○出席者

○議題

○議事

○事務局　それでは、定刻となりましたので、ただいまから第55回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を開催させていただきます。
　本日もウェブでの会議とさせていただいております。
　また、本会議は公開でございますので、ウェブ会議の様子はユーチューブでオンライン配信をさせていただいております。御了承のほどよろしくお願いいたします。
　委員の先生方におかれましては、大変お忙しいところ御出席を賜りまして、誠にありがとうございます。
　会議の開始に当たりまして、注意事項を簡単に御説明申し上げます。
　オンラインで御参加の場合ですが、発言される場合には、まず挙手ボタンを押していただきまして、座長に指名された後、ミュートを解除の上、御発言をお願いいたします。
　また、発言されない間は、マイクはミュートでお願いいたします。
　もし会議中に接続トラブル等が発生いたしましたら、事前にお送りいたしました事務局の連絡先まで御連絡をお願いいたします。
　それでは、会議に先立ちまして、今年度から新しく本会議の構成員として御参画いただきました先生を御紹介させていただきます。
　初めに、国立医薬品食品衛生研究所生薬部長の伊藤美千穂先生でございます。
　続きまして、九州大学病院ARO次世代医療センター、センター長・教授でいらっしゃいます戸高浩司先生。
　以上のお二人の先生方に新たに御参加いただいておりますので、何とぞよろしくお願いいたします。
　それから、本日の出欠状況ですが、大久保構成員と落合構成員、田村直人構成員より御欠席との連絡をいただいております。
　現時点におきまして、13名の先生に御出席いただいております。
　また、ワーキンググループの検討状況の報告に当たりまして、循環器ワーキンググループから安河内参考人に、代謝・その他ワーキンググループから花岡参考人にそれぞれ御参加いただいております。
　それでは、以降の進行については、座長の大江先生、よろしくお願いいたします。

○大江座長　どうもありがとうございます。
　まずは、本日の会議資料の確認、及び各構成員から申し出いただきました学会執行部への所属状況について、事務局から説明をお願いいたします。

○事務局　それでは、事前に送付しております資料をお手元に御用意ください。
　本体の資料と参考資料の２つのファイルがございまして、それぞれのファイルの右下に通し番号を振っておりますので、ページ番号を示す場合には、何分の幾つという通し番号で該当ページを示させていただきます。
　まず、本体の資料の２ページに配付資料一覧をお示ししております。
　議事次第、配付資料一覧に続きまして、３ページからの資料１が検討の進め方。
　５ページからの資料２のシリーズが、これまでのワーキンググループの検討状況の概要となります。
　25ページからの資料３が、本日御議論いただきます要望品目の医療上の必要性に関するワーキンググループの評価結果で、１件となります。
　27ページからの資料４が、本日御議論いただく公知申請への該当性に関するワーキンググループの報告書案で、こちらも１件となります。
　以上の２件が、本日御審議いただくところでございます。
　67ページからの資料５のシリーズですが、開発の進捗状況である、企業から提出されました開発工程表の概要等。
　175ページからの資料６が、開発公募を行った医薬品のリストとなっております。
　以上の資料について、１つのPDFファイルとして配付している形です。
　また「参考資料」というもう一つのファイルにおきまして、開催要綱、構成員の名簿、ワーキンググループメンバーの名簿、評価基準等を一つづりでまとめておりますので、必要に応じて御参照いただければと思います。
　続きまして、各構成員からお申し出いただきました学会執行部への所属状況を御報告いたします。
　参考資料のファイルのうち、15ページを御覧ください。
　参考資料７ですが、構成員が執行部に所属されている学会について、一覧にまとめております。
　本会議では、公平性の観点から、当面の間、構成員のうち、学会の執行部に在籍する方におかれましては、当該学会からの開発要望につきまして、要望に係る背景事情等の説明は行っていただくことはできますが、議決には参加しないこととさせていただいております。
　今御覧いただいている参考資料７は、現時点の所属状況の内容をお示ししておりますが、万一、誤り等がございましたら、この場でお知らせいただければと思います。
　特に誤りがないようでしたら、これらの資料に基づきまして、本日の審議を進めていただければと思っております。
　事務局からの説明は以上です。

○大江座長　どうもありがとうございました。
　続きまして、資料２のワーキンググループの検討状況の概要について、前回会議以降の進捗状況について、事務局から説明をお願いいたします。

○事務局　それでは、会議資料本体の５ページを御覧ください。
　資料２－１です。
　第Ｉ回から第III回までの要望の進捗状況ですが、まず、医療上の必要性の検討状況については、変更はございません。
　続いて、６ページを御覧ください。
　公知該当性ですが、中央の列を御覧いただければと思います。
　前回の第54回の会議におきまして、１件の要望、具体的にはリツキシマブですが、こちらについて、公知申請が妥当と評価いただきましたので、本会議での公知申請が妥当と評価されたものの件数が126件と、１件増えております。
　続きまして、少し飛んで、11ページをお願いいたします。
　資料２－２は、第IV回の要望に関する内容でございます。
　まず、医療上の必要性につきまして、中央の列を御覧ください。
　今回、新たに１件の新規要望を受け付けております。
　ただし、それに伴いまして、既存要望が代わりに１件整理されて、取下げとなっております。
　それに加えまして、既存の１件の要望について、開発が進んでいることから、検討対象外と整理させていただきましたので、今申し上げたものをトータルしまして、要望の総数は199件と、１件増えておりまして、検討中のものは51件と、１件減少しております。
　また、取下げ等となったものが２件増えて、43件となっております。
　検討対象外となりました品目については、22ページに別途記載しておりますので、必要に応じて御確認いただければと思います。
　引き続き、11ページですが、右側の表を御覧いただきますと、今回、新たにワーキンググループにおいて、１件の要望について医療上の必要性が高いと評価いただきましたので、その欄が１件増えて、84件となっております。
　また、これに対応しまして、検討中のものは１件減って、50件となっております。
　本日御審議いただきますのは、こちらの赤枠で囲っております、ワーキンググループで必要性が高いと評価されたもの１件となります。
　続きまして、12ページを御覧ください。
　公知該当性の検討状況です。
　中央の表を御覧ください。
　前回の第54回会議で、２件の要望が、公知申請が妥当と評価いただきました。
　その結果、本会議における公知申請が妥当の件数が２件増えて、35件となっております。
　続いて、右側の表を御覧いただければと思います。
　今回の本日の会議までに、２件の要望につきまして、ワーキンググループで公知申請が妥当と評価いただきましたので、ワーキンググループでの検討中の要望が18件に減っております。
　一方で、公知申請が妥当の欄が37件と増えております。
　本日は、この赤枠で囲った２件の追加部分について御審議いただく予定です。
　なお、本日の検討会議を経た後の各品目の開発状況については、後ほど資料６を用いて説明させていただきます。
　以上でございます。

○大江座長　ありがとうございました。
　何か御質問があれば、お願いいたします。
　ウェブの先生、もしあれば、手を挙げていただければと思いますが、大丈夫ですか。いらっしゃらないですか。
　ありがとうございました。
　それでは、「医療上の必要性」に係る専門作業班の評価について、循環器ワーキンググループから安河内先生、御報告をお願いいたします。

○安河内参考人　循環器ワーキンググループの安河内です。
　医療上の必要性について、私たちのワーキンググループで検討していただきたいのは、インドシアニングリーンです。
　資料３の177分の26ページです。
　インドシアニングリーンに関しては、日本形成外科学会と日本リンパ浮腫治療学会、及び日本脈管学会から要望されています。
　「リンパ管、リンパ節のリンパ流状態観察（赤外線照射時の蛍光測定による）」に関する要望に足す枠組みについて、評価を説明します。
　まず、適応疾病の重篤性に対しては、循環器での評価については、リンパ管静脈吻合術の術前や術中のリンパ管の同定及びリンパ管の走行の確認、並びに術後の吻合部の開存確認を目的に使用され、術前や術中のリンパ管の同定などができない場合には、リンパ管静脈吻合術を適切に実施できず、リンパ浮腫の病期の進行を抑制することが困難となるため、いろいろな治療を行っていますが、この複合的治療の継続が必須となって、患者のQOL低下につながることから「病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患」に該当すると判断しました。
　医療上の有用性に関しては、本薬に関しては、募集対象の分類のうち「国内第III相の医師主導治験が実施中又は終了したもの」に該当するとして、要望書が提出されました。
　実施された医師主導治験の結果から、要望内容に関する有用性が期待できると考えられます。
　国内では、現時点で、リンパ管の同定及びリンパ管の走行の確認、並びに吻合部の開存確認に係る効能・効果で承認されている医薬品はないことから「ア　既存の療法が国内にない」に該当すると判断しました。
　以上を踏まえて、当該要望内容について、医療上の必要性が高いと判断しました。
　循環器ワーキンググループからの報告は以上です。

○大江座長　ありがとうございました。
　ただいまの御説明に関して、何か質問があれば、お願いいたします。
　挙手をいただければと思いますが、よろしいですか。なさそうですね。
　それでは、どうもありがとうございました。
　御了解いただけたものと認めたいと思います。

○安河内参考人　どうもありがとうございました。

○大江座長　それでは、続きまして、代謝・その他ワーキンググループから花岡先生、御報告をお願いいたします。

○花岡参考人　聞こえておりますか。
　それでは、報告させていただきたいと思います。
　まず、資料４が出ておりますが、これを御覧いただきたいと思います。
　シクロホスファミド水和物の公知申請の妥当性に係る報告についてでございます。
　代謝・その他ワーキングから、公知申請への該当性に係る報告をいたします。
　本要望は、日本造血・免疫細胞療法学会からの血縁者間同種造血幹細胞移植（HLA半合致移植）時の移植片対宿主病、以下、GVHDと略しますが、GVHDの抑制に関する効能追加の要望でございます。
　要望内容に関する医療上の必要性については、１ページ目を御覧いただきたいと思います。
　第52回の本会議において、適応疾患の重篤性に関する妥当性についてはア、医療上の有用性についてはウに該当すると判断され、開発要請が行われております。
　次に、公知該当性について説明いたします。
　重要性について、32ページの「７．公知申請の妥当性について」の（１）を御覧いただきたいと思います。
　国内外の臨床研究、国内外臨床試験等の報告、国内外の教科書、あるいは診療ガイドラインの記載から、成人及び小児のHLA半合致移植におけるGVHDに対する本剤有効性は期待できると考えました。
　また、安全性については、33ページの（２）を御覧ください。
　本要望に係る国内外の臨床試験等に認められた主な有害事象は、現行の添付文書などで既に注意喚起されており、造血幹細胞移植に十分な知識と経験を有する医師の下で、現行の添付文書に準じて使用されるのであれば、成人及び小児のHLA半合致移植におけるGVHDに対する本剤の安全性は許容可能と考えました。
　以上より、成人及び小児のHLA半合致移植におけるGVHDに対する本剤の有用性は、医学薬学上公知であると判断しました。
　次に、効能・効果についてでございます。
　「（１）効能・効果について」の項を御覧いただきたいと思います。
　GVHDに係る適応を有する既承認薬の効能・効果も踏まえ「造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制」を効能・効果とし、効能・効果に関連する注意において、HLA半合致移植を実施する場合に、適応を考慮する旨を規定することが妥当と判断しました。
　用法・用量につきましては、34ページの「（２）用法・用量について」の項を御覧ください。
　国内外の臨床試験等の報告、国内外の診療ガイドラインの記載を踏まえ、報告書に記載の用法・用量を設定することは妥当と判断いたしました。
　また、用法・用量に関する注意において、本剤の投与量、投与スケジュール等については、診療ガイドライン等の最新の情報を参考にする旨を規定することが妥当と判断しました。
　説明は以上でございます。

○大江座長　ありがとうございました。
　ただいまの御説明に関して、何か御質問があれば、お願いいたします。
　宮川構成員、お願いします。

○宮川構成員　宮川でございます。いつもお世話になります。
　少し教えていただきたいのは、これは今、成人から小児という形になっておるわけですが、小児に対しての用法・用量というか、年齢差によっての制限はあるのかどうか。
　それに対しての論文も含めて、少し数が少ないのかなとは思ったのですが、詳細をよく読み取れなかったところがありますので、用法・用量について教えていただければと思います。

○花岡参考人　これは非常に重要な御指摘かと存じます。
　現在、GVHDの抑制に係る用法・用量に小児の年齢等に制限は設けておりません。
　そして、公表文献では、小児については、１歳未満の使用について複数報告されており、生後１か月までの投与経験が報告されています。
　これは、17ページの26）ですか、御指摘のように、確かに論文等は多いわけではないです。
　本剤は、造血幹細胞移植の前治療の効能・効果で承認されている。
　そのうち、遺伝性疾患、免疫不全等、小児の疾患では、年齢に関する規定はございません。
　また、本要望学会及び日本造血細胞移植データセンターの全国調査によると、０～４歳においても、造血幹細胞移植が実施されており、低年齢の小児に対しても、本剤は一定程度使用されているものと推察されます。
　また、添付文書の警告の項では、造血幹細胞移植に十分な経験を有する医師の下で行う旨の注意喚起をしており、小児等の項では、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する旨の注意喚起をしています。
　以上を踏まえて、今回、GVHDの抑制に係る用法・用量において、小児の年齢は特に制限を設けていないところでございます。

○宮川構成員　ありがとうございます。
　了解できました。

○大江座長　では、よろしいでしょうか。
　ほかに何か御意見はございますか。
　ありがとうございます。
　それでは、ワーキンググループからの報告は御了解いただけたということで、理解させていただきます。
　続きまして、企業から提出された開発工程表等について、事務局から御説明をお願いいたします。

○野村治験室長　それでは、御説明いたします。
　67ページを御覧ください。
　資料５－１「企業から提出された開発工程表について」について
　「開発工程表の提出状況について」の最初の○の記載のとおり、現在開発を実施している全ての開発要請先の企業から、令和５年５月10日時点での状況を踏まえた最新の開発工程表が提出されております。
　件数といたしましては、括弧内にございますとおり、第Ｉ回要望分については183件、第II回が94件、第III回が47件。第IV回が79件となっております。
　詳細につきましては、次の資料で説明させていただきます。
　続きまして、70ページ、資料５－２を御覧ください。
　こちらは、各企業から提出されました開発工程表の進捗をまとめたものです。
　詳細な進捗などにつきましては、資料５－３から資料５－６にございますので、御確認いただければと存じますが、こちらの資料を用いて、進捗状況に関する主な変更点を御報告させていただきます。
　初めに「１．開発要請の件数」についてですが、こちらは前回御報告時から変更はございません。
　続きまして、71ページにお移りください。
　「２．開発工程表における進捗」について、要請回数ごと、その進捗順に御紹介させていただきます。
　第Ｉ回開発要請、第II回開発要請につきましては、前回御報告時から変更はございません。
　第III回開発要請につきましては、要望番号III-(1)-78、全薬工業のリツキシマブ（遺伝子組換え）が公知申請予定から承認申請済みに、III-(2)-6,7、III-(2)-8,9の全薬工業のリツキシマブ（遺伝子組換え）が治験計画届提出済みから承認申請済みとなっています。
　この結果、承認申請済みが３件増え、３件となっております。
　次に、72ページにお移りください。
　第IV回開発要請につきましては、要望番号IV-29のファイザーの抗ヒト胸腺細胞ウマ免疫グロブリン、IV-63のヤクルト本社のオキサリプラチン、IV-64の協和キリンのフルオロウラシル、IV-65のファイザーのレボホリナートカルシウムが2023年３月に承認されました。
　また、73ページに移っていただきまして、要望番号IV-43、IV-55のあゆみ製薬のアセトアミノフェンが2023年２月に承認されました。
　続いて、要望番号IV-44、IV-45のファイザーのソマトロピン（遺伝子組換え）、IV-60、IV-61のファイザーの組織培養不活化ダニ媒介性脳炎ワクチンが治験計画届提出済みから承認申請済みとなっております。
　続いて、74ページでございますが、要望番号IV-77のファイザーのメチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、IV-82の第一三共のインドシアニングリーンが公知申請予定から承認申請済みとなっております。
　このほか、前回、開発工程表作成中であったIV-40の中外製薬のミコフェノール酸モフェチル、IV-160のファイザーのメトトレキサート、IV-161の日本新薬のシタラビン、IV-162のリツキシマブ（遺伝子組換え）、IV-106、IV-111のバイエル薬品のレゴラフェニブ水和物の合計６件が公知申請予定となっております。
　この結果、承認済みが６件増え、48件に、承認申請済み品目が６件増え、６件に、公知申請予定品目が６件増え、18件となっております。
　以上で、開発要請品目の進捗の御報告を終えさせていただきます。
　続きまして、少しページを飛んでいただきまして、全体175ページ、資料６を御覧ください。
　こちらは、開発企業の募集を行った医薬品の進捗状況となっております。
　177ページにお移りいただきまして、カラムが青くなっている部分になりますが、第IV回要望募集のレクメドのコール酸が2023年３月に承認されております。
　当課からの御説明は、以上とさせていただきます。

○大江座長　どうもありがとうございました。
　そのほか、事務局から何かございますでしょうか。

○事務局　本日も御審議のほど、ありがとうございました。
　次回の検討会議の日程や開催形式につきましては、決定次第、事務局より皆様に御連絡さしあげます。
　御多用のところ、大変恐縮ですが、引き続き御参加のほど、どうぞよろしくお願いいたします。
　事務局からは以上となります。

○大江座長　どうもありがとうございました。
　今日は、予定より大分早く終了しましたが、全体を通して何かございますか。よろしいですか。
　ないようですので、それでは、これで第55回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を終了したいと思います。
　どうもありがとうございました。