2018年3月15日　平成29年度第12回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会

 ○医薬安全対策課長　定刻になりましたので、平成29年度第12回医薬品等安全対策部会安全対策調査会を開催いたします。本日、御出席の委員、参考人の先生方におかれましては、お忙しい中お集まりいただきまして、ありがとうございます。本日の部会は公開で行いますが、カメラ撮りは議事に入るまでとさせていただいておりますので、御理解と御協力のほどよろしくお願いいたします。傍聴の方々におかれましては、「静粛を旨とし喧噪にわたる行為はしないこと」「座長及び座長の命をうけた事務局職員の指示に従うこと」など、留意事項の厳守をお願いいたします。

　本日の委員の出欠状況ですが、一部若干遅れておりますが、全ての委員の方に御出席いただく予定です。今、１名欠員ですが、薬事・食品衛生審議会の規定により、本日の会議は成立することを最初に御報告申し上げます。

　今回、大変議題が多うございますが、各議題の分野から参考人の先生にお越しいただいております。本日、御出席いただいている参考人といたしましては、国立病院機構相模原病院臨床研究センターアレルギー性疾患研究部長の海老澤先生、川崎市健康安全研究所長の岡部先生、一般社団法人日本禁煙学会理事長の作田先生、順天堂大学医学部麻酔科・ペインクリニック講座教授の角倉先生、兵庫県立尼崎総合医療センター院長の藤原先生、国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター理事長の水澤先生に御出席いただいております。どうぞよろしくお願いいたします。それでは、冒頭のカメラ撮りはここまでとさせていただきます。以後の進行は、五十嵐座長にお願いいたします。

○五十嵐座長　ありがとうございました。早速、議事に入ります。初めに事務局から、審議参加に関する遵守事項について、御説明をお願いいたします。

○事務局　議事参加について御報告いたします。本日、御出席の委員及び参考人の方々の過去３年度における関連企業、対象品目及び競合品目の製造販売業者からの寄附金・契約金などの受取状況を御報告いたします。本日の議題に関して、競合品目・競合企業については、事前にリストを各委員と参考人にお送りして御確認いただいておりますが、遠藤委員より、丸石株式会社より50万円以下の受取り、柿崎委員より、アッヴィ合同会社及び大塚製薬株式会社より50万円超500万円以下の受取り、アステラス製薬株式会社より50万円以下の受取り、海老澤参考人より、第一三共株式会社、マイランＥＰＤ合同会社、アステラス製薬株式会社、大塚製薬株式会社より50万円以下の受取りと御申告いただいたほかは、受取りの申告がありませんでした、よって、柿崎委員においては、議題(１)の１、アドレナリンの使用上の注意の改訂と、議題(１)の２、プロポフォール製剤の使用上の注意の改訂に係る審議において、意見を述べることはできますが、議決に加わることはできません。その他の委員において、意見を述べ、議決にも加わることができるとともに、全ての参考人においても意見を述べることができます。これらの申告については、ホームページで公表させていただきます。

　続いて、事務局より所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について、報告させていただきます。薬事分科会規程第11条においては、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定しております。今回、全ての委員の皆様より、薬事分科会規程第11条に適合している旨御申告いただいておりますので、報告させていただきます。委員の皆様には、会議開催の都度、書面を御提出いただいており、御負担をお掛けしておりますが、引き続き御理解、御協力を賜りますよう何とぞよろしくお願い申し上げます。

　審議参加に関する遵守事項についての説明、薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果の御報告は以上です。

○五十嵐座長　ありがとうございました。ただいま御説明いただいた審議参加に関する遵守事項について、よろしいでしょうか。では、特に御異議がないようですので、競合品目・競合企業の妥当性も含めて御了解いただいたものとします。事務局から、今日の配布資料の確認をお願いします。

○事務局　配布資料の確認をさせていただきます。お手元の議事次第の裏面に配布資料一覧がありますので、それに沿って確認を進めさせていただきます。資料１-１「アドレナリン製剤の使用上の注意の改訂について」。こちらについては、別のホチキス留めで左上に「別紙」と書かれた資料が付いておりますので、これをセットで御確認ください。資料１-２「プロポフォール製剤の使用上の注意の改訂について」、資料２「バレニクリン酒石酸塩製剤の安全対策について」、資料３-１「コデイン含有製剤の安全対策について」、資料３-２「抗インフルエンザウイルス薬の安全性について」、資料３-３「ブレンツキシマブ ベドチン(遺伝子組換え)投与後にクロイツフェルト・ヤコブ病が発症した症例について」、競合品目・競合企業リスト、以上です。漏れや落丁などがありましたら、お申し出ください。

○五十嵐座長　ありがとうございました。よろしいですか。では議題に入ります。議題(１)の１は、アドレナリン製剤の使用上の注意の改訂についてです。事務局から説明をお願いします。

○事務局　資料１-１のアドレナリン製剤の使用上の注意の改訂について、御説明します。１ページに概要があります。今回、アドレナリン製剤とα遮断作用を有する抗精神病薬との併用禁忌の解除について、御審議いただきたいと考えております。

　アドレナリン製剤は、皮膚や粘膜の血管を収縮させ、昇圧作用を示すα１刺激作用、心拍数、心筋収縮力及び心拍出量を増加させ、強心作用を示すβ１刺激作用、骨格筋及び内臓(冠動脈を含む)の血管の拡張等の作用を示すβ２刺激作用を有しており、アナフィラキシーの補助治療に使用される自己注射タイプのエピペンやアナフィラキシーショックを含め、ショックの補助治療等に効能を有しており、医療機関で使用されるタイプのボスミンなどが製造販売されております。

　これらアドレナリン製剤の添付文書においては、リスペリドンやアリピプラゾール等のα遮断作用を有する抗精神病薬との併用について、α１受容体が遮断されることによりアドレナリン製剤のβ２受容体刺激作用が優位になることで、昇圧作用の反転による低血圧が生じる恐れがあるため禁忌とされております。

　この併用禁忌に対してですが、資料１-１の51ページにありますが、日本アレルギー学会より欧米の添付文書やガイドラインでアナフィラキシーとされていないことや、2016年にリスペリドンなどが小児の自閉スペクトラム症に対して効能が追加されたこともあり、食物アレルギーによるアナフィラキシーと自閉症等の発達障害の合併症例が増加傾向にあり、医療現場でも併用する機会が増えてきていることなどから、2017年6月に日本アレルギー学会から禁忌を解除する要望書が提出されました。

　この要望書を受け、アドレナリン製剤とα遮断作用を有する抗精神病薬との併用に関する安全性について調査した結果を、資料１-1の２ページから「調査結果報告書」としてお示ししております。

　まず調査結果について御説明させていただきますが、４ページを御覧ください。１．の国内副作用報告の集積状況について、御説明いたします。アドレナリン製剤とα遮断作用を有する抗精神病薬等との併用により血圧低下が生じた症例は５例報告されておりますが、いずれも転帰は「回復」となっている症例になります。併用されている医薬品については、ハロペリドールとこちらに記載されている医薬品となります。

　２．の海外添付文書の記載状況についてですが、α遮断作用を有する抗精神病薬等との併用は、禁忌に設定されておりません。また、海外副作用報告の集積状況についてですが、アドレナリン製剤とα遮断作用を有する抗精神病薬等との併用による血圧低下関連症例は５例あり、４例が転帰は「回復」、１例の転帰は「不明」となっております。

　５ページの国内外のガイドライン等の記載状況についてですが、内科学や小児科等の一般的な教科書においては、アナフィラキシーは初期症状の数分から数時間後に死亡となることから、迅速な対応が求められ、アドレナリンの投与が第一選択とされております。そのほか、国内外のガイドラインにおいても、同様にアナフィラキシー治療の第一選択は、アドレナリン製剤の投与とされております。

　また、欧州アレルギー学会や世界アレルギー機構のガイドラインでは、α遮断作用を有する抗精神病薬及びα遮断薬の併用について禁忌とされておらず、日本小児アレルギー学会の食物アレルギー診療ガイドラインにおいては、α遮断作用を有する抗精神病薬投与中であっても、医師の裁量の下、救命のためにアドレナリンを使用することは許容されるとの記載もある状況です。

　以上の調査結果も踏まえ、アドレナリンとα遮断作用を有する抗精神病薬との併用については、薬理学的に血圧低下が生じる恐れはありますが、アナフィラキシーは迅速な救急処置が必要とされることから、アナフィラキシー治療時に患者の急な容態の変化にも対応できる体制下においてアドレナリン製剤を使用することは、リスクを考慮しても許容できると考えております。

　資料１-１の８ページからが、添付文書の改訂案になります。エピペンのようなアナフィラキシーの補助治療として使用されるアドレナリン製剤については、禁忌及び併用禁忌の関連記載を削除し、併用注意にて注意喚起することとし、10ページにありますが、ボスミンのようなアナフィラキシー以外の効能も有するアドレナリン製剤については、アナフィラキシー発現時には投与できるように、禁忌及び併用禁忌のほうにアナフィラキシーショックの救急治療時はこの限りではないとの記載を追記することとしております。

　最後、12ページからになりますが、アドレナリンが併用禁忌となっている製剤については、アドレナリン製剤の添付文書の改訂に伴い、禁忌及び併用禁忌の項のアドレナリンに係る記載に、アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く旨の追記をすることを考えております。アドレナリン製剤の禁忌解除に関する説明については以上になります。よろしくお願いします。

○五十嵐座長　ありがとうございます。本日は海老澤先生に参考人としておいでいただいておりますので、海老澤先生からお話いただきたいと思います。

○海老澤参考人　今回、日本アレルギー学会から要望書を出させていただいた背景は、先ほど御説明のあったとおり、日本小児アレルギー学会で一昨年秋に食物アレルギーガイドラインを出す際に、ちょうどその年に自閉症スペクトラムを有するお子さんたちに対してのリスペリドンとか、その年の秋にエビリファイとか、そういった薬が適応を取ったという状況があり、特に食物アレルギーとそういう自閉症スペクトラムのお子さんの合併症例は、比較的、ほかの疾患あるいは正常の方に比べると高い状況にあり、現場から併用禁忌状態で、我々学会のガイドライン作成においてそれをどう捉えるのかが問題提起されました。その結果、日本小児科学会の薬事委員会と同分科会の関係学会に意見を求め、その結果、全ての学会からドクターの裁量の下、使うことは構わないだろうという結論に至り、日本小児アレルギー学会としては、ガイドラインにおいて、その旨記載させていただいた経緯があります。

　過去にも精神科領域においては、この問題は長らくネット上のいろいろなものを見たりとかすると、問題になってきていた背景もあるのですが、今回、特に小児科領域で我々がこういう問題に直面したことによって、日本アレルギー学会から提案させていただいて、海外の状況等も調べさせていただいたのですが、海外の先生方にこの件を直接聞く機会もあり、どうなのでしょうということを聞きますと、ヨーロッパあるいはアメリカの先生方においては、全くそういうことは気にしていないという御回答を得ることがほとんどで、また、先ほど御紹介のあった欧州のガイドライン、世界アレルギー機構のアナフィラキシーのガイドラインにおいても、その点については全く触れていないという状況があります。

　したがって、今回、日本のアドレナリン及びα遮断作用を有する抗精神病薬の添付文書において、禁忌となっていたものについて、特にアナフィラキシー及びアナフィラキシーショックに対しての治療において、それが世界と同じような記載にそろえていただけるということは、臨床現場において、たくさんのそういうケース、実際には既に使われているのではないかと思いますが、そういう先生方の混乱を取り除くことができるのではないかと思っております。以上です。どうもありがとうございました。

○五十嵐座長　御説明ありがとうございました。ただいまの事務局と海老澤先生からのお話に対して、何か御質問、御意見はありますか。

○柿崎委員　今回の改訂は、α遮断作用を有する抗精神病薬とアドレナリンの併用の改訂で、α遮断薬も改訂に一緒に含まれるということですか。

○事務局　御説明します。今回、学会からの要望については、アドレナリン製剤とα遮断作用を有する抗精神病薬との併用についてですが、海外添付文書の記載状況や国内外の副作用報告を調べた結果、重篤な症例は集積されていないことから、アナフィラキシーの救急時の使用において、抗精神病薬と同様にリスクを考慮しても許容できると考えており、今回、改訂させていただいている次第です。

○柿崎委員　抗精神病薬は薬剤名が例として挙げられているのですが、α遮断薬は挙げられていないのは何か理由があるのですか。

○事務局　現行の添付文書において、抗精神病薬は剤名まで添付文書に書いてありますが、α遮断薬は具体的な薬剤名については記載されていない状況なので、そのように改訂しております。

○五十嵐座長　よろしいですか。

○柿崎委員　はい。

○五十嵐座長　そのほかはいかがですか。よろしいですか。事務局と海老澤先生のお話をまとめますと、確かにアドレナリン製剤とα遮断作用を有する抗精神病薬を併用すると、血圧が下がる症例はあるわけですが、幸いなことに重篤な事態、血圧低下が生じたことはないと報告いただきました。海外では、アドレナリン製剤とα遮断作用を有する抗精神病薬との併用は禁忌にはなっておりません。最近できた国内外のガイドラインにおいても、アナフィラキシー治療の第一選択はアドレナリンの投与になっておりますので、確かに薬理学的に血圧低下が生じるリスクはあるのだけれども、アナフィラキシーに対しては迅速に対応が必要、すなわちアドレナリン製剤を投与しなくてはいけないという事態でありますので、事務局の提案どおり使用上の注意を改訂したいと思いますが、それでよろしいでしょうか。

　異議なしと判断します。ありがとうございました。それでは、この方針変更について、今後の予定の説明を事務局からお願いします。

○事務局　ただいまの御議論を踏まえ、アドレナリン製剤及びα遮断作用を有する抗精神病薬の製造販売業者に対して、使用上の注意の改訂をするよう指示いたします。以上です。

○五十嵐座長　ありがとうございました。ここまで何か改めて御質問等はありますか。よろしいですか。海老澤先生は、貴重な御意見を本当にありがとうございました。この後の議題については、特に御意見を頂く予定はありませんので、もしよろしければ御退席されて結構ですので、どうぞよろしくお願いします。

　続いて、議題の(１)の２、プロポフォール製剤の使用上の注意の改訂についての審議です。事務局から説明をお願いします。

○事務局　それでは、プロポフォールの使用上の注意の改訂について御説明いたします。資料１-２を御用意ください。本件については、独立行政法人医薬品医療機器総合機構から、調査結果報告書が提出されております。まず、今回の検討に至った背景、経緯について御説明いたします。資料１-２の21/26ページを御覧ください。こちらには、ディプリバン注の添付文書をお示ししております。本剤は、「全身麻酔の導入及び維持」、及び「集中治療における人工呼吸中の鎮静」を効能・効果とする医薬品です。

　本剤では、承認時より、本剤を妊産婦に投与した場合に、臍帯静脈及び臍帯動脈血中に本剤が認められ、胎児へ移行することが報告されていること、新生児において筋緊張低下等が見られたことが報告されていたことから、妊産婦への投与を「禁忌」としてきました。これに対し、公益社団法人日本麻酔科学会から、平成28年２月に、25ページにお示ししております要望書が提出されております。御要望いただきました内容としては、本剤の海外添付文書では、妊産婦は禁忌に設定されていないこと、欧米では、妊産婦に対するプロポフォールの使用は標準的療法に位置付けられていることから、妊産婦に対しても本薬の投与が可能となるよう添付文書を改訂することです。

　こちらの要望書提出を受け、医薬品医療機器総合機構にて、本剤の安全性について調査を行っております。３ページに戻ります。欧米の添付文書における注意喚起の記載状況を御説明いたします。米国の添付文書では、Contraindicationsの項に妊産婦は設定されておらず、妊婦を対象とした臨床試験は実施されていないこと、本剤の動物試験で得られた成績、そして帝王切開を含む産科領域に対する本剤の使用は推奨しないことが記載されております。また、イギリスの添付文書では、米国同様、Contraindicationsの項に妊産婦は設定されておらず、妊娠期間中の本剤投与についての安全性は確立していないこと、本剤は胎盤を通過し、新生児抑制を起こす可能性があることから、やむを得ない場合を除いて本剤は使用すべきでない旨が記載されております。

　続いて、国内外の学会ガイドライン、教科書、公表文献における記載状況について御説明いたします。４ページ、「３．１ ガイドライン」の項を御覧ください。まず、日本麻酔科学会がまとめたガイドラインには、産科麻酔薬としての本剤の適応として、帝王切開に対する全身麻酔の導入及び維持、子宮内容除去術等、帝王切開以外の産婦人科手術に対する全身麻酔の導入及び維持、妊娠中及び産褥期の産科以外の手術に対する麻酔、集中治療における人工呼吸中の鎮静が記載されております。また、米国のガイドラインには、帝王切開時の全身麻酔は、通常は、緊急帝王切開の場合や区域麻酔が行えない場合に限られており、本剤は全身麻酔の標準的なアプローチで用いられる全身麻酔導入薬である旨が記載されております。５ページ、「３．２ 教科書」の項を御覧ください。海外の代表的な麻酔に係る教科書では、いずれにおいても帝王切開時の全身麻酔の導入薬である旨が記載されております。

　続いて「３．３ 公表文献」の項を御覧ください。帝王切開時の全身麻酔の維持に本剤又はイソフルランを投与した際に、新生児のApgar scoreに両群間に有意差は認めなかったとの報告、また、帝王切開時の全身麻酔の導入に本剤又はチオペンタールを投与した際に、新生児のApgar score及び臍帯静脈血ガスに両群間に有意差は認めなかったとの報告、そして、帝王切開時の全身麻酔の導入及び維持として本剤及びレミフェンタニルを投与した際に、出生１分後時点のApgar score７以下であった新生児が３割ほどいたものの、出生10分後時点には全例でApgar score10に回復しており、呼吸抑制が認められた新生児ではマスク換気により自発呼吸が回復したとの報告がありました。続いて、７ページ、「３．４ 国内使用実態」を御覧ください。2011年６月に国内の大学病院及び産科・小児科専門病院を対象に実施されたアンケート調査では、全身麻酔の導入薬の使用割合は、チオペンタール又はチアミラールが67％、本薬が33％であったと報告されています。

　国内副作用報告の集積状況を御説明いたします。20ページを御覧ください。20ページには別添３「国内副作用の集積状況」を掲載しております。こちらは、2017年11月１日までに報告された、妊産婦に本剤を投与した場合の胎児又は新生児における副作用報告をお示ししております。副作用報告としては、６例９件であり、いずれの転帰も軽快又は回復でした。また、催奇形性に関する副作用報告はありませんでした。

　８ページに戻ります。調査結果を踏まえた機構の判断を、「６．機構における調査の概要」にお示ししております。妊産婦に対する手術を行う場合で、合併症等により手術中の全身管理が必要な場合や脊椎の疾患等により区域麻酔が適用できない場合には、全身麻酔を用いて手術をする必要があります。現在使用できる全身麻酔薬には、吸入麻酔薬としてイソフルラン等、静脈内投与の薬剤としてチオペンタール等がありますが、国内ガイドラインでは、吸入麻酔薬には子宮筋弛緩作用があるため、弛緩出血の原因となる可能性がある旨の記載があり、また、本剤では臨床において子宮収縮を抑制した報告は認められていない旨が記載されております。また、チオペンタールは本剤に比べて、麻酔導入後の十分な鎮静が得られないとする報告があること等を踏まえると、妊産婦に対して本剤が使用されている実態があると判断しております。

　先ほど御説明いたしましたように、本邦における副作用報告で認められた新生児の呼吸抑制等は、いずれも適切な処置により回復し、重篤な転帰に至った症例はないこと、本邦の学会ガイドラインにおいて、本剤は帝王切開における全身麻酔薬、妊娠中の産科以外の手術に対する全身麻酔薬、及び集中治療における人工呼吸中の鎮静薬の選択肢とされていること、また、米国ガイドライン、及び海外の代表的な麻酔に係る教科書において、本剤は帝王切開における全身麻酔薬の選択肢とされていること、催奇形性に係る知見は得られていないこと等を踏まえ、妊産婦に対する本剤の禁忌を改訂し、治療上の有益性が危険性を上回る場合に投与する旨の注意喚起に変更することは差し支えないと判断しております。

　調査結果を踏まえた添付文書改訂案を、10ページにお示ししております。禁忌の項から「妊産婦」を削除し、「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項に、「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」との注意喚起を追記する改訂案としております。説明は以上になります。

　また、資料１-２の１ページには、本件に関しての概要を記載しておりますので、適宜御参照ください。それでは、御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○五十嵐座長　ありがとうございました。では、参考人として、角倉先生においでいただいていますので、御説明をお願いいたします。

○角倉参考人　この度は、公益社団法人日本麻酔科学会からのお願い、要望に対しまして、対応いただきありがとうございます。今から20年近く前に、このプロポフォールが発売されるまでは、全身麻酔の導入薬というのは、超短時間作用型のバルビツレート、チオペンタール、サイアミラール等を用いていたわけです。その後、プロポフォールの簡便性が評価され、手術室での通常の全身麻酔の導入は、今はもう95％以上プロポフォールを使っております。発売された当初はそれでもよかったのですが、その後だんだんプロポフォールを第一選択としてきますと、若い麻酔科医たちが、余りバルビツレートに慣れていない、あるいは手術室の中にどこにバルビツレートが保管されているか分からないような状況が生じ、いざ緊急の帝王切開のときに対応が遅れるという事態が発生しております。また米国では、やはり同様にプロポフォールがどんどんウエイトを増して、チオペンタールが供給されなくなっている、あるいは高価になっているという問題も生じております。この辺りのことも鑑みて、是非この機会に緊急の帝王切開の際の導入薬として、プロポフォールが安心して使えるように、添付文書の改訂をお願いしている次第です。どうぞよろしくお願いいたします。

○五十嵐座長　どうもありがとうございました。それでは、事務局と角倉先生の御意見に対して、御質問、御意見等を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

○望月委員　ガイドラインのほうで、投与の速度の注意事項と、投与の時間が長くなると、胎児の抑制などが起こりやすくなること。それから、新生児の抑制に対応できない状況では使用しないことというのが書かれています。今回の改訂は、そのようなところは一応今の案では言及されるような形になっていないのですが、この辺りはガイドラインを作成したお立場として、どのようにお考えになられるでしょうか。

○角倉参考人　帝王切開の麻酔に関しては、可能な限り局所麻酔薬であることが推奨されています。今、帝王切開の麻酔を全身麻酔で行わざるを得ない状況というのは、母体に何らかのリスクがある、あるいはその超緊急帝王切開のときに麻酔科医がいて、更には新生児科医がいて、そういった施設で初めて全身麻酔での帝王切開に対応できる状況ですので、産科の先生が１人で開業されているような施設で、やむなく帝王切開をやる場合には、全身麻酔というのは選択肢には入ってこないかと思われます。それで、新生児科の先生がいらっしゃるような施設においては、多少薬が移行したとしても、新生児科の先生に蘇生をしていただければ、プロポフォールの効果はチオペンタールよりも早く切れますので、５分以内にほとんど自発呼吸が戻って、挿管も必要ないというケースがほとんどですので、余り細かい投与量、あるいは投与速度などを規定する必要はないと考えております。

○望月委員　先生は、専門医のお立場ですので、恐らく問題は全然ないとは思うのですが、添付文書というのは必ずしも専門医の方だけが読むわけではなく、いろいろな方がお読みになって、これに基づいてお使いになられるという場合に、どういう表現がいいかは分からないのですが、今のこの表現ですと、有益性がリスクを上回れば投与できるよと。ただし、胎児に移行するので、呼吸抑制が起こる可能性があるという書き方で、先ほど先生がおっしゃった非常に緊急の帝王切開などをイメージできるような表現になっていないように、私には感じられました。ここは、何かもう少し行政で工夫ができるところはあるのでしょうか。

○医薬安全対策課長　今の望月先生の御質問の件ですが、これは添付文書の記載の在り方の問題ですので、事務方からお答えをいたします。このディプリバンの添付文書、参考資料の１番に付けておりますが、まずこの添付文書の「重要な基本的注意」を御覧いただきますと、(２)の中で、あらかじめ必要な準備を行っておく必要があること、(３)で、こういった集中治療等を熟知した医師が本剤を取り扱うこと、(４)において、投与期間中の観察・対応を怠らない、(５)で、速度に関する調節を行うことという、非常に基本的ではありますが重要な注意が書いてあります。こういった対応ができる施設でこの薬剤が使用されるということが、この記載から想定をされていますので、誰しもがこの薬剤をお使いいただけるという性質のものではないということです。これは、抗がん剤などでもいつも議論になるところですが、そういう形で、使用する医師を一定程度制限をさせていただくような形の注意喚起をさせていただいております。

　そういう前提の下で、この薬剤をお使いいただくという注意喚起になっておりますが、先ほどの妊婦、産婦、授乳婦等への投与という所の改訂案をお読みいただきますと、「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合」とされています。大体通常、これまで原則禁忌とかそういう場合に、こういう言い回しの注意喚起をしています。かなり制限的な言い方になっています。ですので、重要な基本的な注意で言っている医師や施設に関する要件があった上で、かなり制限的に、かつ、普通の状況でこれを使うということを想定していない形の書き方になっています。今回、先生がよく御存じのとおり、添付文書の使用上の注意の記載要領の見直しも行うことにしております。これからは、原則禁忌というものは付けていかないという方針で、今やっている中で、この妊産婦の記載についても新しい記載要領においては、今の１．慎重投与、いわゆる慎重な投与を要する患者の所の項目に上がっていくようなことにもなってきます。そういう趣旨から見ると、この記載ぶりでも十分な注意喚起になっているのではないかと事務局では考えているところです。

○五十嵐座長　よろしいですね。

○望月委員　ありがとうございます。今後また、いろいろ添付文書が変わることによって、諸外国のほうは、明確に本剤を投与すべきではない、産科麻酔薬として本薬を投与すべきではないとか、使用は推奨しないというような明確な表現を取られています。そこを、これから少しずつ添付文書の言い回しを、当局でも検討していっていただけたら有り難いと思います。

　もう一点は、2016年だと思うのですが、全身麻酔薬と鎮静薬を妊婦で使用することに関して、ＦＤＡが警告にしてはどうかということを提案しているのですが、これはその後どのように決着しているのでしょうか。

○医薬安全対策課長　事前に、その件について御質問を頂いていなかったので、我々としても今、回答を用意しておりませんので、また調べ次第お知らせいたします。先ほどの記載ぶりの件なのですが、今回禁忌を解除するという状況の中で、今の治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合ということに限定していますので、これでも十分、通常の状況の中では使用を推奨しないという趣旨を明確にしているものでもありますので、そういう点も御理解いただければと思っております。

○五十嵐座長　よろしいですか。ほかは、いかがですか。

○柿崎委員　産科の診療所や単科の産科病院のような、麻酔科や小児科の先生のバックアップ体制がないような状況では、まずこの薬剤は全国的に使われないと解釈してよろしいのでしょうか。

○角倉参考人　現実的に、産科の先生がお一人の施設で全身麻酔を導入して、その管理を誰かに委ねて自分が術者に回るのは非常に危険なことです。薬剤の副作用うんぬんの前に、赤ちゃんを救命するためにそういう選択をせざるを得ないケースはあるかと思いますが、通常はそういうことはないかと思います。

○五十嵐座長　ほかは、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、議決を取ります。柿崎先生は、議決への参加は御遠慮いただきます。お話をまとめますと、まず、プロポフォールは胎児移行はあるのですが、既に20年を超える使用経験もあり、国内の副作用報告で認められた新生児の呼吸抑制等も適切な処置によって回復して、重篤な転帰に至った例はないと報告を受けました。それから本邦のガイドラインでも、この薬は帝王切開における全身麻酔などにおける選択肢とされているのが既に現状だということも伺いました。米国のガイドライン及び海外の代表的な麻酔科の教科書では、本剤は帝王切開における全身麻酔の選択肢となっているという実績もあるということです。ですので、今回の事務局の提案どおり、使用上の注意を改訂することでよろしいでしょうか。

　御異議なしと認めます。それでは、今後の予定について説明をお願いいたします。

○事務局　御議論いただき、ありがとうございました。ただいまの御議論を踏まえ、プロポフォール製剤の製造販売業者に対して、使用上の注意の改訂を指示するようにいたします。

○五十嵐座長　ありがとうございました。角倉先生におかれましては、貴重な御意見を頂き本当にありがとうございました。以後の議題については、御意見を求める予定はありませんので、よろしければ途中で御退席していただいて構いません。ありがとうございました。

　続いて、議題(２)に移ります。バレニクリン酒石酸塩製剤の安全対策について、事務局から説明をお願いいたします。

○事務局　それでは、バレニクリン酒石酸塩の安全対策について御説明いたします。資料２を御用意ください。本剤の検討に至った背景、経緯について説明いたします。２ページ、「国内における状況」を御覧ください。本剤は、「ニコチン依存症の喫煙者に対する禁煙の補助」を効能・効果とする医薬品でございまして、製造販売承認時までの臨床試験で眩暈及び傾眠が報告されたことを踏まえ、製造販売承認時には「重要な基本的注意」の項に「めまい、傾眠等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること」が記載されていましたが、製造販売後、本剤と因果関係が否定できない意識障害症例が６例報告され、交通事故に至った症例も報告されていたことから、2011年７月に、「めまい、傾眠、意識障害等があらわれ、自動車事故に至った例も報告されているので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること」に改訂することを指示しました。

　なお、海外においては、３ページ、「海外における状況」に記載してございますとおり、米国の添付文書には、本剤の影響の程度が判明するまでは慎重に自動車運転等を行うよう患者に指導する旨、本剤服用後に意識消失等が認められた結果、交通事故に至った症例が報告された旨が記載されており、欧州の添付文書には、患者の自動車運転等の能力に対する本剤の影響が判明するまでは自動車運転等は行わないよう患者に指導する旨が記載されております。

　３ページ、「今般の調査に至った経緯」を御覧ください。先ほど御説明したような本邦での措置の後、一般社団法人日本禁煙学会及び一般社団法人禁煙推進学術ネットワークから、自動車運転等に係る注意喚起について、「薬剤の影響がわかるまでは自動車運転等を禁止」に改訂して、各患者の状態に合わせて自動車運転等を可能にすることが要望されました。その理由としては、承認取得者が実施した研究結果から、本剤と意識障害等との関連を支持する科学的根拠は認められていないこと、個人に対する本剤の影響は様々であること、本邦において本剤だけがニコチンを含まない唯一の経口禁煙補助薬であり、循環器疾患患者にも使用できること、そして、公共交通機関が整備されていない地域においては自動車運転等を優先せざるを得ず、本剤による治療機会が奪われていること等が挙げられております。

　続きまして、独立行政法人医薬品医療機器総合機構にて行った調査結果を御説明いたします。４ページ、「１．国内副作用報告の集積状況」を御覧ください。2017年10月31日までに機構に報告された重篤な眩暈、傾眠、意識障害等の自動車運転等に影響を及ぼすと考えられる事象、「交通事故」及び「事故」は113例161件であり、５ページ、表１にその内訳をお示ししております。また、本剤の投与開始から自動車運転関連事象の発現までの期間を図１にお示ししておりまして、自動車運転関連事象は、投与初期に多く発現しているものの、本剤の用法及び用量に定められた投与期間である12週間のうち、11週目及び12週目を除き、全ての週で報告されている状況でございました。

　続きまして、５ページ、「２．海外副作用報告の集積状況」を御覧ください。国内副作用報告と同様に、海外における自動車運転関連事象等の集積状況を６ページ表２に、発現時期を７ページ図２にお示ししておりまして、本剤の用法・用量に定められた投与期間である12週間のうち、全ての週で副作用が報告されておりました。

　続きまして、７ページ、「３．治療ガイドライン及び禁煙補助薬の添付文書記載状況」を御覧ください。現在、本剤以外の禁煙補助薬としてニコチンを含有するパッチ製剤及びガム製剤が国内で製造販売されており、これらの添付文書には、自動車運転等の危険な操作に係る注意喚起は記載されておりません。国内ガイドラインにおいても、自動車運転等の危険を伴う機械を操作する者は、本剤ではなく、ニコチン含有製剤等の別な方法で禁煙する旨が記載されている状況でございます。

　８ページ、「４．本剤の自動車運転等への影響を評価した文献」を御覧ください。学会が要望の根拠とした文献及び承認取得者が確認できた本剤における自動車運転等への影響を評価した21報の文献を確認したところ、一部の無作為化二重盲検比較試験等の結果、プラセボに対する本剤の眩暈、傾眠又は両事象の発現割合について、リスク差又はリスク比に統計学的有意差は認められなかった旨が報告される一方、18の無作為化二重盲検比較試験をメタ解析し、意識障害関連事象について評価した文献では、プラセボに対する本剤の意識障害関連有害事象のリスク差及びリスク比が統計学的に有意に高いことが報告されており、本剤と自動車運転関連事象又は交通事故関連事象との因果関係が否定できる状況とは判断できないとされております。

　以上の調査結果を踏まえた機構の判断を８ページ、「調査の結果を踏まえた機構の判断」にお示ししております。禁煙補助薬の添付文書の記載状況を踏まえると、ニコチン含有製剤が禁忌で、かつ、自動車運転等の危険を伴う機械の操作を優先せざるを得ない患者は現時点では薬物療法を受けられないものの、本剤と因果関係が否定できない意識障害及び交通事故が報告されており、今後も本剤に起因する交通事故関連事象が起こる可能性があること、本剤の用法及び用量で定められた使用期間である12週間のうち、自動車運転関連事象が全ての週で報告されており、これらの事象の発現時期を予測できる状況ではないこと、文献からも本剤と自動車運転関連事象又は交通事故関連事象との因果関係が否定できるとは判断できないこと等を踏まえると、本剤服用中に自動車運転等の危険を伴う機械の操作を行うべきではないと判断されております。

　なお、今回の調査に当たって機構では専門協議を実施しており、専門委員からは機構見解を支持する意見に加えまして、交通事故関連事象を起こす可能性が高い患者を選別し、自動車運転等の可否を判断する方法として、薬物動態が安定すると推定される本剤の投与開始から通算２週間後に意識障害等の有害事象の有無を確認し、自動車運転等の可否を判断する方法が提案されたものの、自動車運転関連事象の発現は全投与期間に分布しており、現時点で使用者及び医療従事者が、本剤服用中に自動車運転関連事象の発現を予測判断できない状況であることを踏まえますと、提案された方法が、事故を未然に回避するための方法として適切か判断できないとされております。

　今回の調査結果を踏まえた今後の対応について御説明いたします。１ページにお戻りいただき、「３．今後の対応」の項を御覧ください。今回の調査結果を踏まえますと、現時点では本剤の自動車運転等に係る注意喚起の変更は行わないことといたしますが、関連学会等とも協議して、本剤服用中に自動車運転等に従事する場合の安全管理の方策が策定され、有効な交通事故対策が図られるならば、再度、こちらの調査会にて自動車運転等に係る注意喚起の見直しについて御審議いただくことにしてはどうかと考えております。

　バレニクリン酒石酸塩についての今回の調査結果、及び今後の対応についての御報告は以上になります。

○五十嵐座長　ありがとうございました。それでは、本日は作田先生においでいただいていますので、御意見を頂きたいと思います。

○作田参考人　ありがとうございます。治療に当たって禁煙治療、それから禁煙をするということ、それが同時に起こっているわけです。そもそも２人に１人は、タバコを吸っているとタバコ関連疾患で亡くなると言われています。それを防ぐために禁煙治療を行っているわけです。上の６ページの図を見ていただくと、１週間以内に起こったものが190、日本は10分の１ぐらいの数ですので、これがいいと思います。２週間以内が109、３週間以内が51、これとバレニクリンの血中濃度の安定が３週間ぐらいで起こってくるということを考え合わせますと、薬によると考えるのはいかにも不適当で、むしろ禁煙によって起きているということが言えると思います。

　そもそも１万人に１人、10万人に１人の発症で痙攣が起こってくる。そういったものに対して厚労省で禁忌であるということを言うのは、いかがなものかなと思うわけです。つまり、５％とか10％というような数字で症状が出るような場合には、厚労省として全体的な締付けをする必要がありますけれども、１万人に１人、10万人に１人発症するものに対しては、医師、患者さんの自己責任で検討するのがいいのではないでしょうか。

　自動車運転は、１日のうちに多くて通常は２～３時間ですよね。ですから体調を見る余裕は十分にあるわけです。しかも、このバレニクリンというのは、唯一、ニコチン製剤でなく使える薬なのです。それを１万人に１人ぐらいの事象である自動車事故を考えて、全く禁忌とするというのは、いかがなものかと思います。

　自動車運転事故を起こした原因を、アメリカで検討したものがあります。それによると、50％がてんかんであった。40％は抗鬱剤など痙攣を起こしやすいものを使っていた。16％ぐらいが原因不明となっています。そういうことを考えますと、てんかんの患者に対する警告、それから２週間ぐらいは体調をしっかり管理して、その間はやめておいていただきたいということを言う。寝不足、アルコール、過労といったてんかんの痙攣を起こしやすくする原因になるものを警告する。そういったことが必要なのではないでしょうか。

　例えば、先ほど痙攣は１万人に１人と言いましたけれども、睡眠障害というのは禁煙すると７日以内に一番多くなり、25％ぐらいの人がなる。眠気、ふらつきも25％ぐらいの人が１週間以内に最高になる。そういうことを考えると、ダブルブラインドでチャンピックスとプラセボとの間に差がなかったというのは、むしろ当たり前であって、こういった事象は禁煙によって起きているということの証明にもなるわけです。ということで、私どもは、てんかん患者さんの禁忌はしようがない。２週間は禁忌として、その間、体調をゆっくりと見守る。万一、やむを得ない場合、禁煙学会では2,000人近い専門医や認定医を養成していますので、そういった方々にはお認めいただきたいというところですが、藤原先生。

○五十嵐座長　続きまして、藤原先生に御意見を頂きたいと思います。

○藤原参考人　３/39ページ「３．今般の調査に至った経緯」に、一般社団法人禁煙推進学術ネットワークというのが出ていますが、これは内科学会、循環器学会をはじめ26の学会で要望書を出させていただいたのです。その要望書というのは、ヨーロッパと同じ基準にという要望です。

　それに対する今回の検討は、私どもとしては意外で全く納得できないのです。第１は、そもそも表１、表２で見ると意識消失が多いのではないかとか、日本で54例あるとか、外国で1,015例あるとか書かれていますが、各項目の事象のバックグラウンドの症例が全然書かれていないのです。バレニクリンは膨大な患者さんが使っているので、それをまず書いて、バックグラウンドのうちの何パーセントに発生したのか書いてもらわないと。

　それから、文献を見ていただくと分かるのですが、ここに出ている文献で、ダブルブラインドが行われた文献では、有意差がありません。特に自動車関連の事故等。それから、今回、非常に重きを置かれたと思われる表４ですが、この文献は今までの試験を全部まとめた文献ですけれども、これでも傾眠、嗜眠、失神、鎮静、意識消失、意識レベルの低下と全く有意差がありません。ただ、あるのは傾眠です。単独ではないのですが傾向があって、一番重要な失神にしろ意識消失にしろ、意識レベルの低下でもパーセントはものすごく少ないけど、全く差がないということなのです。

　傾眠と言ったら、みんなよく傾眠になります。要するにその程度のことなのです。禁煙治療しなくても、普通の人間でも、私でも眠くなることがあります。ダブルブラインドでやると有意差がないのに、そっちのエビデンスレベルが遥かに高いですね。それなのに、いきなり自動車運転を全部禁止というような警告は、おかしいのではないかと思います。

　特にこのパンフレットを見ていると、これは改訂される前はもっとひどいです。全く駄目で、それに対して私どもは要望書を出して変えてもらったのです。だけど、これだけ厳重にやる必然性が学問的にあるのかということで、専門委員の意見が私は正しいと思います。ただ、専門委員は全体的なことに関して機構の意見に賛成と書いているけど、専門委員の方、どなたなのですかね。あとの内容を見ると専門委員の意見は、ダブルブラインドでは全く有意の差がないと書いています。特に自動車事故をはじめ意識消失について。専門委員とディスカッションしたいと思います。我々は今の意見がいいと言っているのではなくて、ヨーロッパと同じような、海外と同じような基準にしてくださいと言っているだけです。

○五十嵐座長　先生の御意見は、ヨーロッパにしてもアメリカにしても、Warning and Precautionsという警告用は出ているのです。だから禁忌ではないということ。

○藤原参考人　医者の裁量権とか患者の状況とかに合わせて、全く駄目というニュアンスではなくて、私どもが要望したのもヨーロッパの表現と全く同じなのです。すなわち「自動車の運転等の危険を伴う機械の操作に及ぼす投与薬剤の影響が分かるまで、これらの操作に従事させないように注意すること。」これも分かったような分からないような表現ですが、ヨーロッパはこうなっているのです。だから国際水準に合わせたやり方にしていただきたい。それをしないのだったら、その根拠を示してほしいということです。

　それから、10ページを見ていただくと、「機構は、以下のとおり考える」と書いてあり、「専門委員から、一部の試験結果から本剤と眩暈との関連を支持するデータは乏しいとの意見が出され、機構にて再度確認したが」とあります。要するに乏しいという意見が出されたのですよね。ところが機構はどう判断したかというと、「本剤と眩暈の因果関係が否定された、と判断するには限界があると考える」と書いています。この表現は、あまり科学的ではありません。どうしたら否定されないことになるか示してほしいと思います。これは学問的には無理ですよね。特に医学の生物現象では、これを否定するというのはものすごく難しいですよね。

○作田参考人　禁煙をしているという重大なことがあるわけで、それと薬の両面なのです。禁煙をするということ自体、大変なことが起きるわけで、眠気だったり痙攣だったり、そういうこともあるわけです。そういったことを全く無視して決めているということは、いかがなものでしょうか。

○藤原参考人　例えば表１と、図１と図２ですが、症例数が全然違うのです。こういう場合は両方合体して図を作るべきだと思います。日本の場合、エビデンスになるのか、ならないのかクエスチョンマークです。例えば海外にこのような論文を出したところで、例数が少ないから例数を増やしてくださいと言われると思います。だから、こういう場合は学問的には図１と図２を合体した表を作るということだと思います。私がレビューアーだったら図１は採用しません。

○五十嵐座長　そういたしますと、お２人とも御意見としては、海外の今の添付文書のように改めるのはいいけれども、今回の機構の御意見は承服できないと。まとめますとそれでよろしいですか。

○藤原参考人　そういうことです。それと、タバコというのは日本人のリスクの中で最も高いのです。毎年、13万人死んでいる病気でありながら、2,000万人近くが吸っています。特に私、専門は循環器ですけど、循環器における最大のリスクというのはタバコです。高血圧よりも脂質異常症よりも糖尿病よりも遥かに高い。タバコのほうは、がんもあるので日本で最大のリスクファクターになります。受動喫煙でも１万5,000人死んでいます。ものすごい被害を受けているのです。

○五十嵐座長　禁煙の必要性があることを強調したいということですね。分かりました。それでは、お２人の意見を踏まえまして、委員の先生方から御質問、御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

○柿崎委員　ほかにも抗アレルギー剤とか、傾眠を起こす薬剤というのはたくさんあるかと思いますが、この薬剤だけ禁忌になっている何か特別の理由があるのでしょうか。

○医薬安全対策課長　これは禁忌の項ではございませんで、使用上の注意の中で運転をさせないことという注意をしています。こういったものは、先生、御指摘いただいたように傾眠等の副作用を有するような精神系の薬剤とか、そういうものには多く付けられている状況です。経緯から申し上げますと、数年前に総務省のほうからも勧告を頂いて、そういった薬剤については、医薬品における添付文書の注意書きを徹底するべしということもございまして、一律に対応させていただいている状況です。

○柿崎委員　添付文書のどこですか。

○医薬安全対策課長　添付文書ですと19/39ページです。ここの「使用上の注意」の「重要な基本的注意」の(４)です。

○柿崎委員　この文章というのは、ほかの抗アレルギー剤とかにも入っているわけですか。

○医薬安全対策課長　同じ文章が入っているものもございます。

○五十嵐座長　具体的に言いますと、19/39ページの右側の欄の使用上の注意で、２．重要な基本的注意の(４)の文章を、参考人のお２人としては、どのように書いたらいいとお考えですか。

○藤原参考人　私どもが提案したのはヨーロッパと同じ表現です。つまり、「めまい、傾眠、意識障害等があらわれ、自動車事故に至った例も報告されているので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に及ぼす投与薬剤の影響が分かるまで、これらの操作に従事させないように注意すること」。これは少し分かりにくいのですけど。

○五十嵐座長　分かりにくいですね。もうちょっと分かりやすい言葉で言うと、どういったふうに。

○藤原参考人　要するにドクターの裁量権や、医師が診察して、眠くならないようにしてくださいとか、眠いときには運転したら駄目ですよと言えるような余地を残す文章にしてくださいということなのです。

○五十嵐座長　今、先生のおっしゃった文章は、私どもが聞いていると非常に分かりにくいので、そっちのほうも、もう少し分かりやすく変えていただいた文章にしていただいて、今、先生が口頭でお話になったような形のほうが分かりやすいと思います。

○藤原参考人　私ども、自動車運転等にしてくれということではないです。自動車運転をしてOKですよと言っているわけではないです。

○作田参考人　禁煙学会としましては、まず一般的に意識障害を起こす可能性の高い、てんかん患者に対するバレニクリン酒石酸塩投与期間中の運転の禁止、それから薬剤による影響を確認するまでの運転の制限、この２つを要望しています。２週間程度を特にリスクのある期間と考えて、２週間は運転しない。その後は、よくよく体調を検討して運転するということでございます。

○藤原参考人　それから、３/39ページの「２．海外における状況」の７行目、「また、ＥＵ添付文書では、製造販売承認時より患者の自動車運転等の能力に対する本剤の影響が判明するまでは自動車運転等は行わないよう患者に指導する旨が記載されている」と書いてあります。これ、どの時点でどのような注意が必要なのかというと、記載はないのですが、私どもとしてはこの文章でいいのですけど。私どもとしては、こういう趣旨で改訂していただけたら医師側としても使いやすくなるのではないか、ということです。

○五十嵐座長　分かりました。どうぞ。

○遠藤委員　参考人の先生方のおっしゃる禁煙の意義は、ものすごく私もよく分かっていて、本当にできるだけたくさんの人に禁煙をしてほしいと思っています。ただ、今回、我々に提示されたデータを見ると、かなり長期間、自動車運転の関連事象が起きているので、このままでは２週間という形は、この場で認めることはなかなかできないのではないかと思います。ほかにお示しできるような、例えば先生方が言うように２週間ぐらいで違うデータをおもちではないのですか。

○藤原参考人　例えば欧米と日本のデータを一緒にすると、２～３週間で差が出てくるのです。日本のデータだけで見ると例数が少なくて、だらだらしているように思います。ですから、これは逆に言えばあまり関係ないのではないか。コントロールとプラセボとほとんど同じだろうと。

○遠藤委員　先生、それを言ってしまうと、何のデータもなしでいいよと言ってしまうような話になります。

○藤原参考人　海外と日本のデータを、ドッキングさせたらいいのではないかと思っています。

○作田参考人　それと、50％がてんかんということが、はっきり分かっているわけです。それから40％は抗鬱剤、あと16％ぐらいが分からないと。そういうデータを考えれば、当然、てんかんの患者は禁忌とブプロピオンで書いてあるように書くべきだと思います。そのほかの患者さんにおいては、一般に意識障害を起こす可能性の高いてんかん患者に対するバレニクリンの禁止、それから薬剤による影響を確認するまでの運転の制限、これは、いつまでかというのはなかなか難しいですが、海外のデータを見れば２週間ぐらいで分かります。そうであれば、それほどナンセンスなことではないと思います。薬剤による影響を確認するまでの運転の制限という甚だ難しい言い方ですけれども、大体、２週間ぐらいと考えれはよろしいかと思っています。

○医薬安全対策課長　参考人の先生方、大変貴重な御意見を頂きまして、ありがとうございます。禁煙を進めるというのは厚生労働省の基幹施策でもございまして、我々もそれは非常に協力的に考えなければいけない問題ということは、よく認識をさせていただいております。今回、示させていただいているデータにつきまして、臨床試験、観察研究等については、その結果の評価において確かに有意差があるというものもあれば、そうでないものもあって、結果が一定していない部分であるのも事実です。あと、こういった問題は先生方から御指摘いただいたように、禁煙をされている患者さんでニコチンの離脱症状的な部分で起こっている部分もあったり、薬剤とは関係ない部分で、ひょっとすると類似の症状が起こっているものもあったりするかもしれない。そこは区別できていないところはあるのだと思います。

　ここは、どちらかというと、この調査会でこれまでよく議論してきた抗インフルエンザ薬の異常行動と似たところがありまして、ひょっとすると薬剤がそういった症状の背中を押しているかもしれないけれども、本来であれば禁煙をされている患者さんで、こういう薬剤をお使いになっている対象の方々には、等しく運転をするときには注意をしなければいけないものかもしれない。そういう性質のものかもしれないということが、先生方のお話を伺っていて分かってきたなと思います。

　私どもの今日の議題の提案も、ここで全て門戸を閉ざそうということでは決してございません。１/39の「３．今後の対応」の所にも記載していますけれども、関連学会とも協議をして自動車運転等に従事する場合の安全管理方策が策定され、有効な交通安全対策が図られるならば、再度、ここでも議論させていただこうということです。今、先生方からも、例えば２週間様子を見ればいいのではないかという御提案もございましたし、今回の調査報告の中にも、そういう御提案があったことが記載されています。ただ、今、御議論いただいた中でも、どういうふうにすれば患者さんと医師の裁量の下で、きちんとできるのかというところについての一定のコンセンサスは、まだ得られているようには聞こえていません。もう少しその辺りは学会等で、例えばこういう方の診察の手引の中でコンセンサスを取っていただき、自動車運転をさせる前にチェックする項目等で、十分な安全管理を図れるものをお示しいただくとか、そういうことをお示しいただいた上で、再度、この禁煙に対する注意喚起の解除を御議論いただくということも、我々の提案としてさせていただいているところです。そういった点も含めまして委員の先生方には御議論いただければと思っています。

○五十嵐座長　ありがとうございます。委員の先生方、いかがでしょうか。

○遠藤委員　今、事務局から提案があったように、ここの対応の所にも書いていますけど、先ほど参考人の先生が２週間ぐらいで判断すると言いました。どう判断するのかというのは、専門家の先生でもはっきりしないのであれば、一般のドクターはもっと判断するのに困ると思うので、先ほど事務局から言われたような、きちっとした指針みたいなものを出していただければ、それを基にまた議論するということでいいのではないかと思いますので、ここの今後の対応の所の意見に私は賛成です。

○五十嵐座長　ありがとうございます。ほかに委員の先生方、御意見はどうですか。今、事務局から口頭でお話いただいた方針で、よろしいですか。

○藤原参考人　確認しますけど、その場合は２年後とかの期限は付けないということですね。２年後に見直すとか、そういうことではなく、また我々が何か提案した場合、それを検討していただけるということですか。

○医薬安全対策課長　御指摘のとおりです。

○五十嵐座長　協議をしていただくということですね。だから学会側のほうも準備をしていただいて、そして事務局と相談をこれからしていくと。２年後とかそういう先ではなくて、場合によってはもっと早いかもしれない。そういうことですね。

○医薬安全対策課長　出来次第ということ。

○五十嵐座長　そういうことですね。

○作田参考人　やると思えば簡単にできるのです。例えば脳波を撮るということですけれども、それを全部の人たちにやるというのは、ちょっといかがですかね。

○五十嵐座長　確かにこの薬はニコチンを含まない、本邦で唯一の禁煙補助薬であり、禁煙治療を行う上で非常に重要な医薬品であるということは前提の上で、現行の自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すると。これを変更していただきたいという学会からの御要望で、投与してから２週間見れば、いろいろな副作用ですね、失神、意識レベルの低下、傾眠、嗜眠を判断できるとおっしゃっていますが、５/39ページの図１を見る限りにおいては、もっともっと後になってから出る人もいるみたいなので、なかなかその辺は歯切れが悪いところがあるということです。それと、文献の調査からも、この薬と意識障害、失神、意識レベルの低下、嗜眠、傾眠等の副作用との因果関係が、完全に否定できるわけでもないということですから、事務局の御提案のように学会とこれから協議をしていただき、討議をすることによって、今後、どうするかを決めるということにして、よろしいですか。それについて。

○藤原参考人　なお、言い方について私は疑問を持っています。今、課長さんは、ある文献とない文献があると言われましたが、まともな文献はありません。むしろ、そのことをはっきりすべきで、大部分の文献においては有意差は出ていません。もう1つは、有意差と言っても傾眠の部分だけで、自動車事故でも有意差はなく、意識レベルの低下でも有意差はなくほかは失神でも何もないです。ただ単に傾眠でということですけど、傾眠そのものも比較して有意差はないのです。ただ、例数が多くなってくると、傾眠も入れると初めて少し有意差が出てきます。ですが、ダブルブラインド等で行われたスタディでは、有意差がないということだけは、はっきりしたほうがいいのではないでしょうか。

○五十嵐座長　それは、出てきた論文についてコクランレビューのような文献の客観的な評価をやっていただいて、その評価の結果を事務局と学会側も納得した上で、論文のevaluationをやっていただく。これが大事ですね。それをやっていただきながら今後の対応を、あまり時間がたたないうちに始めていただくということで、よろしいですか。

○藤原参考人　結構です。

○五十嵐座長　ありがとうございます。では、今回におきましては、現在の使用上の注意の重要な基本的事項の(４)の所の文章は変えないで、これを変えるかどうかということの討議を関連学会と事務局との間でやっていただく。その際には、論文をしっかりとevaluateしていただいて、そこから推奨できる結論が出るかどうかはやってみないと分からないかもしれませんが、それをしっかり科学的に評価していただく。その上で今後の方針を決めることにしたいと思います。学会側の先生方も、それでよろしいですね。委員の先生方も、それでよろしいですね。ありがとうございました。

○医薬安全対策課長　事務局から確認いたします。今の座長の取りまとめで結構だと思いますが、私どもが今回、資料のほうで提案させていただいているのは、今後、学会とも協議をして、本剤服用中に自動車運転等に従事する場合の安全管理方策が策定され、有効な交通安全事故対策が図られれば、再度、調査会にお諮りするということですので、この協議をする中で適切な安全管理の方策について、学会の側でも、きちんとコンセンサスを取ったものを示していただくということを、お願いしたいと思っています。

○五十嵐座長　そうですね。失礼しました。それも含めて御議論いただきたいということです。それでよろしいですね。ありがとうございました。作田参考人と藤原参考人におかれましては大変貴重な御意見を頂きまして、ありがとうございました。これ以降の議題につきましては御意見を頂く予定はありませんので、途中で御退席いただいても差し支えございません。ありがとうございました。

　続きまして、議題(３)「その他」に移りたいと思います。まず、コデイン含有製剤の安全対策について、事務局から御説明をお願いしたいと思います。

○事務局　事務局より議題(３)の１について御説明いたします。資料３-１、「米国におけるコデイン含有医療用医薬品の18歳未満への使用制限について」を御覧ください。

　平成30年１月11日に米国ＦＤＡが、コデインを含有する医療用の鎮咳・風邪薬について18歳未満への使用を制限する旨を発表しました。日本国内ではコデイン含有医薬品について、米国において昨年４月に小児の呼吸抑制発生リスク等の副作用を踏まえ12歳未満の小児への使用を制限する措置が取られたことを受け、昨年６月に開催された平成29年度第３回安全対策調査会にて審議を行っております。その概要は資料にお示ししているとおりで、添付文書を改訂して、12歳未満の小児に使用しないよう注意喚起するなどの措置を取っております。現在は12歳未満の小児への使用を禁忌にするための経過措置期間中にあり、ほとんどの医療用医薬品で12歳未満の小児を適応外とする一変申請を行うなどの対応が済んでおります。

　米国の今回の措置の背景として、米国内のオピオイド濫用への対策の一環との指摘があります。また、18歳未満への使用を制限する措置は、扁桃腺除去術に係る疼痛管理を除いて、現時点で米国しか行っておりません。日本国内においては、12歳から18歳での薬物濫用、過量投与、薬物中毒といった中毒関連症例に関する副作用報告はありません。また、先ほども申し上げたとおり、国内では12歳未満の小児に使用しないよう注意喚起したところであり、追加の措置により医療現場の混乱を生じる懸念がございます。

　以上より、コデイン類含有医薬品の投与制限年齢の引上げについては、当面、諸外国及び国内の使用状況、規制状況の推移を見守り、慎重に検討を行ってはどうかと考えております。議題(３)の１の御報告は以上でございます。

○五十嵐座長　どうもありがとうございました。これは皆さん、まだ御記憶にあるのではないかと思いますが、日本でも、ここにありますように、１年半ぐらい掛けて経過期間を設けて、まず12歳未満への投与を禁止にするということで、その後、12歳未満の小児への使用を禁忌にしたいという、そういう計画の途中で今あるわけです。そういう中で、米国では更に12歳未満の患者さんへの使用を制限するという報告が出ているので、それに対する対応を取りたいということですが、何か御質問はございますか。御理解いただけましたでしょうか。ありがとうございました。特に御意見がないようですので、御報告はこれで終了したいと思います。

　続きまして、議題(３)の２、抗インフルエンザウイルス薬の安全性について、御説明いただきたいと思います。これは、昨年11月の調査会におきまして岡部先生から御報告いただいた研究内容に、今回、更に追加報告をしていただくということになります。どうぞよろしくお願いいたします。

○岡部参考人　ありがとうございます。岡部です。既に前回、今、五十嵐先生がおっしゃったように、インフルエンザ罹患中に異常行動が起きたときにどういう抗インフルエンザウイルス薬等が使われていたか、使われていないかというような、約10年分の成績をお示ししておりました。そのときに、母数となるデーターがよく分からないので発症の割合について調べられないか、あるいは、その使用薬剤の中には解熱剤だけというようなことがあり、特に解熱剤のアセトアミノフェンの場合ですと、それ自体がＡＤＨＤに関係があるというようなこともありますので、それについても、データがあれば示すようにというような宿題を昨年来から頂いておりました。ナショナルデータベースを使うと許可を得るのに非常に時間が掛かるので、前回はお出しできなかったのですが、それについてまとまりが付きました。抗インフルエンザウイルス薬の異常行動については既にお話しているということで、今日は資料３-２にありますように、ナショナルデータベースを用いた抗インフルエンザウイルス薬とアセトアミノフェンの服用状況ごとの異常行動発症率を検討したので、それについて報告させていただきたいと思います。

　目的は今言ったようなところです。ナショナルデータベースで見たのは、2009年、2010年のシーズンから2015年、2016年シーズンまでです。直近のものについては、現在まだ、今シーズンのインフルエンザはまだ終わっていませんので、分析ができていないということがあります。異常行動につきましても、重度・最重度、すなわち放っておいたら命に影響が及ぶとか、飛び下りたり突然走り出すというようなところに限定して、年齢も子供たちの全年齢ということではなくて、一応、５歳-９歳と、タミフル等の使用制限が掛かっているような10代を対象にした、というのがあります。それで、それぞれについて組合せを作りながら服用薬剤ごとの異常行動件数というような形でみてみました。発症率の分母は、ナショナルデータベースにおける処方された薬剤ごとの患者数を用いるというようにしております。

　研究結果はこの表の、４ページ目、５ページ目、６ページ目にあるのですが、表１は、どのぐらいの薬が使われていたか。例えば一番上のほうの５剤ともに服用なし。５剤というのは、商品名ではタミフル、リレンザ、ラピアクタ、イナビル、アセトアミノフェンというところですが、いずれの服用もないという人、それぞれの組合せというのが表１になります。表２が、今度は服用薬剤別に見た年齢別の異常行動報告数になります。繰り返しになりますが、異常行動の報告は、全ての医療機関にお願いして、報告していただいた数を集計するというような方法を取っています。５ページ目の表３、これが発症率という形で出ております。重度、最重度、それから年齢が、５歳-９歳と10代というように分けておりますが、発症率から言うと、例えば５剤とも、要は、薬を何も飲んでいない場合と言っていいと思うのですが、その場合の発症率が10.85、あるいは10代で17.86といったような形ですが、それぞれの抗インフルエンザウイルス薬で、例えばタミフルのみだと8.44、リレンザのみだと2.70、ラピアクタはちょっと高いのですけれどもn数が極めて少ないというのがあり、以下、それぞれになって、ラピアクタとアセトアミノフェンについて、ラピアクタはちょっと特殊なのでなかなか判断の難しいところですが、それ以外を見ると、その発症率についてはいずれの組合せ、あるいは使わない場合とほぼ差がないといったようなデータになります。

　それから、裏返して、表４が６ページにありますが、これについてリスクがどのぐらいだろうかというところで、有意差が出ないものについてはここの表に書いていないのですが、この一番左から、分子、分母に用いた薬剤処方数、それから、重度、最重度、年齢別にそれぞれ分けているというところです。これは、５剤服用なしといずれかの組合せとを比較すると、リスクから言うとその間に差がないということが一番重要なところではないかと思っています。アセトアミノフェンを含み、使った場合も使わない場合も組み合わせた場合も、いずれも５剤の服用をしないほうでも異常行動が起きているというような証明になると思います。

　それで、以下でいろいろな組合せをやっているわけですが、重症度で、例えばリレンザのみ、アセトアミノフェンのみとか、幾つかの組合せで少し数字の高い、例えばこの第１列の２番目の表で、タミフルのみをイナビルのみで組み合わせるとタミフルのみのほうがリラティブリスクが少し高いといったような数字が出ています。それぞれの細かい数字の評価はまだちょっと、全てについて結論というところまでいっていないので、あくまで参考値というのが現在の状況ですが、いずれにしても、この一番上の所の服用なしと幾つかの組合せを見ると、アセトアミノフェンも含めて５剤服用しなかったものについても同様の、重度、最重度のリスクがあったということが今回のところから言えると思います。ただ、もう少し、今のシーズンとか、そのデータを組み合わせて、改めて吟味をして御報告したいと思います。

　それから１点です。これは、このデータを使っていると、なるほどなと思ったのですが、今までの御報告を頂いて、それについて分析をしたものは、薬の使用があったか、なかったかというのは、主治医の先生が、例えばタミフルを使った、アセトアミノフェンを使った、あるいは使っていなかったというのは、その患者さんについてチェックをしているので、服用あり・なしははっきりしています。ナショナルデータを使った場合、全体の処方の状況は分かるのですが、処方を出した薬が本当に使われていたのかというのはこの中では分からない、リミテーションが掛かってきます。それから、研究班の中でも議論をしたのですが、例えばアセトアミノフェンは、１日３回、分３で出すというような形よりも、熱が高かったら使ってくださいという頓服で出しているときのほうが多く、そうなると、処方数だけを見ていると、確かにインフルエンザのときのアセトアミノフェンは出したりしますけれども、それが実際に使われて症状が起きたか、あるいは起きなかったかという比較ができていないので、そこがちょっとリミテーションが掛かってくるといったようなことがあります。

　それらを踏まえてもう少し分析をさせていただきたいと思いますが、頂いた宿題としては、現在のところ、こういったようなまとめができましたというところになります。以上です。

○五十嵐座長　詳細な御説明を頂きまして、ありがとうございました。ただいまの御報告につきまして御意見、御質問はいかがでしょうか。

○遠藤委員　先生、確認ですが、「５薬剤服用なし」という患者さんの数は、要するに、インフルエンザという疾患があって投薬が何もなかったという患者さんですか。

○岡部参考人　そういうことです。何もなかったというのは、５薬剤に絞っているので、もしかすると何か他のものがあるかもしれませんが、そこは不明です。

○遠藤委員　この薬剤はなかったという。

○岡部参考人　例えば鎮咳剤か何かは入っていたかもしれない。

○五十嵐座長　ほかはいかがでしょうか。そうしますと、今シーズンのデータが加わった後は何か１つの形として報告を、論文とかで。

○岡部参考人　一応、３年研究で頂いて今年が２年目の研究になるので、先シーズンのがまだ入っていないので、先シーズンと今シーズンと、来シーズンは研究班がシーズンの途中で終わってしまうので、その２年間分ぐらいはこれにプラスをして、数字をもうちょっと、今のようなリミテーションもありますので、ちょっと吟味をさせていただいて、あるいはこれまでのデーターを見直すなどしてもちろん投稿をしたいとは思っていますので、よろしくお願いいたします。

○五十嵐座長　理解いたしました。よろしいでしょうか。それでは、この御説明につきましては以上で終了したいと思います。岡部先生、どうもありがとうございました。

　続きまして、議題(３)の３に移りたいと思います。ブレンツキシマブ ベドチン(遺伝子組換え)投与後にクロイツフェルト・ヤコブ病が発症した症例について、事務局から説明をお願いしたいと思います。

○事務局　資料３-３を御覧ください。抗悪性腫瘍剤の抗体薬物複合体であるブレンツキシマブ ベドチンを投与した後にクロイツフェルト・ヤコブ病(ＣＪＤ)を発現した症例が企業より報告されました。厚生労働省のプリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班では、医薬品使用の有無にかかわらずプリオン病の症例を収集し、各症例について、プリオン病かどうか、プリオン病の場合、どの病型か等の判定を行っております。今回の症例につきまして本年２月に研究班で評価が行われましたので、結果を御報告させていただきます。

　資料１ページ目、２．の項目を御覧ください。70歳代の女性で本剤投与を開始して１年９か月目に歩行障害、認知機能障害が出現し、ＣＪＤと診断され、療養先の病院にて亡くなられております。研究班による本症例の評価は、臨床経過につきまして、亜急性に進行する認知機能障害、小脳性運動失調、ミオクローヌス等が見られ、その後、数箇月で無言無動状態に至っていること、また検査結果について、２ページ目の上のほうを御覧いただきたいのですが、ＭＲＩ検査のＤＷＩで脳皮質に沿った高信号領域を認めていること、脳波検査で周期性同期性放電を認めたことなどから孤発性ＣＪＤ確実例と診断され、ブレンツキシマブ ベドチンによるＣＪＤ発症の可能性はないに等しいと考えられると評価されました。

　以上を踏まえまして、こちらの症例は、ＢＳＥのプリオンに汚染された食品による伝播が指摘されている変異型ＣＪＤではなく孤発性ＣＪＤほぼ確実例と評価されておりますことから、本剤によるＣＪＤ伝播の可能性は非常に低く、本剤においてＣＪＤに係る特段の安全対策は不要と考えております。御説明は以上でございます。

○五十嵐座長　ありがとうございました。それでは、本日は参考人として水澤先生においでいただいておりますので、御意見を頂きたいと思います。よろしくお願いします。

○水澤参考人　ただいま御紹介いただきました水澤でございます。今、事務局から資料３-３に沿って大変分かりやすく御説明いただきましたが、多分、クロイツフェルト・ヤコブ病、名前は聞いたことがあるかもしれませんが余り御存じないと思いますので、少しだけ補足したいと思います。

　クロイツフェルト・ヤコブ病という病気は1920年代に急速進行性の認知症、アルツハイマー病のようにゆっくりではなくて急速に進行する認知症ということで報告された神経変性疾患です。その後、研究によって原因究明が進みまして、脳の中にある原因蛋白質で伝達されることが分かり、この伝達をもって感染という呼び方をすることもあります。実際、その伝達する物質を調べていったところ、ウイルス等の核酸を含んでおらない蛋白のみであるということで、そのプリオンという名前は一種のニックネームですが、プルシュナー博士が、蛋白のみによって伝達、感染する病気という意味でプリオンという言葉を作られたという歴史がございます。

　今日のこの症例の方ですが、70歳代でして、発症が歩行障害、認知機能障害ということで、約６か月で無動性無言という、全く動かないような状況になってベッドに寝たきりになるという状況に至りました。たった６か月でこのようになっていて、これは、典型的な孤発性のクロイツフェルト・ヤコブ病の症状、経過です。

　１ページめくっていただきますと診断基準がございますが、Ｂの所に症状が幾つか書いてあります。Ａは剖検で、亡くなられてから解剖して脳を調べて初めて分かるＡ、definite（確実）という診断です。臨床的に確実なのはＢでして、そこによく見られる症状が書いてございます。今申し上げた急速進行性認知症、ミオクローヌス、小脳症状、無動性無言、そしてさらに脳波でＰＳＤという特徴的な所見があるということで、この方は臨床的に確実な典型的な孤発型のクロイツフェルト・ヤコブ病であるということになります。

　クロイツフェルト・ヤコブ病は実はいろいろな病型がありまして、今申し上げたのが典型的な病型です。そのほか、プリオン蛋白、原因蛋白の遺伝子の変異による遺伝性のものもあります。この方は遺伝子を調べてあって、変異はないということです。それから獲得性、ほかからプリオンが移ってくる、感染する、伝達されるものです。２ページの上のほうの表の真ん中のカラムですが、「他のリスク要因の有無」という所にありますが、日本で非常に多い硬膜移植手術を受けたとか、欧米で多い成長ホルモンを注射されたといったことも全くないということもございますので、そういうほかの病型である可能性も非常に少ないといえます。

　幾つかの病型の中で、血液等、そういったものでうつるものは３ページに書いてあります変異型ヤコブ病というものだけです。これは、覚えていらっしゃるかもしれませんが1986年に英国でウシのプリオン病というのが発生しました。それから約10年しまして1996年にそれがヒトに感染するという事態が発生いたしまして、そのウシのプリオンがヒトに感染したクロイツフェルト・ヤコブ病を変異型ヤコブ病と呼んでいます。これは今申し上げた典型的な孤発性のものと大分違いまして、この診断基準に書いてございませんが、まず若い人に多いということがございます。症状もかなり違っております。真ん中辺りの「検査所見」の所に数字が１、２、３とあり、２番目の所に「頭部ＭＲＩ」と書いてありますが、両側の視床枕、特に視床の後ろのほうに高信号があると書いてありますが、こういう特徴的所見があるのです。しかし、今日の症例の方はそういうのが全くないといったことから、この変異型ヤコブ病の所見をこの方は全く持っていらっしゃいません。

　実際に変異型のヤコブ病はほとんど英国で発生していますが、本家本元の英国でさえももう、毎年、発症がほとんどありません。ほぼコントロールされたと言っていいかと思います。それから、ウシのプリオン病(ＢＳＥ)さえももうほとんど発症がないという状況がここ数年、続いております。したがいまして、ウシのＢＳＥあるいはヒトの変異型クロイツフェルト・ヤコブ病がこの方に感染したという可能性はほぼないと言うことができるかと思います。恐らく、ブレンツキシマブが生物学的製剤ということで、もしかしたら製造過程でウシの胎児の血清を細胞培養等に使っているのではないかということでこういう疑いになったのかと思われますが、今話したような状況ですので、ウシのＢＳＥ等がこの方に感染したという可能性はないと言っていいかと思います。以上で終わります。

○五十嵐座長　ありがとうございます。難しい病気を大変詳しく分かりやすく御説明いただきました。ありがとうございました。事務局の御説明と水澤先生の御説明を頂きまして、何か御質問、御意見はございますでしょうか。

○柿崎委員　この患者さんは剖検とかでプリオンが確認されているのですか。髄液プリオン蛋白陰性で、プリオン蛋白のコドンという所があるのですけれども。

○水澤参考人　いいえ、この患者さんは剖検はされていないと思います。この遺伝子の検索はゲノムの検索ですので採血で可能です。

○柿崎委員　採血で分かる。では、感染していることは確実なのですか。採血というか、プリオンのゲノムが血液中から検出されたということですか。

○水澤参考人　いいえ、そうではなくて、やはり説明がちょっと難しいかもしれませんが。正常のプリオン蛋白は我々の体の中にいっぱいあります。その遺伝子に変異があると、例えばほかの、全く普通のいろいろな遺伝性の疾患のようにその病気が発症するということで、その異常化したプリオン蛋白質がプリオンそのものになります。このプリオンという名前が良かったか悪かったか、こういう名前がその蛋白質に付けられてしまったものですから、ちょっとややこしいと思います。

○柿崎委員　分かりました。

○水澤参考人　遺伝子そのものは普通の、正常の遺伝子を解析して変異がなかったとあり、ここに書いてあるのは正常の多型です。

○柿崎委員　分かりました。

○五十嵐座長　遺伝子解析もやって遺伝性のプリオン病ではないということは確認しているという、そういうことですね。

○水澤参考人　そうです、それは確実です。

○五十嵐座長　よろしいでしょうか。どうもありがとうございました。それでは、議題(３)の３については以上で終了したいと思います。予定しておりました議題は以上ですが、事務局から何かございますでしょうか。

○医薬安全対策課長　１点補足です。先ほど望月委員からプロポフォールのアメリカの添付文書の件を御質問いただいて、すぐにはお答えできなかった部分のフォローアップです。現状のアメリカのディプリバンの添付文書におきましてボックスウォーニングは付いていない状況です。現状、そのように確認をさせていただきましたので、御報告をさせていただきます。ありがとうございます。

○五十嵐座長　ありがとうございました。事務局、よろしいでしょうか。何かございますか、いいですか。それでは、本日の調査会はこれで終了したいと思います。どうもありがとうございました。