2016年11月28日　平成２８年度第８回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（第２部）　議事録

 

○事務局（安全対策課）　ただいまより、平成２８年度第８回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会の第２部を開催いたします。委員の皆様におかれましてはお忙しい中、御出席いただきありがとうございます。はじめに、本日の委員の出欠状況について御報告申し上げます。柿崎委員、望月委員より御欠席の連絡を頂いております。委員５名のうち３名の委員に御出席を頂いておりますので、薬事・食品衛生審議会の規定により、本日の会議は成立することを御報告申し上げます。本日は参考人として国立医薬品食品衛生研究所生活衛生化学部長、五十嵐良明先生に御出席を頂いております。

　なお、申し訳ございませんが、冒頭のカメラ撮りはここまでとさせていただきますので、御協力をお願いいたします。本日の審議の前に、傍聴に関しての留意事項を申し上げます。開催案内の傍聴への留意事項を、必ず守っていただきますようお願いいたします。留意事項に反した場合は退場していただきます。また、今回座長及び事務局職員の指示に従わなかった方や、会議中に退場となった方については、次回以降の当会議の傍聴は認められませんので、御留意願います。それでは五十嵐座長、ここからの進行をよろしくお願いいたします。

○五十嵐座長　では、審議参加に関する遵守事項の報告と、本日の配付資料の確認のための御説明を、事務局からお願いいたします。

○事務局（安全対策課）　今回の議題は全て報告事項であり、審議事項ではありませんので、利益相反の状況についての御報告はありません。続いて、本日の配付資料の確認をさせていただきます。お手元の資料の１番上から座席表、議事次第、委員一覧、資料一覧があります。以下資料１、資料２－１、資料２－２、資料３、資料４、参考資料となっております。不足や落丁等がありましたら、事務局へお申し出ください。

○五十嵐座長　よろしいですか。それでは、議題であるトリクロサン等を含む薬用石けんについての御報告に入りたいと思います。事務局から説明をお願いいたします。

○事務局（安全対策課）　資料１を御覧ください。本年９月２日、米国食品医薬品局（以下ＦＤＡ）が、トリクロサン等１９成分を含有する抗菌石けんを、米国において１年以内に販売を停止する措置を発表いたしました。米国での措置を踏まえ、国内の業界団体はこれらの成分を含有する薬用石けんから、含有しない製品への切替えに取り組むよう、会員会社に要請しました。併せて、厚生労働省としてもこの切替えの取組を促すため、３ページ目以降にある通知のとおり、製造販売業者に対して流通する製品の把握と、１年以内に代替製品に切り替えるための承認申請を求めるとともに、その際の承認審査を迅速に行うことを通知いたしました。今般、本件に関してＦＤＡの措置の概要、その他関連情報、流通状況等について取りまとめましたので、本日の調査会で御報告申し上げます。

　次に、資料２－１を御覧ください。ＦＤＡの措置の概要を御説明申し上げます。ＦＤＡの対象措置製品と措置内容の概要ですが、措置対象となるのはトリクロサン等、別表の成分を含有する、使用後に水で洗い流す消費者向け抗菌石けん製品で、ハンドソープやボディーソープを含みます。なお、別表については１枚めくった所に記載しています。これらの成分は一般的に有効で安全と認識される物質として、これまでＦＤＡへの個別の申請・承認なしに、消費者向け抗菌石けん製品へ配合して販売することができましたが、今般の措置により、この取扱いが廃止されることになります。このため今後、当該成分を含む対象製品の製造販売をするためには、ＦＤＡの個別の審査と承認が必要となります。この措置は１年間の経過期間を経て、 2017 年９月６日から適用されます。なお、医療用抗菌製品、消費者用の擦るタイプの消毒製品、感染症発生時の一時的使用を目的とした抗菌製品や食品工場用抗菌製品は今般の措置の対象ではないとされております。

　２．が措置背景となる有効性及び安全性の概要です。まず有効性については、次のマル２に示している安全性に関する潜在的なリスクとのバランスから見て、消費者向け抗菌石けんでは、皮膚上の殺菌を減少させることを証明しても、感染症の減少など直接的な臨床上のベネフィットがない限り、一般に有効と認識される物質として支持するには十分でないと、ＦＤＡは述べております。同時に、資料２－２の１ページの下に記載したパキスタンで実施された臨床試験において、普通の石けんと抗菌石けんで感染予防の効果に有意な差がなかったという研究報告を紹介しつつ、抗菌石けんの臨床上のベネフィットは示されていないとして、有効性が十分実証されていないとしております。

　資料２－１に戻り、安全性については、一般的に安全と認識される物質を評価するための必要最低限のデータとして、（１）から（３）のデータが必要であるとされておりますが、これについて十分なデータは得られていないとしております。事務局でＦＤＡの措置の根拠を確認したところ、対象成分による耐性菌の出現や抗生物質への耐性の相関について、データは十分でないとしております。また、ホルモン様作用に係る潜在的なリスクとして、ラットの高用量投与で甲状腺作用を示したという文献もありましたが、ヒトに対する直接的な毒性を示唆するデータは得られておりません。なお、詳細は資料２－２の２ページの下から、４ページにかけて記載しております。

　これらを踏まえた日本国内の対応としては、先ほど資料１で申し上げたとおり、対象製品の１年以内の切替え申請を求めております。対象成分を含む石けんの使用によるヒトに対する直接的な毒性を示唆するデータは得られておらず、米国においても当該措置の適用日を１年後と設定していることを踏まえ、厚生労働省としては今後、この切替えの取組の徹底を図ることとしております。

　資料２－１の４．のその他ですが、今般のＦＤＡの措置では、アレルギーに関連する研究報告はその根拠とされておりませんが、トリクロサンについてはアレルギーに関連する因子の１つである可能性に関する研究が発表されておりますので、こちらを資料３にまとめております。資料３は、トリクロサンとアレルギーの関連性について PubMed で検索し、主要なものをまとめたものです。文献の１～４については動物実験によるデータで、文献５～９が臨床関連のものです。動物実験によるデータでは、トリクロサンにより感作が増強されるなど、免疫機能に対して影響を及ぼす可能性が指摘されております。

　文献５はトリクロサンにアレルギーを呈した症例報告で、文献６はトリクロサンの感作性を調べたものです。こちらでは耐容性が高く、感作性が低いというように結論しております。文献７～９は、米国とノルウェーにおける疫学研究で、トリクロサンの尿中濃度とアレルゲンへの感作や、アレルギー反応との関連を調べたものです。尿中濃度との相関が見られるもの、見られないもの、それぞれ入り交じった結果となっております。なお、疫学調査は尿中トリクロサン濃度を指標としておりますので、トリクロサンの使用やトリクロサンへのばく露のされ方については明確ではありません。

　２．になりますが、トリクロサンの使用やばく露に関して、米国と日本における水環境中でのトリクロサン検出状況を調査した文献を調べましたところ、米国は日本に比べ、中央値及び最大値いずれにおいても１桁から２桁程度、高濃度で検出されていることが報告されており、米国での使用やばく露の状況は日本よりも相当に多いことが推察されます。

　３．の今後の対応ですが、これら動物実験や米国等での疫学研究の文献では、トリクロサン自体が強いアレルゲンとなることを示唆するものではありませんでした。この資料で御紹介したような疫学研究はありますが、トリクロサンとアレルギーの増加との直接的関係が明確に説明できるものではないと考えられます。２．で申し上げたとおり、日本におけるトリクロサンの使用及びばく露は、米国よりも低いと考えられ、また、これまで国内においてトリクロサンと関連したアレルギーに関する副作用報告もなく、現時点でトリクロサンとアレルギーとを明確に関連付けるデータは十分とは言えないことから、今後の国内での副作用報告や、関連する調査・研究を注視していく予定としております。資料２－１から資料３の説明は以上です。

○事務局（医薬品審査管理課）　続いて、資料４について説明いたします。資料４は今回、国内での薬用石けんの製造販売状況調査を実施したので、その結果について御報告申し上げます。こちらの調査は資料１の３ページ以降に付いている通知に基づき、９月 30 日より医薬部外品の製造販売業者に対して、今回、ＦＤＡの措置の対象となったトリクロサン等の対象成分を含有する、薬用石けんの国内での流通の有無の点検を行ったものです。この点検では、薬用石けんに配合されている対象成分名、報告時点での流通の有無、今後の切替え予定の有無等について調査を行っています。

　資料４の２．の対象製品ですが、今回、米国の措置となった 19 成分を含有する既承認の薬用石けんということで、薬用ハンドソープ、薬用ボディーソープ、薬用洗顔料を含めて調査をしているところです。調査結果はその下の３．にあります。日本国内においては、トリクロサンとトリクロカルバンの２成分のみを配合している薬用石けんが流通していることが判明しております。平成 28 年 11 月 25 日までに報告があった製品の流通状況については、その下の円グラフのとおり、トリクロサンについては 131 社 525 品目の流通状況を確認しております。実際に流通していて今後切替え予定のものが 133 、流通していて承認整理を予定しているものが 39 ということで、計 172 の製品が流通しています。

　同様に右側の円グラフですが、トリクロカルバンについては計 58 製品が流通しています。こちらの製品の具体的なものについては、２ページ以降にあるリストのほうで、参考までにお示ししております。ただ、こちらには流通在庫も含まれているという扱いです。また、名称については今後切り替えられた場合も変わらない可能性がありますので、実際に入っているかどうかの確認は、製品の後ろの表示で確認することになろうかと思っております。

　資料４の４．は薬用石けんではありませんが、今回、手指の殺菌消毒を目的としたポビドンヨードを含有する外用消毒剤です。ポビドンヨードですので、使用後に洗い流すものですが、こちらは数社数品目の承認を有していることが分かっております。ただ、このポビドンヨード自体は、今般のＦＤＡの措置の対象成分となった 19 成分に含まれております。一方で日本のポビドンヨードの外用消毒剤については、業務用又は感染症発生時の一時的な使用を目的として販売されているものです。米国においても、ポビドンヨード製剤であっても同様のこうした目的のものについては、措置の対象とは別のカテゴリーとして販売の継続が認められています。ですから日本のこうしたポビドンヨード製剤についても、米国同様、措置の対象外とさせていただいております。資料４については以上です。

○五十嵐座長　本日は参考人として、国立医薬品食品衛生研究所の五十嵐先生においでいただいておりますので、コメントを頂きたいと思います

○五十嵐参考人　私からは特に資料２－２と資料３について、追加の説明をさせていただきます。トリクロサンに関してのデータが多いので、私もこれに絞って説明いたします。まず、トリクロサンの有効性に関してです。今回、トリクロサンは感染症対策として、水洗いやアルコール消毒に比較して優位性はないと言っています。家庭内の感染というのは、せきやくしゃみ、手指に付いた有害な菌の広がりによるものなので、手を清潔にすることが感染予防になります。普通の石けんは、菌を洗い流すことで細菌を除きます。トリクロサン配合石けんについても同じように洗い流すので、いずれにしても最終的には菌を洗い流して感染予防という点で、利用者に大きな違いはありません。したがって手洗い石けんの使い方では、普通の石けんとトリクロサン配合石けんを比較しても差がないというのも仕方がないのかもしれません。

　トリクロサンの安全性に関してはデータに不足があったことから、その提出が求められました。資料２－２がそれです。まず薬物動態に関しては資料２－２の下の文献の６に、 13 週間マウスの皮膚に投与したときのデータが追加されました。トリクロサンは比較的早く皮膚吸収され、約８～ 12 時間後に血漿や肝臓に分布して代謝されて、硫酸化物あるいはグルクロン酸抱合されて、主に便中に排泄されます。ヒトに近い動物種でのデータは提示されていないということですが、この動態自体について、否定的なコメントは寄せられていません。

　石けんへの使用ということで、トリクロサンのばく露が皮膚であることから、長期使用の皮膚発がんの可能性について、考慮する必要があると言っています。ＮＣＴＲで長期試験が行われているものの、今回のデータの提出の締切りには間に合わなかったので、今回は安全性の不足ということで評価されました。濃度や試験条件については明らかではありませんが、これまで有害性の報告はないと思っております。この研究結果については、引き続き注視していく必要があります。

　こうした皮膚に適用するものについては、光による影響を考える必要があります。化学物質によっては光によって化学変化をして、それがＤＮＡに修飾して影響を及ぼすものがありますが、トリクロサンについてはそのようなデータは提出されておりません。石けんの使用法からいって、光反応についてどのぐらい化学考慮をしなければいけないかということは、考える必要があるかと思います。

　内分泌撹乱作用の有無については、追加としてラットを用いた検討が報告されております。文献７ではトリクロサンを経口投与したところ、甲状腺ホルモンＴ４の減少が認められたという報告がされています。その影響のベンチマークドーズは、数十 mg/kg/day と、非常に高濃度であったということです。この実験ではばく露経路が皮膚でないということと、内分泌系に対する影響が動物種で大きく差があるということから、これが直ちに、ヒトに対するトリクロサンの影響として決定的だとは言えないように感じております。

　ＦＤＡが問題としたのは、耐性菌の出現についてです。資料３の参考にありますように、日本ではそれほどトリクロサンの濃度は高くないと言っています。これにはトリクロサンの使用量が低いということがあります。耐性菌の出現が必ずしも濃度に依存するとは思いませんが、日本の濃度が非常に低いことから、耐性菌の出現については少し比較する必要があるかと思っております。また、トリクロサン自体は河川水を水道水に浄水化する過程でほとんど除かれます。そういった経路でのトリクロサンばく露についての考慮はあまり必要ないと考えております。

　資料３について、もう少し説明いたします。文献１及び３では、マウスを用いた試験でトリクロサンを経皮ばく露しても、それ自体がアレルギーを起こすことはないという報告です。すなわち、トリクロサンは動物試験では感作性物質として評価されないという報告です。ただ、臨床の項では文献５と６に、トリクロサンによる感作症例があったとあります。しかし発症率は非常に少なく、その感作強度は低いものと言っています。通常、臨床上安全だと言われる化学物質、あるいは動物実験で皮膚感作性がないという物質であっても、臨床報告ではそういったものに対してもアレルギーが起こった症例もあります。この報告だけでトリクロサンがアレルギーを起こすので非常に問題だとは言えないのではないかと思います。

　免疫系に対する影響としては、トリクロサンを高濃度で経皮的に投与したマウスでは、ＯＶＡとタンパクアレルゲン、ピーナッツタンパクアレルゲンに対する免疫反応が増強したと言っています。このメカニズムは分からないのですが、トリクロサンがある程度免疫系に影響しているということを、動物実験で示しているものと思います。ただ、これは動物実験のアレルギーの指標としての結果なので、目に見えて臨床症状がどうであったかということは示されておりません。また、この中でＩｇＥ抗体が高いという報告がありますが、必ずしもＩｇＥ抗体の高さが臨床のアレルギー症状と一致しないという報告もありますので、この辺についてもヒトへの影響とすぐに考えることはできないのではないかと思っております。

　文献７～９は、食物アレルギー患者の数とトリクロサンの尿中濃度との関係性を見た疫学調査結果です。それぞれに相関があるなしと差が認められています。先ほど言いましたようにＩｇＥ抗体だけで臨床症状、すなわちアレルゲン増強と言えるかどうかは分かりません。

　以上、ＦＤＡの根拠というのは、トリクロサンを配合する石けんの使用によって直接的に臨床的な有益性が実証されていないことと、環境中で耐性菌が出現する可能性、長期安全性のデータが不足しているということで指摘されているものです。しかしながら、こうした追加資料から見ても、ヒトに対して直接的な毒性を示唆するものは報告されておらず、日本ではトリクロサンを含む薬用石けんによる健康被害もないことから、現時点ではそれほど早急に何かするという対策は必要ないし、現在、厚生労働省がホームページで報告している対応で十分ではないかと思います。ただ、今後の情報については注視していくことが重要と考えております。

○五十嵐座長　どうもありがとうございました。それでは事務局と五十嵐先生の御説明に対して、何か御質問、御意見はいかがでしょうか。

○遠藤委員　事務局のほうにお聞きします。切替えを促すということは、もうこの系統のものは使わないということですか。それとも別なものに置き換えるということですか。企業はどのように考えているのか、もし分かっているのなら教えていただければと思います。

○事務局（医薬品審査管理課）　今回の対応は、承認整理又は代替成分への切替えを求めているところです。現在、薬用石けんで使われている成分としてはトリクロサン、トリクロカルバン以外だと、イソプロピルメチルフェノールとか塩化ベンザルコニウムなどがあります。ですから、こうした成分への切替えを行っていただくということになろうかと思います。

○大野委員　そうなると切替え後の物質についても、有効であるという証明が必要になってしまうのではないかと思うのですが、それはそろっているのでしょうか。

○事務局（医薬品審査管理課）　今回のＦＤＡの考え方としては、新たな潜在的な健康上のリスク、例えばホルモン様作用が生じたことから、ベネフィット・リスクの計算が変わることとされております。こうした成分については感染症のリスクの低い家庭という環境で、健康な人に用いられる石けんについても臨床的なベネフィット、つまり皮膚上の細菌を減少させること以外に、そうしたベネフィットも求めています。ただ、一方で同じ成分を含む製品であっても、感染症リスクの高い医療現場や業務用として使用される製品については、有効性の要件が異なるとされております。例えば臨床で使うものについては、これまでどおりの殺菌効果の評価でよしとしており、今回の措置の対象とはなっておりません。

　翻って日本の医薬部外品は、米国とカテゴリーが異なっており、製品の使用環境が限定されているわけではありません。加えて代替成分であるイソプロピルメチルフェノール等については、現時点でホルモン様作用という懸念は示されていないことから、米国で言う健康上のリスクの懸念の考え方が、必ずしも当てはまるものではないと思っており、今回ＦＤＡが言っている新たな要件に関する考え方の適用が、必ずしも必要なものではないのではないかと考えております。

○五十嵐座長　あまりアレルギーの誘発はないようですけれども、日本からアレルギー原因になるという報告はありますか。外国からはあるとするものとないとするものがあるようですね。

○事務局（安全対策課）　副作用報告としてそういったものは上がっておりませんが、職業上の食品ばく露のある方で、非常に手荒れのある方が手洗い石けんとしてトリクロサンを使っていたという学会の御報告があったと聞いております。

○五十嵐座長　そうしますと、御報告等をまとめてよろしいでしょうか。ポイントとして、まずＦＤＡの今回の措置の根拠は、対象成分を含む石けんの使用による直接的な臨床上の有益性が実証されていない、環境中で耐性菌が出現する可能性がある、長期的な安全性データが担保されていないということで、今回、国内でも製品の切替え対応を求める措置が講じられているわけですが、これについては妥当と考えたいと思います。それから、ＦＤＡの措置の根拠は、ヒトに対する直接的毒性を示唆するものではなく、国内で今回の対象成分を含む薬用石けんによる健康被害の報告もない、米国において当該措置の適用日を１年後と設定していることを踏まえますと、現在使用している薬用石けんに対する消費者が不安に思う必要はない。これまでに健康被害も報告されていないようですので、そのように考えてよろしいでしょうか。

○遠藤委員　はい、結構だと思います。

○五十嵐座長　ありがとうございます。それでは、この議題については以上のとおり、御確認いただいたということでよろしいでしょうか。では、事務局はこの切替えの取組の徹底が図られるように、対応をよろしくお願いしたいと思います。今日の議題は以上で終了です。事務局から何かありますか。

○事務局（安全対策課）　特にありません。本日は長時間にわたり、活発に御議論いただきましてありがとうございました。

○五十嵐座長　それでは、今日の会議はこれで終了したいと思います。どうもありがとうございました。