2018年3月23日　第3４回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課　

定刻になりましたので、ただいまより「第34回医療上の必要性の高い未承認薬・適用外薬検討会議」を開催いたします。

本日は、五十嵐構成員、小国構成員、友池構成員、西川構成員、平安構成員、山本構成員より御欠席との御連絡を頂いております。

また、鈴木構成員より遅れるとの御連絡でございます。現在のところ13名の先生に御出席いただいております。

また、ワーキンググループの検討状況を御報告するに当たりまして、各ワーキンググループのメンバーから安藤参考人、勝野参考人、金澤参考人、花岡参考人、山本参考人に御出席いただいております。

カメラ撮影の方がいらっしゃいましたら、ここまでとさせていただきます。それでは、堀田座長、以降の議事進行をお願いいたします。

○堀田座長　

皆様、こんにちは。今日は年度末の大変御多忙のところ、御出席を賜りましてありがとうございます。前回からだいぶ季節も移り変わって、ちょうど今日、桜も咲き始めたところでございます。そういうこともあって皆さん、朗らかにやっていただきたいと思います。是非、これからよろしくお願いします。配布資料を事務局のほうから御確認ください。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　配布資料の確認をさせていただきます。

本日、席上に座席表、議事次第、議事次第の裏面に配布資料一覧、配布資料一覧に沿って御確認いただければと思います。

資料1　検討会議における検討の進め方

資料2-1～2-3は第II回、第III回、第IV回要望に係る専門作業班の検討状況の概要等について

資料3-1～3-4は医療上の必要性に関する専門作業班の評価

資料4-1～4-3は公知申請への該当性に係る報告書(案)

資料5-1は企業から提出された開発工程表について、資料5-2～5-5は各要望に関する開発工程表の概要となっています。

資料6は開発企業の募集を行った医薬品のリスト

資料7はチオテパの開発について

資料8-1は3,4-ジアミノピリジンにかかる開発要請について、資料8-2はペグアスパラガーゼにかかる開発要請について

以上の資料を配布しています。

　また、参考資料につきましてはひとつづりになっていますが、参考資料1から参考資料6まで、各項目に基づいた内容のものがお手元に配られているかと思います。また、参考資料6につきましては、各構成員の先生方が執行部に所属している学会についてお示ししていて、前回会議の資料を本日現在に更新した内容となっています。本会議の公平性の観点から、当面は、構成員のうち当該学会の執行部に在籍する者は、当該要望に係る背景事情等の説明を行うものの、議決には参加しないこととするとなっています。本資料の内容に誤り等がございましたら、この時点でお知らせいただければと思います。よろしければ本日の審議につきましては、こちらの内容に基づいて進めさせていただければと思います。また、資料の不足等がございましたら、事務局にお申し付けいただければと思います。

○堀田座長　

資料が大変たくさんになっていますけれども、御確認いただきまして不足等がありましたら、お申し出いただきたいと思います。よろしいでしょうか。それでは、前回の本検討会議は12月22日に開催していますけれども、その後の進捗状況につきまして事務局のほうから御説明いただきます。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　それでは、資料1から御覧いただければと思います。資料1で、前回から変更した部分を御説明いたします。まず左下の要望の件数、学会、患者団体等と書かれている枠囲いの中です。第IV回要望の件数が前回は32件と御報告していましたが、昨年1月～11月末まで要望のあった品目24件を追加し、計56件に更新しています。また、同じ資料の下段のやや右側にございます開発要請の件数ですが、本年2月末までに新たに開発要請・開発企業の募集を行った品目がございまして、その分の件数の更新をしています。第IV回の要望件数が前回は7件と書いていましたが、今回は更新して9件に改めております。それ以外の箇所についての変更はございません。資料1の裏面につきましても同様の件数の更新をしております。資料1につきましては以上です。

○堀田座長

　それでは、資料1につきまして何か御意見あるいは御質問がありましたら、よろしくお願いします。いかがでしょうか。この第IV回の追加24件というのは、第III回まではまとめて受け付けたのですが、第IV回からは随時ということで検討会議ごとに追加していくことになっています。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　今回の更新は、11か月分なので毎回の検討会議ごとではありませんが、おおよそそういった状況です。

○堀田座長

　受付だけは随時やっていると。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　受付は随時やらせていただいています。

○堀田座長

　よろしいでしょうか。それでは、続きまして第II回、第III回、第IV回の未承認薬・適応外薬の開発要請について、事務局のほうから説明をお願いします。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　それでは、続きまして、資料2-1から順に御説明させていただければと思います。資料2-1は第II回要望に関することです。前回会議までに、医療上の必要性が高いと判断した件数が104件、また検討中であった品目が1件残っていますが、当該品目については今回会議までに進捗がなく、引き続き検討中という状態です。具体的な品目については、資料2-1の3ページに示しているチオペンタールナトリウムの痙攣重積症です。こちらが医療上の必要性に関する検討です。

2ページを御覧いただければと思います。こちらは開発要請又は開発企業の募集を行った品目の状況を示すものになります。前回会議時点で検討中のものは、資料の中ほどに10件と枠囲いしてありますが、今回会議までに進捗はなく、引き続き検討中という状況です。こちらの10件の具体的な品目については資料の4ページ、別添2で一覧としてまとめています。資料2-1、第II回要望につきましては以上です。

　続きまして、資料2-2、第III回の要望につきまして御説明させていただきます。第III回の要望につきましては前回の会議までに、1ページ上段の表の右上の合計ですが、未承認薬が13件、適応外薬が37件、計50件について医療上の必要性が高いとの評価を頂いております。前回会議時点で検討中だったのは17件ありますけれども、そのうち、代謝・その他ワーキングにおいて4件、抗菌・抗炎症ワーキンググループにおいて1件が医療上の必要性が高いとの評価を今回いただいています。これらにつきましては、後ほど資料3-1、3-3で御報告を頂く予定です。

　また、生物ワーキンググループにおきまして1件、検討対象外とされていますが、詳細につきまして資料2-2の6ページを御覧いただければと思います。品目は、乾燥人フィブリノゲンの産科危機的出血に伴う後天性低フィブリノゲン血症による出血傾向の改善で、日本産科婦人科学会より要望があったものです。こちらにつきましては学会にて再検討された結果、要望を取り下げるとの御連絡があったことから、今回、検討対象外とさせていただいているものです。医療上の必要性について、現在検討中の残りの品目につきましては、3～5ページの所でまとめられていますので、御覧いただければと思います。医療上の必要性につきましての検討状況は以上です。

　続きまして、開発要請の品目の状況につきまして御説明いたします。同じ資料の2ページを御覧いただければと思います。開発要請又は開発企業の募集を行った品目の状況ですが、前回会議時点で検討中のものは17件ございましたが、これらのうちの5件について公知申請が妥当であるものとの評価がなされましたので、引き続き検討中のものは残り12件という状況です。公知申請が妥当であるものと評価された5件につきましては、資料4の一連の資料の中で御報告を頂く予定です。また検討中のものの詳細につきましては、同じ資料の7～10ページにおいて一覧表でまとめられています。そのうち灰色で示されている部分が、前回会議から更新があった部分という形でまとめています。以上が第III回要望に係る検討状況についてです。

　続きまして、資料2-3、第IV回の要望に関する専門作業班の検討状況につきまして御報告させていただきます。資料2-3は、平成27年7月1日から平成29年11月30日までの第IV回要望についての進捗状況を取りまとめたものになります。第IV回要望につきましては前回会議までに、1ページ上段の表の右上の欄にありますけれども、未承認薬で3件、適応外薬で6件、迅速実用化で2件、合計11件について医療上の必要性が高いとの評価を頂いています。前回会議時点で検討中であった15件と、今回、新たに要望を頂いた23件を加えた38件について検討を行っているところで、このうち精神・神経ワーキンググループにおいて1件が医療上の必要性が高いと評価されており、抗がんワーキンググループにおいて1件が医療上の必要性が高くないと評価されています。これらにつきましては、資料3-2、3-4で御報告いただく予定です。

　また、精神・神経ワーキンググループにおいて2件が検討対象外とされています。詳細につきまして9ページを御覧いただければと思います。9ページに2品目ありますが、このうち検討対象外とされた品目がIV-16の日局ダントロレンナトリウム水和物の麻酔時における悪性高熱症で、日本麻酔科学会より要望があったもの、もう1件が、IV-47のMercaptamineのシスチン症における角膜シスチン結晶の溶解で、日本先天代謝異常学会・シスチノーシス患者と家族の会より要望があったものです。ダンドロレンにつきましては、要望学会より要望を取り下げる旨の連絡があったこと。Mercaptamineについては、既に開発に着手している要望であったことから、今般、検討対象外としています。医療上の必要性に関して、現在、検討中の品目のその他の詳細につきましては、この資料の3～8ページに別添1としてまとめています。

　続きまして、第IV回要望のうちの開発要請又は開発企業募集を行った品目の状況をお示しします。2ページを御覧いただければと思います。資料下段の4.前回検討会議から本会議までの開発要請と公知申請の妥当性の確認に係る進捗状況についての1つ目のポツですが、前回会議で医療上の必要性が高いと評価された2品目について、平成30年1月18日に開発要請を行っています。前回会議時点で検討中のものとして資料の中ほどの4品目を加え、現在検討中の品目は合計6件あります。これらについては今回会議までには進捗がなく、引き続き検討中という状況です。これら検討中の品目については、この資料の10ページに別添2として一覧でまとめています。現在の状況については、この表を御覧いただければと思います。長くなりましたが、説明は以上です。

○堀田座長

　ありがとうございました。検討状況あるいは開発状況、要請状況につきまして事務局からの説明ですが、何か御質問等がありましたらよろしくお願いします。いかがでしょうか。全体として、第I回はもう終了しましたので、第II回以降のものを対象にしていますが、第II回目もちょっと動きが鈍くなってきたものが残っている状況にあります。現在は第III回、第IV回を中心に動きがあるという状況です。こういった、やや焦げ付いたと言ったら悪いですが、進捗がなかなか進みにくいものに対してどうするかというのは、1つの課題だと思います。この辺に関して、事務局としてはどんな対応を考えていますか。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　事務局です。各要望につきましては個別の各学会や患者会等の皆様の要望ですので、個別に状況等をお伺いし、必要な判断あるいは調査等を進めていただいている状況です。医療上の必要性の所で時間がかかるようなものについては、現在の要望が適切かどうか適宜御判断いただいたり、また、開発のほうで様々な調査が必要なものにつきましては、調査の進捗等を医薬品審査管理課のほうで適切にフォローアップしながら、進めさせていただいているところでございます。

○堀田座長

　ありがとうございます。事務局判断だけで進めるというのはなかなか難しいところもありますから、検討会議としても個別に、学会からの要望状況が変わらないのかどうかというところは、確認していただくようにお願いしたいと思います。そのほか、よろしいでしょうか。ありがとうございます。続きまして、要望品目に係る医療上の必要性に関する検討状況について、これから御説明いただくことになります。最初に、代謝・その他ワーキンググループの花岡先生から、よろしくお願いします。

○花岡参考人

　それでは先生方、資料3-1、リツキシマブの医療上の必要性の評価について御説明させていただきますので、まず資料を御覧いただきたいと思います。リツキシマブ、以下、本剤と申し上げますが、これの腎移植における抗体関連型拒絶反応の治療につきまして、ワーキングにおける検討の結果、医療上の必要性が高いと判断いたしました。

　要望された効能・効果は、成人腎移植における抗体関連型拒絶反応の治療、小児腎移植における抗ドナー抗体関連型拒絶反応の治療です。重篤性についてですが、腎移植時にドナー抗体による抗体関連型拒絶反応が発現した場合、難治性となる場合が多く、移植腎機能の悪化が不可逆的となり、腎移植を廃絶した場合には、日常生活に著しい影響を及ぼすことになると考えられます。以上から、「イ」の基準に該当すると判断いたしました。

　有用性につきましては、欧米等6か国において、「腎移植における抗体関連型拒絶反応の治療」について承認されていませんが、以下に述べる理由から、「ウ」に該当すると考えます。第1に、米国を含む国際的なガイドラインにおいて、腎移植における抗体関連型拒絶反応の治療に対する治療選択肢として本剤が記載されていること。第2に、本邦で既承認の免疫抑制薬では、抗体関連型拒絶反応の主因である抗体産生を十分に抑制することが困難であり、本剤はB細胞を特異的に傷害し抗体産生細胞への分化を抑制する作用を有するため、本邦でも腎移植における抗体関連型拒絶反応の治療薬として期待できることです。

　続きまして、資料3-1の2ページを御覧ください。同じリツキシマブですが、これの抗ドナー抗体陽性成人腎移植における術前脱感作治療についても、ワーキングにおける検討の結果、医療上の必要性が高いと判断いたしました。要望された効能・効果は抗ドナー抗体陽性成人腎移植における術前脱感作治療、小児腎移植における抗ドナー抗体陽性腎移植における術前脱感作治療です。重篤性についてですが、腎移植の実施前に、抗ドナー抗体陽性のレシピエントに対して適切な脱感作療法を施行し、腎移植後の拒絶反応を抑制することは、移植腎の機能を維持し移植腎の廃絶を防止するためにも重要です。抗ドナー抗体における抗体関連型拒絶反応が発現した場合は、難治性となる場合が多く、移植腎機能の悪化が不可逆的となり、移植腎を廃絶した場合には、日常生活に著しい影響を及ぼすことになると考えられる。以上から、「イ」の基準に該当すると判断いたしました。

　また、有用性につきましては、これも欧米6か国において、「抗ドナー抗体陽性の腎移植の術前脱感作」について承認されていませんが、以下の理由から、「ウ」に該当すると考えます。第1に、英国ガイドラインにおいて、抗ドナー抗体陽性の腎移植の術前脱感作に用いる本剤が記載されていること。第2に、本邦で既承認の免疫抑制薬では抗体関連型拒絶反応の主因である抗体産生を十分に抑制することは困難であり、本剤はB細胞を特異的に傷害し抗体産生細胞への分化を抑制する作用を有するため、本邦でも抗ドナー抗体陽性の腎移植における術前脱感作に用いる薬剤として期待できることです。以上です。

○堀田座長

　ありがとうございました。リツキシマブについては、2つの対象に対してまとめて御報告いただきました。何か御質問、御意見はございますか。今回、小児も含めてということで、そういう意味では小児の先生方も、こういう取扱いでよろしいですね。要望は移植学会からは出ていますけど、小児科領域で要望が出ているわけではないですが、それは含めてということでよろしいですね。ほかに何か御意見はありますか。大変重篤な疾患でもありますから、必要性についてはよいかと思います。それでは、ワーキンググループからの報告を了承してよろしいでしょうか。ありがとうございます。これは承認といたします。

　次に、精神・神経ワーキングから勝野先生に御報告をお願いします。

○勝野参考人

　資料3-2を御覧ください。精神・神経ワーキングにおいて、今回、検討が終了したものが1品目あります。医療上の必要性の基準に該当すると判断しております。1ページ、日本脳神経外科学会、日本放射線腫瘍学会及び日本定位放射線治療学会より、脳放射線壊死に起因する脳浮腫を適用疾患とするベバシズマブ(遺伝子組換え)について要望が提出されております。

　まず、医療上の必要性に関するワーキンググループの評価の欄を御覧ください。適応疾病の重篤性については、「ウ」のその他、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患と評価いたしました。脳放射線壊死に伴う脳浮腫は、頭骸内圧亢進、痙攣、麻痺、失語等の症状を呈することから、患者の日常生活に著しい影響を及ぼすことが想定されるため、「ウ」と判断しました。

　次に、医療上の有用性についてですが、「イ」の国内外の臨床試験において有効性・安全性等が既存の療法に比べて明らかに優れていると評価いたしました。医薬品の適応外使用を伴う先進医療Bとして、既存治療で十分な症状の改善が認められなかった症候性の脳放射線壊死を対象に実施された臨床試験、TRIBRAIN1114試験では、主要評価項目である脳放射線壊死に起因する脳浮腫の改善、すなわち脳浮腫体積の縮小が認められた患者の割合と、その95％信頼区間は78.9［62.7,90.4］であり、既存の治療法における有効率から、事前に設定された閾値を上回ったこと及び安全性は許容可能と考えられることから、「イ」と判断しました。精神・神経ワーキングからの報告内容は以上です。

○堀田座長

　このベバシズマブですが、ワーキンググループの検討についての御質問あるいは御意見はありますか。

○藤原構成員

　先進医療の審査のときに恐らく問題になったのは、メチオニンPETを多分一緒に使って、メタの診断との鑑別をするというのが上がったように記憶しておりますが、メチオニンPETの薬事承認との同時並行は考えられているのですか。

○堀田座長

　それはワーキンググループのほうに対する質問ですね。勝野先生からコメントを頂けますか。メチオニンPETを条件にしているのですか。

○藤原構成員

　一緒に進めないと、多分、進まないのではないかと思っています。確か記憶です。

○堀田座長

　浮腫か腫瘍浸潤か分かりにくいから、そこをまず、おさえてからやるべきだということですか。

○藤原構成員

　はい、診断がつかないと使いようがないので。

○勝野参考人

　今までのワーキンググループでの議論には、そこは上がっておりませんでしたので、追加で少し検討させていただく必要があるかと思います。

○堀田座長

　当然ながら、これは抗がん剤として使うわけではないね。浮腫なり、あるいは血管新生を阻害ということですので。

○藤原構成員

　放射線壊死の診断が多分難しいと思うのです。そこをメチオニンPETが取り込まないから、多分放射線壊死であろうと判断してアバスシンの投与が先進医療Bでやられているのではないかと記憶しています。

○堀田座長

　これは先進医療Bでやっている内容ですか。

○勝野参考人

　はい。

○堀田座長

　そうですか。この辺に関しては何か御意見はありますか。医療上の必要性の検討ということなので、有用性がないと始まりません。

○藤原構成員

　有用性は間違いなくあるのですが。

○堀田座長

　そこで進めるときの問題として。

○藤原構成員

　実際に薬事承認に持っていくときに、同時並行でないと難しいのではないかと思います。

○堀田座長

　事務局からお願いします。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　メチオニンPETも並行して進めなければ、疾患の鑑別がそもそも付かないし、使えないのではないかという藤原先生からの御意見ということですが、今回判断しているのが、ベバシズマブ(遺伝子組換え)が医療上の必要性に係る基準を満たすか否かというところですので、またこの後、これをどう開発していくかの議論がありますので、その中で調整を進めさせていただければと考えておりますが、よろしいですか。

○藤原構成員

　はい、お願いします。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　分かりました。

○堀田座長

　メチオニンPETについては、今、AMEDのサポートで開発を進めているところで、まだ薬事承認までには少し時間がかかります。ありがとうございます。それではよろしいですか。

○佐藤構成員

　先進医療で閾値が20％で、実際に80％の有効だったということですが、これはどうして通常のトラックでは承認できないのですか。別に普通に薬事承認しても承認されるような気がするのですが。先進医療だとGCP基準を満たしていないということですか。

○藤原構成員

　先進医療の局長通知には、そのまま申請の効率化につながるとしか書いてなくて、添付資料にするとは書いていないのです。ですから、医薬品審査管理課が承認しますと言えばいいのですが。

○堀田座長

　どうぞ。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長

　先進医療Bでいろいろなデータが得られてくると思います。一概にマル、バツと決まるものではないので、使えるものは申請に使っていただくことを否定しません。ただ、薬機法上の添付資料に関する基準が実質的に満たされているかどうかということになりますが、先進医療Bであれば使えないという話でもありませんので、その辺は個々別々に、良いデータで質が高ければ、添付資料として使っていただくことも考慮したいと思います。

○堀田座長

　前向きな発言をありがとうございます。医療上の必要性ということでは、特に問題はないということで、この場はワーキンググループの報告としては受けさせていただくということで、今後の開発については、今、議論になったところを十分に考慮していただきたいと思います。よろしいですか。それでは、次の抗菌・抗炎症ワーキンググループから、金澤先生よろしくお願いします。

○金澤参考人

　資料3-3を御覧ください。抗菌・抗炎症ワーキンググループで検討する第3回要望のうち、今回、医療上の必要性を検討したものについて説明します。

1ページ、抗炎症分野の要望ですが、メトトレキサートの尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症に対する要望が提出されております。

　まず、適応疾患の重篤性について説明します。乾癬は主に皮膚に炎症を繰り返す慢性疾患で、一部の症例では関節にも炎症を伴うことがあります。尋常性乾癬は全身に鱗屑を伴う紅斑を生じる疾患であり、経過中に乾癬の他の病型に移行する場合もあります。関節症性乾癬は、全身性の炎症性関節炎を合併し、不可逆的な関節破壊が進行します。膿疱性乾癬は急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する疾患で、全身性炎症反応を伴い、稀に呼吸不全、循環不全、腎不全を併発することがあります。乾癬性紅皮症は、皮疹、びまん性潮紅、落屑を伴う重篤な全身性皮膚症状を呈するために、4病型の中で日常生活への影響が最も大きく、また、各種治療に抵抗し、再燃することの多い疾患です。またいずれの病型も疾患の進行による不可逆的な関節の機能障害を呈します。以上より、適応疾患の重篤性は、「イ」の病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患に該当すると判断しました。

　次に医療上の有用性について説明します。メトトレキサート、経口製剤の乾癬に対する適応は、欧米各国で既に承認されており、英国及び米国では、外用ステロイド、紫外線照射療法等の他の治療法で効果が認められない重症の乾癬に対する全身療法の標準的な治療薬の1つに位置付けられています。なお、メトトレキサート以外の内服の全身療法は、シクロスポリン、エトレチナトナート、アプレミラストがあります。

　要望者である日本皮膚科学会が実施した国内での使用実態に関わる調査において、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症に対する日常診療での使用が確認されており、多数の症例で皮膚症状及び関節症状に対して有効とされていること等も考慮すると、国内外の医療環境の違い等を踏まえても、国内における有用性が期待できると考えることから、医療上の有用性は「ウ」の欧米等において標準的治療に位置付けられており、国内外の医療環境の違い等を踏まえても、国内における有用性が期待できると考えると該当すると判断しました。

　抗菌・抗炎症ワーキンググループからの報告内容は以上です。

○堀田座長

　ただいまの金澤先生の報告について、何か御質問や御意見がありましたらお願いします。

○村島構成員

　リウマチ学会からは要望はないのですが、これは皮膚科学会とリウマチ学会の両方が共通する疾患ですが、MTXの有用性は大変実感しております。今の御報告はもっともだと思いました。賛成いたします。

○堀田座長

　リウマチのほうは既に承認になっていますが、それともこれも同じ扱いですか。

○村島構成員

　関節リウマチはもちろん承認されていますが、関節性乾癬すなわち乾癬性関節炎という疾患はリウマチ学会でも重要なテーマになりつつあります。そういう意味でも、大変前向きな良い判断だと思いますので意見させていただきました。

○堀田座長

　そのほかに御意見はいかがですか。これはあくまで進行性若しくは重篤性ということに限定するのですか、それとも、全般でよろしいのですか。

○金澤参考人

　この4疾患に関しては、特にそういった縛りはなかったと思います。

○堀田座長

　分かりました。事務局どうぞ。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　今後、効能・効果等をどのように考えるかについては、引き続きワーキンググループ等で御検討を頂くことになろうかと思います。英米等で、他の治療法で効果が認められない方を対象に使用されているという背景もありますので、そういったものも含めて考えることとなろうと思います。

○堀田座長

　実際にこういう易感染性になるというのは、それまでにステロイドとか何か使っているからなるのか、この疾患自体で易感染性になるのですか。その辺はいかがですか。

○金澤参考人

　特にそれは議論にはならなかったのですが、使用実態調査を見ますと、2万8,000件ぐらいの乾癬症に対して、既に60％近く使用されていて、有用であるという回答が94％だったという圧倒的な支持がありましたので、ワーキンググループではそういったところを見て、この判断をしました。

○堀田座長

　分かりました。使用実態がそんなにあるということは、適応外だけれども認めてしまっているという現実があるということですね。でも、それははっきりさせたほうがいいという学会の御判断だと思います。よろしいですか。それでは、この報告は終了いたします。

　続きまして、資料4-2について抗がんワーキンググループから安藤先生の御報告を頂きます。

○安藤参考人

　資料3-4、抗がんワーキンググループから医療上の必要性の基準に該当しないと考えられた品目について御報告します。要望番号IV-41のパクリタキセルです。効能・効果は甲状腺未分化癌で、要望者は日本内分泌外科学会、日本甲状腺外科学会、日本頭頸部外科学会です。医療上の必要性に関わる基準への該当性に関するワーキンググループの評価を御覧ください。

(1)適応性の重篤性に関しては「ア」ということで、甲状腺未分化癌というのは非常に進行が早くて、致死的な疾患なので重篤性は「ア」に該当すると判断しました。

　医療上の有用性についての該当性は「エ」と判断しました。特記事項を御覧ください。甲状腺未分化癌に対するパクリタキセル投与については、欧米等の6か国では承認されておりません。要望内容に関してガイドラインの記載を検討してみると、米国等の一部のガイドラインでは記載が認められるものの、当該記載の根拠は示されておりません。当該有効性を示したものに関しては、国内の第II相試験の1つのみでした。海外等の実態を見ますと、パクリタキセルが甲状腺未分化癌に対して特定の用法・用量で広く使用されているという判断は困難としました。

　以上から、現時点で確認可能であった公表論文とガイドライン等の国際的な教科書の記載からは、要望対象は極めて稀な疾患であるということ、これは、甲状腺がんの頻度が全体で10万人当たり年間7人の発症でして、その中の甲状腺未分化癌は2％なので、そういうことを考慮しても、国内での薬事承認申請を目的とした開発の根拠は得られていないと考えられるため、アからウのいずれにも該当しない「エ」と判断しました。以上です。

○堀田座長

　ただいまの安藤先生の報告に御意見を頂けますか。この中で関係者は藤原先生がいらっしゃいますが、藤原先生は臨床腫瘍学会のメンバーにはなっていますが、このものに関しては関係していないということで、申請団体にはなっていないということですね。

○安藤参考人

　国内では、甲状腺癌全体に対して、VGFRのチロシンキナーゼ阻害剤であるレンバチニブ、ソラフェニブが承認されていて、一応、甲状腺未分化癌に対しても、それを用いることは可能です。

○堀田座長

　現状で薬がない状況ではないが、更に加えるべき有効な薬剤かどうかということですね。いかがですか。藤原先生、コメントをお願いします。

○藤原構成員

　ワーキンググループの御判断だったら、多分精一杯かなという感じがします。

○堀田座長

　よろしいですか。それでは、これは必要性が高いには該当しないという扱いをしていただいてよろしいですか。これについても、ワーキンググループの報告を了解したいと思います。

　続きまして、公知申請の該当性に係る報告について、資料4-1に基づいて、循環器ワーキンググループから、山本先生よろしくお願いします。

○山本参考人

　循環器ワーキンググループの山本です。資料4-1、ドブタミン塩酸塩の公知申請への該当に係る報告書です。日本循環器学会よりドブタミン塩酸塩、以下ドブタミンと申し上げますが、薬物負荷心エコー図法に対する適応追加の要望が提出されております。

　まず、医療上の必要性です。1ページ、要望内容は、要望者からの内容をそのまま書いております。一般的にはドブタミンのアドレナリン受容体を介した陽性変力作用等によって、心筋に負荷を与えて、虚血性心疾患の心筋壁運動異常を捉えると、診断上有用な情報を与えると言われております。的確な診断がなされていない虚血性心疾患では、適切な治療が施されないことで、致死的イベントを来たす可能性があるということで、適応疾病の重篤性は「ア」と判断しております。

　医療上の有用性についてです。本要望内容は、2、3ページを御覧になると分かりますが、英国とドイツで承認をされております。また、豪州、オーストラリアでは承認はありませんが、保険償還の対象とはされているということです。国内ガイドライン等におきまして、薬物負荷心エコー図法でのドブタミンの使用は推奨されておりますので、医療上の有用性は「ウ」に該当すると判断しております。

　次に、公知該当性について説明します。18ページから記載があります。まず有効性ですが、申し上げたように、この要望内容は英国、ドイツで承認されておりまして、豪州でも保険償還をされております。国内外の臨床試験におきまして、ドブタミンによる負荷心エコー図検査は、心筋虚血及び心筋バイアビリティの検出において、高い感度及び特異性を有すること、弁膜症の評価において一定の有用性があることが報告されております。さらに国内外の標準的な教科書やガイドラインで、ドブタミン負荷心エコーは、心筋虚血、心筋バイアビリティ及び弁膜症の評価に有用な方法ということで位置付けられておりまして、本邦の医療機関におきましても相当の使用実績が報告されております。使用実績ですが、実施件数が大体毎年2,000件内外はあると言われております。したがって、心エコー図検査におきまして、ドブタミンを用いた負荷の有効性というのは、医学薬学上公知と判断可能ではないかと考えております。

　安全性についてです。国内外の文献や企業が収集した副作用報告におきまして、ドブタミンを用いた負荷検査によって、心停止、心筋梗塞、ストレス心筋症、心室頻拍や心室細動等の不整脈等の副作用が発現し、死亡に至った症例も報告はありますので、安全性については十分に注意する必要があると考えます。しかしながら、発現する事象の多くは、ドブタミンにより誘発された心筋虚血や心拍出量の増大に伴うものであるということを考慮しますと、蘇生処置を含め、緊急時に十分な対応が可能な施設におきまして、負荷心エコー図検査に対して十分な知識及び経験のある医師の下、心電図及び血圧等の継続的な監視下で、副作用の発現に注意しながら慎重に投与するということで管理は可能と考えております。したがって、心エコー図検査におきまして、ドブタミンを用いた負荷を行った際の安全性は忍容可能と判断しました。

　続きまして、効能・効果です。22ページ、ドブタミン負荷で誘発される左心室壁運動又は血行動態の変化を検出することにより、患者の病態が評価可能であること、及び国内外のガイドライン等において、ドブタミン負荷心エコー図検査が心筋虚血、心筋バイアビリティ及び弁膜症等の有用な評価法であると位置付けられていることから、ドブタミンの効能・効果を心エコー図検査における負荷とすることを妥当と判断しております。

　なお、国内ガイドライン等におきまして、安全性の観点から負荷心エコー図検査を避けるべきとされている患者がいますので、効能・効果に関連する使用上の注意におきまして、負荷試験前に患者の病歴を確認し、安静時心エコー図検査等により、ドブタミンによる薬物負荷心エコー図検査が適切と判断される症例についてのみ実施する旨を注意喚起することが妥当と判断しております。

23ページに用法・用量を記載しております。要望された用法・用量は、英国及びドイツの承認用法・用量並びに国内外の教科書及びガイドラインで標準とされている使用方法とおおむね同一と考えられます。

　国内外の公表文献におきましてもおおむね同一の用法・用量で用いられておりますので、1分間当たり5μg/kgから点滴静注を開始し、それを10、20、30、40と3分ごとに増量するという書き方として、有効性及び安全性が確認されているものと判断しております。以上より、本要望内容は医学薬学上公知と判断しております。

　最後に、24～26ページに添付文書における注意喚起について記載しております。心エコー図検査におけるドブタミンの負荷によって誘発された心筋虚血や心拍出量の増大に伴う致死的な副作用が認められておりますので、当該副作用を管理するために必要な対策についてお示ししたとおり、本邦の添付文書においても注意喚起が必要と判断しております。

　また、英国及びドイツの添付文書で、ドブタミン負荷心エコー図検査の禁忌とされ、また国内ガイドラインでも負荷心エコー図検査の対象から基本的に除外すべきとされている対象については、本邦の添付文書でも、心エコー図検査の負荷で用いる場合には禁忌とすることが必要と考えております。

　ただし英国及びドイツの添付文書で、重傷心臓弁膜症患者が禁忌とされているのですが、海外文献におきまして、弁膜症の評価における一定の有効性が報告されております。具体的には、大動脈弁の狭窄症患者でして、有効な評価方法という位置付けがありまして、当該患者へのドブタミン負荷心エコー図検査の安全性を懸念する文献報告は特にないので、本邦では禁忌とはせずに、慎重投与の項で注意喚起するほうが妥当かと考えております。循環器ワーキンググループからは以上です。

○堀田座長

　ただいまの公知申請に係る報告について、御意見や御質問を頂きたいと思いますが、いかがですか。これは年齢には余り関係ないのですか。小児でもいいのですか。

○山本参考人

　小児の川崎病のときの検査にも一部用いられることがあるようですので、特にそこは小児でも使うことはあるかと考えます。ドブタミン自体が年齢を問わず広く使われている薬剤ですので、体重当たりの投与用量にもなっておりますし、あまり問題はないかと考えております。

○堀田座長

　小児領域の先生、何か追加でコメントはありますか。それでは、ただいまの公知申請に係る報告を了承したいと思いますが、よろしいですか。ありがとうございます。それでは、そのようにさせていただきます。

　次は、資料4-2にありますが、抗がんワーキンググループから安藤先生の御報告を頂きます。オキサリプラチン、フルオロウラシル、レボホリナートカルシウムについては、日本臨床腫瘍学会からの要望が提出されておりますので、その執行部にいらっしゃる藤原構成員は議決には参加しないということになりますので、よろしくお願いします。それでは、安藤先生、よろしくお願いします。

○安藤参考人

　抗がんワーキンググループから、公知申請の該当性に係る報告をいたします。資料4-2-1がオキサリプラチン、資料4-2-2がフルオロウラシル、資料4-2-3がレボホリナートカルシウムで、全て要望が小腸癌ということで、まとめてお話をさせていただきます。先ほど堀田先生からお話がありましたが、日本臨床腫瘍学会から、小腸癌に対してのオキサリプラチンとフルオロウラシルとレボホリナート併用療法の要望でして、小腸癌というのは、年間の頻度が10万人当たり大体0.2人から0.5人ぐらいの非常に稀な疾患です。全体の45％が十二指腸から発生するというように報告されております。

　要望内容に関する医療上の必要性については、資料4-2-1の1ページを御覧ください。適応疾患の重篤性に関しての該当性です。小腸癌は致死的な疾患のために疾患の重篤性は「ア」に該当するというように判断いたしました。医療の有用性についての該当性に関してです。欧米6か国等で承認はされておりませんが、診療ガイドラインと教科書の記載、海外等の臨床試験成績から、フルオロウラシル、レボホリナート、オキサリプラチンの併用療法というのは、大腸癌に対して非常に広く用いられている併用療法でして、小腸癌の患者さんに対して、欧米等で標準的な治療に位置付けられているというように考えられるので、「ア」に該当すると判断いたしました。

2ページですが、欧米等で小腸癌に対しての承認は得られておりません。26ページから海外の報告がありますが、海外で第II相試験が5報あります。30ページに、国内で前向きの第II試験が1報、24例を対象にした臨床試験と、それから後ろ向きなレトロスペクティブな132例を検討した試験結果が公表されております。31ページですが、Peer-reviewed journalとメタ・アナリシス等では、小腸癌に対して5-FUとロイコポリンとオキサリプラチン併用療法というのは、初回治療として考慮される治療である旨が記載されております。それから、日本の文献でもこの併用療法の有用性が示唆されている旨が記載されております。

32ページは、要望内容に関わる本邦での臨床試験成績及び臨床使用実態ということで、先ほど30ページで御覧いただいたように、本邦では前向きの第II試験が1報と、後ろ向きのレトロスペクティブな検討が1報報告されております。それ以外に本邦での臨床使用実態として、38ページから39ページに列記されておりますように、21報告が小腸癌に対して有用であったという報告が1例報告等で多く寄せられております。

33ページは公知申請の該当性です。要望内容に係る外国人と日本人のエビデンスの有効評価で、海外・国内でオキサリプラチン、5-FU、ロイコボリンの併用療法の奏効率は、初回で30％から40％、それから無増悪生存期間が7か月という報告がされております。それは、日本のものも海外のものも余り大きな相違はありません。

(2)で安全性の総合評価に関してですが、この薬の併用療法というのは先ほど述べましたように、結腸癌で非常に広く用いられている併用療法です。小腸癌で報告されたものと、既存の結腸癌で報告されたもので、ほとんど有害事象に大きな相違は認められませんでした。

35ページに書いてあるように、日本人での一定の安全性情報というのは蓄積されていることを考慮すると、がん化学療法に精通した医師によって、適切に安全性が管理されるのであれば、小腸癌に対するFOLFOX療法というのは忍容可能というふうに判断いたしました。35ページの(3)の要望内容に係る公知申請の該当性に関してということで、これは国内外の臨床試験の結果から、公知に該当するとワーキンググループでは判断いたしました。

　次に、用法・用量に関しては、資料4-2-1と資料4-2-2、資料4-2-3の一番最初を御覧ください。まず資料4-2-1のオキサリプラチンというのは、他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常成人にはオキサリプラチン85mg/ｍ ² を、1日1回静脈内に2時間で投与して13日休薬する。フルオロウラシルに関しては、資料4-2-2の一番最初を見ると、通常成人にはレボホリナートとして1回200mg/ｍ ² を2時間かけて点滴して、それと併用下でフルオロウラシルを400mg/ｍ ² を静脈内に点滴をして、その後にフルオロウラシルを更に1回投与量で2,400mg～3,000mgを46時間かけて持続投与するという用法です。以上です。

○堀田座長

　これは、資料4-2-3も含めてということでよろしいですね。

○安藤参考人

　はい。

○堀田座長

　この3つの薬剤ですが、通常は大腸癌において、併用療法としてFOLFOX療法という名前で使われているものです。小腸癌というのは、極めて希少ながんです。それに対して治療開発が今まで積極的にはなかなかなされてこなかった。こういう背景の中で、適用拡大できるかどうかということになります。

　有用性については、既に報告を頂いておりますので、これは公知申請に該当するかどうかということです。この3つを抱き合わせということではなくて、一応1つ1つで判断するということになるのですか。

○安藤参考人

　これは、3つが併用されてこの治療となります。

○堀田座長

　あくまで併用でという形で。

○安藤参考人

　はい、バラバラではありません。

○堀田座長

　分かりました。そういうことだそうですが、いかがでしょうか。

○佐藤構成員

　堀田先生がおっしゃったように希少がんですし、このmodified FOLFOXは有効そうではあるので、薬事開発を進めてもらうのはいいと思うのです。これを公知として承認に持っていくということで本当にいいのでしょうか。

○堀田座長

　治験をやる必要があるとか。

○佐藤構成員

　いや、これでいいと思うのですけれども、承認の仕方として、有効性が公知だからというのは多少抵抗があります。やはり希少がんで、他に治療も余りなくて、これでいかざるを得ないという形だと思うのですが、本当にこれは有効性が公知なのですか。

○堀田座長

　その辺について、安藤先生からコメントはありますか。

○安藤参考人

　確かに先生がおっしゃるように、例えば大腸癌とか、乳癌とか、肺癌等のエビデンスの蓄積と、先生もよく御存じのようなこういう希少がんでのエビデンスレベルの蓄積は非常に違うと思うのです。ただ、国内でも前向きな臨床試験が行われていて、有効性と安全性も担保されていて、例えば10万人で0.何人しか発症しない非常に稀な疾患に対して、他の治療との比較試験が行えるかというのは実現も不可能だと思います。　それから、海外と国内でこれだけたくさんのいろいろなエビデンスと、非常に今は広く使われています。海外の教科書でも、小腸癌に対してはこの組合せを最初に考慮しなさいということがいろいろな教科書に書いてあるところから、先ほど先生がおっしゃられたような希少がんということを考慮して公知と言えるというようにワーキンググループで判断いたしました。

○佐藤構成員

　このレジメンで承認に持っていくということは、別に何ら反対するところではないです。一方で他の、本当に欧米で承認されていて、有効性も認められていて、日本で通っていないというものの公知と、同じ公知という呼び方で承認してしまうと、かえって何か誤解を与えるような気がするのです。この検討会議では、公知でいくか、あるいは開発をして企業に臨床試験を依頼するかしかトラックはないからだと思うのです。今後こういうものが増えてくるとすると、公知申請という名前ではなくて、別な名称の申請方式を考えていただいたほうがいいように思うのです。

○堀田座長

　確かに、とてもレアなケースで、臨床試験さえもなかなか難しいというものを、一定のエビデンスはあるけれども、臨床試験のデータとしてはなかなかないというものについて、今後どうするかというのは1つの課題ではあります。例えば救済的な扱いにして承認ができるのかというようなことは検討の価値があると思います。この場では、そこの議論はなかなかできないと思います。公知という名前をどうかということですが、これから臨床試験をやらなければ承認に向かえないということではないという扱いにはしたいと思います。よろしいでしょうか。ということは、現状の枠の中では公知しかないということになるかもしれません。この辺について、薬事のほうの強い方にコメントを頂きたいと思いますけれども、事務局から何かありますか。

○医政局研究開発振興課治験推進室長

　研究開発振興課です。佐藤先生の御指摘の件については、恐らく平成11年の二課長通知がベースになっていると考えられます。つまり薬事申請においては、通常、非臨床も含めて臨床試験の成績をもって承認申請することになっています。その二課長通知において、いわゆる公知申請という言葉を使っています。その中で、承認申請の際に一部ないし全部の承認申請資料を除くことができる、要するに省くことができる規定で置いているものですから、呼称は適当ではないという議論はあるかもしれません。

　しかし、過去の経緯からすると、平成11年の二課長通知をベースに、一部ないし全部の承認申請資料を免除するというような呼称の枠組みの中で、この公知申請というのは育ってきました。そういう意味からすると、ここで御了承いただくこと自身は、正に承認申請時に添付する資料、臨床試験成績を一部免除するという観点で該当性を御評価いただいているという過去の経緯からすると、そういうものかなと。今後その名前が、一部なのか全部なのか、あるいはその代替的なものの枠組みがもうちょっと整理されるというのであれば、その呼称の議論はあるかもしれません。過去の経緯からすると、そういうものではないかなと思って聞いておりました。

○堀田座長

　他に何か御意見はありますか。審議官お願いいたします。

○大臣官房審議官

　申請時に治験を新たにやるというようなレベルのものではないということは、本日のお話で大体確実になっているということなのだと思うのです。それが、誰が考えたって、こんなものは医学薬学上公知ですというところに対するレベル感が違いすぎるということからお話が出ているのだと思います。逆に言うと、検証的な臨床試験を実施するということは、こういう希少がんの場合には難しいということになっていることが背景にあるのだと思います。

　そうしたものについて、この検討会でも御紹介していたと思いますが、条件付承認という考え方が昨年、こういうこともやってみましょうということで始めているということは御紹介したと思います。

　ただ、それに当てはめてこれをやるのかという話かというと、またちょっと違うかなと。若干、応用問題なのかもしれないのです。承認を与えた後に、それでは公でこれで本当に承認を与えましたと。あと何かすることはありますかというところに関して、例えばリアルワールドデータと言っていますが、数は少ないけれども、こうしたものを認めて、実際に堂々と使い始めますと。既に使っているのですが。でも、それがエビデンスとしてどうなのかということについて、改めて承認を取ったものについて、データがどうなっていますかということで、今の医療環境の中でデータを集めていくということをやっていく可能性があるかどうか。それは、誰がどういうふうにして、どんなリソースを使ってデータを集めるのかという話はちょっと課題があるのですけれども、条件付承認の考え方に、ある程度当てはめられるような類型のものに、これはなっているのではないかということでもあると思うのです。

　ただ、承認後にどんなことをやりますかということについては、少し課題がありますので、こういうものに対してどういう対応ができるのかということは、薬事の面も、あるいはその研究費というような対応もあるかもしれません。そうしたところについては宿題にさせていただきたいと思います。

○堀田座長

　ありがとうございます。大体今、結論を言っていただいたのかもしれません。枠組みとしてはちょっと馴染みにくい感覚もあるけれども、この場では今までの枠組みの中で、公知申請に該当するという扱いの中で、今後実際に申請に持っていくときにはいろいろな課題がありそうなので、そこは当局のほうで詰めていただいて、またこの場にでも提示していただければと思います。よろしいでしょうか。それではこれは了承したいと思います。次をお願いいたします。

○安藤参考人

　資料4-3を御覧ください。抗がんワーキンググループから公知申請の該当性についてです。この品目も先ほど佐藤先生の御指摘どおり、公知申請という用語がどうかというのは、正にこの品目も関わると思うのです。

　資料4-3で、一般名がブスルファンです。日本造血細胞移植学会からの要望です。このブスルファンというのは、今までは1日4回投与が認められておりました。成人で他の抗悪性腫瘍剤との併用において、ブスルファンとして1回0.8mg/kgを2時間かけて点滴静注して、6時間ごとに1日4回4日間投与するというようになっていました。今度要望があったのは、成人で1日1回投与です。ブスルファンを1回3.2mgですから、0.8×4で3.2ですが、3.2mg/kgを3時間かけて点滴静注して、1日1回で4日間投与という要望がまいりました。

2ページを御覧ください。適応疾患の重篤性についての該当性ということで、これは同種の造血幹細胞移植の施行対象となる疾患と、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍と、神経芽細胞腫というのは致死的な疾患であり、重篤性は「ア」に該当すると判断いたしました。

　医療上の有用性に関してです。欧米等の承認内容とかガイドライン、教科書の記載内容とか臨床試験の成績から、同種の幹細胞移植及び自家造血幹細胞移植の前処置としてのブスルファンの1日1回の投与の用法・用量は、欧米等において標準的治療に位置付けられていて、国内外の医療環境の違い等を踏まえても有用性が期待できると考えられます。したがって「ウ」に該当すると判断いたしました。

6か国の承認状況です。11ページで、米国のガイドライン等では1日1回の投与が可能という記載が認められております。13ページからは国内外の公表論文についてということです。1日当たり4回投与の従来の方法と1日1回の投与を比較検討した試験が6報と、コホート研究が1報です。あとは1日1回投与のシングルアームの臨床試験が6報報告されております。

22ページに、日本における臨床試験等ということで、成人の造血幹細胞移植の患者さん20例を対象に、1日1回他の薬剤、フルダラビンとかシクロホスファミドとの併用下での有効性・安全性が比較検討されております。

23ページは教科書等への記載状況です。これに関しては海外の教科書でも、1日1回への置き換えが提案されております。

25ページ、海外におけるガイドラインでは、1日1回の投与法が簡便ですよということと、あとは吐き気も少ないので、1日1回投与が可能だということが記載されております。日本においては明確な記載はないのですけれども、海外では既に1日1回投与が認められていますという記載はあります。

25ページの下、要望内容における国内での臨床試験成績、使用実態成績です。国内では先ほどお話したように、臨床試験の成績が1報あります。海外でも先ほど述べたようにありまして、有効性・安全性が評価されております。

26ページの7番目の公知申請の妥当性についてです。これは海外の臨床試験における比較試験です。1日1回と、従来の1日4回投与の比較で、特に移植した幹細胞の生着率に大きな相違はないということ、安全性に関しても、それほど大きな相違はないだろうということで、日本でも他の抗がん剤との併用等の検討もなされております。

27ページの下で、海外の臨床試験、国内の臨床試験、国際的な教科書とかガイドラインの記載内容を踏まえて、このブスルファン1回投与量が3.2mg/kg、3時間かけて1日1回4日間投与する用法・用量における有用性というのは、フルダラビン等の他の薬剤との併用投与も含めて、医学薬学上公知と判断可能と考えました。

(2)の安全性に関しては、28ページを御覧ください。グレード3以上の表にあるように、有害事象の発現率は1日1回投与のほうが少し高い傾向にある報告もなされております。29ページの下のほうに、海外の臨床試験と国内の臨床試験の結果から、先ほど述べました1回投与量3mg/kgを3時間かけて1日1回4日間投与する用法・用量における主な有害事象というのは、1日4回投与でも既に承認されている国内での添付文書で既に注意喚起されている有害事象の範囲内と判断されること。それから一部の報告では、下痢とか消化管出血、GVHDの発現率が、1日4回投与と比較して高くなる傾向が認められるという報告もあったのですが、他の報告ではそのような傾向は認められておりません。有害事象が重篤化したり、発現率が上昇する恐れは低いと考えました。

　国内では、30ページですが、1日当たりの投与量を同一とした、1回投与量が0.8mg/kgの4回投与の用法・用量が既に承認されていて、日本人の患者さんに対しての一定の安全性の情報は蓄積されていることを考慮すると、造血幹細胞移植の治療に関して十分な知識・経験を持つ医師によって、有害事象の観察とか管理等の適切な対応がなされるのであれば、1回3.2mg/kgの3時間投与で1日1回の用法・用量というのは忍容可能とワーキンググループでは判断いたしました。

　以上のようなことから、要望内容に関して有効性と安全性に関しては公知に該当すると判断いたしました。

　それから用法・用量に関しては、31ページを御覧ください。成人でB法、ブスルファンとして1回3.2mg/kgを3時間かけて点滴静注を、本剤は1日1回4日間投与するといたしました。先ほど述べました小児ではデータがありませんので、1日1回の投与量というのは、今回は検討しておりません。

32ページの使用実態調査に関しては、1日4回投与の安全性、有効性というのは、日本人における一定の安全性情報が蓄積されているので、現時点で追加すべき試験とか調査は成人ではないと考えました。以上です。

○堀田座長

　造血幹細胞移植の前処置としてのブスルファンの4回投与を1回投与にするという公知申請が妥当かどうかという内容ですが、何か御発言、御質問はありますか。

○岩田構成員

　教えていただきたいのですが、1回投与にするというのは、多分利便性の問題が一番大きいのかと思うのです。現時点で、例えば諸外国では4回投与法と1回投与法と、どちらが標準的に行われているのですか。

○安藤参考人

　ほとんど1回投与のほうが多いと聞いております。

○岩田構成員

　分かりました。

○藤原構成員

30ページを見ると、本剤は造血幹細胞移植の前処置のほかに、ユーイングとか、神経芽細胞腫のオートの移植の前処置にも使われることを想定している中で、9ページを見るとオーストラリアでは小児の効能も同じように設定されています。小児は小さくなると、多分クリアランスが高くなって、ブスルファンよりも高く投与できない、比較的小さい子でも安全に投与できるのだと思うのです。31ページのワーキンググループの結論を見ると、用法・用量の設定はオーストラリアの承認を基にやっているのであれば、今回も小児にその適応を拡大することはできないのかというのがあります。というのは、確か医科歯科の小児科が、ブスルファンの1回投与か何かの、PKスタディかphase1か何かをパブリケーションしたような記憶がおぼろげながらあります。今回は小児をどうしても外さなければいけないということなのでしょうか。

○安藤参考人

　それに関しては、小児の血液をやっている専門の先生とよく議論したのですけれども、やはりまだ安全性に関して十分に担保されていないのと、先ほど先生がおっしゃったように、TDMを行わないと、小児では投与するのが非常に危険な症例もあるということなのです。国内で小児科の移植をやっている先生が、まだ十分なデータが蓄積されていないとおっしゃっていたので、それで今回は成人のデータだけで、成人のみということを判断いたしました。なお、小児の国内での使用実態については、今調査中です。

○藤原構成員

　使用実態が、1回のほうが多かったら。

○安藤参考人

　追って検討いたします。

○藤原構成員

　そのときに、9ページのオーストラリアの投与方法のところで、痙攣が1回法では多分多いのだと思うのです。その予防投与で、本当は言ってはいけないのかもしれないのですけれども、フェニトインとかベンゾジアゼピンとかを打っているのです。この辺は公知申請、公知承認の段階で、使用上の注意等にこういうものは記載しないと危ないのではないかと思うのです。そこは今の段階では議論はしていないということですか。

○安藤参考人

　ここも検討中です。

○堀田座長

　その他にいかがですか。1回にすることによって、AUCはどのようになるのですか。

○安藤参考人

AUCも4回投与のときとそんなに変わらないというのが、海外のものと日本のものも。

○堀田座長

　基本的に、同じ量を4回に分けるか1回でやれるかという話なので、本質的にものすごく変わるわけはないと思いますけれども、安全性には配慮が必要だと思います。よろしいでしょうか。特に御異議がなければ、抗がんワーキンググループのブスルファンについては公知申請は妥当と判断したいと思いますが、よろしいでしょうか。ありがとうございます。公知申請の課題は終わりましたので、続いて企業から提出された開発工程表等について、事務局から説明をお願いします。

○医政局研究開発振興課治験推進室長

　資料5-1から資料5-6まで、続けて御紹介いたします。まず、資料5-1を御覧ください。これは企業から提出された工程表の数を管理しているものです。最初の1行目です。第I回要望は181件、第II回要望が96件、第III回要望は41件、第IV回要望が10件と書いています。前回の御報告のときは第IV回は7件でしたが、今年の1月に新規に3件要請させていただきましたので、3件増えて10件となっています。この全ての案件について工程表が提出されましたので、資料5-2以降で御紹介いたします。

　資料5-2を御覧ください。これについては、先ほど座長からもありましたとおり、大変古い要望品目の管理表です。既に181件のうち、5件を残して全て承認済みという状況になっております。この残ったものについて、第2回開発要請分が2件の承認申請中ということで、審査待ちになっています。それ以外には、第1回要請分が3件の治験実施計画提出済みということなので、これは治験の推移を見守らないと進まないということで、こちらの資料については前回の御報告から変化はありません。今後も、多分このような形で、治験が終わったら順次申請いただいて承認いただくという形で流れていくかと思います。

　次に、資料5-3を御覧ください。こちらは第II回要望の品目管理表です。一番右のカラムを見ていただきますと、全部の96品目のうち承認済みが79となっています。前回は78で御報告させていただきまして、1件承認済みが増えた形になります。その下のカラムの4件は変わらずですが、出入りがありまして、2つ下の9件ですが、公知申請予定のものが前回は10件だったものが9件に減って、せり上がって承認に至ったということです。具体的な品目については、ページを順次御紹介していきたいと思います。

11ページを御覧ください。II-20のブリストル・マイヤーズスクイブ社のアバタセプトが、今年の2月に新たに承認になった1品目になります。変更部分については網掛けになっておりますので、その部分を見ていただければと思います。

　次に、15ページで、新規承認申請済みになった部分です。II-168の田辺三菱製薬のバルガンシクロビル塩酸塩が公知申請になってきたというものです。

20ページ、21ページに、公知申請の予定について、進捗状況が変わっているものを一覧としています。こういった進捗状況について、公知申請の予定が準備とともに変わっているところがありますが、順次試験相談等を行い準備を行っている状況です。

　次に、資料5-4に移ります。こちらが第III回要望の管理表です。こちらは全部で、現在41件管理表に載っています。一番右のカラムで、承認済みに至った品目数が13件です。前回の御報告は11件でしたので、2件の追加ということになります。その下の承認申請済みは3件ですが、前回は4件で御報告いたしました。2つ下の公知申請予定のものが、前回は14件のものが現在は13件ということで、1件減っていますが、それがせり上がっていって2個承認されたということになります。

　具体的な品目については6ページを御覧ください。要望の番号のIII-1-22.1、III-1-22.2、日本イーライリリーのオランザピンが昨年12月に承認まで至っております。7ページ、III-4-19の日本メジフィジックスのフルデオキシグルコースが今年の2月に承認となり、2品目ほど承認が増えたものになります。

8ページを御覧ください。こちらは承認申請済みのものが1件動いていますが、網掛けの部分のIII-3-11とIII-3-26、第一三共のインドシアニングリーンが公知申請のほうに移行しているものです。16ページ、17ページの辺りも、公知申請の進捗状況において予定日が若干動いているものを最新版にアップデイトしております。

　資料5-5を御覧ください。こちらの資料については、現在新しい要望を扱っているものですが、一番右に第4回要請分とありますが、今年の1月に3品目要請させていただいたことを御報告いたします。この分が追加されましたので、全体は前回7件だったものの合計数が10件に上がっております。

　あと大きな動きがあったところというのは、公知申請の予定は前回も3件でしたが、出入りがあって3件のままになっています。その他の部分で、2件が5件に増えています。

　具体的な品目の出入りについては、4ページ、5ページを見ていただきたいと思いますが、主に5ページが大きいと思いますので、そちらを代表として御紹介いたします。IVS-2、IVS-7ということで、大正製薬株式会社のタウリンです。こちらについては、現在公知申請希望で面会をして、既に実施中の医師主導治験等を用いる通常申請をする方向で議論が進められていますので、今後申請が来るのではないかと思います。

　次に、資料6に移ります。こちらは公募品目一覧表です。進捗があったのは10番の亜セレン酸ナトリウムです。前回は治験実施中でしたが、治験が終了しましたので、承認申請準備中に変わっております。あと、17番の3,4-ジアミノピリジンについては、後ほど議題で御紹介したいと思っておりまして、今回まではこちらに載せていますが、本日の議論で御了承いただきましたら、次回はここから削除する予定の品目です。

　裏面の10番はイブロフェンリジン塩です。こちらは前回は申請中ということで御報告させていただきましたが、今年の1月に承認まで至ったということで、ご報告させていただきます。

　下の段は、第III回要望募集の品目で、ヒト合成セクレチンが2品目ありますが、こちらについてはまだ企業名は公表できておりませんが、開発公募に手挙げを行った企業が増えたということなので、2段になっています。まだ交渉中ということもあって、企業名は非公表とさせていただいています。

　次に右のページにいっていただきまして、ヘリウム酸素混合ガスです。前回は開発計画検討中ということでしたが、現在は治験準備中まで移行したということになっています。以上、資料5-1から資料6までです。

○堀田座長

　それでは、何か御質問があればお願いいたします。随時進んでいって、表が更新されているという状況です。よろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは、資料7についてお願いいたします。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　資料7ですが、資料6の2ページ目と併せて御説明いたします。チオテパの開発につきましては、第11回の医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議で、医療上の必要性が高いと判断されて、平成24年4月6日から開発企業の募集を行ってきたものです。この要望については、資料6の第II回の要望募集の14、15で記載されているとおり、大日本住友製薬株式会社により承認申請の準備が進められているところです。

　この際の対象疾病については、自家又は同種造血幹細胞移植の前治療、成人と小児の両方と示されていますが、この要望について、要望者である日本血液学会、日本造血細胞移植学会、日本リンパ網内系学会より、チオテパの迅速な開発につなげるため、必要な臨床試験が最小限となるように、要望内容を既に国内外の有効性及び安全性に関するエビデンスが蓄積する範囲に限定したいという話を頂きまして、資料7の要望内容の変更概要の変更後を御覧いただければと思いますが、「下記疾患の自家造血幹細胞移植における前治療、悪性リンパ種(ブスルファンとの併用)、小児固形癌(メルファランとの併用)」という形に変更されたいということでしたので、御報告いたします。以上です。

○堀田座長

　チオテパについての要望内容の変更ということですが、何か御質問や御意見はございますか。これは、あくまでも同種移植を入れないで、自家移植に対象を絞るということですね。何か御発言はありますか。適応についてこれは成人と小児というのは変わらないということでいいのですね。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　はい。それぞれ個別の悪性リンパ腫と小児固形癌となっているので、成人と小児の両方が含まれると承知しております。

○堀田座長

　悪性リンパ腫は大人だけということですか。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　はい。そのとおりです。

○堀田座長

　何かありますか。よろしいでしょうか。これは報告で、御議論いただくようなものではなく、要望内容の変更がありましたということです。それでは、資料8-1の御説明をお願いいたします。

○医政局研究開発振興課治験推進室長

　資料8-1に移ります。これについては参考資料4-2を御覧いただければと思います。参考資料4-2には、開発要請先企業の指定の考え方というルールがあり、今回これに基づいて御参照いただければと思います。

　資料8-1は3,4-ジアミノピリジンにかかる開発要請についてです。先ほど御紹介した資料6にあった開発公募していたものですが、今回企業が見付かったというケースでして、参考資料4-2にある最初のポツの3つ目、共通ルールの3つ目ですが、開発企業を公募している品目について新たに要請先となり得る企業が確認された場合、その時点で開発企業が決まっていない場合には、当該企業に対して開発要請するというルールを決めさせていただいたところですが、これをベースに、資料8-1を見ていただければと思います。

　資料8-1です。3,4-ジアミノピリジンについては、第4回の医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議で、医療上の必要性が高いと御判断いただきまして、当時の段階において開発要請を行う企業が国内に存在しなかったということですので、開発公募という手続を取らせていただいた品目です。今般、その後の状況変化により、開発要請先の企業の指定の考え方のルールに照らしますと、下の表にあるように、国内にバイオマリン・ファーマシューティシューティカル・ジャパンが存在することが分かりましたので、この品目の開発をできる企業が存在するということなので、このルールに基づいてこの企業に今般から要請させていただきたいと。要請させていただいたときに、ここの公募の部分を取り下げて、切り替えていくということになります。現在、なお書きにありますが、公募の交渉をしていただいた企業はありますが、実際にはまだ進んでいない状況で、企業名も非公表だということですし、ライセンス等の開発権を持っていないことも確認されましたので、このルールに基づいて御了承いただきましたら、開発要請に切り替えていきたいと思っている次第です。

○堀田座長

　よろしいでしょうか。開発要請先が実はあったということで、あれば自動的にそこに要請するというのがルールなのですね。そのルールに基づけば、バイオマリン・ファーマシューティカル・ジャパンが優先的に開発要請先になるということですね。よろしいでしょうか。特に異議がなければ、次に進んでください。

○医政局研究開発振興課治験推進室長

　資料8-2に移ります。座長から御指摘がありましたように、新しい要請先が見付かった場合と、そういう所に企業買収であるとか、知財権が移転される場合によって企業ができてしまう場合など、いろいろなケースがありますが、事務局としてはそのような企業、該当者、適格者が見付かった場合には、その都度このような御紹介をさせていただく形になろうかと思います。

　資料8-2については、少しいろいろなケースがありますので長くなります。この品目のペグアスパラガーゼにかかる開発要請についてです。こちらの経緯はすごく長くなります。2006年1月、この医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議の前の会議である未承認薬使用問題検討会議がありましたが、こちらの会議は2005年1月から開催されて、都合22回開催され、2009年10月1日までが最後ということで、その第7回会議において必要性が高かろうという御審議を頂いた品目で、この未承認薬検討会議の前のときに重要性が評価されたものになります。

　その後、2008年にこの品目については協和醱酵工業株式会社、現・協和発酵キリン株式会社において開発をお願いしたと。このときには正式なルールがなくて、インセンティブが全くない中で、ボランティアベースでどうですかという話をされていた経緯の状況でした。その後、マル1からマル3の経緯に変遷していきますが、これについては国内には開発企業はいなかったということで、協和発酵キリン株式会社が開発を海外に打診して、共同開発するなり導入開発するということで話が進められてきた経緯があります。

　当初の導入予定の液剤は、Oncaspar(液剤)というものが海外で承認されたことを契機に、国内に導入するという話で、話が始まりました。その当時の企業としては、海外のライセンス企業はEnzonという所でしたが、こちらが日本法人を持っていなかったということで、協和醱酵工業株式会社がお願いをして交渉してきたと。

　マル2ですが、このEnzonから、逆に企業が買収なり移転されまして、Sigma-Tau社に権利が移っていくということになりますので、そこの段階で担当者が変わってくるのですが、そこも協和発酵キリンのほうが追いかけていって、導入契約を結んだと。この経緯の途中において、マル2の真ん中のポツにありますが、平成21年の補正予算が、未承認薬開発基金というものを作り、国のほうで当時残っていた14品目について、未承認薬の開発基金を作り、そちらについて開発援助をしたということです。実は、この会議の第1回会議は、その分担基金の分担割合を決めていただいたことがありました。そのときに9億円が交付されて、開発導入契約を結んできたのですが、そのマル2の最後ですが、この開発がうまくいかなくて、若干焦げ付いてしまったと。

　マル3です。そうこうしているうちに、Sigma-Tau社から販売権がBaxaltaという所に譲渡されていくという、すごく長い経緯があり、現時点ではそれがShire社に移っているというもので、転々とした開発権の中を追いながら、開発を頑張ってこようというときだったのですが、その中で実際に導入契約をしたものではないほうの技術が成功して、今般欧州で承認を取得したということになりましたが、このShire社というのは、実は国内にシャイアー・ジャパン社というものが存在することが分かりましたので、ここで開発要請をするというような話が持ち上がってきたということになるわけです。

　その長い開発の経緯の中で、協和発酵キリン社とシャイアー・ジャパンのほうで検討していただいて、共同開発というような申出がありましたので、今般このような形で御紹介するということで、裏面を御覧いただきたいと思います。

　今のような、非常に息の長い経緯がありました結果、この製剤については医療上の必要は高いということについて変更されていないという現状と、更には日本法人が存在するShire社には開発要請をさせていただく、また長い開発の経緯の中、公的資金も導入されて開発契約をしてきた協和発酵キリンについても、両方の会社から共同開発をするという申出がありましたので、ここについては正式に言うとルールが定まっていないのですが、参考資料4-2の類推解釈をさせていただくと、両者の希望も含めて、両者に開発要請をさせていただきたいという形で、円滑な開発をいざなってはどうかということで、御報告させていただきたいと思います。説明は以上です。

○堀田座長　先ほどの続きの話のようになりますが、大変に長い経過で、もう10年ぐらいになるのですね。いまだに現場の要望というものは続いているのですか。

○医政局研究開発振興課治験推進室長

　基本的には、開発をやめたいというとき以外は、開発の取下交渉等はしていないのですが、少なくとも開発取下げの要請は来ていない状況です。

○堀田座長

　最終的に落ち着く所を得たという形に、今の段階ではなっています。いかがでしょうか。見付かればそこへ要請するのですが、途中でもM&Aとか、所有権が変わってしまうようなこともあるのですが、最終的には、どこかにきちんと開発していただくということだと思います。よろしいでしょうか。ありがとうございました。事務局のほうにお渡しします。

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　本日も長時間にわたりまして御議論いただきまして、ありがとうございました。事前に御案内させていただいておりますとおり、構成員の先生方の現在の任期は今年度いっぱいということでして、このメンバーで開催するのは本日が最後となります。

　任期を終了する構成員の先生方を御紹介いたしますと、北田構成員におかれましては6年間、また、本日は御欠席でございますが、小国構成員におかれましては4年間、友池構成員、西川構成員、山本構成員におかれましては8年間にわたりまして、未承認薬検討会議の構成員をお務めいただきました。この場をお借りしまして、厚く御礼申し上げます。どうもありがとうございました。

　次年度からは新たなメンバーでの開催となりますので、引き続き、どうぞよろしくお願いいたします。次回の検討会議につきましては、7月4日(水)の16時から18時を予定しております。どうぞよろしくお願いいたします。

○堀田座長

　ということで、このメンバーでは最後の検討会議ということで、退任される方の中で、今日は北田構成員がいらっしゃいますので、一言御挨拶を頂ければと思います。

○北田構成員

　皆さん、長時間の御議論でお疲れの中、恐縮です。堀田先生のお気遣い、ありがとうございます。一言、簡単に御礼を申し上げたいと思います。

6年間、本当にお世話になりました。この間に私自身が現場を離れて、年月がたつとともに、現場から離れますと、こういう中での議論でなかなかお役に立てる場面がほとんどなかったのではないかと反省しております。

　一方で、今日もいろいろ詳しい解析情報を頂きましたけれども、ワーキングの先生方の詳細な検討と、参考人として御説明いただく先生方の非常に御丁寧な解説、それをお聞きしていると、私の専門分野は非常に狭いのですけれども、こういうところはどうなっているのかという質問が出ないぐらい、本当に懇切丁寧な解説を頂いたと思いまして、ワーキンググループの先生方の御尽力に、心から感謝申し上げるとともに敬意を表したいと思います。

　現役の頃、経験とか作用機序から考えて、そういうものから判断されて適応外使用と言いましょうか、そういう使用が我々は現場にいて悩ましい問題としてございました。そういうものが経験ではなくて、いろいろなエビデンスにきちんと基づいたものとして、こういう所の議論の中で、自信を持ってと言いましょうか、もちろん副作用はいずれでもあるので注意しなければいけませんけれども、ある程度のきちんとしたエビデンスがあって使っているのだという、そういう立ち位置で薬が使えていくのが少しずつ増えてきているという、現場の混乱も少しずつ解消されていっているのではないかと推察しているところであります。

　本検討会が患者さんの期待、医療現場のニーズに応えられる成果を、これからも引き続き挙げていただきますように、それを祈念いたしまして御礼の言葉としたいと思います。どうも、本当に長い間ありがとうございました。

○堀田座長

　ありがとうございました。今、御挨拶いただきましたように、4名の方が今期でお辞めになるわけでありますが、引き続きいろいろな形で御援助いただきたいと思います。

　最後になりましたが、大臣官房審議官がいらっしゃいますので、一言御挨拶を頂きたいと思います。

○大臣官房審議官

　本当に北田先生、ありがとうございました。事務局からも御紹介しましたように、一旦ここで仕切り直しというか、また新しいフェーズに入るということではありますが、引き続き先生方よろしくお願いいたします。

　今の状況からしますと、今日も公知の扱いについて、佐藤先生から御指摘いただいたような、ずっとやってきているのだけれども、やはりこれでいいのかなと疑問を持つというか、これから医療の中に本当に必要とされるものを使えるようにしていくという、この検討会の仕組みというのは非常に大きな成果を上げてきておりますが、そうしたスキームを通じていくものについて、正しく現場で理解していただくようにするということが大事ではないか。こういう問題提起かなと思います。

　そして、そういったエビデンスが限られているものについて、承認を与えることはいいのだけれども、与えた後にどうしましょう、フォローをどうしましょうという話が、今日も、もう1つの宿題として私どもにも頂いたのではないかと思うのですが、今年、実は今月の15日にクリニカルイノベーションネットワークという、患者さんのレジストリーの仕組みを日本でも構築しているというもので、これの全体会議が開かれて、年を掛けて、各ナショナルセンターの先生方、あるいは関係する臨床研究中核病院の先生方が、一生懸命レジストリーの構築を進めていただいていて、なおかつ日本全体の様々なレジストリーを見える化しようという取組が始まっていて、500ぐらい存在しているということが明らかになってきているところです。

　こういった、実際に臨床現場で使われている多くのいろいろな治療技術、材料といったものを、どのような病気にどのように使っているかということに関するフォローができるレジストリーの状況が分かりつつある。こういったものを使ってフォローするということが、少しできるのではないかということが、ほのかに見え始めているということです。

　それから、もう5年以上かけているのですが、MID-NETという医療現場の電子診療情報を利用して、医薬品のセーフティのシグナルを検出するというプロジェクトも、この4月から本格的に運用が始まるようになりました。これも実を言うと、セーフティシグナルだけではなくて、実際にどのような病気で、どんな患者さんが、どのような治療を受けられていて、その結果としてどのような経過をたどっておられるかということが、使いようによってはかなり綺麗に分かります。そうしたものを活用して、実態をフォローするというような方法も取り得るのではないかということで、様々なインフラが整備されてきている中で、医療現場で今行われていることがリアルに分かるような時代を迎えつつあります。それが今年、かなり進展をし始めましたということが、御紹介できる状況です。

　こうしたものを活用することによって、この検討会で送り出していただいた様々な薬剤や治療法というのは、その後どうなっているのかということをフォローすることも、もしかしてできるのではないかと、せっかくそうやって作ってきたインフラをどう使って、医療の現場をもっときれいに見える化をし、その上でよりよくしていくためにどういう取組ができるかというように、サイクルを回していくというような格好ができるのではないかと思い始めております。

　新しい状況ですので、まだまだこれから課題は多いのですが、しかし日本もそういう、世界の中で、今リアルワールドデータというように言われているのは、去年の薬事規制当局サミットを京都でやったのですが、FDAもEMAも、そのほか先進国、あるいはアジアの国々もみんな関心を持っている、このリアルな状況に関して、日本でもインフラを作って、ちゃんとコミットしてやっていけるようになっているという状況が、非常にホットな話としてあったのですが、それをこの場の検討にも生かしていけるようになることが、次第に見えてきたのだというように思っておりますので、少し御紹介させていただきました。どうもありがとうございました。

○堀田座長

　ありがとうございました。いつもながら、説得力のあるお話をありがとうございました。新たな施策に期待しておりますので、今後ともよろしく御指導ください。

　それでは、これで第34回の検討会議を終了といたします。ありがとうございました。