2017年11月9日　平成29年度第８回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会

○医薬安全対策課長　定刻となりましたので、平成 29 年度第８回医薬品等安全対策部会安全対策調査会を開催いたします。本日御出席の委員、参考人の先生方におかれましては、お忙しい中、遅い時間にもかかわらずお集まりいただき、ありがとうございます。本日の調査会は公開で行いますが、カメラ撮りは議事に入る前までとさせていただいておりますので、御理解と御協力のほどよろしくお願いいたします。傍聴の方々におかれましては、静粛を旨とし、喧騒にわたる行為はしないこと、座長及び座長の命を受けた事務局職員の指示に従うことなど、注意事項の厳守をお願いいたします。

　本日の委員の出欠です。遠藤委員、望月委員より御欠席との御連絡をいただいております。６名中４名の委員の御出席をいただいておりますので、薬事・食品衛生審議会の規定により、本日の会議は成立することを初めに御報告させていただきます。

　今回の議題１の参考人として、国立研究開発法人国立成育医療研究センター 主任副周産期・母性診療センター長の村島先生、議題２の参考人として、名古屋大学大学院医学系研究科 総合医学専攻高次医用科学講座 量子医学分野教授の長縄先生、議題３の参考人として、福岡看護大学基礎・基礎看護部門 基礎・専門基礎分野教授の岡田先生、川崎市健康安全研究所長の岡部先生、自治医科大学名誉教授・両毛整肢療護園の桃井先生に御出席を頂いております。よろしくお願いいたします。また、同じく議題３の参考人としてお願いしている東京大学大学院医学系研究科教授の水口先生は、途中から御出席いただく予定と伺っております。

　それでは、冒頭のカメラ撮りはここまでとさせていただきます。以後の議事進行は五十嵐先生にお願いいたします。

○五十嵐座長　議事を始めます。まず、事務局から審議参加に関する遵守事項について御説明をお願いします。

○事務局　事務局より、議事参加について御報告いたします。本日御出席の委員及び参考人の方々の過去３年度における関連企業、対象品目及び競合品目の製造販売業者からの寄附金・契約金などの受取状況を御報告いたします。

　本日の議題に関して、競合品目、競合企業については、事前にリストを各委員にお送りして確認をいただいておりますが、柿崎委員より、バイエル薬品株式会社より 50 万円以下の受取、長縄参考人より、第一三共株式会社及びバイエル薬品株式会社より 50 万円以上 500 万円以下の受取、岡田参考人より、第一三共株式会社及び塩野義製薬株式会社より 50 万円以下の受取、岡部参考人より、第一三共株式会社より 50 万円以下の受取と申告いただいたほかは、受取の申告はありませんでした。

　よって、全ての委員におかれまして、意見を述べ議決に加わることができるとともに、全ての参考人におかれましても意見を述べることができます。これらの申告についてはホームページで公表させていただきます。審議参加に関する遵守事項についての説明は以上です。

○五十嵐座長　ただいまの御説明について、何か御質問や御意見はございますか。よろしいですか。では、競合品目、競合企業の妥当性を含めて御了解いただいたものとしてよろしいでしょうか。ありがとうございます。

　それでは、今日の配布資料の確認をお願いいたします。

○事務局　資料一覧に沿って確認いたします。資料一覧は本日の議事次第の裏側にあります。当日配布資料として、「薬事分科会規程第 11 条への適合状況の確認について」、資料１－１「製造販売後調査の終了に伴うリスク区分の検討について」、資料１－２「アルミノプロフェンのリスク区分について」、資料２－１「ガドリニウム造影剤の使用上の注意の改訂について」、資料２－２「調査結果報告書」、資料２－３「線状型ガドリニウム造影剤の安全対策についての見解」、参考資料１「ガドリニウム造影剤の添付文書」、資料３－１「インフルエンザ罹患に伴う異常行動研究」、資料３－２「オセルタミビルリン酸塩の研究報告について」、資料３－３「オセルタミビルリン酸塩 ( タミフル ) の国内副作用報告状況」、資料３－４「ザナミビル水和物 ( リレンザ ) の国内副作用報告状況」、資料３－５「ペラミビル水和物 ( ラピアクタ ) の国内副作用報告状況」、資料３－６「ラニナミビルオクタン酸エステル水和物 ( イナビル ) の国内副作用報告状況」、参考資料２「リン酸オセルタミビル ( タミフル ) について」、参考資料３「抗インフルエンザウイルス薬の使用状況」、参考資料４「抗インフルエンザウイルス薬の添付文書」。参考資料５は委員と参考人限りの資料とさせていただいていますが、資料３－２で示したオセルタミビルリン酸塩に関する文献を付けております。最後については「競合品目・競合企業リスト」となっています。不足等がありましたら、事務局までお知らせください。

○五十嵐座長　議題に入る前に事務局から報告がありますので、御説明をお願いいたします。

○事務局　当日配布資料「薬事分科会規程第 11 条への適合状況の確認について」を御覧ください。薬事分科会規程第 11 条においては、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定しております。本年に入り、この規定に抵触していた委員の事案が判明しており、いずれも薬事分科会の委員を辞任いただいております。

　こうした事案を踏まえ、９月に開催した薬事分科会において今後の再発防止策として、薬事分科会の委員等就任時及び会議開催時に、薬事分科会規程の適合状況を書面に御署名いただく形で御申告いただくこと、その際には御覧いただいている申告様式で申告いただくことについて、併せて御了解を頂いております。

　本件については、先日、委員の皆様にあらかじめメールにて御連絡を差し上げた上で、本調査会において本日の開催分より、この運用を開始させていただいているところです。今回、全ての委員の皆様より、薬事分科会規程第 11 条に適合している旨を御申告いただいておりますので、報告させていただきます。

　今後も本運用に基づいて薬事分科会の運営を執り行い、個別事案には適切に対処させていただく所存です。なお、規程に抵触するか否かの判断に迷う事案が生じた場合には、事務局まで御照会ください。

　委員の皆様には会議開催の都度、書面を御提出いただくことになり御負担をお掛けすることになりますが、御理解を賜りますよう、何卒よろしくお願い申し上げます。

○五十嵐座長　何か御質問、御意見はございますか。よろしいですか。それでは、この件については皆様から確認いただいたことにいたします。

　議題１「一般用医薬品のリスク区分について」の討議に入ります。個別成分の審議の前に、一般用医薬品のリスク区分の評価手順について、改めて事務局から説明をお願いいたします。

○事務局　資料１－１「製造販売後調査の終了に伴うリスク区分の検討について」を御覧ください。本日、御審議いただく品目ですが、現在リスク評価中であるため第１類医薬品にされているアルミノプロフェンについて、製造販売後調査が終了したことに伴い、リスク区分の変更の検討をお願いするものです。

　次に、リスク区分の変更手順について御説明いたします。次のページの「一般用医薬品のリスク区分の変更手順について」を御覧ください。手順としては、３．の (1) として、「安全対策調査会の調査審議に当たり、必要に応じ、関係学会等の有識者等の出席を求め、意見を聴取し、事前整理を行い、その結果、リスク区分等の変更を行う必要があるとされた場合、厚生労働省は、変更案についてパブリックコメントを行う」、 (2) として、「安全対策調査会における事前整理の結果、パブリックコメントの結果等について医薬品等安全対策部会で調査審議を行い、リスク区分の変更の要否について答申を得る」といった手続をすることになっており、本日は (1) の位置付けです。

　続いて、一般用医薬品のリスク区分について御説明いたします。６ページの「一般用医薬品のリスク区分」を御覧ください。第１類から第３類医薬品まで分類されており、第１類医薬品は、その副作用等により日常生活に支障を来す程度の健康被害を生ずるおそれがある医薬品であって、その使用に関し特に注意が必要なものとして厚生労働大臣が指定するもの、新一般用医薬品として承認を受けてから厚生労働省令で定める期間を経過しないものとされており、薬剤師により販売され、患者に対する文書による情報提供の義務があります。

　第２類医薬品については、その副作用等により日常生活に支障を来す程度の健康被害を生ずるおそれがある医薬品で、第１類医薬品を除くもので、厚生労働大臣が指定するものとされています。薬剤師又は登録販売者により販売され、情報提供は努力義務とされています。第２類医薬品のうち、特別の注意を要するものとして厚生労働大臣が指定するものについては、指定第２類医薬品とされており、販売は第２類医薬品と同様、薬剤師又は登録販売者により行われ、情報提供についても努力義務ですが、薬局開設者等は、情報提供するための設備から７ｍ以内の範囲に陳列する、指定第２類医薬品を購入する場合には、禁忌を確認すること及び専門家に相談することを勧める旨を購入者が確実に認識できるようにする、などの措置を取ることとされております。

　第３類医薬品は第１類医薬品、第２類医薬品に分類されないもので、薬剤師又は登録販売者に販売されるものです。御説明は以上です。

○五十嵐座長　これについては特によろしいですね。では、アルミノプロフェンについての審議を始めます。事務局から説明をお願いいたします。

○事務局　アルミノプロフェンのリスク区分について、御説明いたします。資料１－２を御用意ください。アルミノプロフェンは、販売名がルミフェン等となっており、効能・効果は表に示したとおり、関節痛等の鎮痛と、悪寒・発熱時の解熱となっています。用法・用量は、成人 (15 歳以上 ) で１回１錠、通常２回まで。ただし、再度症状が現れた場合は３回目が服用できる、服用間隔は４時間以上空けるという形になっています。

　１ページ中程の製造販売後調査の概要を御覧ください。個別に薬局と契約し、モニター店舗でアンケート調査票を配る形で行う特別調査においては、調査例数は 3,191 例でした。その結果、副作用が 39 例 57 件、副作用発現率は 1.22 ％でした。内訳は傾眠 13 件、腹部不快感９件、口渇６件等となっており、重篤と判断された症例はありませんでした。個別の症例一覧は 10 ページ以降にございます。

　使用者又は薬剤師からの自発報告である一般調査での副作用報告は、１例１件で発疹で、こちらも重篤と判断された症例ではありませんでした。

　２ページを御覧ください。こちらには、本剤と類薬の NSAIDs であるロキソプロフェン、イブプロフェンの添付文書上の「してはいけないこと」の記載を抜粋しています。

　３ページを御覧ください。今、申し上げた副作用報告状況をまとめた表です。本剤で報告された副作用を一番左の欄に、種類別に報告件数をまとめています。また、類薬であるロキソプロフェン、イブプロフェンのリスク区分検討時のデータも、その横に参考で掲載しています。下のほうにありますが、製造販売後調査終了後、医薬品医療機器等法第 68 条の 10 第１項に基づく副作用報告は、アルミノプロフェンではありませんでした。

22 ページを御覧ください。製造販売業者は製造販売後調査の総括として、「現時点では本剤の安全性について特段の安全確保措置は不要と考える。しかしながら、引き続き、本剤の副作用等の発現状況に十分に留意する所存である」と説明しております。 23 ページ以降は添付文書と使用者への情報提供資材を掲載しています。

　１ページにお戻りいただき、一番下の「参考」の欄を御覧ください。本剤と同様の効能・効果を有する NSAIDs については、アセトアミノフェンは第２類医薬品、イブプロフェン、アスピリン及びエテンザミドは妊娠後期の婦人が禁忌であり、患者背景に特に注意すべき禁忌がある医薬品として、指定第２類医薬品に区分されています。ロキソプロフェンについては医療用としても高い頻度で使用される解熱・鎮痛剤で、患者にも広く服用経験があり認知されている医薬品であることから、「妊娠後期の女性、妊婦が腰痛等のため禁忌であることを知らずに、一般用ロキソプロフェンを安易に購入して服用する潜在的なリスクが他剤と比較して高いと考えられるのではないか」といった指摘が、当時、リスク区分を検討した際の医薬品等安全対策部会で御審議いただいた際に寄せられたことを踏まえ、第１類医薬品に区分されています。説明は以上です。御審議のほどよろしくお願いいたします。

○五十嵐座長　本日は参考人として村島先生においでいただいていますので、御意見を頂きたいと思います。

○村島参考人　この資料を前もって拝見させていただきました。先ほど御説明がありましたように、類薬のロキソニン、イブプロフェンと比較した場合に、出荷量が少ないということもあると思いますが、重篤な副作用が出ていないということを勘案しますと、類薬のイブプロフェンと同等の分類でよいのではないかと判断いたしました。

　また、先ほどの説明にもございましたように、このお薬の一番の問題として、妊娠後期の連用により、胎児の動脈管収縮による副作用が懸念されるわけですが、それについては添付文書に禁忌と掲載されておりますし、販売時の注意が必要である指定第２類でいいのではないかと判断しました。以上です。

○五十嵐座長　どうもありがとうございました。それでは、事務局と村島先生の御説明を頂きましたが、御意見、御質問等はございますか。特段の意見はございませんか。そうしますと、指定第２類医薬品が適当であると皆さんの御判断を頂けるものとしてよろしいでしょうか。では、そのようにしたいと思います。

　今後の事務局の方針について、お話をお願いいたします。

○事務局　御審議いただき、ありがとうございました。本日御審議いただいた結果に基づき、パブリックコメントの手続を進めさせていただきます。

○医薬安全対策課長　議題１が終わりました。村島参考人におかれましては貴重な御意見を頂き、ありがとうございました。以降の議題については特段御意見を求める予定はございませんので、途中で御退席いただいても結構です。ありがとうございました。

○五十嵐座長　村島参考人、大変ありがとうございました。

　では、議題２「ガドリニウム製剤の使用上の注意の改訂について」に移ります。事務局から御説明をお願いいたします。

○事務局　議題２「ガドリニウム製剤の使用上の注意の改訂について」です。資料２－１、資料２－２を御用意ください。資料２－１を中心に御説明させていただきます。まず、１．の「背景」です。ガドリニウム造影剤は、ＭＲＩ断層撮影の際にコントラストを造るために使用される医薬品であり、国内では 1990 年頃から使用されています。その構造から線状型と環状型に区別され、３ページを御覧いただきますと、国内で製造販売されているガドリニウム造影剤を示した表があります。ガドリニウム造影剤は金属ガドリニウムに配位しているキレート構造の違いから、上３つの線状型と下３つの環状型に大きく区分することができます。線状型のガドキセト酸ナトリウム、上から３つ目のものについては、肝腫瘍の造影、それ以外の５剤については脳・脊髄造影、躯幹部・四肢造影の効能となっています。

　１ページにお戻りください。「背景」の ( ２ ) です。平成 26 年以降、動物実験や人での使用経験から脳組織にガドリニウムが残存すること、また、環状型より線状型が残存しやすいことが文献等にて報告されております。一方で、具体的な健康被害は報告されておりません。投与後３年以上たっても、死亡後の剖検により脳組織からガドリニウムが検出された例も報告されており、残存が年単位にわたる可能性が示唆されています。

　具体的な文献の概要については資料２－２のＰＭＤＡが取りまとめた調査結果報告書に示されていますので、簡単に御紹介させていただきます。資料２－２の４ページを御覧ください。こちらから６ページにかけて、ラットを対象とした非臨床研究の概要が示されております。全ての文献の紹介は割愛させていただきますが、例えば４ページ目の下段のマル２の文献ですが、線状型投与群における小脳皮質に対する深部小脳核の信号強度比が、環状型投与群及び対照群のそれと比較して有意に高く、また最終投与から５週後においても減少が認められなかったという結果が示されています。

　続いて、６～９ページにかけて臨床研究の概要が示されていますが、主な文献として８ページを御覧ください。一番上のマル 11 ですが、線状型であるガドペンテト酸メグルミンのみ、又は環状型であるガドテル酸メグルミンのみを少なくとも６回以上投与されたそれぞれ 50 例の患者において、初回検査時と最終検査時の非造影画像における、橋に対する歯状核の信号強度比の差は、線状型では有意に大きく、環状型では有意差が認められなかったとされています。また、マル 12 の文献ですが、線状型であるガドジアミド水和物又はガドペンテト酸メグルミンを２回以上投与された剖検例について、脳組織中のガドリニウム濃度を測定しております。造影剤投与群で最終投与から剖検までの期間は最長 39 か月となっていますが、全ての投与症例の脳組織標本において、ガドリニウムが検出されております。

　続いて、具体的な健康被害の報告状況です。資料２－２の９～ 11 ページ目にかけて、国内と海外の副作用報告の集積状況をそれぞれ取りまとめております。信号強度異常などの脳組織中のガドリニウム残存に関連する国内及び海外症例は複数報告されましたが、臨床症状がともに報告された症例について、いずれもその臨床症状と脳組織中のガドリニウム残存との明らかな関連性は認められませんでした。

　資料２－１にお戻りください。２．の「各国規制当局の対応」です。以上、御紹介しました文献や副作用報告等の状況を踏まえ、各国の規制当局においてこのガドリニウム造影剤に対する安全対策の検討がされております。米国のＦＤＡにおいては、平成 27 年７月及び本年５月に、造影剤の使用が必要不可欠な場合のみ使用するよう注意喚起し、本年９月の専門家会合でも、添付文書の改訂及び医療従事者向けの注意喚起を行う方向となっています。一方、欧州のＥＭＡにおいては、本年７月 21 日にＣＨＭＰ、医薬品委員会が評価結果を公表し、環状型と肝造影に用いる線状型については、造影剤の使用が必要不可欠な場合のみ使用すること、必要最小限の使用とすることという事項を添付文書に記載し、注意喚起を行う一方、肝造影以外に用いる線状型については、脳への残存リスクがより高いため、一時販売停止とする勧告が行われました。

　日本においては、平成 27 年時点では、日本医学放射線学会にも御意見を伺いつつ、長年の使用経験において健康被害の報告もないことから、引き続き文献等情報の収集に努めることとしておりましたが、次のページの「今後の対応」の (2) にあるとおり、平成 27 年以降の文献等情報の集積、欧米の動向等を踏まえ、今年の８月に厚生労働省は日本医学放射線学会に対し、ガドリニウム造影剤の安全対策に対する御意見を再度お伺いしました。これに対し、学会からは資料２－３にありますが、ガドリニウム造影剤の使用は、必要な場合に限り最小限の投与量とすること、環状型製剤を用いることを強く推奨する。ただ、線状型の肝造影に用いるものは代替薬がないので対象外とする。何らかの医学的理由で、線状型製剤を使用せざるを得ない場合に限り、必要最小限の投与で例外的に使用することという見解を頂戴いたしました。

　以上を踏まえて、 20 年以上の臨床現場でのガドリニウム使用の下で残存に伴うと考える副作用も報告されておらず、かつ医療現場において線状型が必要となる場合もあることから、ガドリニウム造影剤の安全対策として、線状型を一時販売停止にする措置を行うだけの危険性に関する根拠は十分とは言えないと判断いたしました。一方で、ガドリニウムの残存による潜在的なリスクの懸念も否定はできないことから、予防的な措置として、環状型を第一選択薬とし、線状型は環状型の使用が適切でない場合に使用する対応とすることが適切と判断いたしました。

　「使用上の注意改訂の方針」です。肝造影以外の線状型については、脳への残存が報告されていることを踏まえ、ガドリニウム造影剤を用いた検査の必要性を慎重に判断する旨、また線状型は環状型より残存しやすいことが報告されていることを踏まえ、環状型の使用が適切でない場合に投与する旨、環状型と肝造影に用いる線状型については、ガドリニウム造影剤を用いた検査の必要性を慎重に判断する旨を記載するということが適切と判断しました。

　具体的な添付文書の改訂文言については、資料２－２の 29 ページ以降に示しています。 29 ページと 30 ページが、肝造影ではない線状型の改訂案、 31 ページ以降が肝造影に用いる線状型と環状型の改訂案となっています。資料の御説明は以上です。御審議のほどよろしくお願いい申し上げます。

○五十嵐座長　それでは、参考人として長縄先生においでいただいていますので、御意見を頂きたいと思います。

○長縄参考人　今、説明していただいたとおり、学会でも慎重に検討させていただき、資料２－３のような回答をさせていただきました。それで、線状型と環状型については、使ったことのない方は「何のことやら」ということだと思いますが、我々臨床現場では非常に頻用する薬で、私どもの病院ですと１日に 100 件ぐらいのＭＲＩの検査があるうちの 40 件ぐらいは造影をしているということで、非常にフリークエントに使っているものです。全世界で、既に 20 数年間で 3 億ドーズ以上使われていると言われていますが、それで脳蓄積に関する副作用は特にないところです。ただ、何となく画像で少しだけ白く見えるので、気持ち悪いから、ヨーロッパでは一応止めようということにしたのです。ここにはアメリカのＦＤＡとヨーロッパだけを挙げているのですが、ヨーロッパだけがそういう反応で、世界中のどこの国もＦＤＡとか、今回日本で提案させていただいたような対応になります。ヨーロッパだけが過敏に反応したという印象を持っております。

　なぜ線状型が必要になることがあるかと言うと、アナフィラキシーなど非常に複合的なことを考えないといけないのです。アナフィラキシーの発生率が線状型と環状型で変わらないという論文も出ているには出ているのですが、最近、この８月にアメリカからもメタアナリシスで線状型のほうが環状型よりアナフィラキシーが非常に少ない、 10 分の 1 ぐらい少ないということです。ＭＲＩの造影剤はガドリニウム造影剤で、ＣＴで使うヨード造影剤に比べて非常にアナフィラキシーは少ないのですがゼロではないということです。そういうことを勘案すると、３億ドーズ使って全く脳蓄積に関する副作用が出ていないものを止めてまで、多少リスクが上がる環状型だけにするかというところが躊躇されるところでしたので、このような返答をさせていただいたところです。以上です。

○五十嵐座長　どうもありがとうございました。事務局と長縄先生の御意見、御説明に対して、御質問や御意見はいかがでしょうか。

○柿崎委員　アナフィラキシーの問題を除けば、ほとんど環状型で代用できると考えてよろしいのでしょうか。もう一点は、線状型は発売されてからかなりたっていますが、ジェネリック医薬品等はあるのでしょうか。

○長縄参考人　ジェネリックは既に販売されております。

○柿崎委員　ジェネリックを含めた線状型と環状型のシェアは分かりますか。

○長縄参考人　シェアについての正確な値は、厚生労働省かＰＭＤＡのほうが御存じかと思いますが、環状型のほうが過半数になっているのだと理解しています。私どもの病院では、９割以上が環状型です。

○柿崎委員　添付文書が改訂されて、正しく理解している先生方は環状型のほうに移行すると思うのですが、薬価差益の問題などで、民間などで線状型のほうが差益があるから使い続けるという可能性はあるでしょうか。

○長縄参考人　ここで言うことが適切かどうか知りませんが、ジェネリックの線状型がかなり敬遠されるようになってきたということで、ペイしないということでジェネリックの製造をやめようという話があるようです。

○柿崎委員　正しく啓発していけば、シェアは環状型のほうにいくと考えてよろしいですか。

○長縄参考人　そのとおりです。ですので、学会の文書の最後のほうに、啓発のことを記載させていただいております。

○柿崎委員　ありがとうございました。

○医薬安全対策課長　先ほどのシェアの観点ですが、ジェネリックの正確な情報は持ち合わせておりませんが、ここに書いてある製品で見ていくと、大体全体のシェアが、線状型が 10 分の１で、ほぼ９割は環状型が使われているという状況です。

○五十嵐座長　ほかはいかがでしょうか。

○佐藤委員　教えていただきたいのですが、安全性に関しては安心だという印象を受けたのですが、実際にシグナルが残存したときの、２回目に使ったときの精度という意味ではどのぐらいの影響があるのでしょうか。本当のシグナルと残ったシグナルとの差別化はきちんとできているのでしょうか。

○長縄参考人　信号上昇があるということで今回話題になっているわけですが、実は使い始めて 25 年間、何となく白いということを思ってはいたのですが、ガドリニウムによるということに気付いたのが 2014 年に神戸大学にいる神田先生が初めてで、それぐらい気付きにくいものです。ですから、臨床上、残存信号については全く問題はないと言ってよろしいと思います。

○五十嵐座長　この薬剤は腎機能が低下しているときに、腎性全身性線維症という非常に重篤な合併症を起こすということで、既に対応は取られているわけですが、このような脳組織にも微量かもしれませんが残存するということが、最近になって分かってきたということです。ただ、それによると思われる明らかな臨床症状を呈する方はいらっしゃらないと理解してよろしいですね。

○長縄参考人　そのとおりです。

○五十嵐座長　ほかはいかがでしょうか。そういたしますと、お話のまとめをします。まず、このガドリニウム造影剤については動物実験、人での使用経験から、脳組織に沈着するということがあるわけですが、環状型より線状型のほうが残存しやすいことが報告されているようです。そのガドリニウムの脳への残存が潜在的なリスクを起こす可能性も否定できないかもしれないということです。しかしながら、臨床現場では 20 年以上にわたってガドリニウムの使用が行われており、その残存に伴うと思われる副作用の報告はないということです。それから、線状型を一時販売停止するという措置をあえて行うだけの危険性に関する根拠も、現状では十分ではないと考えられます。

　それから、日本医学放射線学会の見解も踏まえると、医療現場で線状型が必要になる場合もあるということです。そのため、予防的な措置として、環状型を第一選択薬とし、線状型は環状型の使用が適切でない場合に使用するという方針を取ることが、事務局の提案どおりの使用上の注意の改訂にしたいと思いますが、それでよろしいでしょうか。では、そのようにしたいと思います。ありがとうございました。

　それでは、今後の事務局の方針についてお話をお願いいたします。

○事務局　御審議いただき、ありがとうございました。ただいまの御議論を踏まえ、ガドリニウム造影剤の製造販売業者に対し、使用上の注意の改訂を指示したいと思います。どうもありがとうございました。

○五十嵐座長　長縄先生におかれましては大変貴重な御意見を頂きまして、ありがとうございました。以後の議題について特に御意見を求める予定はありませんので、このまま御退席いただいても差し支えはありません。どうもありがとうございました。

○医薬安全対策課長　今後の予定の部分について、資料２－１にもありますが、本日この調査会で御審議いただき、来週の 17 日の金曜日に医薬品等安全対策部会に御報告させていただきます。その後、使用上の注意の改訂の指示通知については、 11 月下旬頃の予定ということで、作業を進めさせていただこうと思っております。

○五十嵐座長　では、議題３「抗インフルエンザウイルス薬の安全性について」に移ります。まず、事務局から経緯と抗インフルエンザ薬の使用量についての説明をお願いいたします。

○事務局　事務局から御説明いたします。資料は参考資料２と、参考資料３を御準備ください。参考資料２は、タミフルに関する経緯ということで、平成 21 年６月にまとめられた報告書です。こちらを用いて経緯を御説明いたします。参考資料２の３ページ目を御覧ください。

　３ページ目、「タミフルの安全対策の経緯等について」です。こちらは３ページ目の上から３つ目の○を御覧ください。平成 19 年２月にタミフルを服用したと見られる中学生が、自宅で療養中、自宅マンションから転落死するという事例が２例報道されております。当時、大変社会問題になったというものです。この際、万が一の事故を防止するために予防的な対応として、特に小児・未成年についてはタミフルの処方の有無にかかわらず、異常行動のおそれがあることから、自宅において療養を行う場合に、 ( １ ) 異常行動の発現のおそれについて説明すること、 ( ２ ) 少なくとも２日間、保護者等は、小児・未成年者が１人にならないよう配慮するよう、医療機関に注意喚起を行ったというところです。

　そのすぐ下の上から４つ目の○です。こういった対策を当時行っておりました。しかしながら、更に同じ年の３月に、タミフルを服用後に、 12 歳の患者が２階から転落し、骨折するという報告が２例ありました。この事例を受けまして、添付文書の警告の欄に、「 10 歳以上の未成年の患者には、ハイリスク患者と判断される場合を除いて、原則使用を差し控えること」、もう１つは、先に述べた「小児・未成年者への予防的対応」を、追加するという対応がなされております。また、同時に「緊急安全性情報」を医療機関に配布しまして、注意喚起を行っています。

　なお、タミフルについて書いてありますが、タミフル以外の抗インフルエンザ薬については、警告ではなくて「重要な基本的注意」という添付文書の項目に、自宅で療養を行う場合の注意事項について、タミフルと同様の説明が記載されているところです。ただし、 10 代への使用の差し控えということは、タミフル以外のものについてはありません。その後、平成 21 年にこの報告書が取りまとまっております。その概要については、参考資料２の１ページを御覧ください。

　平成 21 年６月の報告書をまとめるに当たっては、主に異常行動を中心として、動物実験、疫学調査等が検証されております。結果の部分については、１ページ目の一番下の３つ目の○を御覧ください。２つの疫学調査の解析が行われております。この中では、タミフルの服用の有無に関わらず、異常行動はインフルエンザ自体に伴い発現する場合があることが、より明確になったということ、ただ一方で、先ほど申しました対策を変更する積極的な根拠も得られていないということから、予防的な安全対策を継続することが妥当という結論をまとめております。

　また、この報告書の中では、平成 21 年６月以降も、異常行動との因果関係について情報収集をするということが記載されておりまして、今回のように毎年、岡部参考人の研究班の調査結果、副作用報告の報告状況について報告し、先生方に御確認いただいているという状況です。以上が、タミフルの経緯になります。

　続いて、参考資料３、「抗インフルエンザ薬の処方患者の推計」です。こちらのデータは、製造販売業者が、日本医療データセンターのデータベースの情報等を用いて作成したデータです。昨シーズンの使用状況です。縦に製品を４つ記載しております。上からタミフル、リレンザ、ラピアクタ、イナビルとなっています。主にこの４つの製品が抗インフルエンザ薬として使用されている状況です。右側の縦のほうに「全推定処方患者数」というのをまとめております。縦に見ていただくと、上から、タミフルが約 313 万人、リレンザが約 197 万人、ラピアクタが約 27 万人、イナビルが約 475 万人という推計です。なお、括弧の中に記載しているのは、 2015/2016 シーズン、昨々シーズンのデータになります。

　また、その左側のほうには、０～９歳の推計と、 10 ～ 19 歳の推計を記載しています。特に注目すべき点としては、真ん中の 10 ～ 19 歳の処方患者数になります。一番上のタミフルについては約 10 万人、一方、その下のリレンザは約 72 万人、イナビルは約 138 万人ということで、タミフルに比べて処方数が多くなっております。これについては、冒頭申し上げましたタミフルの警告の欄に、 10 代での投与を原則差し控えるようにという記載がなされているためというように考えられます。この処方の傾向については、これまでのシーズンも同様でして、今回も同様であったということです。冒頭の経緯、処方量についての説明は、以上でございます。

○五十嵐座長　続いて、資料３－１になります。インフルエンザ罹患に伴う異常行動研究 2016/2017 シーズン報告を、おまとめいただきました岡部参考人から御説明をお願いいたします。

○岡部参考人　川崎市健康安全研究所の岡部です。インフルエンザ罹患に伴う異常行動の研究は 11 シーズン目です。私が国立感染症研究所に居たときからスタートしていまして、この会でも毎シーズン説明をさせていただいております。結論から言うと、 2016/2017 シーズンも、従来と大きい相違はないということになります。少し細かいところも御説明しようと思います。資料３－１のパワーポイントの下のほうは、研究班の構成になります。今日お越しの桃井先生にも入っていただいておりますが、いろいろな分野の方の御意見を頂きながら結論を出しているということになります。

　パワーポイントの５枚目、これが昨シーズンのインフルエンザの状況です。ピークとしては、割に高いほうに位置するというところですが、全体の流れは同じ、余り変わりないということになります。

　パワーポイント資料８枚目、ただいまの後ろのほうですが、調査の概要は、全ての医療機関にお願いをする形にして、インフルエンザ様疾患と診断され、かつ重度の異常な行動を示した患者さんについて、ＦＡＸで報告を頂く。従来はインターネットも使っていましたが、経費削減ということ、実際にはインターネットでの報告が少ない、ということでＦＡＸのみにしたということです。その右側、パワーポイント９枚目、報告基準は、ここに書いてあるとおりで、対象はインフルエンザ様疾患です。ただ、後でお示ししますが、インフルエンザ様疾患といいながら、もう、ほぼ 100 ％近く「迅速診断キット」でインフルエンザであるというように診断されているので、ほぼインフルエンザに関する調査と言ってよろしいのではないかと思います。

　パワーポイント 14 枚目、これが患者さんの年齢です。ｎ数は、 11 シーズン目は非常に少なく、 53 例の報告でした。これからは重度な異常な行動全て、マル１突然走り出す・マル２飛び降り・マル３その他を分析しております。患者さんの年齢は小学校の年齢ぐらいから始まっているという状況があります。

　裏ページです。性別も圧倒的に男児が多いということになります。これは、それぞれの表があるのは、今までの 11 シーズン分をバーッと書いてあるので、傾向としては、この円グラフは、毎シーズン大体同じだということがお分かりいただけると思います。

　パワーポイント 19 、表２、発熱から異常行動発現までの日数と書いてありますが、ほとんどが発熱後１日以内、２日目がピークであることが大体シーズンによって多少違いがありますが、大方、２日以内に、ほぼ多くの患者さんが発症していると言えます。

　パワーポイント 25 、図７－１、インフルエンザ迅速診断キット実施の有無ですが、これで見るように、毎年ほぼ全ての、 97 、 98 ％の患者さんは、この迅速診断キットで診断されております。

　ちなみに、一般の臨床でも、今、インフルエンザの疑いがあると、 97 、 98 ％の患者さんが、迅速診断の検査を受け、その陽性になった人の 90 ％以上は、何らかの抗インフルエンザウイルス薬のが使われているというのが現在の臨床背景にあると言っていいと思います。

　次ページ、右側のほうに図９－１、異常行動と睡眠の関係です。エビ茶色の部分がほとんど占めているのは、眠りがちょっと覚めて、直ちに起きたというのが大体の患者さんで、寝ていてちょっと目覚めたあたりに、バーッと異常行動が出るというのが多い傾向にありました。

　今のページの裏側ですが、パワーポイント資料 31 、これが本研究の一番中心の結果になると思いますが、服用した薬の組合せ、マル１突然走り出す・マル２飛び降り・マル３その他について、どの薬を飲んでいたかというのが色別に円グラフになっています。一番上にあるのが 2016/2017 シーズン、先シーズンになるわけですが、ｎ数が 53 の中で、下に見る円グラフに比べて、「全て服用なし」が３件なので、やや少ない。アセトアミノフェンのみが３件、これも同じぐらいになりますか。いろいろな組み合わせであるので、これだけザッと見ると、どのノイラミニダーゼ阻害剤で異常行動は発生するということと、過去 11 シーズンを見ると、一定数は「全て服用なし」あるいは、「アセトアミノフェンのみ」というのがあります。その前のシーズンの調査から、できるだけ、「いずれか不明」というのをなくす調査票にしていますので、今までの半数ぐらいが、いずれか不明だというシーズンもあったわけですが、それが、もう少し細かく分かるようになってきたというのが、パワーポイント資料 31 で、 2016/2017 シーズンと、 2015/2016 シーズンの２つになります。

　スライド 40 、図 11 －３の下側ですが、重度の内、特に、マル１突然走り出す・マル２飛び降り、放っておけば、生命に関わるというようなものを重点にしましても、ただいま申し上げたような全体とほぼ同じ傾向にあると見ていいのが、この先のスライドが、それぞれになっております。細かいところは省略させていただきます。

　一番最後のページの表側、スライド 62 、ＮＤＢ (National Database) による服用薬剤ごとの発症率の比較です。ＮＤＢで処方箋枚数、患者数などが取れるようになりましたので、これの調査も昨々シーズンに始めていますが、先シーズン、つまりこのデータでは、ＮＤＢのデータが得られるのが、もうそのシーズンの終わった後の秋になるので、この間のシーズンの分析はまだできていないということで御了解いただきたいと思います。今までのは年齢別において、服用薬剤ごとですと、ペラミビルが高いという状況が出ていますが、ｎ数が非常に少ないので、断定的なことは言えないというのがあります。

　一番最後に、まとめの ( １ ) と ( ２ ) として、結論を上げていますが、まとめ ( １ ) では、重度の異常な行動の報告数は、過去 11 シーズンで一番少なく、年齢は 10 代から始まり、 13 歳がピーク、男性が圧倒的に多く、重度な異常な行動の発生状況については、これまでの報告と類似している、としてあります。件数などは、ここに書いてありますので、後で見ていただければと思います。ＮＤＢを用いた使用薬剤ごとの異常行動については、今後、出てくることになります。

　まとめ ( ２ ) のほうです。したがって、これまでと同様に、抗インフルエンザウイルス薬の種類、使用の有無と異常行動については、特定の関係に限られるものではないと考えられる。報告内容には、飛び降りなど、結果として重大な事案が発生しかねない報告もありました。３番目のポツで、以上のことから、インフルエンザ罹患時における異常行動による重大な転帰の発生を抑止するために、次の点に対する措置が引き続き必要である、として、抗インフルエンザウイルス薬の処方の有無に関わらず、インフルエンザ発症後の異常行動に関して、注意喚起を行うこと、としてあります。

　今回は３年研究の、これが２年目の成績になるので、この後、ＮＤＢからの結果を加えて御報告いたします。３年目も行いますが、これは研究は年度ごとなのですが、インフルエンザシーズンは年度ごとではないので、３年目の研究は、多分、全成績が出ないうちに研究班はお終いになるので、完璧なデータとしては、来年度は途中報告までにとどまざるを得ないということを前提にせざるを得ません。そうすると、これまでの 11 シーズンのデータ、それから、今年度の追加の調査成績を踏まえた上で、添付文書、その他の書き方として、継続していくのか、あるいは、何らかの変化を付けていくかどうかの議論を、できれば今年度までの成績でしていただきたいというのが研究班からの提案になります。

　それから、今後は、新しいノイラミニダーゼ阻害剤、あるいは、ノイラミイダーゼ阻害剤以外の薬剤の登場という可能性もあるので、そうなったときに、こういう研究を続けるかどうか、これは御判断を頂きたいと思います。そういったような課題は残されております。以上です。ありがとうございます。

○五十嵐座長　ありがとうございました。インフルエンザ薬全体の安全性、例えば異常行動のことも含めまして、この議論は、各々の医薬品の副作用報告状況をこれから事務局からお話をいただきますので、そのときにしたいと思います。それ以外の点で岡部参考人から頂いた御説明について、何か御質問等ございますでしょうか。

○事務局　事務局から１点、よろしいでしょうか。

○五十嵐座長　どうぞ。

○事務局　岡部先生、御説明をありがとうございます。ＮＤＢのデータがそろってから、また事務局のほうに御報告いただくということですが、そちらのデータについては、また別の安全対策調査会の場で、事務局より御紹介させていただき、一般の方も見られるような形にさせていただければと思います。そのような対応でよろしいでしょうか。

○岡部参考人　我々のほうは構いません。

○五十嵐座長　それではよろしいですか。では、資料３－２以降の説明をお願いします。

○事務局　続いて、資料３－２は研究報告です。こちらについては昨年の 11 月の調査会以降に製造販売業者の中外製薬から頂いているタミフルに関する研究報告についてまとめたものです。新たに４件、報告があったということです。なお、この４件については、委員限りの資料、参考資料５としてお手元に配布しております。個別の文献ということですので、傍聴者には配布しておりません。

　１つずつ概略を説明します。 No. １については、ただいま御説明いただいた岡部参考人の研究班の研究成果をまとめたものです。レセプトの情報はＮＤＢの情報に基づいて、処方薬剤ごとのインフルエンザ患者指数から、薬剤ごとの異常行動発症率についてまとめたものです。

　その後、 No. ２～４までですが、こちらについては学会の要旨になっております。 No. ２の研究報告については、ＰＭＤＡの副作用のデータベースのデータを用いて精神神経症状の関連性について、検討を行ったというものです。この中ではオッズ比が高くなっておりますが、こちらについて、ＰＭＤＡの専門委員のほうからは、「自発報告による報告バイアスは避けられず、本報告をもって関連性を評価することは困難であろう」というようなコメントを頂いております。

　続いて No. ３です。こちらについては、耐性菌の関係、薬剤耐性の関係の話になります。抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランスを解析し、二重耐性変異ウイルスが検出された可能性というものを報告したものです。

　最後の No. ４です。こちらは基礎の分野です。マウスを用いてタミフル投与による異常行動の作用機序解明のために、受容体との関係性を検討した研究成果になります。こちらについてはＰＭＤＡの専門委員からは、「本研究で用いられたタミフルは高用量で、ヒトへの外挿性は不明」という評価を頂いております。また、「研究内容についても詳細が不明」というコメントを頂いております。資料３－２は以上です。

○事務局　続いて、資料３－３～３－６ですが、各剤の国内の副作用報告状況について、説明します。まず資料３－３を御覧ください。オセルタミビルリン酸塩 ( タミフル ) についてです。こちらの資料は、 2016 年９月１日～ 2017 年８月 31 日、以降は、「 2016/2017 シーズン」と申し上げますが、その間に製造販売業者から寄せられた副作用報告について、まとめたものです。

　まず、１ページを御覧ください。これが 2016/2017 シーズンの副作用報告状況です。本剤推定使用患者数が約 313 万人、製造販売業者からの重篤な副作用報告の症例が 104 例、 150 件。異常行動については、裏側２ページに記載しておりますが、 35 件でした。

　３ページ目からは昨々シーズンになりますが、 2015/2016 シーズンの副作用報告状況について、参考として示しております。こちらは推定使用患者数が約 305 万人、重篤副作用報告数 68 例、 108 件で、異常行動は、これも裏側にありますが、 21 件であったという状況です。

　続いて、横向きの資料ですが、異常な行動が記録されている事例の概要です。ここで「異常な行動」というのは、報告された副作用の名前にかかわらず、急に走り出す、部屋から飛び出そうとするなど、飛び降り、転落等に結び付くおそれがある行動と定義をしており、そういった異常な行動が報告された症例について、経緯など、この概要にまとめたものです。

　５ページ目から 16 ページほど続きますが、全体で 38 症例、今回は報告されております。その中で乳児、 10 歳未満の小児の症例が 18 症例、 10 歳代の症例が３症例ということで、その他、高齢者や成人による症例もありました。具体的な経過については省略します。

　続いて、死亡症例の概要、 21 ページからですが、死亡症例について、同様にまとめております。今回、報告された死亡症例は、裏表で計４例ありますが、この中には先ほどの異常な行動として挙げられた症例は含まれておりません。死亡症例に関しては、被疑薬と因果関係があるかどうかという評価も行っていただき、今回、挙げられている症例、いずれについても専門家からは「情報不足等により、被疑薬と死亡との因果関係は評価できない」という評価を頂いております。

　続いて 23 ページ、こちらがこれまで平成 16 年度以降にＰＭＤＡで因果関係評価を行った死亡症例をまとめたものです。これまで 99 症例の評価をしており、そのうちＡという評価が、「被疑薬と死亡との因果関係が否定できないもの」ということですが、これが４症例、そしてＢですが、「被疑薬と死亡との因果関係が認められない」とされたものが 14 例、Ｃですが、今回の４症例も全てこのＣの中に含まれますけれども、「情報不足等により、被疑薬と死亡との因果関係が評価できない」という症例が 81 症例ありました。その裏側、 24 ページ以降は、これまでの死亡症例全例における患者背景等々、背景の情報を集計したものですので、後ほど参考に御覧いただければと思います。

　続いて資料３－４は、ザナミビル水和物 ( リレンザ ) についてです。１ページ目、 2016/2017 シーズンの副作用報告状況は、まず、推定使用患者数が 197 万人、製造販売業者からの重篤な副作用報告症例が 33 例、 67 件。そして、異常行動の件数は１ページ目の下の辺りに書いていますが７件でした。先ほどと同じように、次の３ページ目に 2015/2016 シーズンの状況を示しておりますが、こちらは使用患者数が 255 万人、重篤副作用報告数が 33 例、 61 件で、異常行動については４件という状況でした。

　続いて、また横の資料になりますが、５ページ目から異常な行動が記録されている事例の概要を示しております。こちらについては全部で 11 症例あり、 10 歳未満の症例が１症例あって、残り 10 症例は、全て 10 歳代の症例という状況です。

　最後の１枚が死亡症例をまとめたものですが、今回、報告されている死亡症例は１例で、先ほどの異常な行動のリストにも全く同じものがありますが、この死亡症例については異常な行動が報告されているものです。また、因果関係についても評価を頂いており、「情報不足等により因果関係は評価できない」とされております。

　続いて資料３－５は、ペラミビル水和物 ( ラピアクタ ) についてです。同様に御説明をしますが、１ページ目、 2016/2017 シーズンについては、使用患者数が約 27 万人、重篤な報告症例数が 42 例、 63 件。異常行動については、裏側２ページの一番上に書いてありますが、１件と報告されております。また次のページは、 2015/2016 シーズンの報告状況ですが、使用患者数が約 29 万人、重篤副作用報告数が 35 例、 44 件ということで、昨々シーズンについては異常行動は報告されていませんでした。

　最後のページですが、異常な行動に該当する症例はありませんでしたので、死亡症例のみのまとめです。全体で４件ありましたが、先ほど申し上げたとおり、異常な行動が報告されている症例ということではありませんでした。また、この４症例いずれについても、「情報不足等により、因果関係は評価できない」という評価を頂いております。

　最後、資料３－６は、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物 ( イナビル ) についてです。まず１ページ目、 2016/2017 シーズンの状況ですが、推定使用患者数が約 475 万人、重篤な報告症例が 24 例、 31 件で、異常行動については、中ほどにありますが４件でした。裏側が 2015/2016 シーズンですが、使用患者数が約 392 万人、重篤な副作用報告症例が 33 例、 51 件で、異常行動は、これも中ほどに記載しておりますが、 11 件ということでした。

　次のページが、異常な行動の概要をまとめておりますが、全部で５例あり、全て今回は 10 歳代の症例です。最後のページですが、死亡症例が１件あります。この１症例については、先ほど５例あると申し上げた異常な行動の事例の１つであり、異常な行動が起きた症例ということですが、評価としてはこれまでと同様、「情報不足等により、因果関係が評価できない」ものということで、評価をされております。各剤の副作用報告状況については、以上です。

○五十嵐座長　それでは、先ほどの岡部参考人の調査結果も含めまして、異常行動についての御議論と、それから、ただいまの事務局からの説明に対する御質問、御意見を一緒にお受けしたいと思います。いかがでしょうか。

○水口参考人　すみません、資料３－２でオセルタミビルの研究報告について、リストを出していただいたのですけれども、文献を検索した時期の問題なのか、１つ何か重要な文献が落ちているように思いました。最近、見付けましたので、紹介させていただきました。質問というよりコメントですけれども。

　これは大阪市大の廣田先生のグループが、例の１万人スタディのデータを基に追加の解析をしておられて、新しい疫学的な方法、これは「セルフコントロールド・ケースシリーズスタディ」というのですけれども、それを用いて解析をしてみたと。この「セルフコントロールド・ケースシリーズスタディ」というのは、ある時間帯をケースとして、同じ人の、それ以外の時間をコントロールドするというような手法でして、そうすると、その人にまつわる様々な交絡因子が、みんなキャンセルされるので、比較的少数のＭでも結論が導きやすいというものらしいです。ちょっと私も疫学の専門ではないので、詳しくは分かりませんでしたけれども。

　今回は、タミフルを飲んでから、血中濃度がマックスに達するまでの時間をケースとして、それ以外の時間をコントロールとしたと。そうすると、結論としては、そのケースの時間帯には、「アブノーマルビヘイビア」のタイプＡというのは、自傷他害の危険のある重度な異常行動ですけれども、これのリスクが 29 倍であったというような結論であります。

　ただ、その後の最終的な因果関係に関しましては、この 29 倍であっても、やはり時間によってインフルエンザそのものの症状の重症度も変わっているので、その要素を完全にこの処方でキャンセルできていないから、このタミフルのせいで異常行動が起きたという結論はできないとコメントしております。それにしても 29 倍はかなりのショッキングな数字ですので、これは８月に発刊された「ワクチン」という日本から出ている国際雑誌に発表されています。これについても考慮に入れた上で、いろいろな施策を討論していく必要はあるのではないかと考えました。以上です。

○五十嵐座長　ありがとうございます。文献検索は、また次の機会にも御紹介いただけるかもしれませんので、御検討いただきたいと思います。何かほかにありますか。

○桃井参考人　岡部先生に大変端的に分かりやすくおまとめいただきました。頻度はまだこれからだといえ、このデータが出ているということで、特に医薬品の安全性に関する意見ではないのですけれどもそれと関連して、このインフルエンザ及び医薬品に関する死亡事例に関して、 2016/2017 年度は、異常行動が少なかったとはいえ、死亡例があるということは、極めて大きな問題であると思います。非常に異常行動による死亡例の数が少ないとはいえ、これはゼロにできるはずのものであるということから、そういう意味でこれをゼロにするにはどうしたらいいだろうかと考えなくてはいけない。

　症例の詳細を先ほど御説明いただいた資料で見ますと、薬剤師も医師も詳細に患者さんの保護者に説明をしていると。しかしながらマンションから飛び降りてしまったと。そしてもう一例は深夜であって、深夜ですとなかなか止めることが難しい。これもマンションからの飛び降りです。マンションからですと直で死亡につながります。今の日本の住居状況を思うと、薬剤師、医師が説明しているにもかかわらず、その深刻さが一般の方々に伝わったのだろうかと。

　医者も薬剤師もその死亡の事例を大変よく知っていますから、深刻さを分かっていて話しますけれども、それは必ずしも患者さんといいますか、受け取る側はイメージを持っていませんので、インフルエンザによって死亡するというイメージがありませんので、十分に深刻さを受け止め切れているかと。２人も死亡例が出ているということは、やはりまだこの伝え方に改善の余地があるのではないかと思います。

　それからもう１点は、２日間１人にしないでくださいと。今の日本の生活の中で、２日間も 10 代の子供を１人にしないで家で見ているというのは、極めて難しい課題です。特に共働きがありますと、なかなか難しい課題でもありますし、お母さんが一日中 48 時間、家にいて見ているということは難しい。またお母様が 48 時間、家にいて見ていたとしても、 10 代の非常に力が強い、異常状態になった子を止め切れるかどうかは極めて難しい課題です。

　そういう意味で、１人にしないでくださいという注意書きは、先ほども御説明がありましたけれども、これが果たして現実的な対応であろうかと思います。窓さえ開けなければ、錯乱した子供が窓さえ開けなければ飛び降りずに済んだのに、死亡しなくて済んだのにと思います。もう少し具体的な、この罹患の時期にまだ分からないですが、非常に簡単ですから、防犯の何か鍵を１つ付けて親が管理していれば絶対に窓は開きません。非常に簡単なことなのに、１人にしないでくださいということだけの情報伝達に頼っていることは、いかにも歯痒いという感じがいたします。もう一歩踏み込んで、親御さんに具体的な行動、死亡を１人でもなくする具体的な行動の情報伝達が行政のほうからできないものかと考えます。

○五十嵐座長　大変重要な御指摘を頂いたと思います。ありがとうございます。注意喚起をどのようにするかというのは、これからまた検討しなければいけないのではないかと思います。そのほかはいかがでしょうか。

○岡田参考人　異常行動でなくてよろしいですか。

○五十嵐座長　はい、結構です。

○岡田参考人　アナフィラキシーに関してです。２回前のこの調査会で、夾雑物としての乳蛋白を含む乳糖水和物の件がありまして、乳製品に対して過敏症のある患者さんに投与した場合、注意しながらということで、注意喚起が添付文書に書かれたと思います。本日の資料を見せていただくと、リレンザは前々シーズンはありませんでしたけれども、昨シーズンは２例、イナビルも３例起こっていて、この患者さんが乳製品に対してアレルギーがあったのかどうかということが解りません。

　それと、「アナフィラキシー、あるいはアナフィラキシー反応」と書かれていましたけれども、これは果たして、臨床医を信じないわけではないのですが、アナフィラキシーなのかどうかというところを、できれば死亡例と同じように、症例の特出しをしていただけると、見るほうも有り難いかなと思います。次回からでも構いませんけれども、アナフィラキシー例は、せっかく添付文書に書いていただきましたから、添付文書に追加したときに、それはちゃんと評価されて、減ってきているかどうかということを検討いただければと思います。

○医薬安全対策課長　事務局です。岡田先生の今の御指摘の部分は、例えばワクチンの検討をするときに本調査会で使っている、ブライトン分類の一覧表で、５段階で評価をしたものでトレンドを見ていく、それと同じような様式で検討させていただければよろしいでしょうか。

○岡田参考人　是非とも、それをしていただいて、ブライトンでアナフィラキシーと、アナフィラキシーでないというものが、明確にある程度分類できると思います。先ほどの死亡例のように、ある程度の評価結果も含めて出していただけると有り難いかなと思います。

○医薬安全対策課長　そうしましたら、表形式のワクチンでやっているものを踏襲しつつ、あとは乳かどうかという部分の情報も入れてということで、対応させていただくことにいたします。

○五十嵐座長　そのようにお願いしたいと思います。そのほかいかがでしょうか。

○事務局　事務局です。桃井先生、貴重な御意見を頂きまして、ありがとうございます。最初に、異常行動に係る死亡例が２件あると御指摘いただいておりましたので、どの事例か御紹介をさせていただきたいと思います。

　リレンザ１件、イナビル１件ですけれども、資料３－４がリレンザの関係です。こちらの通し番号で言うと 11 ページになります。 11 ページ、 12 ページにかけてありまして、こちらは 10 代の男性がリレンザを服用した後に、母親が少し家から離れた間に、転落若しくは飛び降りがあり、その後、死亡に至ったというようなものです。それが１件目です。

　もう１つは資料３－６のイナビルです。ページ数は資料３－６の３ページです。こちらは情報が余りないのですが、 10 代の男性が自宅のマンションから飛び降り死亡したという事例です。この２例が、いわゆる転落又は飛び降りの関係で亡くなったという患者さんです。以上が、まず事実関係です。

　もう１つは、桃井先生から大変貴重な御意見を頂いた、情報提供の在り方というところです。この点については、どういうものがいいのか、先生方からお知恵を頂きたい部分です。先ほど桃井先生から、飛び降りないように鍵を掛けておくということもありました。岡部先生の研究班からは、異常行動が起きる時期として、目が覚めた直後に多いといった様々なデータが、今、集まってきているところです。それらを踏まえて、どういった効果的な注意喚起があるのかということを、今後、考えていきたいと思っております。

　また、国のほうでやる注意喚起と、企業のほうで弾力的に行っていく注意喚起があるので、その辺は役割分担もあるのかと思います。現場で実際に行われている効果的な説明で、具体的にどういうものが行われているのか、もしかしたらその辺の情報も現場から得られるかもしれません。そういったことも、ちょっと今後ということになるかと思うのですけれども、専門家の先生方のお知恵を聞きながら、上手いものがあれば検討していきたいと考えております。

○五十嵐座長　そのほか、いかがでしょうか。

○伊藤委員　薬剤間の比較ということを考えますと、例えば岡部先生の資料の 31 ページに、各インフルエンザ薬の比較がされていると思うのですけれども、例えばこれで見たときに、イナビルは実際にかなり多く処方されているというデータもあったかと思うのですが、その処方数でノーマライズするとかできたらいいのかなと思います。それと、症例の数としても 53 例は少なめですので、統計をこれで取れるのか分からないのですけれども、例えばすごく重度な異常行動に限らず、もう少し異常行動の数を増やして統計を取ることが難しいのかどうかということを、ちょっと知りたいと思いました。

○岡部参考人　このスライド番号で言うと、７ページのところですけれども、調査概要というものがありまして、今、発表したのは、重度な異常な行動に関する調査だけの発表で、それとは別に研究班としては、軽度の異常な行動に関する調査というものをやっております。この場合だと数は増えてくるので、全医療機関というよりは、定点の先生にお願いして、求めているということがあります。これは軽度なので、軽微な行動も起き得るということですが、傾向としては重度と似たようになっております。

○伊藤委員　軽度なものも含めても、同じような薬剤間の比較結果が出てくるということですね。ありがとうございます。

○五十嵐座長　ありがとうございます。そのほかはいかがですか。よろしいですか。それでは、本日の御議論を頂きましたので、まとめをしたいと思いますが、よろしいでしょうか。まず抗インフルエンザウイルス薬の服用と異常な行動及び突然死との因果関係を示唆する結果は得られていないと考えられます。一方、現在の予防的な安全対策を変更する積極的な根拠も同様に得られていないということから、これまでの安全対策を継続するということにし、インフルエンザ罹患時の注意喚起を引き続き徹底することが適当であると考えます。しかし、この注意喚起の仕方については、検討を要するという御指摘を頂きました。

　それから、今後も引き続き抗インフルエンザ薬の関連情報を収集するということにいたしまして、新たな報告等が得られた場合には、得られた情報に基づいて、適切な評価を実施していくことが必要だということになります。それから、もう１つ、アナフィラキシーのブライトン分類に準じた公表の仕方も、改めていただきたいという指摘もありましたので、これも検討事項にしたいと思います。以上のようなまとめにしたいと思いますが、よろしいでしょうか。

　ありがとうございます。それでは、本日、予定をしておりました議題は以上ですけれども、事務局から何かありますでしょうか。

○事務局　事務局です。次回の安全対策調査会につきましては、日程調整の上、改めて御連絡を申し上げます。また、来週 11 月 17 日金曜日 18 時より、医薬品等安全対策部会があります。場所は厚生労働省 18 階、専用 22 会議室にて行います。遅い時間の開催ではありますが、どうぞよろしくお願いいたします。

○五十嵐座長　それでは本日の検討会は、これで終了したいと思います。どうもありがとうございました。