○出席者

○議題

○議事

○事務局　それでは、定刻となりましたので、ただいまから第58回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を始めさせていただきます。
　本日もウェブ会議で実施をいたします。
　また、本会議は公開の会議でありますので、ウェブ会議の様子はYouTubeにてオンラインで配信しておりますので、御了承のほどよろしくお願いいたします。
　構成員の皆様におかれましては、お忙しい中、御出席をいただき、誠にありがとうございます。
　会議の開催に当たりまして、まず、注意事項を御説明申し上げます。
　オンラインで御参加いただいている構成員におかれましては、発言の際、挙手ボタンを押していただき、座長に指名された後、ミュートを解除して御発言をお願いいたします。また、発言されない間は、マイクはミュートでお願いをいたします。
　会議中、接続トラブル等が発生しましたら、事前にお送りしたウェブ会議のマニュアルに記載をしております事務局連絡先まで御連絡をお願いいたします。
　本日の出欠状況ですけれども、本日は、五十嵐構成員、岩田構成員、大久保構成員、戸高構成員、横谷構成員より御欠席との連絡をいただいております。また、田村直人構成員より、遅れての御参加と承っております。
　現在13名の先生に御出席をいただいております。
　また、本日、専門ワーキンググループの検討状況を報告いただくため、代謝・その他ワーキンググループから花岡参考人、循環器ワーキンググループから安河内参考人、小児ワーキンググループから中村参考人にそれぞれ御参加をいただいております。
　それでは、以後の進行につきまして、座長の大江先生、よろしくお願いいたします。
○大江座長　よろしくお願いいたします。
　まず、本日の会議資料の確認、及び各構成員から申し出いただいた学会執行部への所属状況について、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局　事務局から御説明を申し上げます。
　事前にお送りいたしました会議資料を御用意いただければと思います。電子ファイルとして１つにまとめておりまして、ページ番号につきましては、資料右下のほうに213分の幾つという形で振っております。
　まず、配付資料一覧、２ページを御覧いただければと思います。こちらに従って本日配付資料をお配りしております。
　まず、資料１、３ページからになりますが、検討の進め方。
　それから、５ページからの資料２のシリーズが、これまでの本会議における検討状況の概要となります。
　続く資料３から５が、本日御議論をお願いする資料となっております。
　まず、資料３のシリーズですけれども、こちらは「医療上の必要性に係る基準」への該当性について、専門ワーキンググループの評価結果となります。本日は２品目・４件の要望になっております。
　また、資料４のシリーズですけれども、こちらは公知申請への該当性に関する報告書でございまして、３品目・３件となっております。
　続く資料５が「特定用途医薬品に係る基準」への該当性に関する専門ワーキンググループでの評価結果となっておりまして、本日は１件について御議論をお願いいたします。
　また、資料６のシリーズは、開発の進捗状況であります企業から提出された開発工程表の概要等を示しております。
　また、資料７は、開発公募を行った医薬品のリストでございます。
　さらに、参考資料といたしまして、開催要綱、構成員名簿、ワーキンググループメンバーの名簿、評価基準等を一つづりのファイルでまとめておりますので、適宜御参照をいただければと思います。
　続きまして、各構成員からお申し出をいただきました学会執行部への所属状況について報告をさせていただきます。
　参考資料７、15分の15ページを御覧いただければと思います。本会議の公平性を確保する観点から、構成員のうち、学会の執行部に在籍する方につきましては、当該学会からの開発要望について、要望に関する背景事情等の説明は行っていただく場合がありますが、議決には参加しないこととしております。
　本参考資料７については現時点での内容に更新をしておりますが、もし誤り等ございましたら、この場でお知らせをいただければと思います。
　特にお申し出がないということですので、こちらを前提として本日は審議をお願いいたします。本日報告予定のいずれの議題につきましても、議決に参加されない構成員は該当ございません。
　説明は以上となります。
○大江座長　ありがとうございました。
　続きまして、資料２の専門作業班の検討状況の概要等について、前回会議以降の進捗状況について事務局から説明をお願いいたします。
○事務局　引き続き、事務局より報告申し上げます。
　それでは、資料２－１、213分の５ページを御覧ください。こちらは、学会や患者団体等から提出された要望のうち、医療上の必要性に関する検討状況を一覧としてお示ししたものです。前回会議からの変更点を赤字のプラスマイナスの数字で示しております。
　まず、要望総数につきましては、前回以降、新規の要望を７件受理しております。また、専門ワーキンググループでの検討状況ですけれども、検討中のものが、今申し上げた新規要望として受理したものがプラス７件、また、取下げのあったものがマイナス３件、また、専門ワーキングでの検討が終了したものが４件ございますので、合計でプラスマイナスゼロとなっております。
　専門ワーキンググループで検討が終了したものですけれども、医療上の必要性が高いと評価されたものが先ほど申し上げた４件となっておりまして、こちらが本日御審議をいただくところでございます。
　それから、欄外、注釈の３番になりますけれども、前回までの資料において件数の集計されていないものがございましたので、本日御報告をさせていただきます。※３にございますように、前回までの資料において第50回会議で受け付けをいたしました要望４件につきまして表中でカウントされていなかったということが確認されました。実際の処理としては進んでおりますが、この表中に反映されていなかったということですので、この場で訂正をさせていただきます。失礼いたしました。
　続きまして、資料２－２、213分の18ページを御覧いただければと思います。こちらは、先ほどの医療上の必要性が高いと判断された要望のうち、企業に開発要請を行った要望に関する検討状況をまとめたものとなっております。
　専門ワーキンググループで検討中のものですけれども、検討が終了したものが３件ございますので、マイナス３となっております。検討済みのうち、公知申請が妥当と判断されたものが、先ほど申し上げた３件ございまして、こちらが本日の会議で御議論をいただくものとなっております。
　また、先ほどと同じく資料の訂正になりますが、※４を御覧いただければと思います。前回までの資料において表中にカウントされていなかった品目が１件ございました。こちらにつきましては、開発を公募中でありましたが、その後、要望とは別の適応に対して承認されたため、第50回会議におきまして検討中の品目というように取扱いを変更しておりましたが、そちらが表中で反映されておりませんでした。こちらも併せて訂正をさせていただきます。
　なお、本検討会議を経た後の各品目の開発状況につきましては、後ほど資料５を用いて説明をさせていただきます。
　以上でございます。
○大江座長　ありがとうございました。
　ただいまの御説明に関して何か御質問ございますでしょうか。
　よろしいですか。
　それでは「医療上の必要性に係る基準」への該当性に関する専門ワーキンググループ評価に移らせていただきます。
　まず初めに、代謝・その他ワーキンググループより、花岡先生に御報告をお願いいたします。
○花岡参考人　代謝・その他ワーキンググループより御報告させていただきます。どうぞよろしくお願いいたします。
　資料３－１、要望番号IV－168、169、リツキシマブの医療上の必要性の評価についてでございます。１ページ目でございます。リツキシマブ（以下「本剤」という）について、日本血液学会から提出された広義の自己免疫性溶血性貧血（温式、冷式を含む）に関する要望でございます。
　自己免疫性溶血性貧血（以下、「AIHA」）は、赤血球膜上の抗原に対する自己抗体により赤血球が傷害され溶血が生じる免疫性溶血性貧血の総称であり、自己抗体が体温近くで反応する温式AIHAと、体温以下の低温状態で反応する冷式AIHAである寒冷凝集素症（以下、「CAD」）及び発作性寒冷ヘモグロビン尿症（以下、「PCH」）がございます。
　疾患の重篤性については、AIHAによる重度の貧血等による死亡に至ることや、慢性的な貧血が持続し、ステロイド剤等の長期投与が必要となった場合、感染症等の生命に重大な影響を及ぼす副作用を発現するおそれがあります。したがって、重篤性は「ア：生命に重大な影響がある疾患（致死的な疾患）」に該当すると判断いたしました。
　医療上の有用性についてでございますが、AIHAは、臨床的特徴から、温式AIHA、CAD、PCHに分けられますが、自己抗体による溶血が生じる病態は共通であり、Ｂ細胞傷害作用により自己抗体の産生を抑制する本剤は、いずれの病型に対しても治療効果を示すことが期待されます。
　実際、温式AIHI、CAD及びPCHに対する本剤の有用性は、ハリソン内科学等の教科書や海外の臨床試験、国内外の症例報告において報告されており、国内外の診療ガイドラインに治療選択肢として記載されております。したがって、医療上の有用性は「ウ　欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内外の医療環境の違いを踏まえても国内における有用性は期待できると考えられる」に該当すると判断いたしました。
　以上、ワーキングにおける検討の結果、医療上の必要性は高いと判断しました。
　説明は以上でございます。
○大江座長　ありがとうございました。
　何か御質問があればお願いいたします。
　よろしいですか。
　ないようですので、それでは、ワーキンググループからの報告は御了解いただけたということでよろしいでしょうか。
　ありがとうございました。御了解いただけたものと認めたいと思います。
○花岡参考人　どうもありがとうございます。
○大江座長　続きまして、循環器ワーキンググループから、安河内先生、お願いいたします。
○安河内参考人　循環器ワーキンググループの安河内です。
　資料の３－２をお願いしたいと思います。今回はインドシアニングリーンの子宮体がんにおけるセンチネルリンパ節の同定の医療上の必要性と、子宮頸がんにおけるセンチネルリンパ節の同定の医療上の必要性について審議されました。
　日本婦人科腫瘍学会、婦人科がん患者会「カトレアの森」、及びリンパ浮腫の患者会「リンパスマイル」から要望されましたインドシアニングリーンに関する要望についてであります。
　まず、この子宮体がん及び子宮頸がんにおいて、診断・治療を目的として実施される系統的リンパ節の郭清は、リンパ浮腫の術後後遺症による患者の持続的なQOL低下を引き起こす可能性がある。本薬を用いたセンチネルリンパ節の同定は、不要な系統的リンパ節郭清を回避し得る、患者を選別する目的で実施されます。
　以上より、本薬の適応疾病はいずれも「イ　病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患」に該当すると判断しました。
　医療上の有用性について説明します。
　本薬の海外における承認状況、国内外の診療ガイドラインの記載、本邦での使用実態に関する情報を踏まえ、いずれも「ウ　欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内外の医療環境の違い等を踏まえても国内における有用性が期待できると考えられる」に該当すると判断しました。
　以上より、このインドシアニングリーンに関しては十分に有用性が担保されると思われました。
　以上です。
○大江座長　ありがとうございます。
　それでは、ただいまの御説明について何か御質問があればお願いいたします。
　よろしいですか。
　それでは、ワーキンググループからの報告は御了解いただけるということでよろしいでしょうか。
　特に御意見ございませんので、ありがとうございます。御了解いただけたものと認めたいと思います。
○安河内参考人　どうもありがとうございます。
○大江座長　続きまして「公知申請への該当性に係る報告書（案）」の審議に移らせていただきます。
　まず最初に、エルトロンボパグ　オラミンの小児の慢性特発性血小板性紫斑病について、小児ワーキンググループの中村先生、御報告をお願いいたします。
○中村参考人　資料４－１、31ページでございますが、エルトロンボパグ　オラミン（以下、「本薬」という）の小児の慢性特発性血小板減少性紫斑病（以下、「小児の慢性ITP」）の公知申請の該当性について御説明します。
　有効性についてですけれども、45ページまでお進みください。本薬について、欧米等６カ国で小児の慢性ITPに対する効能・効果及び用法・用量が承認されております。また、国内外の教科書及び診療ガイドラインでも、小児の慢性ITPに対する本薬の投与が推奨され、本邦での臨床使用実態に関する公表文献及び使用成績調査の結果からも本薬の有効性が示唆されています。
　加えて、慢性ITPの病態及び治療方針、並びに成人の慢性ITP患者における本薬の有効性について、問題となるような国内外の差は認められていません。
　以上より、日本人の小児の慢性ITPにおける本薬の有効性は医学薬学上公知と判断しました。
　安全性については、同じページの下のほうにもありますけれども、海外臨床試験や本邦での使用実態下で認められた有害事象の多くは、成人のITP患者に本薬を投与した際にも発現することが知られている事象であり、死亡は認められておりません。また、企業への副作用報告で認められた未知の副作用のうち、２件以上発現したのは血小板数減少のみであり、原疾患の病態から想定される事象でございました。また、副作用報告において、小児で特異的に発現した副作用はありませんでした。さらに、成人の慢性ITPにおいて本薬の安全性に問題となるような国内外差は認められなかったことも踏まえると、成人と同様のモニタリングや用量調節がされれば、日本人の小児慢性ITPに対して本薬を投与した際の安全性は管理可能と判断しております。
　次に、効能・効果についてです。47ページの下からでございますけれども、効能・効果については、要望効能・効果のとおり、慢性特発性血小板減少性紫斑病とすることで妥当と判断しております。
　また、その後の48ページ、用法・用量でございます。６歳以上の小児での開始用量については、欧米等６カ国において、６歳以上のアジア人では１日１回25mgとされておりますけれども、国内の診療ガイドラインでは、小児の慢性ITPに対して、年齢によらず１日１回、12.5mgが推奨されていること、本邦の使用実態からも、６歳以上の患者の多くで12.5mgが投与されていることから、本邦で承認されている成人の慢性ITPの開始用量と同様に12.5mgとすることが妥当と判断しました。
　１歳以上６歳未満の小児の開始用量につきまして、欧米等６カ国では１日１回25mgとされており、そのうちオーストラリアでは、患者の状態に応じて12.5mgから投与可能とされております。本邦の臨床使用実態下で開始用量として12.5mgが投与された１歳以上６歳未満の小児患者において、投与中止に至った有害事象は認められておりません。
　以上より、安全性に配慮する必要はありますが、要望の用法・用量のとおりに１歳以上６歳未満の小児の開始用量を12.5mgとすることでよろしいと判断しました。
　50ページに用量調節についての記載がございます。用量調節について、欧米等６カ国ではいずれも血小板数が50000/μL以上に達し、その状態が維持されるよう用量調節することとされていること、本邦の成人の慢性ITPの用法・用量でも同じ旨の記載がされていること、血小板数50000/μLを目安として、血小板数や症状に応じて適宜増減と規定されています。加えて、血小板数を確認しながら用量を調節している国内の使用実態が確認されておりますこと等から、日本人の小児の慢性ITPでも血小板数に応じて本薬の投与量を適宜増減することが適切と判断いたしました。
　用量調節方法については、欧米等６カ国では、成人及び小児のいずれも１日投与量を25mgずつ増量するとされていますが、米国では、１日投与量が12.5mgの患者は25mgずつ増量する前に１日投与量を25mgに増量するとされております。また、本邦の成人の慢性ITPについて本剤の投与量を調整する場合には、通常12.5mg/日ずつとすると注意喚起されておりますので、日本人の小児でも同じように12.5mgずつ増量することが適切と判断しております。
　最大容量については、欧米等６カ国では成人・小児とも同一の用量75mgが設定されていることから、日本人の小児の慢性ITPに対する本薬の最大用量は日本人の成人の最大用量50mgとすることが妥当と判断いたしました。
　以上のように、国内外にある情報に基づきまして、元々の成人の承認が国内外で用量が違いますが、それを勘案して、効能・効果と用法・用量は設定可能であると考え、本要望内容は医学薬学上公知と判断いたしました。
　以上でございます。
○大江座長　ありがとうございました。
　何か質問があればお願いいたします。
　これは、適応になるのは１歳以上の小児ということでよろしいのですか。
○中村参考人　そのように理解しております。
○大江座長　ありがとうございます。
　ほかに何か御質問ございますか。
　それでは、本報告書（案）については御了解いただけるということでよろしいでしょうか。
　ありがとうございます。それでは、御了解いただけたものと認めたいと思います。
　続きまして、リツキシマブについて。こちらも、小児の慢性特発性血小板減少性紫斑病について小児ワーキンググループの中村先生から御報告をお願いいたします。
○中村参考人　すみません。資料４-２はロミプロスチムでございますが、どちらから先にいたしましょうか。
○大江座長　すみません。では、ロミプロスチムでお願いいたします。
○中村参考人　そうしたら、54ページを御覧ください。ロミプロスチムの小児の慢性特発性血小板減少性紫斑病の公知申請の該当性についてでございます。
　有効性について、66ページに公知申請の該当性について記載がございます。本薬については、カナダを除く欧米等５カ国で小児の慢性ITPに対する効能・効果及び用法・用量が承認されています。また、国内外の教科書及び診療ガイドラインでも、小児の慢性ITPに対する本薬の投与が推奨され、本邦での臨床使用実態に関する公表文献及び特定使用成績調査の結果からも本薬の有効性が示唆されております。加えて、慢性ITPの病態及び治療方針、並びに成人の慢性ITP患者における本薬の有効性について、問題となるような国内外差はございません。
　以上より、日本人の小児の慢性ITPにおける本薬の有効性は医学薬学上公知と判断いたしました。
　続いて、安全性についてです。66ページの下のほうですけれども、海外臨床試験や本邦での使用実態下で認められた有害事象の多くは、成人のITP患者に本薬を投与した際にも発現することが知られている事象でした。また、企業への副作用報告で認められた未知の副作用のうち２件以上発現した副作用である巨核球異常及び好中球数減少は、原疾患の病態から想定される事象でした。また、小児で特異的に発現した副作用はありませんでした。さらに、成人の慢性ITPにおいて本薬の安全性に問題となるような国内外差は認められなかったことも踏まえ、成人と同様のモニタリングや用量調節がなされるのであれば、日本人の小児慢性ITPに対して本薬を投与した際の安全性は管理可能であると考えました。
　続きまして、効能・効果でございます。68ページに参ります。効能・効果は、要望効能・効果のとおり、慢性特発性血小板減少性紫斑病と設定することが妥当と判断しました。
　次に、用法・用量、69ページでございます。海外では１歳以上の小児に対して成人と同一の用法・用量で承認されており、成人の慢性ITPに対する用法・用量は国内外で同様であること、及び、本邦での使用実態下では、多くの場合、開始用量を１μg/kg、最大用量を10μg/kgとして使用されていることから、既承認の用法・用量と同じですので、１歳以上の小児の慢性ITPに対する用法・用量は既承認の用法・用量と同様とすることが妥当と判断しました。
　血小板反応に基づく用量の調節方法について、欧米の承認の根拠となった海外第III相試験の規定を踏まえて、（２）の7.1のところに表になっておりますけれども、同様に、用法及び用量に関連する注意の項に記載することが妥当と判断いたしました。
　以上のように、国内外における情報に基づき、本要望に係る効能・効果と用法・用量は設定できると考え、本要望内容は医学薬学上公知と判断いたしました。
　以上でございます。
○大江座長　ありがとうございます。失礼しました。
　それでは、今の御説明に御質問があればお願いいたします。
　よろしいですか。
　それでは、本報告書（案）については御了解いただけるということでよろしいでしょうか。
　ありがとうございます。
　それでは、御了解いただけたものと認めたいと思います。
　続きまして、リツキシマブについて。こちらも小児の慢性特発性血小板減少性紫斑病ということですので、引き続き、中村先生、よろしくお願いいたします。
○中村参考人　資料４－３、72ページでございます。リツキシマブ（遺伝子組換え）の小児の慢性特発性血小板減少性紫斑病の公知申請への該当性について御説明いたします。
　有効性については85ページまでお進みください。記載の内容自体は86ページになります。本薬について、欧米等６カ国で小児の慢性ITPに対する効能・効果及び用法・用量は承認されていませんが、海外の診療ガイドラインでは、本薬の有効性が示唆された海外臨床試験等に基づき、小児の慢性ITPに対する本薬の投与が推奨されています。また、18歳未満の日本人慢性ITP患者を対象とした後方視的検討の結果、本薬投与による一定の血小板数反応とその維持が確認され、当該検討結果及び海外の臨床試験に基づき、国内の診療ガイドラインでも小児の慢性ITPに対して本薬の投与が推奨されています。本邦での使用実態に関する公表文献からも本薬の有効性が示唆されています。
　以上の点に加えて、慢性ITPの病態及び治療方針に問題となるような国内外差は認められていないことを踏まえて、日本人の小児の慢性ITP患者における本薬投与時の有効性は医学薬学上公知と判断いたしました。
　続きまして、安全性についてでございます。同じく86ページの下のほうになります。国内外の臨床試験等で認められた有害事象のほとんどは、インフュージョンリアクション、アレルギー及び感染症に関連する事象で、既知のリスクであり、死亡は認められず、重篤な有害事象と本薬との因果関係は否定されています。また、本邦での臨床使用実態に関する文献報告に記載された有害事象も、ほとんどが既知の事象でした。
　企業への国内副作用報告と認めたられた事象のほとんどは既知であり、未知であったけいれん発作についても、転帰は回復であり、本薬の再投与時には認められませんでした。また、海外副作用報告においても、２件以上発現した副作用は既知及び原疾患であるものであったことが報告されています。
　以上より、小児のITP患者で新たなリスクは示唆されておらず、成人に対する投与と同様の管理がされるのであれば、日本人の小児の慢性ITP患者に対して本薬を投与した際の安全性は管理可能と判断いたしました。
　続きまして、87ページ、効能・効果についてでございます。効能・効果は、要望効能・効果のとおり、慢性特発性血小板減少性紫斑病と設定することが妥当と判断しました。なお、海外では、一次治療または二次治療に反応しないITPに対して本薬が推奨されていることも踏まえ、既承認の成人の慢性ITPと同様に、効能・効果に関連する注意において、他の治療に効果不十分または忍容性に問題がある場合、出血リスクが高いと考えられる場合に使用する旨注意喚起することが妥当と判断しました。
　用法・用量について、88ページにございます。海外の臨床試験において、本薬375mg/m2を１週間間隔で４回投与した際の有効性、万全性が示されていること、国際的なコンセンサスレポートにおいて、小児の持続性、慢性ITP患者の治療選択肢としてエビデンスが報告されている用法・用量は、375mg/m2を１週間間隔で４回投与である旨記載されていること等から、海外では本薬が該当用法・用量で標準的に用いられているものと考えられます。さらに、国内の後方視的検討において完全奏効または部分奏効が認められた症例では、本薬375mg/m2を１週間間隔で４回投与されていたこと、国内のガイドラインでも同様の用法・用量が推奨されていることも踏まえ、小児の慢性ITPに対する用法・用量は、既承認の成人の慢性ITPと同一とすることが妥当と考えました。
　89ページの真ん中の7.3の注入速度につきましては、成人及び小児に適応を有する本邦の既承認の効能・効果（免疫抑制状態下のＢ細胞性リンパ増殖性疾患及び既存治療で効果不十分なループス腎炎）において、成人及び小児では投与速度が区別されておらず、これまでに小児特有の懸念は示唆されていないことから、成人の慢性ITPと同様とすることでよいと考えました。
　以上のように、国内外にある情報に基づき、本要望に係る効能・効果と用法・用量が設定できると考え、本要望内容は医学薬学上公知と判断しております。
　以上でございます。
○大江座長　ありがとうございました。
　何か質問があればお願いいたします。
　こちらは、１歳以上とか、そういう制限はないということでよろしいですか。
○中村参考人　ありません。
○大江座長　ありがとうございます。
　ほかはよろしいですか。
　なければ、本報告書（案）については御了解いただけるということでよろしいでしょうか。
　ありがとうございます。それでは、御了解いただけたものと認めたいと思います。
　続きまして「特定用途医薬品に係る基準」への該当性に関する専門ワーキンググループの評価に移らせていただきます。
　こちらも小児ワーキンググループで、中村先生、お願いいたします。
○中村参考人　それでは、94ページでございますけれども、資料５に基づき、提示された開発提案の「特定用途医薬品に係る基準」への該当性について、小児ワーキンググループにおける検討結果を報告いたします。
　なお、ワーキンググループにおける議論に当たっては、精神・神経ワーキンググループの一部の先生方からも専門的な見地から御意見をいただいております。
　資料５の２ページ、通し番号95ページを御覧ください。今般、丸石製薬株式会社よりミダゾラムについて、麻酔前投薬を予定効能・効果とした開発提案がなされております。各指定要件については、参考資料６を適宜御覧いただければと思います。
　小児ワーキンググループでの評価結果について、特定用途医薬品への該当性に関する評価の欄です。95ページの真ん中あたりからですけれども、御覧いただければと思います。
　指定要件ア、対象とする用途に用いるために必要な開発の該当性についてです。
　小児の周術期では、付添いの親との分離による不安等のため、麻酔導入に際して患児が協力的でない場合がある。また、患児が啼泣したままで麻酔導入を行った場合は、気管挿管操作の障害、分泌物による気道閉鎖、誤嚥、不整脈等を引き起こすこともあり得るため、麻酔前投薬による鎮静または不安の軽減が必要となることがございます。
　また、ミタゾラムにおける小児に対する麻酔前投薬の用法として、本邦では筋肉内投与のみが承認されておりますけれども、筋肉内投与は侵襲性が高く、患児の不安を助長することもあります。
　今回の開発提案は、ミタゾラムにおける小児に対する麻酔前投薬の用法・用量において、経口投与に係る用法・用量を追加することを目的に、小児が服用しやすい剤形であるシロップ剤の開発を行う、すなわち、指定要件アの〔１〕と〔２〕の両方に該当すると判断いたしました。
　次に、指定要件イ、対象とする用途の需要が著しく充足していないことの該当性についてでございます。本邦で、鎮静または不安の軽減を目的とした麻酔前投薬の効能・効果を有している薬剤のうち、小児に対する用法・用量が設定されている薬剤はミタゾラムとジアゼパムのみでございます。ミタゾラムは、小児に対する麻酔前投薬の用法として侵襲性が比較的高い筋肉内投与のみが承認されています。ジアゼパムは、服用しやすいシロップ剤は承認されていますが、作用発現までに１～１時間半かかる、また、消失半減期が長く50時間ということで、代謝物も薬理活性を有することから作用が遷延する場合がございます。
　以上から、小児に対する麻酔前投薬として、作用発現及び作用消失がより速やかで、かつ、侵襲性が低い投与経路である経口投与に適した製剤の開発が必要とされていると考えられるため、指定要件イの〔２〕に該当すると判断いたしました。
　最後に、指定要件ウ、対象とする用途に対して特に優れた使用価値を有することの該当性についてでございます。まずは、指定要件ウのうちの「〔１〕適応疾患が重篤である、又は重篤な疾患に対して支持的に用いるもの」への該当性についてでございますが、一般的に、小児の手術の対象となる疾患には重篤なものが多く含まれるため、小児における麻酔を行う周術期は重篤な状態であると考えられます。また、さきに述べたように、付添いの親との分離による不安等のために患児が啼泣したまま麻酔導入を行った場合に、気管挿管操作の障害、分泌物により気道閉鎖、誤嚥、不整脈等を引き起こす可能性もございます。今般の開発提案では、手術または処置を受ける患者の不安を軽減し、円滑な麻酔導入のために用いるものであり、重篤な状態と考える周術期における適切な患児の管理に資するものと考えられるため、指定要件ウの〔１〕に該当すると判断いたしました。
　次に、指定要件ウのうちの「〔２〕国際的なガイドライン等で標準的な治療法として確立しているもの、又はランダム化比較試験の結果等で高いエビデンスが得られているもの」への該当性についてでございます。外科手術を予定している患児を対象とした海外での無作為化比較試験において、ミタゾラムシロップを麻酔前投薬として経口投与したとき、投与10分後までに約70％、20分後までに約90％の患児で鎮静が得られ、鎮静効果の持続時間は45分程度であること、また、小児におけるミタゾラムの経口投与時の消失半減期は0.5～7.6時間であることが報告されていることから、ミタゾラムの経口投与は作用発現及び作用消失が速やかで、小児の麻酔前投薬として有用な特徴を有していると考えられます。
　また、ミタゾラムの経口投与製剤は、欧米で小児における麻酔前投薬に関する効能・効果で承認されており、また、海外の教科書において患児に対する麻酔前投薬として一般的に使用される薬剤としてミタゾラムの経口投与が記載されています。本邦の診療ガイドラインにおいても、患児に対する麻酔前投薬としてミタゾラムを経口投与する旨の記載があり、本邦でも医師が日常診療に参考として利用している書籍でも、ミタゾラムはジアゼパムと比較して効果発現が速く、手術開始時間に合わせて投与時間を調整しやすく、小児専門施設では麻酔前投薬として広く使用されている旨が記載されております。
　以上の臨床試験成績、国内外のガイドラインや教科書の記載等を踏まえますと、ミタゾラムシロップ剤の本邦における小児麻酔前投薬としての臨床的有用性は期待できることから、指定要件ウ〔２〕に該当すると判断しました。
　既に臨床現場で用いられているのは、ここで注射剤を単シロップに溶かして飲ませているものでございまして、今回のものはちゃんとした小児用の製剤であるということでございます。
　以上から、小児ワーキンググループでの検討の結果、本開発提案は、指定要件ア、イ、ウのいずれにも該当すると考えられ、特定用途医薬品の基準に該当すると判断しております。
　以上でございます。
○大江座長　ありがとうございました。
　ただいまの御説明に関して何か御質問があればお願いいたします。
　宮川先生、お願いいたします。
○宮川構成員　宮川でございます。いつもお世話になります。
　中村先生に少しお伺いしたいのですが、現実にシロップ剤を溶かしながら使っているということもあり、今回、こちらを開発するということは、私も全く問題ないと認めておるのですけれども、実際に新生児の救命救急患者の場合、肝機能が落ちている場合には覚醒が遅延するということが報告されているわけです。実際にそういうことはあったのでしょうか。そのことが、心配だったもので、お聞きしたいと思います。
○中村参考人　すみません、私自身が麻酔科医ではないので臨床経験はないのですけれども、一般論としては、そういったことも踏まえて麻酔科医が判断した上で、投与量を調節したり、あるいは対応を準備するというふうに理解しております。
○宮川構成員　ありがとうございます。そういう意味では、麻酔前投与のところでしっかりと立てつけを作っていただければ、私も問題ないと思っています。ありがとうございました。
○大江座長　ほかは御質問ありますでしょうか。
　それでは、本報告書（案）については御了解いただけるということでよろしいでしょうか。
　ありがとうございます。それでは、御了解いただけたものと認めたいと思います。
　続きまして、企業から提出された開発工程表等について事務局から説明をお願いいたします。
○飯村治験推進室長　研究開発政策課でございます。
　それでは、98ページを御覧ください。資料の６－１、「企業から提出された開発工程表について」でございます。
　最初の○に記載しておりますとおり、現在、開発を実施している全ての開発要請先の企業から、2024年２月22日時点の状況を踏まえた最新の開発工程表が提出されております。これまでに提出された件数としましては、第Ｉ回要望分として183件、第II回要望分として94件、第III回要望分として47件、第IV回要望分として84件となっております。詳細については次の資料で説明させていただきます。
　続いて、101ページの資料６－２を御覧ください。こちらは、各企業から提出された開発工程表の進捗をまとめたものになります。詳細な進捗等については資料６－３から６－６で御確認をいただければと存じますが、これらの資料を用いて進捗状況に関する前回の会議からの主な変更点について御報告いたします。
　まず初めに「１．開発要請の件数」についてです。第III回の要望分につきましては１件の取下げがございまして、開発要請の件数としましては47件となっております。
　次の102ページを御覧ください。「２．開発工程表における進捗」について、要請回ごとに進捗を御紹介いたします。
　まず（１）第Ｉ回開発要請のところにつきましては、要望番号１、ダイドーファーマのアミファンプリジンリン酸塩が治験計画提出済みから承認申請済みとなっております。この結果、承認申請済みの品目が１件増えまして２件となっております。
　（２）の第II回開発要請の分につきましては、前回の御報告時からの変更はございません。
　（３）第III回開発要請に関しましては、要望番号III－②－６、７、それからIII－②－８、９、全薬工業のリツキシマブ（遺伝子組換え）が承認済みとなっております。要望番号III－④－21、武田薬品工業のrecombinant human parathyroid hormoneが開発要請取下げとなっております。この結果、承認済み品目が２件増えて42件、企業が開発を実施していたが、開発要請が取り下げられたものが１件増えて８件となっております。
　次の103ページを御覧ください。（４）の第IV回開発要請の分についてでございます。こちらは、要望番号IV－94、IV－141、塩野義製薬のシクロホスファミド水和物、要望番号IV－44、IV－45のファイザーのソマトロピン（遺伝子組換え）が承認済みとなりました。要望番号IV－40、中外製薬のミコフェノール酸モフェチルが公知申請予定から承認申請済みとなりました。この結果、承認済みの品目が３件増えて53件、承認申請済みの品目が１件増えて３件となっております。
　以上で、開発要請品目の進捗の御報告を終えさせていただきます。
　続きまして、211ページまで飛んでいただきまして、資料７を御覧ください。こちらは、開発企業の募集を行った医薬品の進捗状況になります。
　213ページにお移りいただきまして、第IV回要望募集で、中段のところにあります10番目の東洋製薬化成のリドカインが治験の準備中になりました。
　当課からの説明は以上になります。
○大江座長　ありがとうございました。
　ただいまの御説明について何か御質問があればお願いいたします。
　よろしいですか。
　では、事務局から何かございますでしょうか。
○事務局　ありがとうございました。本日も御審議いただきまして、誠にありがとうございました。
　今年度の検討会議につきましては本日の会議が最後の開催となります。来年度以降も構成員を担当いただく先生方におかれましては、引き続き御指導のほどよろしくお願い申し上げます。
　また、３月末の任期満了をもちまして、伊藤進先生、大久保先生、落合先生、山本先生の４名の先生方が御退任されますので、報告をさせていただきます。４名の先生方におかれましては、長年にわたりまして本会議の運営に大変な御尽力を賜りまして、心より御礼を申し上げたいと思います。
　大久保先生におかれましては、本日御欠席ではございますが、出席いただいております３名の先生方から簡単に一言ずつ頂戴できればと思っております。
　それでは、まず、伊藤進先生から一言お願いできますでしょうか。
○伊藤（進）構成員　長い間お世話になり、ありがとうございました。私自身、小児の薬物療法のtherapeutic orphanからの脱却を目指して仲間とともにやってきましたけれども、やはり年には勝てませんから、これで終わらせていただきます。今後とも、国民のために有用で安全な薬の提供をよろしくお願いいたします。
　以上です。ありがとうございました。
○事務局　ありがとうございました。
　続きまして、落合先生、お願いいたします。
○落合構成員　落合でございます。
　振り返ってみますと、本会の第１回は2010年２月だったと思いますが、開始したときから委員を務めさせていただきまして、堀田座長、それから現在の大江座長には大変お世話になりました。ありがとうございました。もう58回ということを振り返ってみますと、この委員会の果たした役割は非常に大きかったのではないかと感じております。今後も、患者さんが必要とする未承認薬、あるいは適応外薬が早く承認されて、患者さんのもとに届くようにぜひ御尽力いただけたら幸いでございます。長い間大変お世話になり、ありがとうございました。失礼いたします。
○事務局　ありがとうございました。
　最後に、山本先生、お願いいたします。
○山本構成員　山本でございます。
　この「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」はいろいろな役目を持っていたと思うのです。国内では承認されていない医薬品の適応も含めて、公知申請の問題とか治験の問題、いろいろな面を統合してきて、国民のために役立つ非常に重要な会議ではなかったかと思います。ただ、新型コロナウイルスの拡大から会議の形態もかなり変わりまして、今はもうウェブ主体。このウェブ自体も機能が非常に向上してやりやすくなったと思うので、時代の流れを非常に感じております。多分これからも新型○○ウイルスとか、いろいろなものが拡大・蔓延する危険性もあるので、この会自体が新しい薬の開発などにとっても非常に重要な会になると思うので、これに携わる先生方、ますますその重要な役目を担っていただければと思います。本当に長い間ありがとうございました。
○事務局　先生方、ありがとうございました。
　事務局からは以上となりますので、座長にお戻しいたします。
○大江座長　退任される４名の先生方、長年にわたり御尽力いただきまして、大変ありがとうございます。改めて御礼を申し上げたいと思います。
　それでは、これで第58回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬の検討会議」を終了したいと思います。どうもありがとうございました。