、何かコンタミしてくるものかですね。バッファーはいつも同じｐＨのものを、必ず使うと思うのですね。それで、なぜこれほどばらつくのかと。結構たん白濃度が濃いですから、たん白の方のヘテロジェナイティがあったらあり得るかもしれませんが。

○機構　まず、性状の上の欄、組成の所に添加物を記載していますが、製剤組成としては□□□□□□□□□□□□□□□□□、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□製剤設計になっているということが、原因の一つかとも思われます。

○新井部会長代理　具体的に何に溶けているかは分かるのですね。

○ワクチン等審査部長　申請書の一番最後のページには、製造工程が書いてあるのですが、基本的にこの範囲でのｐＨの製剤として製造されているということで、ｐＨ調製剤として□□あるいは□□□□□□□□が添加されて、一定の管理をしようというのが、製造工程の中ではあります。先ほど言いましたように、製剤としては□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□、ｐＨ調整をされているという、この範囲の幅での製剤であると、規格として設定されているということで、製剤としては一定の範囲になっていると理解された方がよろしいかと思います。

○吉田部会長　不純物の問題などということは、余り関係ないのですか。

○ワクチン等審査部長　そのためのｐＨ調整をして、ファイナルのｐＨを管理しているという理解です。

○吉田部会長　もう一つは、この皮下注用が特別広いわけではなくて、静注用も筋注用も大体それぐらいのｐＨの幅で、今まで承認をされているということでいいのですね。

○機構　はい、同じぐらいの幅は持っています。

○吉田部会長　たん白製剤としては、幅はそれほど広いわけではないという解釈なのですね。分かりました。

○奥田委員　事実確認と言いますか、文章の読み方だけの問題かもしれませんが、審査報告書の23ページ、安全性の項目の脳炎の所で、国外のフォローアップ試験で重篤な脳炎が１例。それに続いて、「海外の自発報告で」というくだりがあって、１例認められたけれども、当該症例において、被疑薬は複数あって、結果的には添付文書で、注意喚起は特に必要ないという結論になっているのですが、その辺に該当する内容が審査報告書31ページの下の部分に、「本剤との因果関係が否定されていない重篤な脳炎については、被疑薬は複数あるため」という、これは国内試験として書かれているのですが、一方、先の方の表現では、これは海外の事例として、被疑薬は複数ある。後の方では、国内試験で被疑薬が複数というので、結果的に国内の方の事例を元に情報提供、添付文書での注意喚起は必要ないという結論に読めるのですが、ここはどちらが正しいのかというのを教えていただきたいです。

○機構　事実関係としては、国内、海外でそれぞれ報告があったということは事実です。当初、注意喚起は必要ないということで考えていたのですが、専門協議の結果、特に国内症例で報告されているものなので、因果関係を問わず、情報提供はした方がいいのではないかということで、国内治験でこういった症例が報告されたということを、その経過も含めて情報提供してくださいという御意見が出ました。そのため、添付文書には特に記載していませんが、その他の情報提供資材の方で、国内治験の結果ということで、そういった情報を提供させていただく予定としています。

○奥田委員　結論については了解したのですが、「被疑薬が複数」という部分は、これは国内症例にかかっているのか、海外症例にかかっているのかというのは、どちらなのですか。

○機構　国内症例です。

○奥田委員　そうすると23ページは、海外症例のように読めるかと思うのですが。

○機構　審査報告書の23ページは、海外症例の内容として、被疑薬が複数あるということを記載しています。また、審査報告書の31ページは、国内試験も含めた形で書いています。

○奥田委員　どちらも被疑薬は複数あったということになるのでしょうか。

○機構　はい、そういうことになります。

○奥田委員　そうですか、分かりました。

○豊見委員　先ほどの濱口先生の話にも出てきたのですが、この製剤に限らず、いろいろな製剤で添付文書に書いてないことは、メーカー提供の資材でということを、何回もここでお聞きしているのですが、例えば米国の製剤に関しては、米国の添付文書に関しても、きちんと部位は用法の所に書いてあるが、日本のものには書いていない。

　メーカーの提供資材と、この添付文書というのは、我々が手にするルートが違いまして、お分かりでしょうけれど、資材に書いてあるということは、メーカーに接触しないと手に入らないわけです。添付文書というのは、メーカーに接触する前にあらかじめ手に入るわけですから、できるだけ添付文書に詳しくそういうことは載せていただいて、メーカーに接触しなくても我々に伝わるように、その後、もちろん患者様へ提供するときには、メーカーの資材を使うというのはありなのですが、我々が全てメーカーに接触してないと分からないという添付文書では、やはり困るのではないかと思うので、その辺をよろしくお願いします。

○機構　御意見ありがとうございます。医薬品の性質によってということかと思いますが、投与部位をすごく限定しなければいけないもので、安全性の懸念があるものについては、添付文書で絵も付いて、この投与部位でということをお示ししているものもあるかと思います。今回の製品について、特に在宅自己注射を想定して、投与部位を情報提供した方がいいのではないかという話がありますので、添付文書としては、文字として部位は記載しています。添付文書に絵を入れるかどうかということも、検討はしたのですが、特に患者さんによく伝わるようにした方がいいのではないかということで、先ほど御紹介したマニュアルの方で、より詳しくというのを準備したところです。今後、委員の御指摘も踏まえて、添付文書でどこまで情報提供できるかということも検討していきたいと考えています。

○関水委員　今の点ですが、文献として社内資料なんていうのは、これは認めないとすれば簡単ですね。一般学術的な分野では、自分たちのアンパブリッシュリザルトなんていうのが文献として認められることはあり得ないわけで、それが添付文書に堂々と出ているのは、非常に違和感があります。

○機構　御指摘ありがとうございます。以前よりいろいろな方から御指摘いただいている点かと思いますので、できるだけ公表資料を用いるように、企業に委員の御意見をお伝えしたいと思います。

○吉田部会長　要するに企業秘密というか、あまり公開できないという意味で、社内資料を使うのだという説明を、前に受けたことがあります。

○機構　こちらも、やむを得ず社内資料でないといけない場合ということもあると思います。

○吉田部会長　ほかにありますか。議論も出尽くしたようですので、そろそろ議決に入りたいと思います。本剤は未承認薬・適応外薬検討会議から要請があったという背景についてもお含みおきいただければと思います。それでは、お諮りします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。

　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告等とさせていただきます。

　それでは、議題２に移ります。議題２について、機構からの概要説明をお願いします。

○機構　審議事項議題２、資料２「医薬品ソブリアードカプセル100mgの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。

　本剤の有効成分であるシメプレビルナトリウム(以下、本薬)は、Ｃ型肝炎ウイルス(以下、ＨＣＶ)の複製に必須であるNS3/4Aセリンプロテアーゼに対する選択的阻害薬です。ＨＣＶ感染者は、世界で約1億7000万人、本邦では、150万人以上存在すると推定されています。ＨＣＶに感染すると、無治療の場合、55～85％の患者が慢性肝炎へと移行し、肝線維化が緩徐に進行し、20～25年で５～20％の患者は肝硬変に至るとされ、肝硬変は最終的に肝不全や肝細胞癌に至る重篤な転帰をたどるとされています。現在、本邦においてはウイルス排除を目的としたＣ型慢性肝炎の治療薬として、インターフェロン製剤、ペグインターフェロン製剤、リバビリン製剤及びHCV NS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害薬であるテラプレビルが承認されています。ペグインターフェロン及びリバビリンの２剤併用療法は、難治性のジェノタイプ１型で、高ウイルス量のＣ型慢性肝炎患者に対する治療方法の一つですが、治療期間は48週又は72週と長く、投与終了24週後におけるHCV RNAの持続陰性化率は50％程度と報告されています。またテラプレビル、ペグインターフェロン及びリバビリンの３剤併用療法は、総治療期間が24週と短く、治療効果の向上が認められるものの、重篤な皮膚障害等が認められており、投与に際しては皮膚科医との連携が求められています。

　ソブリアードカプセル(以下、本剤)は、ペグインターフェロン及びリバビリンとの併用により、未治療例ではペグインターフェロン及びリバビリンの２剤併用療法を上回る治療効果を示したこと、インターフェロンを含む治療法が無効又は治療後に再燃した症例に対しても良好な治療効果を示したこと、及び安全性上の大きな問題が認められなかったことを踏まえ、今般、製造販売承認申請が行われました。なお、海外において本剤が承認されている国はなく、米国及び欧州等４つの国又は地域で承認申請され、現在審査中です。

　本申請の専門委員としては、資料７に記載されております10名の委員を指名しました。

　審査内容について、臨床試験成績を中心に説明させていただきます。審査報告書61ページ下段の表を御覧ください。国内で実施された第III相試験４試験について、主要評価項目である投与終了12週後の持続陰性化率(以下、SVR12率)を示しております。未治療の日本人Ｃ型慢性肝炎患者を対象としたHPC3003試験において、プラセボ群であるペグインターフェロン及びリバビリンの２剤併用療法に対する本剤、ペグインターフェロン及びリバビリンの３剤併用療法の優越性が示されました。また、前治療であるインターフェロン療法実施後に再燃したＣ型慢性肝炎患者を対象としたHPC3008試験では、本剤群のSVR12率は95.9％でした。さらに、インターフェロン療法が無効であったＣ型慢性肝炎患者を対象としたHPC3004試験では、本剤群のSVR12率は12週投与で52.8％、24週投与で35.8％でした。HPC3008及びHPC3004試験は、非盲検非対照試験で実施されておりますが、いずれの試験でも事前に設定されたSVR12率の閾値を上回ったことから、これらの患者においても本剤を含む３剤併用療法の有効性は期待できるものと判断いたしました。

　また本邦では、ペグインターフェロン製剤として、ペグインターフェロンα-2a及びペグインターフェロンα-2bが販売されています。これまでに説明した３試験では、ペグインターフェロンα-2aが用いられておりましたが、HPC3010試験は本剤を含む３剤併用療法として、ペグインターフェロンα-2bを用いたときの有効性及び安全性を検討することを目的として実施され、未治療例、前治療再燃例及び前治療無効例におけるSVR12率は、それぞれ91.7％、100％及び38.5％であり、ペグインターフェロンα-2aを使用した３試験と同様の成績が得られました。以上より、本剤、ペグインターフェロン及びリバビリンの３剤併用療法のＣ型慢性肝炎に対する有効性は示されたものと判断いたしました。

　次に安全性についてですが、審査報告書67ページの表を御覧ください。国内で実施された第II相試験及び第III相試験の計５試験において認められた有害事象をまとめていますが、全ての薬剤の最終投与28日後までに発現した有害事象のうち、本剤100mg12週群でプラセボ群に比べて10％以上発現割合が高かった事象は、発熱及び血中ビリルビン増加でした。

　審査報告書68ページ及び69ページの図を御覧ください。血中の総ビリルビン、直接ビリルビン及び間接ビリルビン濃度の経時推移を示しておりますが、本剤の投与期間中はいずれも上昇が認められたものの、本剤投与終了後に速やかに減少しております。

　また、認められた事象の多くは、Grade1又はGrade2であり、総ビリルビン値の上昇に伴って、ＡＳＴ又はＡＬＴが上昇する傾向は認められなかったことから、本剤投与中はビリルビン値に注意しながら、本剤を含む３剤併用療法を行うことは可能と判断いたしました。このほか、類薬で重篤な事象の発現が認められている発疹関連事象、腎毒性、無顆粒球症等の血液障害の発現状況等についても確認しましたが、本剤投与による安全性上の懸念は認められず、ペグインターフェロン及びリバビリンの併用療法と同様の注意喚起を行うことで、本剤を含む３剤併用療法を行うことは可能と判断いたしました。

　なお、製造販売後には、これらの事象についても引き続き情報収集する予定としております。以上の審査を踏まえ、本剤を承認して差し支えないとの結論に達し、本医薬品第二部会で御審議を頂くことが適当と判断いたしました。

　本剤は、新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間は８年、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当し、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しております。なお、薬事分科会には報告を予定しております。

　また、佐藤委員から事前に御意見を３点いただいておりますので回答させていただきます。

　１点目は、前治療無効例に対する第III相試験、HPC3004試験について、「本剤の12週投与と24週投与のランダム化試験であり、12週目までの条件は同じはずなのですが、SVR12率が12週群で52.8％、24週群で35.8％とかなり異なっています。機構からもこの点を踏まえて、前治療無効例に対する３剤併用療法の有効性について、申請者に説明を求めていますが、12週群のSVR12率が高いことに関する説明はなされていませんでした。HPC3004試験での12週群と24週群とのSVR12率の違いについて、どのようなことが考えられるか申請者に説明を求めてください。」との御意見です。

　頂いた御意見につきまして、申請者の説明では、ペグインターフェロン及びリバビリンのアドヒアランスが本剤の12週群よりも、本剤の24週群で低く、そのことがこの結果に影響した可能性がある旨を説明しており、機構はアドヒアランスの差異が試験成績に影響を与えた可能性はあると考えておりますが、12週群と24週群におけるSVR12率の差の要因については、特定はされていないと理解しております。

　続きまして２点目です。「１点目の質問で説明可能な背景因子等の違いが見られないのであれば、対象者は少ないのですが、報告書61ページの国内第III相試験４試験におけるSVR12率では、PegIFNα-2bを使用したHPC3010試験でのSVR12率が未治療例、前治療再燃例ともにPegIFNα-2aを使用したほかの試験よりもやや上回っています。HPC3010試験での前治療無効例のSVR12率は38.5％であることから、HPC3004試験におけるSVR12率は、12週群の52.8％という結果よりも、24週群の35.8％が妥当な結果のように思われます。添付文書案では、【臨床成績】のPegIFNα-2aの項に12週群の52.8％という数値しか記載されていませんが、何らかの形で24週群の35.8％という結果も記載した方がいいように思います。」との御意見です。

　頂いた御意見につきまして、１点目において、明らかな背景因子等は特定されなかったことを踏まえまして、御指摘いただきましたように、HPC3004試験における24週群のSVR12率の成績については、医師等に対する情報提供資材において記載し、情報提供することとさせていただきたいと考えております。

　３点目は「申請者は、テラプレビル既治療患者に対しＳＶＲが認められなかった既治療患者への本剤による３剤併用療法は推奨できない、テラプレビルに特徴的な有害事象で中止となった患者については、耐性変異の有無を確認し、本剤による３剤併用療法を考慮すべき、としております。一方、機構は必要な注意喚起を行った上であれば、適切な知識を有した医師がテラプレビル既治療患者への本剤による３剤併用療法を行うことの適切性を判断することが重要であるとしております。そして、製造販売後調査で『前治療が本剤以外のプロテアーゼ阻害薬を含む３剤併用療法であった患者への有効性及び安全性について』情報収集することを申請者に指示し、申請者はこれを了承しました。

　しかし、製造販売後調査では、販売開始から２年１か月で2200名の登録を予定しているだけで、テラプレビル既治療例が何名登録されるのか分かりませんので、この登録期間中については、テラプレビル既治療例については全例登録させるべきではないでしょうか。」との御意見です。

　頂いた御意見について御指摘のとおり、テラプレビル既治療例に対する本剤の使用情報の収集は、これまでに得られておらず、重要なデータであると考えております。テラプレビルについては、ウイルス性肝疾患に関する知識、経験を有する医師のもとで処方することとされており、本剤についても同様の注意喚起を行うこととしておりますので、本剤の製造販売後調査については、テラプレビルが投与可能である施設を重点的に調査対象とし、テラプレビル既治療例の本剤の使用情報を可能な限り収集するよう申請者に指示することで、対応とさせていただきたいと考えております。

　最後になりましたが、審査報告書の61ページに誤記がありましたので説明させていただきます。審査報告書61ページの３行目、「SVR24率の相関が認められるとの説明は理解できる」と記載しているところを「SVR24率の関連が認められるとの説明は理解できる」と修正させていただきます。以上、よろしく御審議のほどをお願いいたします。

○吉田部会長　佐藤先生、いかがですか。

○佐藤委員　よく分かりました。最後の点については、テラプレビル既治療例についてはできるだけ情報を集めていただくということでお願いしたいと思います。

　欲を言うと、テラプレビル既治療例で、本剤が使えなかった理由も本当は知りたいところですが、そこまで申請者に要求するのは無理なのでしょうか。どちらかというと、テラプレビルの方の企業に情報を収集させるべきことなのかもしれませんが。

○機構　恐らく本剤の製造販売後調査の中での収集は難しいのではないかと考えます。

○佐藤委員　そうですね。もし可能でしたら、両方の企業で合同してそういう調査を実施させるということは。もう１点実はあって、逆に本剤を使用して、再燃したり、無効だった患者さんに対して、テラプレビルを使いたいという場合も本当はあるはずですが、今のテラプレビルの効能・効果だと使えないですね。その点についてはどうなるのでしょうか。

○機構　最初の御質問については、やはり製造販売業者経由で入手するというのがなかなか難しいとは思うのですが、この領域はかなり肝臓専門医の先生方が、実は本剤だけではなくて、この次に出てくるインターフェロンフリーの療法についても、かなり検討や治験が進んでおります関係上、無効例、不耐容例に対する治療法についての検討が先生方の間でされております。ですから、当然この新しい薬剤が出て、いろいろな事象が出ますと、先生方もそれに応じて次の手段を、Ｃ型肝炎治療ガイドラインの検討の中でされるものと思っておりますので、その一環として追い掛けていくように、企業の方にも注視するように伝えたいと思います。

　２点目については、本剤からテラプレビルに戻るという部分については、現在、私どもが得ている情報では、すでに8,000人以上の方がテラプレビル治療に関与されているということで、治療がなされていると考えております。これからＣ型肝炎の新規の患者さんが発生率から見てもそう多くないという現状がありますので、そう考えると、なかなかそのようなパターンをたどる方というのはそう多くはないだろうと思われます。しかしながら、当然、前段で申し上げたように、肝炎専門家の先生方がいろいろなケースについて、症例を集めておりますので、そういったところの中でも見ていただくようにお願いしたいと思っております。

○佐藤委員　ありがとうございました。

○吉田部会長　ほかにございますか。

○関水委員　抗ウイルス活性についての有効性の判断については、これはルシフェラーゼによるレポーターアッセイというので、ウイルスのジェノムとかウイルスの量の定量が直接的でないと思いますが、このことについては何か資料がありますか。

○機構　ＨＣＶの複製ですが、細胞培養系が、ジェノタイプ２ａでしか確立されていない現状です。本剤の投与対象であるジェノタイプ１についてはまだ細胞培養系が確立されておりませんので、このようなレポーターアッセイを活性の指標として見ているところです。

○関水委員　そうすると、このウイルス製剤については、このウイルスを直接ウイルスの増殖を抑える証拠はないということですか。

○機構　レポーターアッセイ以外にも、酵素に直接作用するかどうか、結合するかどうかという点でも確認はできておりますので、ウイルスの複製を抑制したかどうかを直接的に評価する定量的な系はin vitroではまだないのですが、様々な検討において、複製阻害作用を有するであろうことは考えられると判断しております。

○関水委員　それは問題があるわけです。たん白質を阻害するから効くであろうということは推論としてはいいけれども、ウイルスの増殖を阻害していると。あるいは何らかの細胞、何かのモデルで確かに効いていると。これはルシフェラーゼのアッセイをすれば、ここに「ＨＣＶ複製量」と書いてあるから、私は問題にしたいのです。ＨＣＶ複製の量を測っているわけではないですね。ハイブリダイゼーション法でジェノムの量を測ることは確立されていないのですか。

○機構　申し訳ありません。最後の部分をもう一度お願いします。

○関水委員　ウイルスジェノムの量をハイブリダイゼーション法によって定量することは、このウイルスについては確立されていないのですか。そのようなことはないと思うのですが。

○機構　先ほどの説明で少し間違えていた部分がありますので、そちらから訂正させていただきます。先生の御指摘では、ルシフェラーゼの方で測定しかできていないのではないかということでしたが、ＨＣＶのレプリコン細胞という系を用いて、RT-PCRによってＨＣＶのＲＮＡ量を測定しておりますので、その点からは複製を阻害する結果が得られているのではないかと考えております。

○関水委員　このデータが、この資料で出てくるべきです。

○機構　申し訳ありません。審査報告書の10ページに表を載せております。上の表がルシフェラーゼのレポーターアッセイ、下の表がRT-PCRとなっております。

○関水委員　どの数字が、RT-PCRによるウイルスジェノムの測定を指しているのですか。

○機構　下の表の左から４番目になります。EC50の中央値を示しており、サブタイプの１ａ、１ｂに対して、3.7nmol/Lから28nmol/Lの間で有効であるという結果が得られております。

○関水委員　分かりました。ルシフェラーゼではなくて、ＰＣＲでレプリコン細胞がLucとか書いてあるのでよく分からないのですが、RT-PCRによるウイルスの量を測ったと、ＲＮＡを測ったという意味でよろしいのですね。

○機構　はい。申し訳ありませんでした。

○関水委員　分かりました。

○吉田部会長　ほかにございますか。佐藤先生が引き下がってしまったので、ここで言うのも何ですが、２番目の点は添付書類には載せないで、医師に通知するみたいな話をしていましたが、この薬が世界で初めて承認を受ける薬であることを考えると、やはり出たデータはきちんと添付文書に反映した方がいいのではないかと思うのですが、添付文書を書き換えるのはそんなに大変なのですか。

○佐藤委員　このところは、表の所に12週群と24週群を。

○吉田部会長　そうなのです。同じ表を載せればいいと思うのですが。

○佐藤委員　ただ、24週群は24週までこの薬を使っているので、SVR24は比較できないのです。12しか載せられないので、私もそれは迷ったのですが。

○機構　添付文書に載せられるかどうかということについては、本剤の投与期間というのは12週と、用法・用量の方でも決まったので、24週間投与したときの成績を添付文書に載せることは難しいだろうと考えて、情報提供資材の方で得られている試験成績として示そうと考えております。

○吉田部会長　要するに、適応でない使用法のデータだから外したと。

○機構　はい。

○吉田部会長　貴重なデータのような気もするのだけれども。同じことをしないようにという注意という意味もあるかもしれない。24週でやろうという人もいるかもしれないから。しかし、そういう意味では、何かの形で、審査報告書でも残っていれば、それがパブリケーションされ、読んでもらえるかもしれません。意味は分かりました。ほかにございますか。

○庵原委員　二つあるのですが、先ほどの12週と24週だと、普通は24週の方が数字が良くなるはずが良くなっていないのは、これはアドヒアランスが悪かったからということで説明されているということですね。

○機構　はい。

○庵原委員　ということは、この薬は24週は使いづらいということですか。要するに、それで12週に決めてしまったと。

○機構　本剤のアドヒアランスではなく、併用しているペグインターフェロンとリバビリンのアドヒアランスが、理由は分からないのですが24週群の方で少し悪かったということです。

○庵原委員　分かりました。

○吉田部会長　そういうことなので、機構としてもその説明では本当は納得していないのですが、そういう説明しか得られなかったということで、原因が分からないのですね。

○機構　はい。

○庵原委員　分かりました。それともう１つ、前治療無効例というのは、ほとんど変異しているウイルスに感染した人と解釈していいわけですか。ということは、逆に言うと変異したタイプに応じては、この薬は使っても効かないと。要するに変異ウイルスによって決まってくるということを予測させるのですが、その辺のデータはどこまで分かっているのですか。

○機構　前治療無効例の中で、テラプレビルが使用されていない、ペグインターフェロンとリバビリンのみの投与で無効であった人については、耐性ウイルスが入っている可能性も完全には否定できないと思うのですが、耐性変異を既に有しているという懸念は少ないのではないかと考えております。

　テラプレビルを前治療に含めた人で、治療に失敗したという人が前治療無効例という対象であった場合、耐性変異の発現によって失敗している可能性というのは否定できないと考えており、耐性によって失敗に至る可能性は十分考えられますので、その場合は変異を事前に調べた上で、投与の可否を判断することが重要ではないかと考えております。

○庵原委員　ということは、この治験のときには、無効例のウイルスの変異は見ていなかったということですね。要するに、ウイルスにどの変異があったらこの薬を使っても駄目ですよということが前もって分からなかったのですか、ということの確認です。

○機構　説明させていただきます。この薬の治験を実施しているときに、テラプレビルもまだ承認はされておりませんし使用実態はありません。その頃は、ペグインターフェロンとリバビリンが標準療法として使われている状況でしたので、この治療法での無効例と御理解いただければいいと思います。その時点で、ウイルスの耐性を見ているわけではございません。

○庵原委員　分かりました。

○機構　機構より１点補足させていただきます。ＨＣＶのウイルスの変異は、若干特殊なスタイルをとっております。ある治療により、耐性株が出現して、それが悪いことは分かるのですが、もとの治療が終わった段階、あるいはその後の自然の経過で、何年か経つと野生株にまた戻ってしまったりして、第２の治療が始まる時点では、もともと問題となっていた耐性株が消失しているのではないかとの報告があります。

　したがって、耐性株が出現し次の治療を妨げる、すなわち、類薬による前治療が無効であったので本剤による新たな治療も無効であろうと確実に言えるようなデータが、いまだ揃っていないということです。

○庵原委員　確認ですが、ＨＣＶはクアシスピーシースですね。クアシスピーシースと言いまして、1人の人が幾つかのウイルスを持っている状態で認められていると思うのです。こういう治療をすることによってセレクションがかかって、ウイルスが残ってきたのが耐性だと。しかし、時間をおくと、消えていたと思うものが、またぶり返してくるわけですか。そういう解釈ですか。そういうのが今の考え方で、要するにセレクションがかかったものが残って、ほかのものは死んでしまって、消えてしまっているというものではないというのが、Ｃ型肝炎の現在の考え方ですか。

○機構　先生がおっしゃるとおりですが、付け加えるならば、本来ドミナントであった野生株がさらに増殖してくる可能性があるということです。

○庵原委員　ドミナントの方が、増殖サイクルが優秀なので、それが増えてくるという解釈ですね。

○機構　はい。

○庵原委員　分かりました。

○奥田委員　先ほどのアドヒアランスに関してですが、そもそもアドヒアランスの悪い患者さんがデータにエントリーしているというか、それを除外しなかったのはどうしてなのでしょうか。もし除外して、きちんとアドヒアランスが良い人だけを比較した場合にはそういう解析をされていて、妥当な結果が得られているのか、その辺りをお伺いしたいのですが。

○機構　アドヒアランスが悪かったというのは、後から見ればその実態は出てくるのですが、ランダマイズして、最初の段階で、この患者さんは悪いだろうということが推察されて当然入っているわけではなく、実際使用してみたら悪かったという感じになっています。

　データに関しては、確かに完遂できた患者さんにおいては、数値的には改善はしますので、今、30何％というものがもう少し上がるようなデータになると思います。実際には10％ぐらい、インターフェロンとかリバビリンのアドヒアランスの差があったということにはなっておりますが、そこの差があることで、本剤の12週群、24週群で少し差があったということで、これらの患者さんが影響したのではないかということではあるのですが、具体的にこれらの患者さんは、治療で中止したことになりますので、これらの患者さんを排除して試験をやるということにはならないと考えております。

○吉田部会長　ほかにいかがですか。

○菊池委員　アドヒアランスのことが出たので、ＨＩＶの方では、アドヒアランスがすごく問題になるわけです。例えば今日現在、通院以来15年間生きている患者がいますが、15年間、10分も内服時間がずれたことがないとおっしゃっている方がいるのです。そういう方が生き残っているのです。ですから、日本のＨＩＶ感染者の中では本当にしっかりとアドヒアランスを保って、生き残っている人がいらっしゃる。本剤のアドヒアランスが特に大切だということを強調するのであれば、添付文書に、この薬は特に24週間しっかり飲んだ方がいいということを注意喚起する必要があると思うのです。そういう意味で、どういうふうにお考えか。もちろん、プレッシャーをかけ過ぎるとインターフェロンも入っていて、自殺念慮など、そういうことも言ってはいけないとは思うのですが、この薬ぐらいちゃんと飲まなければいけない薬はほかにないというか、そういうアドヒアランスに関する考え方は明確にされてはいかがでしょうか。

○機構　本剤に関する服用期間のアドヒアランスに関しては、先ほども説明させていただいたのですが、本剤に関しては差がない状況です。ペグインターフェロン、リバビリンに関してはいろいろな規定がありまして、貧血等の血球系への影響とか、いろいろな要因で用量を変えたりとかコントロールして一時中断しなければいけないという実態も起こります。そういう状況の中で使われてきたときに、今回、この差が認められたと。リバビリンとインターフェロンでの話でしたので、そちらでの影響かと考えております。添付文書の中では、我々はこの薬に関しては、きちんと12週飲んでくださいと書いておりますので、12週はきちんと飲むようにと指示はしているということで理解しています。

○吉田部会長　ほかにございますか。この薬については、一般的に肝臓の専門家が使うのでしょうか。それとも、例えばかかりつけの先生もＣ型肝炎の抗体が見つかったら使おうという話になるのか、その点はどうなのでしょうか。

○機構　本剤は、添付文書の警告欄にも記載しておりますが、肝疾患の治療に十分な知識、経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与することとさせていただいておりますので、専門的な知識を持ったお医者様ということになると考えております。

○吉田部会長　そこはもう少し具体的にメーカーの方に縛りをかける必要はないのでしょうか。というのは、例えば、ビリルビン値が上がったりするではないですか。メカニズムは説明していただいているのですが、ビリルビン値が高い人には経験がないとか、注意しましょうというのは一般的な表現ですね。しかし、もう少したくさんの人が使うのだったら、本当はいくつ以上とか、具体的な数値があった方がもっといいと思うのですが、肝機能には気を付けてくださいとしか書いていない。そうすると、専門家の集団に使ってもらうことが前提でないと危ないのではないでしょうか。例えば市販後の2,000例をやった後に、条件を解除してもいいのですが、それまでの間は専門医に対して使用させるということはできないのですか。要するに、世界初ですので、何かあったときが嫌なのです。だから、そういうときには対処できるように、一般に広く使われるよりは、使用制限かけておいて、何千例かのデータが出た時点で一般でも使ってもいいですよという２段構えにした方が、薬害がもしも出たときの対応としては悪くないのではないかと思うのです。その辺を気にしているのですが。

○機構　ありがとうございます。警告欄で最初から注意喚起をしておりますので、その部分は、製造販売業者の方にきちんと守るようにということでお伝えさせていただきたいと思います。

○吉田部会長　そうですね。卸先をきちんと把握してくださいということで、よろしくお願いします。ほかにございますか。よろしいですか。

○機構　はい。わかりました。

○増井委員　今の部会長の御発言についてですが、どこに売って、どのぐらい売れているかという調査が、前の日本初の承認のときにきちんと出てこなかったというのは、非常に大きな問題であったと思っています。イレッサのいろいろな記録を、実は全部見返したことがあるのですが、やはりきちんと出てこなかったということがありますので、どこに売って、どう使われているかという実態調査は重要な課題だと思っています。

○吉田部会長　そこは把握するようにという条件をつけておきたいと思います。よろしくお願いします。

○機構　ありがとうございます。そのようにさせていただきます。今回も市販直後調査の対象になっておりますので。

○吉田部会長　よろしいですか。それでは議決に入りたいと思います。なお、奥田委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づきまして、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題につきまして、承認を可としてよろしいでしょうか。

　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告とさせていただきます。

　それでは報告事項に移ります。報告事項について説明をお願いします。

○事務局　報告事項に移る前に、先ほどの議題１及び議題３を御議論いただいた際、議題３の生物学的製剤基準の改正に関して、可とするという議決をいただいておりませんでしたので、改めてその点だけお願いしたいと思います。なお、資料３の２ページのところ、不要なワクチンに関する古い紙が付いておりましたので、そちらの方は削除させていただきます。よろしくお願いいたします。

○吉田部会長　議題１と３について説明していただいて、本議題というのを議題１と３のつもりで言ったので、議題１と３の両方を御承認いただいたという解釈にしたいのですが。それで皆さんよろしいですね。その確認だけさせていただきます。ありがとうございました。それでは報告事項をお願いします。

○事務局　報告事項議題１、資料４「医療用医薬品の承認条件について(テラビック錠250mg)」事務局より御説明します。

　資料４の「承認条件に係る審査報告書」を御覧ください。２ページの「I.品目」ですが、対象品目はテラビック錠250mg、一般名は「テラプレビル」です。その下の「１.製造販売後調査の実施の経緯」について、本剤は平成23年９月に「セログループ１のＣ型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善」に係る効能・効果で承認されており、その際、２ページ中ほどの記載のように、使用症例の全例を対象とした使用成績調査の実施が承認条件として付されております。今般、当該承認条件に関して、田辺三菱製薬株式会社により、使用成績調査の中間報告書が提出され、機構における審査が終わりましたので御報告します。

　３ページを御覧ください。「２.提出された資料の概要、１)患者背景等」ですが、観察期間は24週間とされ、調査票が収集された例から転院症例等を除外した3,553例の成績に基づき集計、解析が行われ、調査結果がまとめられております。

　安全性について、６ページ、「２)安全性１.副作用発現状況」を御覧ください。安全性解析対象3,553例における副作用発現率は96.2％であり、そのうち主な副作用の発現プロファイルは、承認時までの国内第III相臨床試験で認められたプロファイルと同様でした。また、それぞれの副作用の発現率においても、臨床試験での発現率を上回るものは認められませんでした。

23ページ、「４)平成24年５月９日以降に本剤を含む３剤併用療法を開始した症例の副作用発現状況を御覧ください。本剤については、本調査が症例登録のみに移行した平成24年５月９日以降に、添付文書の改訂が４回、適正使用のための資材の配布が３回行われていることから、安全性については、平成24年５月９日以降に登録された症例のデータについても確認を行い、現時点では、新たな措置を講じる必要はないと判断した上で、今後も副作用の発現状況について、引き続き情報収集を行い、必要に応じて適切な安全対策措置を検討すべきとされております。

　有効性について、10ページの「３)有効性」を御覧ください。有効性解析対象3,192例において、有効性副次評価項目とされた「治療開始後24週までのＨＣＶ ＲＮＡ陰性化率」の推移は、表３のとおりであり、特段の問題は認められませんでした。

22ページ、主要評価項目とされた「治療終了24週後のＨＣＶ ＲＮＡ陰性化率」の中間集計結果は、表14のとおりであり、同じく特段の問題は認められませんでした。

　以上を踏まえて、24ページ「III.総合評価」に記載しているとおり、本剤の安全性及び有効性に関するデータが収集され、本剤の適正使用に必要な措置が講じられたと判断され、本承認条件の内容については確認できたものと判断されています。本件についての報告は以上です。

　続きまして、報告事項議題２、資料５「医療用医薬品の再審査結果について(プログラフカプセル0.5mg、同１mg)」報告いたします。

　資料５は、医薬品再審査確認等結果通知書です。一般的名称は「タクロリムス水和物」、販売名は「プログラフカプセル0.5mg及び同カプセル１mg」です。こちらの品目について、製造販売後の使用成績調査、特定使用成績調査、製造販売後臨床試験等に基づいて、再審査申請が行われ、審査の結果、薬事法第14条第２項第３号に掲げられている承認拒否事由のいずれにも該当しないこと、すなわち効能・効果、用法・用量等の承認事項について、変更の必要はない、カテゴリー１と判定されております。報告事項は以上です。

○吉田部会長　承認条件の解除と、再審査についてはカテゴリー１の再審査結果ということです。それでは、委員の先生方からの御質問がありましたらお願いします。

　よろしいでしょうか。特にないということですので、報告事項については御確認いただいたものといたします。本日の議題は以上です。事務局から何か報告はありますか。

○事務局　次回の医薬品第二部会は10月18日(金)17時から開催させていただく予定です。よろしくお願いいたします。

○吉田部会長　それでは、本日は終了させていただきます。ご苦労様でした。