○出席者

○議題

○議事

○柳沼補佐 事務局でございます。
定刻を若干過ぎておりますけれども、皆さんお揃いになりましたので、ただいまより、第48回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を開催いたします。
今回も、新型コロナウイルスの感染拡大防止の観点から、ウェブ会議での開催とさせていただきます。また、本会議は公開の会議であることから、ウェブ会議の様子をYouTubeにてオンライン配信しておりますので、御了承をお願いいたします。
委員の皆様方におかれましては、大変お忙しい中、御出席いただきまして、誠にありがとうございます。
会議を開始するに当たって、注意事項を御説明いたします。
発言される際は、画面のマイクのボタンを押して、ミュートを解除した上でお名前をおっしゃっていただき、座長に指名された後に御発言いただきますようお願いします。また、発言されないときはマイクをミュートにしておいてください。
会議中に接続トラブル等が発生しましたら、事前にお送りした連絡先に御連絡をいただくようお願いします。
また、オンライン会議場で御発言の場合は、挙手していただき、座長に指名された後に、卓上の集音マイクから御発言ください。
本日は、五十嵐構成員、田村構成員、山口構成員より御欠席、岡部構成員より、15時20分までの御参加、また落合構成員より、遅れて参加するとの御連絡をいただいております。現在のところ、15名の先生に御出席をいただいております。また、WGからの検討状況の報告に当たりまして、循環器WGのメンバーから、戸高参考人、海野参考人に御出席いただいております。
それでは、堀田座長に以降の進行をお願いいたします。

○堀田座長 堀田でございます。こんにちは。
本日も、このような形でウェブでの会議になります。前回は不妊治療にかかる適応外薬の医療上の必要性に絞った少し変則的な運用でしたけれども、今回は、要望ⅠからⅢに係るものも含めて通常の開催形式で行いますので、よろしくお願いいたします。
それではまず、本日の会議資料の確認を事務局からお願いします。

○柳沼補佐 事務局でございます。
事前に送付した資料を御用意ください。電子ファイルは一つにまとめて、右下に通し番号を振っております。
本日の資料の一覧ですけれども、２ページを御覧ください。こちらに示しております。
議事次第、配付資料一覧。
資料１が検討の進め方、資料２がこれまでのWGの検討状況の概要等、資料３が本日御議論いただく個別の開発要望の医療上の必要性に関するWGの評価、資料４が開発の進捗状況であります、企業から提出された開発工程表の概要等、資料５が開発公募を行った医薬品のリストです。
以上の資料を一つのPDFファイルとしてまとめております。
また、別ファイルとしまして、開催要綱、構成員名簿、WGメンバーの名簿、評価基準等をまとめて、参考資料としております。
また、今回、参考資料８として「不妊治療における診療の流れ」に関する資料を追加しておりますので、適宜御参照ください。
また、参考資料の15ページに、参考資料７としまして、構成員が執行部に所属されている学会に関する資料をつけています。
本会議の公平性の観点から、当面、構成員のうち、学会の執行部に在籍する方は、当該学会からの開発要望については、要望に係る背景事情等の説明は行うものの、議決には参加しないこととしております。
本資料は、現時点の内容に更新しておりますけれども、誤り等がございましたら、この時点でお知らせいただければと思います。
これらの資料に基づいて、本日の審議を進めていただきたいと思います。
以上です。

○堀田座長 ありがとうございました。
それでは、資料２に基づいて専門作業班の検討状況の概要について、前回７月12日の第45回会議以降の進捗状況につきまして、事務局から御説明をお願いします。

○柳沼補佐 事務局でございます。
それでは、資料２－１、５ページを御覧ください。
まず、2015年６月以前に御要望いただいた、第Ⅰ回要望から第Ⅲ回要望までの進捗ですけれども、５ページ、６ページにありますが、こちらのほうは変更ございません。
なお、これまでWGで検討中の案件は10件と報告しておりましたけれども、バリシキマブの要請を成人と小児に分けてカウントし直した結果、11件となっております。
続いて、資料２－２、11ページを御覧ください。
こちらは、2015年７月以降現在に至るまでの第Ⅳ回要望の募集で御要望いただいた品目に関する資料です。
中央の表を御覧ください。７月の第45回会議後から９月15日までの期間で、新たに32件の要望がございまして、中央の表の一番上にあるように、要望総数は171件ということになっております。
また、続いて右の表ですけれども、WGで医療上の必要性が高いとされた要望が７件増えて、65件から72件となっています。今回新たにWGの意見が取りまとめられたこの７件の要望について御議論いただきます。
また、７月の会合以降、要望内容に係る疾患に関して、別の治療薬が承認されたこと等による取下げが２件ありましたので、記載しております。
続きまして、次の12ページ、中央の表を御覧ください。これは第Ⅳ回要望の171件のうち、当会議で医療上の必要性が高いと認められた65件の状況を示したものでございます。
前回の本会議までに医療上の必要性が高いと評価された10件の要望について、開発要請を行っております。また、これに伴いまして、公知該当性をWGで検討中の品目の数が23から33に増えております。
第45回の会合で公知該当とされた３件と、７月に開催されたWG及び第46回の本会合で公知該当とされた１件、合わせて４件が公知該当として増加しております。
なお、本会合を経た後の各品目の開発状況は、後ほど資料４を用いて御説明いたします。
以上です。

○堀田座長 ありがとうございました。
それでは、ただいまの説明に何か御発言、御質問がありましたらお願いいたします。
なお、発言の際はミュートを解除していただいて、お名前をおっしゃってから御発言をお願いします。いかがでしょうか。
特にないようです。
それでは、続いて要望品目に係る医療上の必要性に関する検討状況についてですが、資料３の不妊治療に使用される医薬品７品目について、循環器WGから、戸高先生に御報告をお願いいたします。
本日は、同WGから海野先生に御同席いただいております。海野先生はWGのメンバーで、産婦人科を専門にされておりますので、何かありましたら適宜補足をお願いいたします。
まずは、WGの説明に先立って、不妊治療の保険適用については、当会議で御審議いただくことの経緯について、改めて事務局から御説明をお願いしたいと思います。
では、事務局、よろしくお願いします。

○柳沼補佐 事務局でございます。
これまでも御説明させていただいておりますけれども、不妊治療につきましては、令和２年５月の少子化社会対策大綱、令和２年12月の全世代型社会保障改革の方針の中で、令和４年度４月からの保険適用を実施すべく取り組んでいくこととされております。
不妊治療で標準的に使用されている医薬品につきまして、日本生殖医学会が中心となって学会ガイドラインというのをまとめておりますけれども、これらの中には、現行の薬事承認で認められている範囲外の使用が行われるものがございます。このため、このガイドラインの内容も踏まえまして、今後、効能・効果ですとか用法・用量の一部変更承認が必要と考えられる医薬品につきまして、関連学会から開発要望が提出されてきているところでございます。
これらの開発要望につきましては、本会合の中で医療上の必要性を御判断いただき、企業に対して開発要請を行っていくこととしています。
また、これらの要望品目に関しまして、いわゆる55年通知による個別対応なども考えられるのではないかとの御意見も伺っているところですけれども、個々の症例に応じて個別判断というのではなくて、保険診療の中で適切に使用されるために、基本的には薬事承認を目指すべきと考えておりまして、標準的な不妊治療で使用される薬剤全体が保険適用されて、不妊治療の保険適用に必要な事項が制度的に担保されることが重要であると考えておりまして、本検討会のスキームによって対応を行ってきたものと御理解いただければと思います。
以上です。

○堀田座長 ありがとうございました。ただいまの不妊治療に関するこの検討の位置づけと申しますか、それについて説明いただきました。あくまでも薬事承認を全体として目指して、パッケージとして保険診療ができるようにするという説明でありました。ただいまの説明に何か御質問や御意見はございますでしょうか。
よろしいでしょうか。
それでは、WGの検討が終了した７品目について、これから御説明いただきます。戸高先生、よろしくお願いいたします。

○戸高参考人 それでは、循環器WGから、今回検討が終わった品目について御説明を差し上げます。
まずは、資料３の１ページ目、通し番号で32ページ目を御覧ください。適応疾患については、先ほど厚労省側からも御説明がありましたが、不妊症でございます。不妊症についての適応の重篤性については前回既に御報告したとおりですが、その他日常生活に著しい影響を及ぼす疾患に該当すると判断しております。したがいまして、今回、全て不妊症に関するものですので、これについては割愛させていただきたいと思います。
続きまして、最初の品目、32ページのセトロレリクス酢酸塩。医療上の必要性について御説明申し上げます。
本薬は、英国、ドイツ、フランスにおいて調節卵巣刺激下における早発排卵の防止に係る効能・効果で、卵巣の反応に応じて投与を開始する用法・用量が承認されています。また、欧州の診療ガイドライン及び日本生殖医学会研修の解説書の記載内容によりますと、本邦既承認の用法である卵巣刺激の開始６日目から投与する方法と、今回の要望である卵巣反応に応じて投与する方法の間において有効性に差がないということが記載されておりまして、国内においても卵巣反応に応じて調整する方法の使用実態が確認できます。
したがいまして、「ウ 欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内外の医療環境の違い等を踏まえても、国内における有用性が期待できる」というものに相当すると判断いたしました。
以上を踏まえまして、当該要望内容について、医療上の必要性が高いと判断いたしました。
まずは、本品目について御議論をお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございました。今の説明につきまして皆様から御意見いただきます。今日は別添資料として、「不妊治療に関する診療の流れ」ということで、前回も示していただきましたが、このイメージ図の中で本日ご審議いただく薬剤の働きについて、本薬剤、Ⅳ-127につきましては、左の卵巣刺激というところに矢印があるような形で御参照いただけますので、よろしくお願いいたします。
それでは、ただいまのWGからの報告につきまして、何か御質問、御意見がありましたらよろしくお願いいたします。
事務局、どうぞ。

○柳沼補佐 事務局でございます。
落合先生、本日遅れて御参加と伺っておりますけれども、あらかじめコメントをいただいておりますので、御紹介いたします。
「本日審議対象となった製剤について、循環器WGの評価を拝見いたしました。いずれの製剤も不妊治療上必要な製剤であります。WGの詳細な御検討のとおり、本邦での使用実態並びに本邦、欧米のガイドラインで推奨されていることから、国内における有用性が期待でき、医療上の必要性の基準に該当すると考えます。しかし、WGの指摘にあるとおり、製剤によっては生殖発生毒性の問題など懸念される点があり、開発要請後、慎重な検討をお願いしたいと思います」。
以上です。

○堀田座長 ありがとうございました。落合先は後で参加される予定ですが、いただいている御意見を紹介させていただきました。落合先生のご意見はは全般に係ることですので、この品目というわけではないのですが、御参照いただければと思います。
ただいまの説明も含めて、この品目に対して何か御発言、御意見ございますでしょうか。
特になければ、セトロレリクス酢酸塩につきましては、WGの報告を了承したいと思います。ありがとうございました。
それでは、戸高先生、続いてお願いいたします。

○戸高参考人 続きまして、２品目目でございます。通し番号の34ページを御覧ください。クロミフェンクエン酸塩でございます。適応疾患については同じでございます。
医療上の有用性について御説明いたします。生殖補助医療における調節卵巣刺激といった効能・効果で要望が挙がっております。同効能・効果で、本薬はフランスで承認されております。本邦における本薬の既承認効能・効果は、排卵障害に基づく不妊症の排卵誘発であり、要望内容等が異なります。その要望内容での本薬の投与は承認されてはおりませんが、日本生殖医学会編集の解説書の記載内容に加え、日本産科婦人科学会が行った生殖補助医療のオンライン登録データの記載から、本邦においても本薬が本要望内容である生殖補助医療における調節卵巣刺激に用いられているものと判断できます。
以上を踏まえまして、「ウ 欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内における有用性が期待できると考えられる」に該当すると判断いたしました。
なお、要望された用法・用量における投与期間は、月経周期３日目から卵胞が十分に発育するまでであるのに対し、フランスにおける承認用法・用量は１日100㎎を月経２日目から６日目まで投与するものであること等を踏まえまして、用法・用量における投与期間の妥当性は、開発要請後にさらに詳細に検討する必要があると考えております。
以上でございます。御審議よろしくお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございました。それでは、ただいまのWGの報告につきまして、御質問、御意見、よろしくお願いいたします。
宮川先生、どうぞ。

○宮川構成員 教えていただきたいのですが、この中の（１）のところに注）があって、「一定期間は１年というのが一般的であるが」ということで、「妊娠のための医学的な介入が必要な場合にはその期間を問わないとされている」。これは当然のことながら、その期間というものはある程度幅を持って考えていいという形であろうと思いますし、ただし、ほかの不妊治療のいろんな方策をとってもだめな場合もいっぱいあると。ほかの方策はたくさんこれから出てくるはずなので、この一定の期間というのはどのように考えるのか教えていただきたいと思います。

○堀田座長 これはどなたにコメントをいただきましょうか。
海野先生、いらっしゃいますか。コメントお願いします。

○海野参考人 参考人の北里大学産婦人科の海野でございます。
この不妊期間というのは、全く自然な、健康な方々でも、妊娠機会があっても必ず毎回妊娠するわけではないので、通常は大体３カ月とか４カ月ぐらいが、全く健康な方が妊娠される可能性が高いというイメージで私どもは考えております。それに対して１年という、あるいは、以前は２年と言っていますけれども、そのような形でこの期間というのは考えられていることになります。
ただ、ほうっておいたら妊娠しない、例えば卵管の閉塞があるとか、あるいは乏精子症のようなことがある、あるいは全く排卵が起きていないということがあれば、それは何らかの治療的介入がなければ妊娠は絶対成立しないだろうと想定できますから、その時点で治療が開始されると、すべきであろうという判断でございます。
あと、この機会、１年と申しますのは、今、不妊で治療を希望される方々、妊娠を希望されている方々の中で年齢層がどんどん高くなっていまして、そういう意味で、有効な治療できる期間というのも限定されているところもあって、１年というのが言われているというのが現状でございます。
取りあえず以上ですが、よろしいでしょうか。

○宮川構成員 ありがとうございました。海野先生にお聞きしたかったのはそういうこれからの高齢の方、それに望まれる方が随分といらっしゃるので、その辺の年齢的なことも含めていろいろ御判断されているのかなと思いましたら、海野先生から適切な御判断、御示唆をいただいて、大変ありがたく思います。ありがとうございました。

○堀田座長 ありがとうございました。ほかに何か御意見、御質問はございますでしょうか。
よろしいですか。
それでは、続きまして、今度はジドロゲストロンですか、戸高先生、続いてお願いいたします。

○戸高参考人 続きまして、ジドロゲストロンの御説明をいたします。通し番号は36ページ目を御覧ください。
生殖補助医療における黄体補充という御要望でございますが、これについて、本薬は、欧米等６カ国で承認されてはおりませんが、欧州のガイドラインでは本薬の使用が推奨されている状態でございます。
本邦において本薬は黄体機能不全による不妊症の効能・効果を承認されていますが、要望内容での承認はございません。しかしながら、本邦においての調査研究において、生殖補助医療において黄体補充として本薬が投与されている実態が確認されていますことから、「ウ 欧米等において標準的療法と位置づけられ、国内における有用性が期待できる」に該当すると判断いたしました。
WGからは以上でございます。本件につきまして御審議をお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございました。それでは、ただいまのWGからの報告につきまして、御質問、御意見をいただきます。
これも、先ほどの注）と同じことが書いてありますが、同様の扱いということですね。よろしいでしょうか。
特に御異議がなければ、ジドロゲストロンにつきましても、WGの報告を承認したいと思います。ありがとうございました。
それでは続きまして、メトホルミンにつきまして、戸高先生、よろしくお願いします。

○戸高参考人 続きまして、メトホルミンについて御説明いたします。通し番号の38ページ目及び40ページ目、同じメトホルミンが２つ御要望として挙がっております。
若干分かりにくいのですけれども、最初、38ページ目のものは一般不妊治療における使用でございまして、40ページ目に書いてあるのは生殖補助医療における御要望でございます。ですので、非常に似通っておりますので、まとめて御説明いたしたいと思います。
多囊胞性卵巣症候群の排卵誘発について、本薬は、欧米等６カ国で承認はされておりませんが、国際的なガイドラインにおいて一般不妊治療における多嚢胞性卵巣症候群患者に対する排卵誘発の際に、クロミフェン等の排卵誘発剤と併用することが推奨されています。また、国内ガイドラインにおいても、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性のいずれかを認める多嚢胞性卵巣症候群の患者に対して、一般不妊治療において、クロミフェン単独で卵胞発育を認めない場合に本薬の併用が推奨されており、本邦で本薬は標準的に用いられているものと判断できることから、「ウ 欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内においても有用性が期待できると考えられる」に該当すると判断いたしました。
また、本薬の投与対象につきましては、国内ガイドラインの記載等を踏まえ、インスリン抵抗性等を認める集団とすることが適切であると考えております。
なお、本薬のラットにおける非臨床試験において催奇形性作用が報告されておりますが、本薬の添付文書では、妊婦、あるいは妊娠している可能性のある婦人への投与は禁忌とされている状態でございます。しかしながら、国内ガイドラインでも、妊娠中の本薬投与では催奇形性や子宮内胎児発育遅延、子宮内胎児死亡等は増加させないとの報告が引用されていること、加えて、要望された投与期間は妊娠成立前までであることから、本薬の生殖発生毒性が当該要望内容での有用性を必ずしも否定するものではないと判断いたしました。
しかしながら、当該要望内容での投与における妊娠や児の先天異常への影響及びそれを踏まえた注意喚起については、開発要請後にさらに詳細に検討すべきであると考えております。
続きまして、次の要望、40ページ目、こちらは、先ほども御説明いたしましたとおり、生殖補助医療における多嚢胞性卵巣症候群の調節卵巣刺激になります。
本要望につきまして、本薬は、同じく欧米等６カ国において承認されてはおりませんが、国際的なガイドラインにおいて生殖補助医療における多嚢胞性卵巣症候群患者に対する調節卵巣刺激での本薬の併用投与は推奨されてございます。
また、日本生殖医学会編集の解説書及び国内ガイドラインで生殖補助医療における本薬の使用に関する記載がされており、「ウ 欧米等において標準的療法に位置づけられており、国内における有用性が期待できると考えられる」に該当すると判断いたしました。
催奇形性等につきましても、全く同じ状態でございますので、説明は割愛したいと思います。
メトホルミンにつきまして、本２つの要望について御審議のほどよろしくお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございました。メトホルミンについては２種類の要望がございましたけれども、２つまとめて議論したいと思います。それでは、ただいまの報告につきまして、御質問、御意見をいただきます。いかがでしょうか。
宮川先生、どうぞ。

○宮川構成員 宮川でございます。
これはメトホルミンでございますので、十分な、今お話しになったようなインスリン抵抗性というものが前提にあるということは当然のことだろうと思いますけれども、その中に何も書いていないというか、今後その中に詳しく、いろいろな附帯事項というか、出てくるのでしょうけれども、腎機能障害も含めてですけれども、乳酸アシドーシス含めてですけれども、そのようなこともきちっと書かれていかれればいいと思っておりますけれども、特に500mgから1500mgまでかなり幅がございますので、その辺、どのような、500mgで開始して、消化器症状の副作用を見ながら1500mgというのは、やはり1500mgがそういう意味では非常に効果的であるという考え方なのか、それについて、参考人等を含めてですけれども、御示唆いただければと思います。よろしくお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございます。今回は医療上の有用性についての評価でありますけれども、せっかくの御質問ですので、海野先生、何かコメントいただけますでしょうか。

○海野参考人 すみません。ちょっと細かいところまではお答えできないのですけれども、このメトホルミンの多嚢胞性卵巣症候群という病気が非常に厄介な病気でして、排卵障害があるわけですけれども、それを何とか、卵巣を刺激して、その排卵を促そうとすると、極めて過剰な刺激が起きたり、あるいは反応しなかったりというような振る舞いをします。それで、いろいろ工夫して、メトホルミンの併用というのがかなり前から、これは普通に行われている診療という、今で言うと、クロミフェンで反応しない場合は、そのクロミフェン＋メトホルミン、それでいかない場合はまた次のというような形で進められているものでございます。
ということで、この量に関しても、その方の反応に応じて判断しながら進めているというのが現状かと思います。

○宮川構成員 ありがとうございます。そういう意味では、非常に経験豊かというか、言い方がおかしいですけれども、今までの日本の中の臨床上でそういう併用、メトホルミンを使う場合には十分な臨床経験があると考えてよろしいのでしょうか。

○海野参考人 いずれにしても、これは不妊症を専門にやっている先生方が重々承知して、今まではこの適応外のことも含めて使ってきているということになりますので、今後はより慎重に使われていくものと思います。

○宮川構成員 ありがとうございました。

○堀田座長 そのほかに何か御質問、御意見はございますでしょうか。
それでは、私のほうから1点お願いいたします。このメトホルミンというのはもともと糖尿病治療薬の適応になっているわけですが、ここにありますように、肥満とか耐糖能異常、インスリン抵抗性がある場合の多嚢胞性卵巣症候群ということにある程度限定した話になると思いますが、この両者すなわち肥満や耐糖能異常と多嚢胞性卵巣症候群というのはもともと何か因果関係があるのか、たまたま合併するという意味合いでしょうか。原因治療ということの位置づけになりますと、その辺はどういう関係なのでしょう。海野先生いかがですか。

○海野参考人 すみません。海野ですけれども、多嚢胞性卵巣症候群という方に、肥満や耐糖能異常、あるいはインスリン抵抗性がかなり高頻度で合併しているのは事実でございます。ですから、病態はかぶっているという認識でおります。ただ、しかし、なぜこのように対応するとうまくできるのかということについてまで十分解明できているというわけにはいかないかなと考えます。
以上です。

○堀田座長 ありがとうございました。
それでは、２番目のほうの生殖補助医療における調節卵巣刺激についての医療上の必要性に移りま。この場合は耐糖能異常がない人にも使用するのか、これも肥満、耐糖能異常を前提にしているのでしょうか。

○戸高参考人 戸高のほうからお答えいたします。
WGでも少し議論したところではございますが、同じく、座長のおっしゃるように、耐糖能異常等がある患者さんということでいいと思います。しかしながら、記載が、そこが今日の評価書の中ではっきり書いてございませんのは、一つは、産婦人科のガイドライン等にこの生殖補助医療そのものに対する記載が余りございませんで、本品に関しても、こういった肥満、耐糖能異常といった記載がその中では生殖補助医療に関しては書いてございませんでしたので、この評価書の欄に書いていないという扱いでございます。
しかしながら、海野先生を初めとしまして御専門の先生方の判断では、やはり同じような病態ということで理解しております。

○堀田座長 ありがとうございました。耐糖能異常がない方にもし使うとすると、低血糖が起こるのではないかと門外漢ながら危惧をもちましたのが、その点がクリアーできれば大丈夫かと思います。ありがとうございました。
そのほかに御意見、御質問ございますでしょうか。
特になければ、メトホルミン、２つの適応でありますが、WGの報告を承認としてよろしいでしょうか。
（首肯する委員あり）

○堀田座長 ありがとうございました。承認とさせていただきます。
それでは、レトロゾールですね。戸高先生、続いてお願いいたします。

○戸高参考人 次はレトロゾールでございます。ページ数で42ページ目にあります。
前回の最後のほうにレトロゾールの要望が挙がっていたのですが、前回は多嚢胞性卵巣症候群の排卵誘発でございました。今回は、原因不明不妊における排卵誘発の御要望でございます。
本要望につきまして、本薬は、欧米等６カ国での承認はございませんが、米国及びカナダのガイドラインにおいて人工授精児の本薬の投与が推奨されています。また、国内のガイドラインでは、女性の年齢と不妊期間を考慮して選択する対応の一つとして本薬投与を含む排卵誘発治療を考慮することが推奨されておりまして、「ウ 欧米等において標準的治療に位置づけられており、国内における有用性が期待できると考えられる」に該当すると判断いたしました。
なお、本薬の非臨床試験における胎児死亡及び催奇性等が観察されるといったことにつきましての懸念は前回御報告したとおりでございますが、懸念としてはあるのですが、先ほどのメトホルミンと同じく、妊娠成立前であるということも踏まえまして、有用性に大きな問題点とならないとは考えてございます。もちろん、開発要請後にさらに詳細に検討すべきと考えてございます。
以上でございます。よろしく御検討をお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございました。それでは、ただいまの報告につきまして御発言、よろしくお願いいたします。
宮川委員。

○宮川構成員 教えていただきたいのは、記載の中にある医療上の有用性についての該当性の中に書いてございますけれども、先ほどの御説明にもありましたが、女性の年齢と不妊期間を考慮して選択するという話だったのですが、女性の年齢というのは、高年齢にいけばいくほど、これは難しいからこれを使わなければいけないのか、そして、不妊の期間というのは、やはり十分ないろいろなことをやってきたのだけれども、最後のほうの選択肢としてこのレトロゾールを用いるのかということで、女性の年齢と不妊の期間というのをちょっと教えていただければと思います。よろしくお願いいたします。

○堀田座長 ただいまの質問について、海野先生、よろしくお願いします。

○海野参考人 海野でございます。御質問ありがとうございました。
女性の年齢というのには、先生御指摘のとおり、年齢が上がるに従って、いろんな治療に対する反応も余り芳しくなくなって、妊娠率も著しく低下していくということがございます。そういうことがございまして、不妊治療は、時間をかけてやるというのはあまりいい考えではないというところがございますので、できるだけ短期間のうちに、その方にとってより有効なものを見つけてされる必要があるということになります。
それで、この原因不明不妊というエリアは、いろいろ調べたけれども、よく分からないけれども、とにかく妊娠しないという方々なので、これもなかなか対応が難しいところですが、そこに時間をかけるのに問題があるということもございまして、いろいろな選択肢を準備しておいて、それに対応する必要があるということで、今回は、レトロゾールというものについてもお願いしたいということだと思います。
その方にとって何がいいのかというのは、その原因によるのだと思いますけれども、その原因を解明し切れていない状況というのが臨床現場では存在しているということで御理解いただければと思います。

○堀田座長 よろしいですか。

○宮川構成員 ありがとうございます。ということは、かなり最後のほうの選択肢の一つということで。

○海野参考人 専門家は、選択肢が出ると、どういう戦略が一番いいのかということをまた最適化していくと思うので、結果的にどうなってくるかはまだ分かりませんけれどもということになります。

○宮川構成員 その選択肢としてないとやはり苦渋するなということで考えてよろしいかということですね。

○海野参考人 ええ。特に今後は保険診療の中でできるだけそういう豊かな治療戦略というものをお示しできればと考えるということになるかと思います。

○宮川構成員 ありがとうございます。

○堀田座長 ありがとうございました。いかがでしょうか、そのほかの御意見、御質問。
前回もこのレトロゾール出てきましたけれども、その対象というのは多嚢胞性卵巣症候群と特定しての適応でありました。今回は原因不明不妊におけるということで、対象が違いますが、用法・用量については前回と同じ使い方かと思います。したがって、副作用と申しますか、リスクについても同様かと思います。何か御意見、御発言ありますでしょうか。
特になければ、この品目につきましても、WGの報告を承認とさせていただきます。ありがとうございました。
続きまして、これは最後になりますが、カベルゴリンにつきまして、戸高先生、お願いします。

○戸高参考人 カベルゴリンでございます。44ページ目を御覧ください。
本薬は、不妊症そのものというよりも、卵巣過剰刺激症候群の発症抑制といった、関連のものではございますが、少し違う病態になります。その重篤性について御説明いたします。
卵巣過剰刺激症候群は、不妊治療で卵巣が過剰に刺激されることにより卵巣の嚢胞性腫大を来し、大量に放出されたサイトカインによって全身の血管が透過性を亢進すること等により循環血液量減少、血液濃縮、胸・腹水貯留が生じた状態であり、卵巣捻転や卵巣破裂を起こす場合もある疾患でございます。
さらに重症例では、腎不全、血栓塞栓症、肺塞栓症、虚血性脳卒中、心筋梗塞等、または肺水腫等に至り、高次医療機関での入院管理等が必要になることもあり、日常生活に著しい影響を及ぼすことから、「ウ その他日常生活に著しい影響を及ぼす疾患」に該当すると判断いたしました。
本件の医療上の有用性について説明いたします。卵巣過剰刺激症候群の発症抑制について、本薬は、欧米等６カ国で承認されてはおりませんが、卵巣過剰刺激症候群に関する米国及びカナダのガイドラインにおいて本薬の使用が推奨されています。
一方、本邦において卵巣過剰刺激症候群の発症抑制に係る効能・効果で承認された医薬品はございませんので、「ア 既存の療法は国内にない」に該当すると判断いたしました。
以上を踏まえまして、当該要望内容について、医療上の必要性が高いと判断いたしました。御審議のほどよろしくお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございました。それでは、ただいまのカベルゴリンについてのWGの報告につきまして審議をお願いいたします。御意見、御発言ありましたらよろしくお願いします。いかがでしょうか。
これは確認ですけれども、卵巣過剰刺激症候群というのは、不妊治療で刺激した場合に発生する症候群と考えていいのですね。自然に起こるということではないとの理解ですね。

○海野参考人 似た病態はないわけではないのですが、ここで言っているものは、間違いなく不妊治療で卵巣刺激の行われた後に、それが暴走するみたいなイメージですけれども、どんどん刺激されていくということが起きてしまうという病態です。非常に重症化することもありまして、血液濃縮が起きて脳梗塞なんかを発症したりというのも私自身も経験しておりますので、相当、かなりのことが起きてしまうということになります。

○堀田座長 ありがとうございました。一旦起こると大変なことだという話ですが、頻度としてはどんな程度の話なのでしょうか。

○海野参考人 頻度は、今、私どもすごく気をつけてやっているわけですね。こういうことが起きないように。その中でも、学会の調査ですと、排卵誘発周期当たり0.8から1.5％ぐらいは発生するという状況です。ですから、そのくらいの頻度ということになります。ただ、特に多嚢胞性卵巣症候群の方ですとかそういう方は非常に起こりやすいと認識していまして、それでケアしながら行っている。
ただ、それでもこれは起こりそうだという状況になったときに、発症抑制のためのお薬が今までなかったのですね。なかったので、そのときはもうキャンセルして、その周期、卵巣をいっぱい刺激した後ですけれども、採卵も行わないとかいう状況になってしまう。そういうことで、何とか切り抜けたり、そこでまた重症化したりということが起きているのですが、これをこのお薬を使うことで何とか採卵までいけるかということがあれば、今はその周期で必ずしも胚を戻すというわけではありませんので、またその周期、治療周期が全く無駄にならないこともあるということだと思います。

○堀田座長 ありがとうございました。よく分かりました。頻度はそんなに高くないけれども、起こると大変だということで、予防的にも使うというお話かと思います。
そのほか、御意見、御質問ございませんか。
それでは、ここで落合先生が入られましたので、途中になるかもしれませんが、何か追加的な御発言等がありましたらよろしくお願いいたします。

○落合構成員 遅くなりました。すみませんでした。
海野先生の御説明、今、拝聴していました。ここに出ているようなお薬、みんな不妊に対する治療には大切なお薬でございまして、今、御説明はカベルゴリンまで進んだということでよろしいでしょうか。途中からだったものですから。

○堀田座長 そういうことですが、先生、全般に何かご意見をいただければ幸いです。先ほど、先生からいただいたメールの紹介はさせていただきましたが、何か追加的にあればお願いします。

○落合構成員 特に追加はございません。詳細に説明していただいて、皆さんお分かりいただけたと思いますし、多少懸念の残るものに対しては今後やはり検討が必要かなというのが私の意見でございます。よろしくお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございました。
それでは、皆さん、最後の品目だけでなくて、本日の７品目全般を通して何か御意見がありましたらよろしくお願いいたします。
今日は、落合先生が入られたことで全員御出席いただいています。せっかくの機会ですので、何か御発言でもあればよろしくお願いいたします。
よろしいでしょうか。
それでは、特に異議がないようでございますので、本日の７品目につきましては、WGの報告を了承としたいと思います。ありがとうございました。

○戸高参考人 ありがとうございました。

○落合構成員 ありがとうございました。遅れまして申し訳ありませんでした。

○堀田座長 それでは、続きまして、企業から提出された開発工程表につきまして、事務局から御説明をお願いします。

○野村室長 それでは、45ページを御覧ください。資料４－１「企業から提出された開発工程表について」でございます。最初の〇（マル）に記載のありますとおり、企業に対して開発要請を行っている要望、第Ⅰ回は183件、第Ⅱ回93件、第Ⅲ回44件、第Ⅳ回49件につきまして、全ての開発要請先企業から平成３年９月21日時点の更新版が提出されております。詳細につきましては、次の資料で説明させていただきます。
なお、前回第47回検討会におきまして医療上の必要性が高いと判断された不妊治療に係る要望につきましては、既に開発要請を発出しておりますが、現時点では企業の見解を得られておりませんので、こちらの件数には含めておりません。
続きまして、48ページを御覧ください。資料４－２でございます。こちらは、先ほど申し上げました開発工程表の進捗をまとめたものでございます。詳細な進捗などにつきましては、資料４－３から４－６にございますので御確認いただければと存じますが、こちらの資料を用いて、進捗状況に関する主な変更点を御報告いたします。
まず、「１．開発要請を行っている要望件数」についてですが、これまで、この備考に記載しておりますとおり、４件の追加がございました。また、第46回検討会での議論を踏まえて、要望番号Ⅳ－59の乾燥人フィブリノゲンを要望番号についてａとｂに分割をしておりますので、結果として１件追加ということで、最終的に要望の件数は44から49件に増えているところでございます。
続きまして、「２．開発工程表における進捗」について、要請回数ごとの進捗順について御紹介いたします。
第１回及び第２回の開発要請については、前回御報告時から変更はございません。第３回につきましては、次の49ページを御覧ください。
要望番号Ⅲ－①－11の武田薬品工業のテデュグルチド（遺伝子組換え）が本年６月に承認されました。また、要望番号Ⅲ－①－42及び43の丸石製薬のニトロプルシドナトリウム水和物、要望番号Ⅲ－①－60、大塚製薬のブスルファンが本年８月に承認されました。この結果、承認済み品目が４件増えまして、36件となっております。
続きまして、第４回開発要請につきましては、要望番号Ⅳ－51及び52の中外製薬のミコフェノール酸モフェチルが本年６月に承認されました。また、要望番号Ⅳ－73及び89の丸石製薬のオンダセトロン塩酸塩が承認申請をされております。さらに、要望Ⅳ－39の大日本住友製薬のチオテパ、要望番号Ⅳ－69の藤本製薬のサリドマイド、それから、要望番号Ⅳ－74のユーシーピージャパンのレベチラセタム、要望番号Ⅳ－５の丸石製薬のミダゾラムにつきましては、開発要請を発出いたしました。これらの進捗状況としては、チオテパ、サリドマイド、レベチラセタムの３品目については、公知申請予定となっております。ミダゾラムにつきましては、その他（治験準備中）となっております。
この結果、承認済み品目が１件増え、９件、承認申請済み品目が２件増え、３件、公知申請予定品目が４件増え、26件になりました。また、その他の品目が１件増え、４件となっております。
以上で、開発要請品目の進捗の御報告を終えさせていただきます。
続きまして、ページ飛びまして、143ページ、資料５でございます。こちらを御覧いただければと思います。資料５につきましては、開発企業の募集を行った医薬品の進捗状況でございます。
少し飛んで、145ページでございますけれども、進捗のあったものとしまして、第４回の４番、アミカス・セラビューティクスのβ－グルクロニダーゼが承認申請済みとなっております。
また、その下の「開発に向けた検討依頼品目について」を御覧ください。第４回の３番、丸石製薬のミダゾラム及び５番、同じく丸石製薬のオンダンセトロン塩酸塩について、第４回開発要請に合わせまして、それぞれ治験準備中、承認申請済みとなっております。
以上でございます。

○堀田座長 ありがとうございました。ただいま事務局から、企業から提出された開発工程表及びこれまでの企業開発の募集を行った医薬品リストについての進捗を説明していただきました。何か御質問や御意見はございますでしょうか。ページが物すごく飛んだものだから、ちょっとついていけなかった部分があるかもしれませんが、よろしくお願いします。
よろしいでしょうか。
特に御意見はなさそうであります。それでは、この報告につきましてはここまでといたします。ありがとうございました。
以上で本日の議題は終了となりますが、事務局のほうから何か連絡事項等はございますでしょうか。

○柳沼補佐 事務局でございます。
本日も、御議論いただきありがとうございました。次回検討会議の日程、開催形式につきましては、決定次第御連絡いたします。よろしくお願いいたします。

○堀田座長 ということで、次回のアナウンス、また別途ございますけれども、せっかくの機会ですから、何かこの検討会議、もしくは進め方等につきまして御意見いただくことはございますでしょうか。
どうぞ、小川先生。

○小川構成員 小川です。
今後の会議の日程なのですけれども、先ほど、通常の会議に戻すとおっしゃいましたけれども、せっかくオンラインの会議が結構よく機能していると思いますので、ハイブリッドでもいいから、オンラインの会議を残していただけたらと思いますけれども、いかがでしょうか。

○堀田座長 それは事務局のほうからお答えいただきましょうか。

○柳沼補佐 御示唆いただき、ありがとうございます。検討させていただきます。

○堀田座長 熊本からというと大変ですからオンラインで負担軽減になりますね。通常と先ほど私が申し上げましたのは、会議の流れのことで、前回は不妊治療だけに限って議題としたことで変則的と申し上げました。会議自体はこのようなハイブリッドで、先生のおっしゃるようにやっていければと思います。

○小川構成員 ありがとうございます。すみません。

○堀田座長 いいえ、大変貴重な御意見、ありがとうございました。そのほかに、何か全体通して御意見いただくことありますでしょうか。
よろしいですか。
それでは、これで、第48回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を終了といたします。本日もどうもありがとうございました。