2016年11月16日　第29回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　只今より第29回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議を開催します。

　本日は落合構成員より遅れていらっしゃるとの御連絡を頂いております。また、本日は岡部構成員、平安構成員、藤原構成員、山本構成員、横谷構成員より、御欠席との連絡を頂いております。現在のところ、14名の先生方に御出席いただいております。また、ワーキンググループの検討状況を御報告していただくにあたり、各ワーキンググループのメンバーから、中村参考人、花岡参考人、水上参考人、宮崎参考人に御出席いただいております。カメラ撮影等はここまでですので、よろしくお願いいたします。

　堀田座長、以降の議事進行をよろしくお願いいたします。

 

○堀田座長

　皆様、大変お忙しいところお集まりいただきまして、ありがとうございます。只今から、検討会議を始めます。最初に本日の配布資料の確認をお願いいたします。

 

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　座席表が1枚、本日の議事次第、その裏に本日の配布資料一覧がありますので、こちらを見ながら確認していただければと思います。

　まず、資料1「検討会議における検討の進め方」、資料2-1「第II回要望に係る専門作業班(WG)の検討状況の概要等について」、資料2-2「第III回要望に係る専門作業班(WG)の検討状況の概要等について」、資料2-3「第IV回要望に係る専門作業班(WG)の検討状況の概要等について」、資料3は医療上の必要性に関する専門作業班(WG)の評価でして、資料3-1「代謝・その他WG」、資料3-2「循環器WG」、資料4は公知申請への該当性に係る報告書(案)で、資料4-1はオセルタミビルリン酸塩です。資料4-2は乾燥濃縮人C1-インアクチベーターの資料です。資料5-1「企業から提出された開発工程表について」、資料5-2「企業から提出された開発工程表の概要等」の第I回要望のものです。資料5-3が第II回要望、資料5-4は第III回要望、資料5-5が第IV回要望の資料です。資料6は、これまで開発企業の募集を行った医薬品のリストです。資料7は「デキサメタゾン製剤の制吐薬としての開発について」です。資料8-1「開発要請先企業の指定の考え方の運用ルール見直しについて」、資料8-2は8-1に関連する新旧対照表です。参考資料1は開催要綱、参考資料2は構成員の名簿、参考資料3-1「専門作業班(WG)の設置について」、参考資料3-2「専門作業班(WG)メンバー」の名簿、参考資料4-1「医療上の必要性の評価の基準について」、資料4-2「開発要請先企業の指定の考え方について」、資料5「人道的見知から実施される治験の制度該当性基準について」、参考資料6が各先生方の執行部に所属されている学会についてです。最後の参考資料6については、各構成員の先生方が執行部に所属されている学会についてお示ししておりまして、前回会議の資料を本日現在に更新した内容です。

　本検討会議の公平性の観点から、当面は構成員のうち当該学会の執行部、具体的には理事会のメンバー以上の場合を想定していますが、そこに在籍される方については、当該要望に係る背景事情等の説明は行うものの、議決には参加しないということとしております。本資料の内容に誤り等がございましたら、この時点でお知らせいただければと思っております。本日の審議については、こちらの内容に基づいて進めさせていただきたいと思います。資料の不足等がありましたら、事務局まで御連絡ください。

 

○堀田座長

　前回が8月3日に第28回を開催しておりますので、それ以後の進捗、検討の状況について、事務局から説明をお願いいたします。

 

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　資料1を御覧ください。前回から変更した部分は左下の要望品目数です。具体的には、第IV回要望の品目数を、前回は31件と御報告しておりますが、そのうち6件は取り下げられましたので、これらを除いた数の25件に変更しております。

　また、この資料の右下にある開発要請の件数ですが、本年10月末までに新たに開発要請をした品目があるので、件数の変更を行っています。具体的には、企業に開発要請したもののうち、第III回要望について、前回は36件と御報告しておりますが、1件追加し合計37件に、第IV回要望についても前回は0件でしたが、1件開発要請したものがありますので、それぞれ更新しております。開発企業を募集したものについては、前回から変更はありません。詳細については、資料2-1から資料2-3で御報告いたします。裏面についても、同様の箇所について件数の更新をしております。

 

○堀田座長

　只今の御説明について、御意見や御質問はございますか。よろしいですか。

　続きまして、第II回、第III回、第IV回の未承認薬・適応外薬の開発要望について、事務局から説明をお願いいたします。

 

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　資料2-1を御覧ください。2011年に募集した第II回要望について、前回会議まで、1ページ目の上段の表の右上の合計欄にあるように、未承認薬26件、適応外薬78件、合計104件について、医療上の必要性が高いとの御評価を頂いております。

　前回会議時点で検討中であった品目は3件ありましたが、これらについては本会議までに進捗はなく、引き続き検討中という状況です。詳細については3ページを御覧ください。別添1に示した3品目が具体的なものです。一番上のエノキサパリンですが、前回は学会の確認中という状況でしたが、学会から確認結果が提出されたところで、現在その確認結果について検討中となっています。

2ページ目を御覧ください。こちらは開発要請又は開発企業の募集を行った品目の状況をお示しています。こちらも前回の会議から進捗はありません。

　資料2-2を御覧ください。2013年8月から2015年6月まで随時募集した第III回要望については、前回会議までに1ページ目の上段の表の右上の合計欄にあるように、未承認薬13件、適応外薬28件の合計41件について、医療上の必要性が高いとの御評価を頂いております。前回会議時点で検討中であった30件のうち、代謝・その他ワーキンググループにおいて2件、循環器ワーキンググループにおいて1件の合計3件が医療上の必要性が高いと評価されております。また、循環器ワーキンググループにおいて1件、小児ワーキンググループにおいて1件の合計2件が検討対象外とされております。具体的な品目の概要は、後ほど資料3-1から資料3-2で御説明をいたします。引き続き検討中のものとして25件あり、詳細は3ページに一覧表としてまとめていますので、後ほど御覧ください。現在の状況については、表の検討状況等に示しておりますが、前回会議から特に変更はありません。

2ページです。こちらは、開発要請又は開発企業の募集を行った品目の状況をお示ししています。資料の下段の4.前回検討会議から本会議までの開発要請と公知申請の妥当性の確認に係る進捗状況についての1ポツ目です。前回会議で医療上の必要性が高いと評価された1品目について、8月30日に開発要請を行っています。前回会議時点で検討中のものが23件です。今回開発要請を行った1件と、前回検討中であった23件を合わせた24件のうち、2件は公知申請が妥当であるものと評価され、1件は承認申請済みのため、既に開発に着手しているものに分類しております。具体的な品目の概要は、資料4-1から資料4-2で後ほど御説明いたします。引き続き検討中のものは21件あり、詳細については9ページ目の別添2に一覧としてまとめております。現在の状況については表の検討状況等に示しており、灰色で示した部分が前回会議からの変更箇所です。

9ページの表の上から1つ目、要請番号III-（1）-22のオランザピンについては、前回、藤原構成員より御指摘いただいたもので、新たに発表された公表文献等のエビデンスも踏まえ、現在、ワーキンググループで検討いただいているところです。

　資料2-3を御覧ください。こちらについては、平成27年7月1日から平成28年6月30日までの第IV回要望についての進捗状況を取りまとめたものです。この第IV要望については、前回会議までに、適応外薬1件について医療上の必要性が高いとの御評価を頂いております。前回時点で検討中であった23件のうち、下段の表の抗菌・抗炎症ワーキンググループにおいて1件が検討対象外とされております。引き続き検討中のものは22品目あり、詳細については3ページの別添1に一覧として取りまとめています。現在の状況については3ページ以降の表に示しており、灰色で示した部分が前回会議からの変更箇所です。

3ページの表の上から2つ目、要望番号IV-27、ケノデオキシコール酸については、前回、迅速実用化スキームとして要望が出されておりましたが、要望者に要望内容を再度検討していただいたところ、米国において一定のエビデンスに基づき、特定の用法・用量で広く使用されていることが確認できましたので、要望区分が変更され、適応外薬として今後は進めさせていただくこととしております。それ以外に灰色で示したものについては、前回御紹介した平成28年1月1日から6月30日までの第IV回要望を当該一覧表に落とし込んだのみの変更であるため、情報として新たなものはありません。

2ページの左側の資料を御覧ください。こちらは、開発要請又は開発企業募集を行った品目の状況をお示ししています。第IV回要望については、前回会議で医療上の必要性が高いと評価された1件について、8月30日に開発要請を行っておりますが、この1件は既に承認申請済みであるため、既に開発に着手しているものに分類しております。詳細については、8ページの別添2に一覧表としてまとめています。御説明は以上です。

 

○堀田座長

　只今の説明について、何か御質問や御意見はございますか。よろしいでしょうか。

　続いて、要望品目に係る医療上の必要性に関する検討状況について御説明をお願いいたします。まず、代謝・その他ワーキンググループから、花岡先生に御報告をお願いしたいと思います。その前に、要望番号III-（1）-78、リツキシマブについては、日本リウマチ学会からの要望品目ですので、村島構成員については、議決に参加しないということでよろしくお願いいたします。花岡先生、お願いいたします。

 

○花岡参考人

　報告させていただきます。資料3-1の1ページ目を御覧ください。ランレオチド酢酸塩については、ワーキンググループにおける検討の結果、医療上の必要性は高いと判断いたしました。要望された効能・効果は、甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍です。重篤性についてですが、甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍は甲状腺刺激ホルモン、TSHの過剰放出によって、主に甲状腺腫大が認められる疾患であり、増大した腫瘍が視神経を圧迫することで視野障害を生じ、進行すれば視力低下に至ることから「イ」の基準に該当すると判断しました。

　また、有用性についてですが、ランレオチド酢酸塩は英国及び仏国において、甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍に対する承認があり、欧州の治療ガイドラインにおいては、手術及び放射線治療が適応できない症例や、手術及び放射線治療後の残存腫瘍のある患者等に対する治療選択肢として推奨されております。したがって、本剤の有用性は「ウ」の基準に該当すると判断いたしました。

　続いて、資料の2ページにあるリツキシマブについて御説明いたします。ここにおける検討結果は、医療上の必要性が高いと判断いたしました。要望された効能・効果はループス腎症です。なお、要望書では「ループス腎症」とされていますが、国際的に「ループス腎炎」の用語を用いることが一般的なため、以下は「ループス腎炎」とさせていただきます。

　重篤性についてですが、ループス腎炎は全身性エリテマトーデスの主要な臓器病変の中で高頻度で発現し、難治性の高い場合には生命予後を左右する場合があることから、「ア」の基準に該当すると判断いたしました。有用性についてです。米国、英国、独国、仏国、加国、豪州のいずれにおいても、ループス腎炎に対して承認されていませんが、海外において既存治療抵抗性のループス腎炎に対して本剤が有効である旨を報告をした公表文献があります。また、これらの公表文献に基づいて、米国ガイドライン、欧州ガイドライン及び国際腎臓病学会ガイドラインでは、ステロイド剤及び免疫抑制剤による治療が奏効しない場合には、リツキシマブの使用を考慮する旨が記載されています。また、国内の臨床試験における既存治療抵抗性のループス腎炎に対する本剤の有効性及び安全性、既存治療抵抗性のループス腎炎患者に対して、現時点で国内の試験では、ループス腎炎に対する本剤の有効性、安全性に対して一部有効性は示されており、現時点ではこの患者に対して有効な治療法はないことを考慮し、本剤は既存治療抵抗性のループス腎炎に対する治療選択肢として「ウ」の基準に該当すると判断いたしました。以上です。

 

○堀田座長

　これらの品目について、御質問や御意見はございますか。よろしいですか。

　リツキシマブについては適応がだんだん広がっていくと、高額薬品でもあるので、対象者はどの程度か気になります。必要性とは少し違うかもしれませんが、参考までに教えてください。

 

○花岡参考人

　後者のSLEに関しては、いわゆる特定疾患、難病に以前から指定されている関係上、全体として5万人以下という人数です。それを少し下回ります。そのうち、ループス腎炎を合併する確率は、一般的にはほぼ100％と言われていることから、そのくらいの人数かと思います。ただ、それが難治性となると、その中のごく一部ということになるので、先生が御心配されている点については、それ程大きな影響はないと考えています。

 

○堀田座長

　その他にはよろしいでしょうか。それでは、このワーキンググループの報告については異議ないものとし、開発要請に回していきたいと思います。ありがとうございました。

　続いて、循環器ワーキンググループから水上先生に報告をお願いします。なお、この品目、要望番号III-（4）-19、Fludeoxyglucose(18F)については、日本リウマチ学会からの要望提出ですので、村島構成員については議決に参加しないことになります。よろしくお願いいたします。

 

○水上参考人

　資料3-2の1ページ目を御覧ください。Fludeoxyglucose(18F)について、日本各医学会等より、大型血管炎の診断の適応に関する要望書が提出されています。高安動脈炎等の大型血管炎は、全身の循環動態の根幹部分である大動脈本幹又はその主要分枝が主に罹患する疾患であり、進行すると重大な循環不全に直結し得る病態となり、合併症から死亡に至ることもあるため、適応疾病の重篤性は「ア」の生命に重大な影響がある疾患に該当すると判断いたしました。

　医療上の有用性についてです。本薬を用いたPET検査は、大型血管炎に対する既存の画像診断方法(CT、MR angiography、頚動脈エコー等)では評価が困難な炎症病巣の特定及び炎症の程度の評価が可能であり、欧米等6か国において、本要望に関する承認はないものの、欧米等のガイドラインや臨床試験で大型血管炎の診断における本薬の有用性が示されていることから、医療上の有用性は「イ」の欧米等の臨床試験において有効性、安全性等が既存の療法と比べて明らかに優れているに該当すると判断いたしました。以上より、本品目の医療上の必要性は高いと判断いたしました。循環器ワーキンググループからの報告は以上です。

 

○堀田座長

　今の報告に対して、御質問や御意見がありましたらお願いいたします。

 

○小国構成員

FDG-PETは炎症とか、代謝の亢進しているときに、結構非特異的に取り込まれるのですが、この場合の特異度と感度はどの程度なのでしょうか。

 

○水上参考人

　感度が80％、特異度60％という報告があります。

 

○堀田座長

　本品目についてはたくさんの学会から要望がまとめて出ておりますが、PETは今までがんの診断あるいは効果のフォローアップに使われてきたのですが、炎症性疾患にも適応できるという話です。これは、当然ファーストチョイスでやるわけではなくて、他の画像診断、CT、エコーなどをやってから行うという話になるのですね。特に問題はないですか。では、この品目についても、医療上の必要性の基準に該当するということで、報告を了としたいと思います。

　続いて、公知申請の該当性に係る報告書(案)について、資料4-1に基づいて小児ワーキンググループから中村先生ご報告をお願いいたします。なお、このオセルタミビルについては、日本感染症学会からの要望ですので、岩田構成員については、議決に参加しないということでお願いいたします。

 

○中村参考人

　資料4-1を御覧ください。小児ワーキンググループで検討する第III回要望のうち、今回はオセルタミビルリン酸塩について御報告させていただきます。日本感染症学会、日本新生児成育医学会及び日本小児感染症学会より要望が提出されております。2～8ページに記載がありますが、要望内容に係る効能・効果及び用法・用量が、既に欧米において承認されております。幾分か、国の間によって記載の違いはありますが、今回の要望には合致しております。

　次に8～16ページです。1歳未満の小児を対象とした臨床試験では、標準体重が10kgである12か月齢の小児に対する海外承認用量が1回30mg/bodyの1日2回投与でした。このことを踏まえて、オセルタミビルの用量は1回3.0mg/kgを1日2回経口投与と設定されて、臨床試験が行われています。その結果、母集団薬物動態解析が行われていますが、そのシミュレーションから新生児及び乳児におけるオセルタミビルを1回3mg/kgを1日2回投与した場合、成人において有効性及び安全性が確認されている曝露量と同程度の曝露量が得られることが確認されました。14ページと15ページにグラフがありますが、ここで小児用量というのは、右側にある成人75mgBIDというものが、成人での活性体のAUCで、一番左側が0～1か月齢ということです。ほぼ同程度の曝露量ということです。

16～21ページの5.要望内容に係る国内外の公表文献・成書等についての項の記載のとおり、海外の診療ガイドラインでは、新生児及び乳児のインフルエンザ感染症の治療に対して、本剤の使用が推薦されております。また、国内ガイドライン等においても、これらの患者に対する本剤の使用に関して、記載があることを確認しております。

23～24ページは有効性についてです。母集団薬物動態解析を基にしたシミュレーションにおいて、新生児や乳児に、オセルタミビルを1回3mg/kgを1日2回投与することで、成人で有効性及び安全性が確認されている曝露量が得られることが確認されました。また、成人及び1歳以上の小児における薬物動態では、いずれも明らかな民族差は認められておりません。以上のことから、新生児及び乳児のインフルエンザ感染症の治療に対する3mg/kgの有効性が国内でも期待されるものと判断いたしました。

　続いて、安全性は24～25ページです。1歳未満の小児を対象とした海外臨床試験成績や国内臨床研究で報告されている有害事象は、いずれもオセルタミビルに関する既知の事象です。また、2015年から2016年のインフルエンザ流行シーズンに、学会の先生方に御協力いただいて行われた国内使用実態調査において、1歳未満の小児に対するオセルタミビル3mg/kgの使用が22例で確認され、安全性上も特段の問題は認められておりません。このことから、インフルエンザ感染症の治療を目的として、日本人の新生児及び乳児にオセルタミビル3mg/kgを1日2回投与した際に、新たな安全性の懸念が生じる可能性は低いものと判断いたしました。これらのことより、オセルタミビル3mg/kgの1日2回投与の新生児及び乳児に対するインフルエンザ感染症治療に対する有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断しております。

26ページです。効能・効果の記載について、既承認の効能・効果の内容からの変更は不要と考えています。

　用法・用量については26～27ページです。御説明しましたように、有効性及び安全性についての検討より、用法・用量をオセルタミビルとして3mg/kgを1日2回投与することは適切であると判断しました。

　なお、海外添付文書の記載で、先ほど「記載が国によって違う」と申し上げましたが、1歳未満のうち2週齢未満又は早産児に対するオセルタミビルの有効性及び安全性データが不十分である旨が記載されております。このことから、これらの患者に対する情報が十分に得られていない旨を医療現場に情報提供する必要があると考えております。具体的内容については、審査の過程で御検討いただければと思います。以上です。

 

○堀田座長

　只今の報告について、御意見や御質問がありましたらお願いいたします。

 

○伊藤構成員

　やっとこうなったのは非常にうれしく思います。禁忌というのは何年度ぐらいに取れたのですか、禁忌が1回出たことがあるのですが。

 

○中村参考人

　数年前です。禁忌であった理由が、もともと海外でやった試験の結果で、試験のやり方自体に間違いがあったということでやり直したという。

 

○伊藤構成員

　ですから、禁忌はいつ頃取れたのでしょうか。

 

○中村参考人

　後ほど確認して御連絡させていただいてよろしいでしょうか。

 

○堀田座長

　禁忌ではないけれども、適応外薬の扱いにはなっている、現状はそういうことですね。

 

○中村参考人

　そうです。

 

○伊藤構成員

　禁忌から突然これになったわけではないですね。

 

○中村参考人

　そうではないです。禁忌は取れています。

 

○伊藤構成員

　分かりました。

 

○堀田座長

　その禁忌というのは、小児の安全性が確認されていないということだったと思いますが、この品目については、いわゆる異常行動があるということが、小児に限らずありました。その辺については、最近は何かの情報はございますか。

 

○中村参考人

　そういった視点で確認はしておりませんが、私の理解している結論は、もともとインフルエンザでも異常行動が出るということで、それとの区別がなかなか付きにくいということであったと理解しています。それから、今回の小児については、異常行動といっても、赤ちゃんは歩き回りませんので、そういった点で問題はないと理解しています。

 

○伊藤構成員

　禁忌の理由は、脳内移行が多いということで、最終的には動物実験が間違っていたという結論なのですが。

 

○堀田座長

　それではこの件に関して、賛成反対の意見ではなく、岩田構成員から解説していただくことはありませんか。

 

○中村参考人

　禁忌にされていた経緯が動物実験の結果が間違っていたと。

 

○伊藤構成員

　禁忌から突然これになるのか、禁忌が何年度に取れて、それからなっているという経緯だけを知りたかったものですから、それを質問しただけです。

 

○堀田座長

　これについて、解説的な発言がありましたら、特別に岩田構成員からお願いいたします。

 

○岩田構成員

　特にありません。

 

○堀田座長

　あと、製剤については、シロップをそのまま使えるということでよろしいですか。

 

○中村参考人

　はい。

 

○堀田座長

　ということで、新たな製剤を開発する必要はないということで理解します。よろしいでしょうか。

 

○小国構成員

　直接関係はないかもしれませんが、欧米では生後3か月以上は予防投与も対象となっています。多分この次のステップだろうと思うのですが、その計画はいかがでしょうか。

 

○中村参考人

　この検討会の場では、要望が出されたものについて検討するということになっておりまして、他の薬でも、海外で先にそのように小児の適応が下りているものがありますので、むしろ学会の先生方で御検討いただき、要望を上げていただければ、ここで検討に上がると考えております。

 

○堀田座長

　よろしいでしょうか。皆さんの御発言も頂いており、このタミフルドライシロップという商品名になりますが、この公知申請の該当性はありということで、御判断いただきました。ありがとうございました。

　次に、資料4-2に基づいて、抗菌・抗炎症ワーキンググループから、宮崎先生に御報告を頂きます。

 

○宮崎参考人

　国立感染症研究所の宮崎です。よろしくお願いいたします。資料4-2について説明させていただきます。要望番号III-（3）-13、「乾燥濃縮人C1-インアクチベーター」が侵襲を伴う処置による遺伝性血管性浮腫の急性発作の発症抑制の公知申請への該当に係る報告をさせていただきます。

1ページを御覧ください。こちらの要望は日本口腔外科学会と日本皮膚科学会より出されたものです。既に前回、要望内容における医療上の必要性については、必要であるということで結論を皆さんに承認していただいております。

2～5ページを御覧いただくと、本剤の有用性に関して、欧米における承認状況等について記載されています。3.の欧米等6カ国の承認状況等についてです。米国では、急性発作の治療の適応を有しております。さらに英独仏においては、侵襲的な処置前の遺伝性血管性浮腫の急性発作の治療に加えて、予防に関する適応も既に承認されています。

　また、使用実績等については、その後の5、6ページに記載されています。国内外の文献調査の結果、また、要望内容に関する国内外の文献調査の結果では、予防についての報告がなされていたことや、国内外の診療ガイドラインでは、本剤が侵襲を伴うような処置による遺伝性血管性浮腫の急性発作に対する予防、発症抑制を目的とした薬剤として推奨されていることも確認できました。したがって、本剤は国内外のガイドラインにおいて、予防的な使用が推奨されていることも踏まえて、更にその文献等があるということも加えて、有効性については一定のエビデンスが得られていると判断しております。

　安全性については、11、12ページに記載しています。抜歯等に伴う遺伝性血管性浮腫の急性発作の発症抑制を目的とした本剤の使用において、安全性上の懸念が、特に示唆されていませんでしたので、本剤を遺伝性血管性浮腫の急性発作に対して、予防的に投与した際の安全性に関しても、特段の新たな懸念はないものと考えております。

　効能・効果について、12ページに記載しています。侵襲を伴う処置による遺伝性血管性浮腫の急性発作の発症抑制を追加することを提案いたしました。

　用法・用量については、12、13ページです。海外における文献報告やガイドライン、また国内症例報告による使用実績を基に、「通常、成人には侵襲を伴う処置前の6時間以内に、1,000から1,500国際単位を投与する」と設定することが適切ではないかと考え、そのように判断いたしました。

　以上、申し上げたように、侵襲を伴う処置による遺伝性血管性浮腫の急性発作の発症抑制に対する本剤の有効性及び安全性は、医学薬学上、公知であるとワーキンググループでは判断いたしました。以上です。

 

○堀田座長

　ありがとうございます。それでは、この品目について、公知の該当性についていかがでしょうか。何か御質問ありませんか。これは、年齢とかそういうのは余り関係なかったのでしたか。

 

○宮崎参考人

　遺伝性疾患ですので、診断されていれば侵襲的な処置をするときには、用量設定が成人ということで、1,000～1,500としていますので、用量設定について、非常に小さなお子さんの場合は、今回はここに記載していませんけれども、恐らく疾病に対する予防の適応ということでは問題ないのだろうと考えております。

 

○堀田座長

　実際にこれを侵襲的な処置の時に使うとなると、いろいろな科が絡みますよね。本人の診断がきちんと付いていれば、それを申告することによって、そのような処置ができる所に変更するなり、やっていただけるかと思いますが、あくまでこれは先に診断が付いていないと駄目ということですね。

 

○宮崎参考人

　追加させていただきますが、お子さんでは症状が出にくいということがあるそうで、ただ、適応から今回外すということではなくて、診断が付いたものについては使うということで進めているようです。

 

○堀田座長

　あくまでこの診断が確定していて、侵襲的な処置が行われる前に予防的に投与することができるというように、今まではそれは治療対応としてしかやっていなかったということなので、そういう意味での適応拡大だと思います。よろしいでしょうか。

　それでは、公知に該当するという判断をさせていただきたいと思います。ありがとうございます。

　続いて、企業から提出された開発工程表等について、事務局から説明をお願いします。

 

○医政局研究開発振興課治験推進室長

　それでは、研究開発振興課から、企業から提出された開発工程表について御説明いたします。

　資料5-1を御覧ください。変更箇所は2行目ですが、第III回要望35件と書いております。前回は30件で御報告いたしましたが、その後、第7回要請で4件、第8回要請で1件の合計5件の追加で要請させていただいていますので、今回は、5件多い35件で報告となります。また、第IV回要望についても、新規で2件の要請をいたしました。35件と2件の部分が前回の資料からの変更点になります。

　また、このセッションの最後の資料5-5と右下にありますが、新たに概要等についても追加しております。具体的には、資料5-2以降で御報告したいと思います。

　資料5-2を御覧ください。こちらについては、第I回要望の品目の開発工程に関する資料です。右上の171は承認品目の数ですが、前回は168品目と御報告しましたので、前回から3か月間で3件が承認まで行き着いた計算になります。

　次の承認申請済み件数は、出入りがあって同じ5件のままです。さらに治験計画届提出済みの6件ですが、前回は9件でしたので、3件が承認まで行き着いたという形になります。具体的な品目については、各ページで御紹介したいと思います。

18ページ、要望番号81番のノバルティスファーマ社のオクスカルバゼピンです。7月に承認まで至っていますので、こちらが変更点になります。

26ページ、260番、283番のbになります。アストラゼネカ社のブデソニドと、シンバイオ製薬のベンダムスチン、前者が9月の承認、もう1つは8月の承認ということで、3品目の承認になります。

28ページ、第2回開発要請分の262番、アステラス製薬のクエチアピンフマル酸塩について、8月に申請までこぎ着けています。下の268番のアッヴィのフルボキサミンマレイン酸塩と、268番のMeiji Seikaファルマ社の同じフルボキサミンマレイン酸塩が7月に、それぞれ申請まで至っているところが具体的な品目の進展ということになるのかと思います。

　次に、資料5-3です。こちらは第II回要望の品目の管理表です。右上の77件という承認済みの件数がありますが、前回は74件で御報告しています。3か月で3件が承認まで行き着いた計算になります。その下の承認申請済みは今回3件になっていますが、前回は5件で御報告しています。1つ下の段は、治験計画届提出済み、今回は3件ですが4件ということで、それぞれ、それが1件せり上がり、2件せり上がって合計3件が承認まで行き続いたという計算になります。

　具体的品目については、11ページを御覧ください。こちらに3品目が載っています。II-254番、II-283番、II-25番です。ユーシービージャパンのラコサミド、ヤンセンファーマのレミフェンタニル塩酸塩、大塚製薬のアリピプラゾールについて、7月、8月、9月にそれぞれ承認となっています。網掛けでグレーアウトしているところについては、前回は名前が決まっていませんでしたが、「ビムパット」という名前が入っています。それから、小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性については承認効能に基づいて記載を変更しています。前回、御報告した承認内容とは、若干、効能・効果が変わっております。承認効能への整合ということで御理解いただければと思います。

15ページ、承任申請済みのもののリストです。II-200番、CSLベーリングのプロトロンビン複合体について、8月に申請まで至ったということなので、進捗状況の御報告になります。

　資料5-4、第III回要望になります。こちらについては、前回資料の作り込みについて御相談させていただきましたが、非常に多数回の要請をしております。第1回～第2回が2014年度、第3回～第6回が2015年度、更に第7回、第8回を今年度に行っておりますが、非常に多数回にわたって、逐次、要請をかけていますので、非常に表が見にくくなっています。年度ごとにまとめさせていただく形で御了解いただいたところです。2014年度、2015年度は取りまとめ、今回、第7回と第8回の要請分について追加されている形になります。

　右の欄を見ていただくと、今回4件の承認済になっていますが、前回は1件でした。こちらも3件の承認に至ったということになります。承認申請済みは、前回5件と御報告しましたが、今回は3件です。治験計画提出済みは4件から5件に。その下の公知申請予定だったものは14から16に増えています。届出予定のものは4件のままですが、その下のその他の2件から3件。トータル数は前回30件、冒頭お話しましたが、30件が35件になっています。多少各項目で出入りがありますが、そのような形で進展、開発が進んでいるということになります。

　具体的品目について、7ページを見ていただくと、第III回-（4）-4、ギリアド・サイエンシズのソホスブビルについて、8月に承認申請まで至っています。

　戻っていただき、資料5-4の5ページです。承認済みのものは3件ありまして、III-（1）-34番の高田製薬のコルヒチン、III-（1）-54番の田辺三菱製薬のバルガンシクロビル塩酸塩が、それぞれ、9月、8月の承認です。III-（1）-26番の中外製薬のカペシタビンは、8月の承認となっています。

8ページ、進展はIII-（1）-41番です。大塚製薬のトルバプタン、サムスカ錠ですが、ここは公知申請を計画していましたが、ワーキンググループの結論等で臨床試験が必要となり、変更させていただいています。

　上のシャイアー・ジャパンは網掛けになっていますが、前回は英語名でしたけれども、成分名が決まりましたので変更させていただいているところです。

11ページ、全薬工業のリツキシマブについて、若干、計画変更の届出がありましたので御報告いたします。平成29年3月頃に治験計画届を提出する予定という報告を受けております。

　変則的ですが、14ページを御紹介したいと思います。中ほどで網掛けしていませんが、III-（2）-3.1、III-（2）-3.2のムンディファーマのCytarabine lyposomalの件です。これは、開発の要請の手続を行っているところですが、実際には、承認を持っていなかったということが判明しまして、ムンディは開発要請をする先としては非該当であることが判明しました。海外では販売者であって、承認を取得していないということが明確になりましたので、ルールからすると開発要請先ではないということです。今回、御報告させていただいた後に、このリストから削除して、公募の方の手続に移っていただきたいと思っております。

18ページ、これは新規になりますが、III-（1）-80番、あすか製薬のレボチロキシンナトリウムになります。こちらについて新規に要請したということです。

19ページ、シャイアー・ジャパン、III-（4）-21番のrecombinant human parathyroid hormoneが、その他に追加されております。

　次は資料5-5です。今回から第IV回要望についても集計表をお出しすることにさせていただきましたが、御案内のとおり、9月30日締めでの調査結果ですので、まだ日が浅いということもありまして、品目該当数は2つになります。承認済みは1件と、その他1件の合計2件になります。

　次ページ、具体的品目の状況ですが、いずれもリバビリン製剤でして、MSD株式会社のリバビリンと、中外製薬株式会社のリバビリン、レベトールカプセルとコペガス錠が、それぞれ承認申請済みと、その他という状況になっています。

　資料6は、開発要請ではなくて、公募した品目の状況になっています。12番のカルグルミック酸ですが、前回承認申請中ということで御報告しましたが、今回、9月に承認に至りましたので承認済みに変更しています。

　裏面になりますが、第II要望募集品目の6番、別効能ですが、カルグルミック酸についても承認済みです。これも9月に承認を取っていますので、承認済みに駒を進めた形になります。14番、15番のチオテパは、前回、治験は準備中ということでしたが、今回は治験実施中、治験まで着手に入ったということになります。

　一番下の第III回要望の中で、一番最下段のイベルメクチンですが、前回、公募が間もなかったものなので、なしということでしたが、今回は一応、企業名を明かすことはできませんけれども、手挙げがあったということまでは御報告できる状況に至りました。報告は以上でございます。

 

○堀田座長

　大変豊富な内容ですが、どのように進捗しているか。この開発要請がどのようになっているかというのは、逐一変わってきますので、毎回少しずつせり上がりというか、承認の方に近付いているものが多いということです。皆さん、何か御質問や御意見はありますでしょうか。よろしいですか。

　それでは引き続き、資料7に移ります。事務局から説明をお願いします。

 

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　それでは、資料7「デキサメタゾン製剤の制吐薬としての開発について」を御説明させていただきます。これらの品目は、第3回の検討会議で医療上の必要性が高いと御判断いただきまして、MSD株式会社とセルジーン株式会社の2社に対して、平成22年10月27日に開発要請を行ったものです。

　その後、平成26年2月14日に、MSD株式会社より品目を承継した日医工株式会社によって同製剤が承認されたことを踏まえて、今般、この要望については、要望者であります日本臨床腫瘍学会及び卵巣がん体験者の会スマイリーより、要望の取下げの申出を頂きましたので御報告いたします。説明は以上でございます。

 

○堀田座長

　先発メーカーより、後発薬の方が先にこれを使用できるようにしてしまったという話ではないのですか。

 

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　実は先発はMSD株式会社でして、MSD株式会社が日医工株式会社に譲り、譲られた日医工株式会社が開発要請を受けたものを引き継いで、今回、開発に至っているというものです。

 

○堀田座長

　古い薬だとどうしてもそういうことはありますね。分かりました。その他何か御質問はありますか。よろしいでしょうか。今後もこういった問題が起こってくる可能性、あるいは、開発先がどうもはっきりしないようなことも起こってくるのは、それは今後、この後に議論の中に含まれる問題かと思います。デキサメタゾンの取下げについては、よろしいでしょうか。ありがとうございます。

　それでは、資料8に基づき、新しいルールの見直しについて事務局から説明があると思います。よろしくお願いします。

 

○医政局研究開発振興課治験推進室長

　説明に先立ち、参考資料4-2を御覧ください。こちらは、開発要請先企業の指定の考え方です。第1回の検討会議の平成22年から、ずっとこのルールで基本的に運用しております。少し目を上に投げ掛けていただき、最初のマルが適応外薬についてのルールです。要望された適応外薬については、先発品があれば、そこの承認している企業に対して要請していくというルールです。

　次のマルが未承認薬の取扱いとして、既に開発を行っていれば開発を見守ることにする。それ以外の場合には、海外で承認を取っている先発の企業の日本法人に要請する。その企業もいなかったら、我が国で開発権を持っている企業に要請する。それ以外は公募するというルールで構成されておりました。

　また、要望された品目、適応外の場合等によくあるのですが、剤形変更、新たに製剤を作らなければいけない事態が発生する場合があります。用法・用量や効能・効果だけであれば、臨床試験をすればエビデンスができる議論はありますが、ここまでくると製剤を作らなければいけないという大きなバーデンがありましたので、ここについては、公募する前に特例として、我が国において新たに追加される剤形と同じ投与経路、さすがに投与経路は同じではなくては駄目というものに絞った上で、先発品として承認を持っている企業に開発をお願いして、それが駄目だったら未承認薬のルールでやっていこうという形で、ルールが作られていたという経緯です。

　資料8-1で少し紹介いたします。これで6年間運用してきたわけです。いろいろと企業に開発のお願い等をしている中で、何点か改善したほうがいいのではないかという点が集まってきましたので、今回、その論点等、改正案について報告いたします。

　まず、上の段です。現行医療における問題点です。適応外薬、未承認薬共通した問題として、承認取得企業と開発権保有企業の両社とも実際にお願いし得る立場です。先ほど見た参考資料4-2を御覧いただくと、最初の2の所、1以外の場合で海外で先発品の承認を持っている所は、そこの日本法人に先に要請がいきます。

3は、開発権を持っているのがそれ以外の場合ということですので、実際には開発権と海外での承認取得企業がねじくれている場合が存在します。そうすると、実は両方とも要請されれば仲良く開発協力ができるのですが、片方は要請されて片方は要請されないとケンカが起きたり、非常にやりにくいということもありましたので、ここにあるように、承認取得企業と開発権保有企業との間にアンバランスが生じることを、今回、是正してはどうかと考えております。

　適応外薬については、剤形追加の場合、今回、同じ投与経路のものだけを議論しておりましたが、それ以外の場合については開発企業、基本的には公募にいくルールになっておりますので、公募品目がなかなか減らないということも問題として上げられておりました。もう少しそこら辺については詳細な区分が必要になるのではないか。実際、薬効成分自体は国内に製品があるにもかかわらず、みすみす公募のまま全く進まないということもありましたので、その辺も少し見直したい。

　下の段を御覧ください。ルールの見直しの骨子です。未承認薬については、海外の承認取得企業と日本での開発権保有企業を同列に扱い、両方に開発のお願いをして両者で話し合っていただいて、共同開発するのかどちらかに寄せるのかという調整をしていただく。この考え方については、基本的に適応外薬の全てに同じ考え方で導入していってはどうかと考えております。

2番の適応外薬の考え方です。先ほどの4-2のように非常にザクッとした特例しかないので、もう少し丁寧に分類していきたいと思います。まず、投与経路と剤型がいずれも同じ場合、これは製剤があるので効能・効果や用法・用量というエビデンスを作ることに専心できるという状況です。(2)の場合は、投与経路は同じですが剤形が違います。例えば、カプセル剤と散剤、シロップ剤ということで、投与経路は同じなのですが製剤設計をし直さなければいけない場合。

　更に3番になると、投与経路すら違う、目薬から注射剤といったように大きなジャンピングがあるために、ほとんど製品を作ることすらままならない。物質としてはあるのですが、製品としては供給し難いようなハードルも存在するので、その辺は注意深く分類した上で要請ルールを整備していってはどうかという問題意識です。

(1)については、先ほど申し上げた未承認薬と同じ考え方で、開発権保有者と承認取得者を同列な扱い方で整理、(2)については、製剤設計をしなくてもいい製剤が海外にあれば、今回の未承認薬検討会議の基本的なルールでは、どこかに承認品目が存在するという前提ですので、国内品目だと製剤を作らなければいけないのですが、海外にはその製剤自身があるということであれば、まず、その製剤自身を持って来ていただけるようなものを探すべきだという意味で、実際に国内企業の剤形追加、剤形開発の優先順位を下げるというものを1個入れてはどうか。

(3)については、そもそも投与経路が違うものについては、製剤開発の負担がものすごく掛かりますので、公募品目を減らす観点から、最後の最後には有効成分を持っている企業にお願いするしかないのでしょうが、まずは製剤設計の検討から入ってもらって、ある程度めどが付いた段階で、正式な要請をかけるということではいかがだろうかという考え方です。

　最後にマル3です。昨年、未承認薬迅速実用化スキームということで国内外ともに承認がないものであっても、相当程度エビデンスがあるものについては開発要請してもいいのではないかという話のルールを採用いたしました。こちらについては、今のルール4-2で読むと非常に読みにくいということもありますので、今回のルール整備に伴って、もう一度、再整理したいということが基本的な骨子です。

　具体的な見直し案については、8-2を御覧ください。会議の先生方には、少し大きめの資料でA3版ですが、広げて見ていただきたいと思います。この資料の構成です。1ページは、一番左に未承認薬と書いてありますが、未承認薬のルールです。左の列は現行ルールということで、先ほどの4-2のルールをここに書き出してあります。真ん中が修正案ということで、右側がその変更点・変更理由とまとめております。

2ページ以降は適応外薬です。順次説明いたします。まず、1ページ目です。左側の未承薬については4つのルールで構成されております。1番は開発が進んでいるのであれば、それを見守る、あるいは要請対象ではない、4番は要請先が全部なければ開発を公募するというものなので、要請先の実質的なルールは2と3です。

1番と4番については、ほかのカテゴリでの適応外薬でも同じことなので、共通ルールにしたほうが見やすかろうということで修正案では上に書き抜きました。1ポツと2ポツがそのルールを書き出したものです。ですから、既に開発中のものであれば開発を見守るか、処理済み対象外とするということ、それから、開発要請する企業が存在しない場合には、当然ながら開発企業を公募することになるという2つを共通ルールに書き出しました。

　さらに、新規にもう1項追加しようと思っているものは、開発企業を公募している品目の取扱いについてです。今回、実際に6年ほど運用していると、その当時は要請先が見つからなかったのですが、企業の吸収合併や事業譲渡などで要請先が見つかったというレアケースがあり、そういう機会を失ってはもったいないので、そういうものについて新たに要請先となる企業が確認された公募中品目について、その時点において要請させていただいてよろしいでしょうかということを、ここに共通ルールとして挙げております。

　下の段です。従来の2と3の部分です。先ほど冒頭でもお話しました海外の承認企業の日本法人と我が国での開発権を持っている企業を同列に扱うという意味で、○1と○2を並列化して要請するというルールに変更する案になっております。

　次のページです。こちらは少し複雑になってきます。適応外薬のルールです。現在のルールは、左側に書いてある雑駁なルールですが、我が国において先発医薬品として承認を取得している企業に対して要請する。それから、剤形追加の特例が左の1に書いてあります。更に、少し灰色でグレーアウトしておりますが、2のポツがあり、本当のルールは1以外の場合は未承認薬の場合と同様の考え方で要請又は公募するということで、未承認薬のルールを引用する形で適応外薬ルールを構成したものなので、見にくいのでその下に未承認薬ルールの再掲という形で書き抜きました。

　ですので、現行で動いている適応外薬のルールは、左側のカラムの濃い黒字の部分のルールということになります。見直しの案ですが、真ん中のカラムです。まず、最初お話があった(1)(2)(3)ということで、投与経路と剤形の違いにおいて分類しておりますが、ここにも冒頭に共通ルール的な運用ルールを明記したいと思います。こちらは、先ほど先生からお話がありました同じカテゴリだったらどちらを優先的に要請するのかという問題が、この6年間で発生しております。

　先ほど資料7で紹介した例は、実は2社が要請されておりました。1社は入れ目違いの製剤を作るだけなのです。0.5mgに対して4mgの製剤を、入れ目をアップするだけで開発は完了するのに対して、片方の企業は臨床試験をして、その効能を取らなければいけない。でも、両方とも適応外薬の区分の開発要請であった。片方にとっては非常に厳しい要請で、片方にとっては言っては何ですが非常に楽な開発になる中で、こういう未承認適応外薬については、多くの企業に効率的に協力いただくことを考えると、無駄な要請はできるだけ少なくしたいという観点からすると、優先順位には、開発のバーデンを考えて楽に開発するものを最優先で要請していくような合理的なルールにしないと、みんなが不幸になるということで、冒頭に書き抜いたルールというのは、複数該当者がいた場合には優先順位を付けたいのですということを明記したいと思います。

(1)～(3)は当然ながら製剤設計の有無、その難易度から考えて1、2、3の順で優先ということになろうかと思います。また、1ポツ、2ポツについても同じような関係、先ほどの承認取得者と開発権は同列に扱うと言っているので、○1、○2は同列に扱うということを明記したいというものが冒頭に挟まっております。

　それ以外は、先ほど申し上げたものを個別のルールに落とし込んだことになりますが、順に紹介すると少し込み入っておりますが、(1)は要望された品目について、以下のいずれかの要件に該当する企業があれば要請する。先ほどの、その品目に先発品として承認を取得する企業が我が国にあればそこにお願いして、開発権が別であればそこにお願いするということは何ら変更はありません。

(2)は投与経路は同じですが製剤を作らなければいけない場合、先ほど申し上げたように海外で同じものを持っている企業を先に呼び込んだほうが、開発もスムーズで製剤設計の時間等もいらないので、左のカギでくくった矢印が上にも派生すると考えると、海外で先発医薬品等承認を取得している企業の日本法人、あるいは、そこの開発権を有する企業を先に要請対象とし、もしそれがいなければ、左側で見た1ポツである従来の我が国において要望された品目と剤形違いの既承認品目を持っている企業にお願いする。これは今のルールをそのまま横滑りということになろうかと思います。

(3)は投与経路が違うもの、ほぼ左側の2、3の部分が1に横滑りしております。海外で先発医薬品等を承認している企業の日本法人で、製剤があれば、そのまま輸入してもらえばいいという考え方に基づいて、それはそのままいけるのですが、その下を追加させていただきました。どうしても国際的にないという場合は、仕方がないので同一の有効成分を持っている企業の方、投与経路も違うので相当大変だと思いますが、そういう方には、まず製剤の開発を検討していただけないだろうかと打診して、ある程度めどが立った段階で開発要請するという形で、全く箸にも棒にもかからない状態で公募するよりは、どこかにつてがある所を積極的に考えていただいたほうに門戸をたたいてはどうかというルールです。

　次のページです。未承認薬、適応外薬のルールの改正案です。これを当てはめると、国内外に承認実績がない迅速化スキーム、今回のこの検討会議の開発要請対象はかなり広がっていて、相当程度エビデンスがあれば、国内外初であっても要請できるということについては、未承認薬、適応外薬両方含む概念です。基本的に、今、言った適応外薬のルールを外挿する形になりますが、上段は同じです。

(1)は投与経路と剤形が同じ、製剤があるというのは一番楽ですので、そこについては要望された品目で、我が国で先発品の承認を取っている企業がいればそちらにお願いして、あるいは開発権がある企業があればそこにお願いするという要請先。2ポツですが、そういう企業がいなかった場合は、海外で同じ投与経路で同じ剤形の承認済製剤を持っていれば、そちらへお願いしようと、ものがあったほうが開発が早いという考え方に基づいて効能や用量については、そういうところに寄せていってはどうかということになります。

　次のページです。投与経路は同じだが製剤が異なる場合です。こちらについては投与経路は同じですが製剤設計を伴います。国内外とも承認を持っていないものですので、相当程度、大変な作業になります。まずは国内を探しに行きますが、要望された剤形違いの既承認品目について、我が国において先発品の承認があれば、あるいは開発権があれば、その企業にお願いする。ここは海外も呼び込もうと、国内の製品を持っている所に製剤をお願いするものと、2ポツは新規に海外で剤形違いのものをお持ちのものもお願いしてみようと、優先順位は一番下にしておりますが、投与経路が同じで剤形がない場合、国内で見つけていなかったら海外にもお願いするということにしてはどうか。

　いずれにしても製剤ということになりますので、こちらについては、まずは製剤の検討からお願いしてみて、めどが立った段階で開発要請というようにワンステップ置いてやることによって、国内外初の製剤についても開発の支援が受けられるのではないかと考えております。

3番、投与経路の違うものです。同じ考えですが、基本的には要望された同一の有効成分をお持ちの国内企業、あるいはその開発権をお持ちの企業にお願いし、また、それ以外の場合には海外の有効成分を持っている企業にお願いします。これは、いずれも当然ながら、国内外初かつ製剤もないということなので、突然要請しても進まないので、まずは製剤の検討をお願いしてから進めるという形で、きめ細かく整備することによって、もう少し公募品目を減らすことができるのではないか、あるいは、要請先の不公正感をなくすのではないかという改正を考えております。概括的な説明は以上です。

 

○堀田座長

　特に未承認、適応外を含めてどのような形で開発要請先の優先順位を付けていくのかということで、実際の事例に当たると色々なことが出てきたということを整理して、この段階で新しいルールにしようというものです。同じものは同じようなルールで行くようにするということを事務局で考えていただいたわけです。

　まずは、皆さん、事務局の説明は分かりましたか。実際のところは、事務局側で開発要請を掛けているので、我々はその評価をしているということからすると、少し馴染めないところもあるかもしれません。この際、この検討会でもきちんとオーソライズしていく必要がありますので、疑問点がある場合は少し時間を取って議論したいと思います。

　参考人の先生方も遠慮なく御発言いただいて結構です。いかがでしょうか。

 

○中村参考人

　剤形違いの製剤の開発を打診して開発を始めてよくあるのが、古い成人の製剤で、いざ小児用の製剤を作ったら「BE取れないかもね」ということがよくあり、かつ企業の利益が上がらないということが個別に出てきます。ここで結論は出ないと思うのですが、そういうものをどこまで見るのかは、既存のルールで見るとものすごく厳しいルールを企業に課しているので、それが本当に上市されるまでどのように後押ししてあげるのかというところは、また別途検討いただきたいと思っております。

 

○医政局研究開発振興課治験推進室長

　ありがとうございます。今、先生の御指摘のものは適応外ルールの(2)の2ポツのことだと思います。こちらについて、御指摘のように厳しい条項になっているように思います。確かに製品が世の中に存在しないとなると国内の企業で、そういう製剤をお持ちでないのに製剤開発までして承認を取ってくれというのは、実は臨床試験をして承認を取る以上にはるかに大変で、先ほど御指摘ありましたようにBEが取れない、幾らやっても製剤が作れないということもあろうかと思います。

　別に企業が悪いわけではなくて、一生懸命やっているのですができないということは決して誰も悪いわけではありません。非常に不幸な状態なので、まず、製剤を作るところについては、製剤開発の検討をお願いした上で、ある程度目処が付いた段階でタイムクロックのような管理をしていく。新たな製剤を開発する場合には、まず打診をして目処が立った段階で開発要請するということで行ければ、一体感は出るかと思います。

　あと、冒頭に堀田先生からお話がありましたが、今回の要請先ルールの見直しによって要請ルールは変わりません。要請ルールは、何が医療上の必要性なのかどうかというのは、お手持ちの参考資料4-1の基準に基づいて、これまでもこれからも評価いただきます。医療上の必要性である、疾病の重篤性、医療上の有用性の評価について一切影響は与えません。

　ここで判定いただいた医療上必要だというものを、どの企業の方にお願いするのが合理的で一番スマートなのか、また、不要な労力をかけずに効率的にお願いできるのかを考えた結果のルール案です。あくまでも事務局で交通整理して、どこにお願いするのかという事務局ルールと御理解いただければと思います。

 

○堀田座長

　その他に何か御発言、御意見はございますか。忌憚なくお願いいたします。

 

○中村参考人

　もう1つあります。これも、ここで御議論して決論が出るとは思わないのですが、こういうものが恐らく全て承認ワーキンググループに上がってくると思って、このような問題があるということだけは上げていきたいのです。

　小児用の剤形がなくて薬剤部で潰したりとか調整したりしていて、その方法が必ずしも標準化されていないということは大きな問題です。その中で、余り全てのものについて企業に対して小児用剤形の開発を求めることはやり過ぎであろう、世界中でどこもそのようなことはできていない。一方で、そのルールをどのようにするのかということは、きちんとしたものが未だにないのです。

　恐らくは、先ほどおっしゃった医療上の有用性で酌み取っていくと思います。今後、場合によっては、この薬についてどのようにするということが、議論の焦点になる可能性があるということだけは指摘させてください。

 

○堀田座長

　やむを得ず院内調剤を行っていたり、局方品をどのように扱うのかという話は出てくるのかもしれません。その辺はどのように考えていますか。

 

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長

　今の中村先生の御指摘はごもっともです。また、非常に難しい問題だと思っております。どこまで小児用の剤形の開発を求めるのかというのは、それぞれの開発品目によって比較的やさしいものから、かなり難しいものまでありますので、そういうことも勘案した上で、こちらのワーキンググループあるいは検討会議にも諮らせていただいて検討を進めていければと思っております。

 

○堀田座長

　その他によろしいですか。特にないですか。恐らく、ここの検討会議の我々の任務とは少し違うところの話ですが、このように流れていくということは了解しておいていただくということだと思います。それと今日の論点とは異なりますが、例えば、開発要請をかける時に、新薬創出・適応外薬解消等促進加算が付くというのは、1つの大きなインセンティブなのです。その会社の性質として、それが有効に利用できない会社もあります。小さい会社で、他に品目を持っていない等で余り恩恵を得ることができないという点について、今後どのようにするのかは検討をお願いしたいと思います。よろしいでしょうか。

　これで、予定の議題は終了いたしました。それでは、何かあれば、どうぞよろしくお願いします。

 

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　先ほど、タミフルの議論のときに伊藤構成員から1歳未満の子供の禁忌のお話がありましたが、今、ドライシロップの添付文書を調べたところ、禁忌にはなっておりません。ただ、御指摘のあったことは2004年1月に動物実験から脳内への移行が高いという話があり、一時、使用について現場で慎重な意見がありました。

　その時の3月に厚生労働省から、慎重に使っていただく分には構わないということで、もともと添付文書で1歳未満の子供についての安全性は確認されていないということが添付文書に書いてあります。添付文書上、それ以上強く制限したということはありませんでした。

 

○伊藤構成員

　私の記憶違いで迷惑をおかけしました。内容について分かりました。経緯だけ話しておきます。私はその当時小児科学会薬事委員会の委員長をやっておりました。1歳以上の児と1歳以下の児とで、タミフル投与でどのように違うのかということをしっかり調べなければいけないということでしたので、プロスペクディブおよびレトロスペクディブで調べたところ、変わりないということを確かめたところです。

　ただ、その時にタミフルが突然死の原因になるといった話もあり、その調査の公表に非常に苦労した覚えがあります。なかなか発表できなかった訳なのですが、その後、英語論文として発表して、その場合は2mgだったわけですから、やはり今回の3mgというのは国際標準に合わせていただいたのは非常にいいと思います。それは日本小児感染症学会の努力で何とか上手くいったと思っています。こういう経緯でしたので、あのときのプレッシャーもあり、このような理由で禁忌になっていると間違ってとっていました。

　そのようなこともあり、情報公開等をきちんとやっていただきたいということが主で、私はそのときに禁忌扱いという頭になっておりましたので、使用した医師が不利益ならないように努力しました。その時の公表に対してのプレッシャーは何だったのだろうか？ということで発言しました。以上です。

 

○堀田座長

　それでは、事務局から今後の予定をお願いします。

 

○医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

　ありがとうございました。今後の予定ですが、来年の2月15日の16時から次回の会議を予定しております。先生方、御多用のところ恐縮ですが、どうぞよろしくお願いいたします。以上です。

 

○堀田座長

　では、手帳に書き込んでいただきますようによろしくお願いいたします。それでは、第29回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議を終了いたします。ありがとうございました。