○出席者

○議題

○議事

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
では、定刻より若干、早いですけれども、ただいまより第39回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議を開催いたします。本日は岡部構成員、合田構成員、平安構成員より御欠席との御連絡を頂いております。現在、17名の先生に御出席いただいております。また、WGの検討状況を御報告するに当たりまして、各WGのメンバーから荒戸参考人、中村参考人、花岡参考人、米盛参考人に御出席いただいております。続きまして、人事異動の御紹介をさせていただきます。医薬・生活衛生局長の樽見です。
では、カメラ撮影はここまででお願いいたします。それでは堀田座長に以降の議事進行をお願いいたします。
 
○堀田座長
みなさん、こんにちは。今日は出席率もよく、この部屋一杯で少し息苦しい感じがあるかもしれませんが、よろしくお願いしたいと思います。それではまず最初に、本日の配布資料の確認を事務局からお願いいたします。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
では、資料につきましてはいつものようにペーパレス化を実施しておりますので、各構成員の先生方におかれましては、お手元のタブレット端末で資料を御確認いただければと思います。タブレット端末は現在、資料、議事次第を画面に表示した状況で配布されていると思います。他の資料を画面に表示するには、一度タップしていただきまして、左上のマイプライベートファイルという所を指で1回、軽くもう1回タップしていただきますと、本日配布されている資料の一覧が出てまいります。
本日の資料として、マイプライベートファイルに表示されているものを上から順番に御説明いたします。資料0が議事次第と配布資料の一覧、資料1が検討会議の概要、資料2-1から2-4が第Ⅰ回～第Ⅳ回の要望に係る専門作業班(WG)の検討状況について。資料3-1から資料3-4が医療上の必要性の評価に関する資料、資料4が公知申請への該当性に関する報告(案)となっております。資料5-1が企業から提出された開発工程表について、資料5-2から5-5が第Ⅰ回から第Ⅳ回の要望の企業から提出された開発工程表の概要などについて、資料6が公募医薬品のリスト、資料7はアセトアミノフェンの要望に関する学会からの文書です。資料8につきましては同様に、レナリドミドの要望についてです。資料9は、過去に開発要請を行った医薬品に関する医療上の必要性の再検討についてです。以上の資料をタブレットにインストールして配布しております。
また、参考資料につきましては一つづりで参考資料というファイルを作っております。この中には参考資料1～5として開催要綱、構成員の名簿、WGの設置について、WGのメンバー、医療上の必要性の評価の基準、開発を要請された企業の指定の考え方、人道的見地から実施される治験の制度該当性基準について、最後に参考資料6、執行部に所属している学会についてという内容になっております。参考資料を開いていただきまして、一番最後の参考資料6を御覧ください。こちらにつきましては、前回の会議資料を現時点の内容に各先生方の御申告を踏まえまして更新しております。本会議の公平性の観点から、当面は構成員のうち、当該学会の執行部に在籍する方は当該要望に係る背景事情等の説明は行うものの、議決には参加しないこととなっております。内容に誤り等がないかどうか御確認いただいて、もし誤りがございましたら事務局にお知らせいただければと思います。
もう1つ、マイプライベートファイルに含まれておりましたものとしては座席表のファイルが入っております。本日の審議についてはこちらの内容に基づいて進めさせていただきます。タブレットの不具合やファイルが存在しないなど、問題がございましたら事務局にお申し付けいただければと思います。
 
○堀田座長
それでは皆さん、タブレットの具合はよろしいでしょうか。途中でも何か具合が悪かったら意思表示をしていただければ、担当の方がそばに寄って来られると思いますのでよろしくお願いします。
前回は5月29日にここで開催しておりますけれども、事務局からその後の進捗状況について御説明をお願いしたいと思います。よろしくお願いいたします。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
それではまた、マイプライベートファイルに戻っていただきまして、資料1です。本会議の検討の進め方で、数字が書かれている部分が一部あります。そちらの更新した所を御報告します。まず、1ページ目、左下の要件の件数を更新しております。第Ⅳ回の要望の件数、前回、76件と御報告しておりましたが、平成30年10月から平成31年4月末までに要望がありました品目8件を追加し、計84件に更新しました。同じく1ページ目の資料下段のやや右側にある開発要請の件数ですが、7月末までに新たに開発要請、開発企業の公募を行った品目がありますので、件数の更新を行いました。企業に開発要請を行ったものについて、第Ⅳ回要望の件数を前回17件と御報告しておりましたが、20件に更新しました。それ以外の箇所につきましては変更はございません。2ページ目につきましても同様の変更をしております。資料1につきましては以上です。
 
○堀田座長
ありがとうございました。それではただいまの御説明に何か御質問、御意見ございますでしょうか。特にありませんか。それでは続きまして、第Ⅰ回から第Ⅳ回の未承認薬・適応外薬の開発要望について、事務局から説明をお願いします。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
それではまた、マイプライベートファイルに戻っていただきまして、資料2-1から順に御説明いたします。資料2-1、第Ⅰ回要望についての進捗状況を取りまとめたものです。現在、1品目について企業側が治験等の相談を行う予定ということで、現在、状況は前回から変化はございません。以上が資料2-1の御説明です。
資料2-2のファイルです。こちらは第Ⅱ回の要望に関する取りまとめです。前回会議までに1ページ目の左上の表の右上、未承認薬で26件、適応外薬で78件、合計104件について医療上の必要性が高いとの評価を頂戴しておりました。こちらにつきまして、2ページ目です。開発要請、又は開発企業の募集を行った品目の状況ですけれども、前回会議時点で検討中のものは資料の左側、下の表ですが、残り5件について、実施の必要な試験や公知申請の妥当性について検討を行っているものです。こちらにつきましては今回の会合では変更はなく、引き続き検討させていただいている状況です。こちらの検討を行っている5品目につきましては、同じ資料の3ページ目、4ページ目にまとめられています。資料2-2につきましては以上です。
 
○堀田座長
タブレットに表示された字が小さいですから、親指と人差し指で拡大して見ていただきますようによろしくお願いします。続いてお願いします。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
資料2-3です。第Ⅲ回の要望について取りまとめているものです。前回会議までに資料2-3の1ページ目の左側の表の右上、未承認薬13件、適応外薬43件、計56件について医療上の必要性が高いとの評価を頂戴しておりました。前回会議時点で検討中のものが10件残っておりましたけれども、今回につきましては特段の進捗はなく、引き続き検討中という状況です。これらの10件につきましては、同じ資料の3ページ目から5ページ目までに各品目の状況が記されております。
2ページ目、こちらは開発要請、又は開発企業の募集を行った品目の状況です。資料の左側の下の表、前回会議時点で10件について、実施が必要な試験や公知申請の妥当性について検討していたところですが、そのうち1件について既に開発に着手しているものに取扱いが変わり、1件については開発要請後に要望が取り下げられたものとなりましたので、引き続き検討中のものは8件という状況です。この要望の取り下げにつきましては、後ほど資料8で御報告をさせていただければと思います。これらの検討中のものの詳細につきましては、6ページから7ページ目の別添2の一覧の中で説明しております。また、開発に着手しているものというふうに取扱いが変わったものにつきましては、8ページ目の灰色に塗られている剤がこの対象ということとなります。資料2-3の説明につきましては以上です。
資料2-4の説明に進みます。平成27年7月1日から平成31年4月30日までの第Ⅳ回要望についての進捗状況を取りまとめたものです。第Ⅳ回要望につきましては前回会議までに1ページ目左上の表、右上の合計欄にありますとおり、未承認薬6件、適応外薬15件、迅速実用化スキームの5件、合計26件について医療上の必要性が高いとの評価を頂いております。前回の会議時点で検討中であった44件につきまして同じ表の赤枠に記されている所ですが、これらのうち右側の表、代謝・その他WGにおいて2件、生物WGにおいて2件、小児WGにおいて2件が医療上の必要性が高いとの評価がされております。また、抗菌・抗炎症WGにおいて、3件が医療上の必要性が高くないという評価がされております。これらにつきましては本日の会議の資料3-1から3-4で、WGからの御報告があります。また、前回会議時点で検討中であった品目のうち1件については、検討終了前に要望者が要望を取り下げられたことから検討対象外になりました。こちらにつきましては資料7で御報告させていただきます。医療上の必要性に関する検討中の品目の詳細一覧につきましては、別添1、3ページ目から11ページ目に一覧として取りまとめられております。
続いて2ページ目に戻ります。こちらは開発要請、又は開発企業の募集を行った品目の状況です。資料右側、4.の前回検討会議から本会議までの開発要請と公知申請の妥当性の確認に係る進捗状況についての1ポツ目、前回会議で医療上の必要性が高いと評価されました3品目につきましては、令和元年の6月28日に開発要請を行っております。前回の会議時点で検討中のものは資料左側の下の表になりますが、10件あります。この10件と3件を合わせまして、合計13件について現在、検討を行っているところです。このうち1件について公知申請が妥当であるものと今般評価されましたので、引き続き検討中のものは12件となりまして、この1件につきましては本日、資料4で御報告を頂くこととなっております。検討中のものの詳細につきましては別添2、12ページから13ページに一覧として取りまとめられています。前回から変更がありましたポイントにつきましては灰色で示してありますので、確認される際の参考にしていただければと思います。資料2-1から2-4につきまして、説明は以上です。
 
○堀田座長
ありがとうございました。第Ⅰ回要望から第Ⅳ回要望、それぞれの回ごとにまとめて進捗・取扱状況を御説明いただきました。第Ⅰ回、第Ⅱ回はほぼ片付いていると言うと申し訳ないのですけれども、大部分が決着していますので、動きとしては少なく、第Ⅳ回要望が今、中心になって動いている状況です。何か御質問、御意見はございますでしょうか。特に御意見はありませんか。本日、皆さんに御審議いただくのはこれからであります。続きまして、要望品目に係る医療上の必要性に関する検討状況について説明をお願いしたいと思います。まずは、代謝・その他WGから花岡先生に御報告をお願いしたいと思います。よろしくお願いします。
 
○花岡参考人
まず、お手元の資料3-1、1ページを御覧いただきたいと思います。ニコフェノール酸モフェチル、以下「本剤」につきまして、WGにおける検討の結果、医療上の必要性が高いと判断いたしました。要望された効能・効果は造血幹細胞移植における移植片対宿主病の抑制です。中毒性に関しましては、造血幹細胞移植における移植片対宿主病、以下「GVHD」と略しますが、これは移植関連死の主要な一因であることから、アの基準に該当すると判断いたしました。重要性については、欧米6か国においてGVHDの抑制について承認されていませんが、以下に述べる理由からウに該当すると考えます。1つ目が海外の診療外来において、GVHDの予防において本剤の経口投与は標準的療法に位置付けられており、GVHDの治療についても二次治療の選択肢の1つとして記載されていること。2つ目は、成人の造血幹細胞移植者を対象とした国内の臨床試験において、本剤の経口投与におけるGHVDの抑制、これはGHVDの予防と治療に当たりますが、これに対する重要性が報告されていること。最後、3つ目は、成人及び小児の国内使用実態調査においてGHVDの抑制に対する本剤の使用実態が確認されたこと、国内の診療ガイドラインである造血細胞移植ガイドラインGHVD第4版において、GHVDの抑制に対する選択肢の1つとして本剤の経口投与について記載されていることです。以上、御報告申し上げます。
 
○堀田座長
ありがとうございました。それでは、ただいまのWGの報告に対して御意見、御質問ありましたらお願いいたします。実際はもう、かなり古くからプラクティスとしては使われているような気もしますけれども、実態調査としてはそういったものが取りまとめられたということでしょうか。
 
○花岡参考人
はい。先生、そのとおりでございます。今回、実態調査が取りまとめられたということで、このように出させていただいたというところでございます。
 
○堀田座長
ありがとうございました。特に反対意見はなさそうですので、WGの報告を了承したいと思います。
続きまして、WGの報告につきましては、また抗菌・抗炎症グループから、次の課題もお願いします。
 
○花岡参考人
続きまして、資料3-2を御覧ください。抗菌・抗炎症WGで検討する第IV回要望のうち、今回、医療上の必要性を検討したものについて説明をいたします。1～4ページを御覧ください。メトトレキサートの非感染性ぶどう膜炎に対する要望であり、1～2ページが成人、3～4ページが小児の評価となります。本要望は第Ⅱ回要望にも提出されており、平成20年3月に開催された第11回の本会議において、適応疾患の重篤性については、病気の進行は不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患に該当するものの、医療上の必要性についてはアからウに該当せず、医療上の必要性が高いとまでは言えないとの御判断を頂いております。
今般、前回要望時から、成人に関しては国内未承認であるミコフェノール酸モフェチルを対照とした無作為化比較試験、非盲検非対照試験及び国内の少数例の症例報告、小児に関しましては国内の症例報告、海外のメタアナリシス及びシステマティックレビューがそれぞれ追加され、要望書が再提出されたところです。
WGで再検討いたしましたが、追加された情報を踏まえても、欧米等の臨床試験において有効性・安全性が既存の量に比べて明らかに強いとの判断はできず、また、欧米等において標準的治療法に位置付けられており、国内外の医療の環境の違いを踏まえても、日本人ぶどう膜炎患者に対する本剤有用性が期待できるとの判断も難しいことから、前回同様、医療上の必要性が高いとまでは言えないとすることが適当と判断いたしました。
次に、資料の5及び6ページを御覧ください。同じくメトトレキサートですが、こちらは非感染性の強膜炎に対する要望です。本要望は先ほど報告したものと同様に第Ⅱ回要望にも提出されており、平成24年3月に開催された第11回の本会議において、適応疾患の重篤性については、イ、病気の進行は不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患に該当するものの、医療上の有用性についてはアからウに該当せず、医療上の必要性が高いとまでは言えないとの御判断を頂いております。
今般、強膜炎に関する総説が1報追加され、再度要望されたところです。WGで検討いたしましたが、追加された総説には、レトロスペクティブな研究報告に基づき、海外との有効性の比較が行われた以上のエビデンスはなく、強膜炎に対する本剤のエビデンスレベルが向上したとは言い難いと考えるため、前回同様に、医療上の必要性が高いとまでは言えないとすることが適切と判断いたしました。以上、抗菌・抗炎症WGからの報告です。
 
○堀田座長
ありがとうございました。ただいまのWGからの報告につきまして、何か御意見、御質問はありますか。
 
○長島構成員
学会が再度要望を出してきた臨床上のニーズというのはどのようなものが考えられますか。
 
○花岡構成員
臨床上のニーズというのは必要性ということですが、必要性については前回同様、学会のほうは同じような形で、今回の申請に当たっては記載いただいているところです。この必要性としましては、疾患については日常生活に著しい影響を及ぼす疾患ということですが、これについてはWGの見解、あるいは本委員会での前回の御判断と一緒ですが、もう一方、医療上の有用性については、欧米等において標準的療法に位置付けられており、国内外の医療環境との違いを踏まえても、国内では有用性が期待できると考えるというような判断ということで、提出を頂いているところです。
 
○長島構成員
本邦において、例えば成人の場合は、シクロスポリンとアダリムマブが既に承認されているということにもかかわらず、メトトレキサートを要望してくる背景としては、例えば薬価等が安いとか、何かそういうようなものがあるのでしょうか。もしそういうのがあれば、現在、これがもし認められないのであれば、こことは直接関係ないのだけれども、やはり何らかの対応を、患者のメリットを考えると考えてもいいのかなと思ったのでお聞きした次第です。
 
○堀田座長
事務局サイド、何か情報はありますか。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
学会から情報を今回の要望に至った背景に関しては改めて聴取はしておりますけれども、先ほど花岡先生からありましたとおり、再燃するようなステロイド抵抗性の患者さんへの利用をしたいのだということではありますが、やはり抗体製剤のコストというのはそれなりに掛かるところでもありますし、ステロイドは長期連用がなかなか難しくなる患者さんもいらっしゃいますことから、免疫抑制剤としてのメトトレキサートを使えないかという御要望ではありました。ただ、やはり御紹介ありましたとおり、現在それで承認に至るような資料などが存在するのかということになりますと、後方視的なデータであったりとか、ガイドラインとしても必ずしもこれがゴールデンスタンダードと言い切れないところもありまして、現在のような状況になっていると認識しております。
 
○堀田座長
ただいまの御説明でよろしいでしょうか。
 
○長島構成員
学会に頑張っていただいて、もうちょっと、エビデンスレベルの高いものを提出いただければということです。分かりました。
 
○堀田座長
ここでは備考欄に、ミコフェノール酸モフェチルとの無作為化比較試験がなされたということなのですが、エビデンスレベルはそんなに高いようなものではなかったですね。
 
○長島構成員
そうですか。
 
○堀田座長
今、長島構成員から御指摘いただいたように、もう少しきちんとしたエビデンスなり、データを出していただいて、それで再チャレンジをしていただいてもいいのかなと思います。よろしいでしょうか。事務局サイドで何かありますか。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
やはり医療上の有用性の判断に足るような資料が取りまとまれば、また改めて挑戦していただくというのは、もちろん十分あり得る話かなと考えております。
 
○堀田座長
ありがとうございます。この検討会で医療上の必要性がそれほど高くないとされても、その後のエビデンスの蓄積で、もう1回チャレンジができるということにはなっておりますので、今回もそのような形でまた学会のほうも取り組んでいただければと思います。ありがとうございます。続きまして、生物WGから、荒戸先生に御報告をお願いいたします。
 
○荒戸参考人
資料3-3を御覧ください。ダニ媒介脳炎ウイルスワクチンについて、日本渡航医学会から、ダニ媒介脳炎の予防の適応に関する未承認薬要望が提出されております。要望番号Ⅳ-60の成人用ワクチンと合わせて要望番号のⅣ-61で小児用ワクチンの要望書が提出されておりますので、生物WGと小児WGで合同で検討をいたしました。本日はその結果について、生物WGより御報告させていただきます。
ダニ媒介脳炎は、ダニ媒介脳炎ウイルスによって引き起こされる感染症で、主にウイルスを保有するマダニに噛まれることにより感染いたします。世界では、年間1万から1万5,000例のダニ媒介脳炎患者が発生していると推計されており、2001年には、オーストラリアに渡航した日本人が滞在中に感染し、死亡した事例も報告されております。本邦では、1993年に北海道において1例目の患者が報告されて以降、これまでに北海道で計5例の患者が確認され、そのうち2例が死亡しております。現在本邦では、本疾患に使用可能な予防ワクチンの承認はないことから、今回、本要望が提出されました。
WGにおける議論の結果ですが、まず、適応疾患の重篤性についての妥当性につきましては、現在、ダニ媒介脳炎に対する有効な治療法はなく、発症した場合には、数％から20％以上が死に至る重篤な疾患であること、また、回復患者におきましても、一定数の患者において、知覚障害、麻痺等の神経学的後遺症などが生じることが知られていることから、ア、生命に重大な影響がある疾患に該当すると判断いたしました。
次に、医療上の有用性についての妥当性については、ダニ媒介脳炎は本邦から海外流行地域への渡航者において留意すべき重要な感染症であり、近年は国内でも発症が確認されている状況ですが、現在、ダニ媒介脳炎に対する有効な治療法はなく、国内にはダニ媒介脳炎に対する予防ワクチンはございません。したがいまして、ア「既存の療法が国内にない」に該当すると判断いたしました。以上より、本要望の医療上の必要性を判断いたしました。報告は以上です。
 
○堀田座長
ありがとうございました。ダニ媒介脳炎のワクチンですけれども、この感染症は流行地域がある程度特定されていますね。そのような地域に行く方は、現状はどうしているのですか。
 
○荒戸参考人
トラベラーズワクチンとして、個人輸入によって投与している方がいらっしゃるということになります。
 
○堀田座長
最近のことはちょっと私も存じ上げませんが、研究班としてこういう渡航感染症に対する薬を研究ということで配布していたこともあったかなと思いますが、そういった流れは今どのようになっているのですか。
 
○荒戸参考人
直接その研究班自体のことは分からないのですけれども。
 
○岩田構成員
特にそういった班研究をやっているというのは聞いていないのですけれども、多分トラベラーズワクチンの中で未承認薬として輸入したものを使われているのだと思います。ただ、実際、日本人の方にどのぐらい使われているかというデータが、多分これから必要になってくるのだろうと思いますが、その辺については、結構使われているのですか。
 
○荒戸参考人
ちょっと正確な数はすぐ出ないのですが、個人輸入で投与した場合の、治験ではなくて、臨床研究のデータはあるようです。
 
○堀田座長
私が申し上げたのは、このワクチンの話ではなくて、渡航感染症に対しての薬の提供みたいな形で、班研究として一例一例フォローするという形でやっていたように思います。この件に関しては、医療上の必要性を評価して、もし必要性が高いということであれば開発要請をするという形の、通常の承認に持っていくという形の俎上に乗せるということです。ただいまの報告は、医療上の必要性に関しての評価でありますので、そこから先はまた別の次元の話と考えて、必要性に関してはよろしいでしょうか。
 
○荒戸参考人
すみません。先ほどの御質問の追加なのですが、渡航医学会が2018年に学術集会で発表したときには、12例の投与例について報告がなされているということです。
 
○堀田座長
一定の実績があるということですね。よろしいですか。それでは、WGの報告は了承します。続きまして、小児WGから中村先生にお願いいたします。
 
○中村参考人
資料3-4、ソマトロピン(遺伝子組換え)の医療上の必要性の評価につきまして、画面のトップから下のほうにいきますと表が出てまいりますが、こちらを御覧ください。ソマトロピンにつきまして、WGの検討の結果、医療上の必要性が高いと判断しております。要望された効能・効果は、プラダーウィリー症候群における体組成改善です。小児及び成人ともに要望されていますが、プラダーウィリー症候群(以下「PWS」)による体組成の改善を目的とした管理・治療は、小児期以降、成人に至ってからも生涯にわたり必要となること、成人管理においても引き続き小児科側での診療が行われている事案が見られること等を踏まえて、成人の要望も踏まえて、小児WGと代謝・その他WGで評価いたしまして、小児WGから報告します。
適応疾患の重篤性についてですが、プラダーウィリー症候群は、15番染色体遺伝子に関連する異常等が原因の疾患です。幼児期より過食に伴う肥満が出現し、これらの症状の進行に伴い、糖尿病、高脂血症の発現が多くなることが報告されています。生涯にわたる栄養・体重管理が必要とされていますが、栄養指導や生活習慣指導のみで体組成を維持・改善することは容易ではありません。また、染色体異常に起因するため、根本的な治療法がありません。以上より、小児及び成人ともにイの基準に該当すると判断いたしました。
次に、医療上の有用性です。欧米等6か国において、オーストラリアで骨端線閉鎖前の小児PWSにおける成長促進及び小児PWSにおける体組成改善に対し、成長ホルモン補充療法が承認されており、体組成改善に対しては、骨端線閉鎖の有無を問いません。また、イギリス、ドイツ、フランスでも骨端線閉鎖前の小児PWSにおける成長促進及び体組成改善に対して、成長ホルモン補充療法が承認されております。また、欧米6か国以外ですが、ニュージーランドで、骨端線閉鎖前の小児PWSにおける成長促進及び小児・成人PWSにおける体組成改善に対して、成長ホルモン補充療法が承認されています。更に本邦を含む世界の専門医によって発表されたPWSにおける成長ホルモン治療のコンセンサス・ガイドラインにおいても、小児及び成人患者ともに成長ホルモンの投与が推奨されておりまして、遺伝子検査でPWSが確定診断された後は、成長ホルモンによる治療が考慮されるべきであり、成長ホルモンの効果が副作用に勝る限りできるだけ長く使用すべきと記載されております。以上より小児ではウ、成人ではアの基準に該当すると判断いたしました。以上でございます。
 
○堀田座長
ありがとうございました。ただいまのWGの報告につきまして、御質問、御意見ございましたらお願いします。小児と成人両方一括でということですね。
 
○中村参考人
そうですね。
 
○堀田部会長
よろしいですか。
 
○横谷構成員
評価は妥当だと私も思います。分かりにくいかもしれないのは、骨端線閉鎖以前と以降、つまり小児と成人の両方ということと、骨端線閉鎖以前の適応の場合は、成長促進というのが目的であり適応だったわけですが、成人も含めて言うと、体組成の改善が適応になってくるという2つの点がポイントなのだろうと思うのですけれども、その両方の評価について、妥当な評価だと思うのです。
 
○堀田座長
補足をありがとうございました。骨端線が閉じる閉じないは、成長ホルモンの場合は閉じてしまってからやっても、成長というか低身長に対しては効果がないと言われていますけれども、それ以外の体組成に関しては必要だということなのだろうと思います。よろしいでしょうか。この疾患以外では、脳腫瘍でクラニオファリンギオーマみたいなものの術後に下垂体前葉が欠落したような場合は使えるのでしたか。頭蓋咽頭腫みたいなもので。
 
○横谷構成員
成長障害に対する治療、補充療法としては使いますけれども、例えば頭蓋咽頭腫などで成長障害を伴わない場合もあるので、その場合は使えないと。
 
○堀田座長
成人に近くなってからの場合は、低身長ということはないですよね。しかし体組成という意味では。
 
○横谷構成員
その場合は、残念ながら適応になっていない。
 
○堀田座長
そういうことですね。分かりました。
 
○五十嵐構成員 質問ですけれども、用法・用量がまだ決まっていないという点が少し理解しにくいのですが、何か理由があるのでしょうか。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
事務局から回答してよろしいでしょうか。こちらの資料は、要望内容として、今回は患者団体が要望を上げているところもありますので、患者団体としての用法・用量の設定はないところではありますが、英国など欧州でのガイドラインでは、当然のことながら用法・用量の設定はありますので、そういったものを今後参考にしながら、ここでもし有用性が判断されれば、検討していくことになろうかと思います。
 
○堀田座長
そういう御説明でよろしいですか。なければ、ほかに治療法のない疾患でありますので、有用性については問題ないところかと思います。御報告ありがとうございました。それでは、これは了承としたいと思います。
それでは、公知申請の該当性に係る報告につきましては、資料4になりますが、抗がんWGから米盛先生に御報告をお願いします。
 
○米盛参考人
よろしくお願いします。ブスルファンの公知申請の該当性に係る報告書について、御説明します。資料4を御覧ください。要望内容について、1ページ目を御覧ください。悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療に対するブスルファンの要望が提出されています。欧米等6か国の承認状況等については、2ページ以降に記載しています。4～11ページに記載のとおり、EU等では造血幹細胞移植の前治療を効能・効果として、ブスルファンが承認されています。また、11ページに記載のとおり、欧米等6か国での標準的使用状況として、米国ではガイドラインにおいて種々の悪性リンパ腫に対する自家造血幹細胞移植の前治療として、ブスルファンを含むレジメンが記載されています。
13ページ以降を御覧ください。悪性リンパ腫患者等を対象に、ブスルファンを含むレジメンの自家造血幹細胞移植の前治療としての有効性・安全性等を検討することを目的とした海外臨床試験が企業等で実施されており、その内容を記載しています。ブスルファンを含むレジメンの自家造血幹細胞移植の前治療に関する公表論文等の内容については、15ページ以降に記載しました。また、20ページ以降に記載のとおり、総説や教科書においても種々の悪性リンパ腫に対する自家造血幹細胞移植の前治療として、ブスルファンを含むレジメンが記載されています。
本邦での臨床試験成績及び臨床使用実態については、23ページ以降を御覧ください。悪性リンパ腫に対する自家造血幹細胞移植の前治療として、ブスルファンが投与された報告が複数確認されています。これらの報告では、ブスルファンはおおむね既承認の用法・用量である3.2mg/kg/dayを最大4日間連続投与する用法・用量で投与され、チオテパ、シクロホスファミドなどのほかの抗悪性腫瘍薬剤と併用投与されていました。当該報告には、自家造血幹細胞移植により長期間の奏効が維持された等の報告が記載されています。また、当該報告において、新たに注意喚起が必要な有害事象は認められませんでした。
公知申請の該当性の判断については、24ページ以降に記載しています。まず有効性については、海外臨床試験成績、本邦の臨床使用実態及び国際的な教科書並びに診療ガイドラインの記載内容などを踏まえ、悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療としてのブスルファンを含む併用投与の有効性は、医学薬学上公知と判断しました。
次に安全性について、国内外の臨床試験等の公表論文における有害事象の発現状況については、26ページ以降に記載しています。これらの報告において、悪性リンパ腫に対する自家造血幹細胞移植の前治療として、ブスルファンを投与する際の用法・用量は、成人に対しておおむね3.2mg/kg/dayを最大4日間投与の範囲内であり、認められた主なGrade3以上の有害事象は、おおむねブスルファン又は併用薬の国内添付文書で既に記載されている事象の範囲内でした。また、要望内容に関わる用法・用量は、既に本邦においてもユーイング肉腫ファミリー腫瘍、神経芽細胞腫における自家造血幹細胞移植の前治療などの効能・効果で承認されていることを踏まえると、日本人の安全性に関する多くのエビデンスが蓄積されていると考えました。以上の検討を踏まえ、ブスルファン及び併用薬の国内添付文書で注意喚起されている事項について、引き続き注意喚起が行われ、かつ造血幹細胞移植の治療に対して、十分な知識、経験を持つ医師により有害事象の観察や管理などの適切な対応がなされるのであれば、日本人患者において要望内容に関わる用法・用量は忍容可能と判断しました。
以上の検討を踏まえ、悪性リンパ腫に対する自家造血幹細胞移植の前治療として、本薬とチオテパ、シクロホスファミドなどの複数の抗悪性腫瘍薬剤との併用投与の臨床的有用性は、医学薬学上公知と判断しました。
効能・効果については、29ページに記載のとおり、悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療と設定することが適切と判断しました。また用法・用量については、29ページ以降に記載のとおり、既承認の用法・用量を設定することが適切であると判断しました。説明は以上です。
 
○堀田座長
ありがとうございました。では、公知申請に関わる妥当性の判断について、今、報告を頂きましたが、いかがでしょうか。ブスルファンは、海外ではどうやら同種と自家は余り区別しないで承認というのもあるようですが、日本では同種は承認されたけれども、自家に関しては悪性リンパ腫は入っていないと、こういう現状に対して公知でいけるかどうかと、こういうお話だと思います。いかがでしょうか。
 
○佐藤構成員
これはカナダやほかの英国などでは、併用で承認されているようですが、日本では併用で承認するという縛りは付けなくてもいいのでしょうか。
 
○米盛参考人
報告書に記載した試験結果を引用して、海外の診療ガイドライン、教科書等で悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療に対する本薬とチオテパ、シクロホスファミドなどの複数の抗悪性腫瘍薬との併用レジメンが記載されています。したがって、抗がんWGでは、これら国内外の状況を加えて薬剤の造血幹細胞移植に対する十分な知識、経験を持つ医師の使用する薬剤であることを考えると、特段、特定の抗悪性腫瘍薬の併用に限定することを注意喚起する必要はないと判断をしています。
 
○佐藤構成員
30ページに、ほかの複数の抗悪性腫瘍剤との併用投与が医学薬学上公知であることとあります。それが公知であるなら、公知で承認する以上、そのことを併せて承認条件とする必要があるのではないでしょうか。
 
○米盛参考人
29ページを御覧いただければと思います。用法・用量の所で、他の抗悪性腫瘍薬との併用でということは記載をしております。
 
○佐藤構成員
分かりました。ありがとうございます。特定のものは指定しないということですね。
 
○米盛参考人
はい。
 
○堀田座長
よろしいですか。用法について成人に関して、1回法というのは、今回は対象にしないということでしたが、1日4回法は公知申請が妥当ということですか。
 
○米盛参考人
はい、どちらも対象としています。同じ29ページのA法、B法の所で1日4回投与と1日1回投与で記載しています。
 
○堀田座長
そういうことですね。現状は、1回法でやっているという場合が多いと聞いていますが。ほかにはよろしいですか。特に御意見がないようでしたら、この公知申請の妥当性に関わる報告を了承したいと思います。よろしいでしょうか。ありがとうございます。
続きまして、企業から提出された開発工程表について、事務局から説明をお願いいたします。
 
○医政局研究開発振興課治験推進室長
説明します。マイプライベートファイルを開けていただき、資料5-1「企業から提出された開発工程表について」というタイトルのファイルを開けてください。この開発工程表の提出状況についての最初のマルの1行目です。これまで提出されていた第Ⅰ回要望募集の開発工程表183件、第Ⅱ回要望の開発工程表93件、第Ⅲ回要望の開発工程表45件、そして第Ⅳ回要望22件について、開発要請先の企業から、令和元年7月31日の時点の更新版が提出されています。なお、前回からの変更点ですが、第Ⅳ回の要望の22件については、前回から3件追加になって22件という形になっています。 続いて、各要望ごとに説明します。一旦、プライベートファイルに戻っていただき、資料5-2「企業から提出された開発工程表の概要等(第Ⅰ回要望)」というファイルを開けてください。1ページ目です。開発状況については、前回からの進捗状況の変化はありません。
個別ですが、23ページを開けてください。23ページの2つ目の表です。これについては、ペグアスパラガーゼですが、開発要請先の企業の名前が、以前は協和発酵キリン株式会社でしたが、協和キリン株式会社に社名変更が行われていますので、この変更においては、この後の資料においても同様の変更で修正させていただいています。
プライベートファイルに戻っていただいて、資料5-3「企業から提出された開発工程表の概要等(第Ⅱ回要望)」のファイルを開けてください。1ページ目を御覧ください。前回からの進捗ですが、まず承認済み。前回82件だったものが、83件と1件増加しています。そのもととなっていた前回承認申請済み1件が、今回ゼロ件となっているということです。具体的な品目です。これについては、13ページを開けてください。一番上の表です。Ⅱ-69番、カンデサルタンシレキセチル。前回は承認申請済みでしたが、これが承認済みとなっています。
プライベートファイルに戻っていただいて、資料5-4「企業から提出された開発工程表の概要等(第Ⅲ回要望)」を開けてください。1ページ目ですが、開発の状況について前回からの進捗状況の変化はありません。また、具体的な品目の進捗については、11ページを開けてください。2つ目の表です。トルバプタンについては、備考欄の所ですが、承認申請準備中となっています。続きまして、20ページを開けてください。3つある表の真ん中です。リツキシマブ(遺伝子組換え)、これについては追加使用実態調査準備中と。前回は使用実態調査実施後、報告書作成中でしたが、今回は追加使用実態調査準備中となっています。
一旦、プライベートファイルに戻っていただいて、資料5-5「企業から提出された開発工程表の概要等(第Ⅳ回要望)」というタイトルの資料を開けてください。まず1ページ目を御覧ください。承認済みの件数ですが、前回4件から1件増加して5件となっています。また承認申請中は、前回1件だったものが今回ゼロ件となっています。公知申請予定ですが、前回11件から3件増加して14件となっています。合計として、前回19件だったものが今回22件で、3件増加という結果です。具体的な品目の進捗状況ですが、2ページを開けてください。2つ目の表です。デファイテリオ、これが前回は承認申請中でしたが、今回、承認となっています。続きまして、4ページを開けてください。これは治験計画届で提出済みのものですが、メトロニダゾールについては、開発要請先が前回の資料では、マルホ株式会社とガルデルマ株式会社と2社が書いてありました。その後、企業のライセンスの関係上、開発に係る全ての権利関係がマルホ株式会社に移っている旨の申出がありましたので、今回からマルホ株式会社1社単独の開発となっています。5ページを開けてください。2つ目の表です。マイトマイシンC、ゲムシダビン塩酸塩及びドセタキセル水和物、これについては、前回の議論を受けまして開発要請を行っています。7ページを開けてください。フィルグラスチムについては、先ほどと同様、企業名の変更が行われています。8ページを開けてください。2つ目の表です。抗ヒト胸腺細胞ウマ免疫グロブリン、前回は開発計画を検討中でしたが、今回は治験準備中となっています。
プライベートファイルに戻っていただいて、資料6「公募医薬品リスト」というタイトルのファイルを開けてください。これは、開発募集を行った医薬品の進捗状況、7月31日時点のものです。2ページ目の第Ⅲ回要望募集の表を御覧ください。4番目、イベルメクチン、前回は開発計画検討中でしたが、今回は治験準備中となっています。3ページ、第Ⅳ回要望募集の表を御覧ください。4番のβ-グルクロニダーゼです。これについては、本資料の締切りの7月31日の段階では未公表としていますが、その後、本日付けで開発企業からプレスリリースが行われています。具体的には、アミカス・セラピューティクス株式会社が開発を行う旨を公表したいという連絡がありましたので、次回以降の資料はそれを反映させていただきます。事務局からは以上です。
 
○堀田座長
ありがとうございました。それでは、ただいまの開発工程表に係る状況についての説明、何か御意見、御質問はありますか。よろしいですか。随分、経過しているものもあるので、会社がM&Aでなくなったり、会社名が変わったり、ライセンスの関係が変わったりもしている場合がありますが、それは必ずちゃんと引き継がれているという状況でよろしいですよね。どこか宙に浮いて行ってしまいましたということは、今のところないということです。よろしいでしょうか。ありがとうございます。続いて、資料7について事務局から御説明を頂きたいと思います。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
では、マイプライベートファイルから資料7のファイルを開けていただければと思います。資料7「アセトアミノフェンの要望について」です。品目はアセトアミノフェンで、日本小児リウマチ学会より下記疾患並びに症状の鎮痛、若年性特発性関節炎ということで、御要望を頂戴していたものです。こちらについては、第Ⅳ回の開発要望で平成27年7月に要望書を提出いただきましたが、専門作業班で医療上の必要性に係る基準への該当性を検討していたところですが、当該品目については要望していた効能・効果について、既存の効能・効果の範囲内であったということで、要望学会から要望の取下げの申出を頂いたものです。以上が資料7です。
 
○堀田座長
ということで、アセトアミノフェンについて、小児リウマチ学会からの要望がありましたが、解釈上は効能・効果の範囲内でよいということで、要望自体は取り下げたという形になったようです。何か御意見、御質問はありますか。こういう要望が出てくるということは、例えばレセプトの審査上、何か支払基金から査定をされているということが背景にあったのでしょうか。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
事実関係としては事務局としても承知していませんが、アセトアミノフェンは成人では頭痛、耳痛などのいろいろ個別の症状が書かれているのです。小児科領域における解熱・鎮痛でいうと、かなり全般的な効能・効果を持っていまして、少なくとも小児という観点であれば、この中での鎮痛は使用できるということが、効能・効果からも明らかであるという状況です。
 
○堀田座長
実際、この薬の小児に対する効能・効果のところには、小児科領域の解熱・鎮痛ということで、もう取りまとめてあるということですね、個別の症状ではなく。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
はい。
 
○堀田座長
解熱・鎮痛の中に含まれるということの解釈だということかと思います。
 
○伊藤構成員
用量の問題だけですね。量がどれまで可能かというところがあるのです。そこで要望しているわけではないのでしょうか。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
要望としては、既承認の用法・用量であったということを聞いています。現在の小児には、体重1kg当たり1回10～15mgで経口投与。投与間隔は4～6時間以上。年齢、症状により適宜増減。1日総量としては、60mg/kg、ただし成人の用量を超えないということで、これそのままであったと聞いています。
 
○堀田座長
という説明ですが、よろしいですか。
 
○伊藤構成員
そうではなく、小児の場合は頓用で使うことが多いですから。持続投与をしてどうかということを要望しているわけではないかなと思って聞いたのです。
 
○事務局
すみません、特に用法・用量については、小児領域における既承認の用法・用量のままで、新たな追加等を求められた要望書ではありませんでした。効能・効果に下記疾患並びに症状の鎮痛、若年性特発性関節炎を追記してほしいという要望でした。
 
○伊藤構成員
ですから対象症例に、この病名が入っていないからということだったのですね。
 
○事務局
と思ったようなのですが、よくよく見てみると、既存承認の効能の範囲内であろうということで、思い直されたと聞いています。
 
○伊藤構成員
私は持続投与でどうかなと考えたものですから、どうもありがとうございました。
 
○堀田座長
いずれにしても、小児リウマチ学会としては納得の上で取り下げられているという状況なので、これで保険で査定されることのないようにはしていただきたいと思います。ありがとうございました。よろしいでしょうか。続きまして、資料8を事務局からお願いいたします。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
続きまして、資料8のファイルを開いていただければと思います。「レナリドミド水和物の要望について」です。品目は、レナリドミド水和物で、一般社団法人グループ・ネクサス・ジャパンより、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫で御要望を頂戴していたものです。こちらについては、平成25年12月28日から平成26年6月30日までに実施しました第Ⅲ回の第二期開発要望募集に対して、要望書が提出されていたものです。セルジーン株式会社に対して、平成27年11月13日に開発要請を行っています。この品目については、疾患に関する現在の治療環境を考慮して、改めて検討を行った結果、要望者より要望の取下げの申出を頂いたものです。説明は以上です。
 
○堀田座長
レナリドミドについては、申請者の要望の取下げということなのですが、何か経緯についての御質問等はありますか。恐らくこの領域は、最近、新しい薬がどんどん承認に入っていって、医療環境が随分変わっていることは事実だと思います。そういったことが反映しているのかと思いますが、よろしいでしょうか。これは要望者からの取下げという形で対応したいと思います。ありがとうございました。続きまして、資料9について事務局から御説明いただきます。
 
○医政局研究開発振興課治験推進室長
マイプライベートファイルに戻っていただき、資料9「過去に開発要請を行った医薬品に関する医療上の必要性の再検討について」というファイルを開けてください。本検討会議におきまして、現行の要望の取扱いについては、医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬の要望対象の拡大について、これは平成27年7月1日付けの医政局研究開発振興課長、医薬食品局審査管理課長の連名通知に定められているところです。同通知の第2の5において、開発要請後の要望の医療上の必要性の再検討について、規定がされています。厚労省からの開発要請を受けて開発を行う企業は、医療環境等の変化を踏まえた医療上の必要性の再検討について、本検討会議に申し入れることが可能とされています。具体的には、この四角の枠で囲ってあるとおりです。今般、別添の医薬品について、企業側から医療上の必要性の再検討の申入れがありましたことから、WGにおいてこれから検討を行う旨を、この本会議に報告するものです。
先にこの別紙を見ていただければと思います。会社名は、ノバルティスファーマ株式会社。医薬品名は、オファツムマブです。これについては、3ページの一番最後の備考欄を御覧ください。開発要請された慢性リンパ性白血病のうち、再発又は難治性のCD20陽性の慢性リンパ性白血病については、2013年3月に製造販売承認を取得しています。今回の申入れは、未治療の慢性リンパ性白血病に対するオファツムマブの必要性の再検討を依頼するものということです。2ページに戻っていただき、具体的な申入れ理由としては、開発要請が行われた2012年4月時点と比較して、次のような医療上の必要性が低下したと考えたということです。(1)本邦において、次の薬剤が未治療の慢性リンパ性白血病を含む効能・効果で製造販売承認がされたということ。(2)として、本邦における診療ガイドラインで推奨されるイブルチニブ及びリツキシマブの投与対象が、オファツムマブの投与対象を包含し得ると考えられること。次のページの(3)として、海外のガイドラインにおいてオファツムマブよりもイブルチニブのほうが高く評価されているということです。今回は、この場で科学的議論を行うものではありませんので、あくまでその申入れがあったということを踏まえて、これからWGで再検討に入るということを報告するものです。今後、企業から必要な資料等の提出を求めて、対応を進めていきたいと考えています。説明は以上です。
 
○堀田座長
ありがとうございました。ただいまの説明にありましたように、これは科学的議論ではなくて、ここでは取扱いについて皆さんの御意見を伺うということにしたいと思いますが、いかがでしょうか。
私から1つ、要請された効能・効果が慢性リンパ性白血病というざくっとした枠になっていますが、これは事務局側から企業側にこういう形で開発要請を掛けたということですね。必ずしも、B細胞性のなど付けないで、あるいは未治療ということとは関係ないのですか。
 
○医政局研究開発振興課治験推進室長
要望を踏まえまして、事務局からこのような効能・効果で開発要請を掛けたということです。
 
○堀田座長
再発、難治に関しては既に承認が取れているが、未治療に関しては、そこに含まれないのでそれをどうするかという話ですが、今の医療状況から言うと、もっと有効な薬も開発されているので、今となっては開発が必要かどうかの再検討をしてほしいというのが趣旨かと思います。いかがでしょうか。これは要望者側の意向というのは、特に勘案する必要はないのでしょうか、そこはどうなのでしょう。
 
○医政局研究開発振興課治験推進室長
今、この別紙に書いてあります(1)、(2)、(3)が要望者が具体的に主張している理由ですので、これを踏まえて最終的には御判断いただく形になるかと思います。
 
○堀田座長
今回の再検討の申入れというのは、ノバルティスファーマ社が申入れをしているわけですね。そもそもの要望については、グループ・ネクサスがしているという格好になっているのです。この取扱いについては特に最初の要望者の意向というのは踏まえる必要はないということでよろしいのでしょうか。
 
○医政局研究開発振興課治験推進室長
これについては、適宜、検討の過程で当初の要望者にもコンタクトする形で、内々には了承は取りたいと思っています。
 
○堀田座長
今後の問題ということで、ここで再検討をするということになり、了承すれば、その段階では、最初の要望者にも一定の理解を踏まえる必要があるのかも分かりませんが。そういう取扱いでよろしいでしょうか。特に再検討は必要ないというような御意見はないでしょうか。では、このオファツムマブについては、企業側からの再検討の申入れを受け入れて、今後、またWGでこれを検討していただくという取扱いにしたいと思います。よろしいでしょうか、ありがとうございます。
本日は、用意した議題は以上になるかと思いますが、事務局としてよろしいですか。この取扱いをよろしくお願いいたします。
 
○医政局研究開発振興課治験推進室長
はい。
 
○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
本日も御議論いただきまして、ありがとうございました。次回の検討会議については、11月20日水曜日の15時から17時を予定しています。御多用のところ恐縮ですが、引き続きどうぞよろしくお願いいたします。
 
○堀田座長
そういうことで、今日はちょっと早目に終わりましたので、何か御意見あれば伺います。
 
○横谷構成員
先ほど堀田座長から御質問いただきました成長ホルモンの適応について、正確に回答しなかったような気がしましたので、もう一言追加させていただきます。座長からの御質問は、頭蓋咽頭腫において成長ホルモン製剤の適応はどうかということだったのですが、頭蓋咽頭腫そのものに対する成長ホルモンの適応はもちろんなく、頭蓋咽頭腫に高率に合併するこの成長ホルモンの分泌不全に対して適応はあるかどうかということではあります。小児の場合に、成長ホルモンの分泌不全に伴う低身長の場合の適応なので、低身長がなければ体組成の異常があったとしても適応にはならないというのが、今のところ残念ながらと思いますが、そのようになっています。成人の場合には、重症成長ホルモンの分泌不全を伴っている場合には適応になるということになっています。以上です。
 
○堀田座長
ありがとうございました。詳しく御説明いただきまして、理解できました。そのほかに何かこの場で御発言がありますか、よろしいでしょうか。
それでは、申し訳ないですが、審議官あるいは局長から何か情報があれば、よろしくお願いします。
 
○大臣官房審議官(医薬担当)
特にございません。
 
○堀田座長
分かりました。、皆さん、熱心に御議論いただきましてありがとうございました。本日は、これにて終了といたします。ありがとうございました。