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2015年11月6日 平成27年度第5回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会

医薬・生活衛生局安全対策課

○日時

平成27年11月6日(金)17:00~


○場所

厚生労働省専用第20会議室


○議事

○事務局それでは、定刻を過ぎましたので、平成 27 年度第5回医薬品等安全対策部会安全対策調査会を開催させていただきます。本日御出席の委員、参考人の先生方におかれましては、お忙しい中お集まりいただきまして、誠にありがとうございます。

 本日の部会は公開で行いますが、カメラ撮りは議事に入る前までとさせていただいておりますので、御理解、御協力のほどお願いいたします。また、傍聴の方々におかれましては、「静粛を旨とし喧噪にわたる行為はしないこと」「座長及び座長の命をうけた事務局職員の指示に従うこと」など、留意事項の厳守をお願いいたします。

 本日の委員の出欠ですが、望月委員が御欠席ではございますが、安全対策調査会委員4名の出席をいただいておりますので、薬事・食品衛生審議会の規定により、本日の会議は成立することを御報告申し上げます。

 今回、参考人といたしまして、福岡歯科大学全身管理部門総合医学講座小児科学分野教授の岡田先生、東京大学大学院医学系研究科国際生物医科学講座教授の水口先生、国際医療福祉大学病院長の桃井先生に御出席をいただいております。また、川崎市健康安全研究所長の岡部先生にも参考人として御出席いただく予定としておりましたが、飛行機のトラブルにより急遽御欠席との連絡を受けております。

 また、 10 月1日付けで省内の人事異動がございましたので、御紹介させていただきます。少々到着が遅れておりますが、大臣官房審議官の森、安全対策課課長補佐の荒木でございます。

 それでは、冒頭のカメラ撮りはここまでとさせていただきます。以後の議事の進行は五十嵐座長にお願いいたします。

○五十嵐座長 ありがとうございました。では、これから議事を始めます。まず、事務局から、審議参加に関する遵守事項につきまして説明をお願いします。

○事務局 議事参加について御報告します。本日御出席の委員及び参考人の方々の過去 3 年度における関連企業、対象品目及び競合品目の製造販売業者からの寄附金・契約金などの受取状況を報告します。

 本日の議題に関して、競合品目、競合企業については、事前に各委員に資料をお送りして確認をいただいておりますが、五十嵐委員よりグラクソ・スミスクライン株式会社から 50 万円以下の受取。柿崎委員より、第一三共株式会社、中外製薬株式会社から 50 万円以下の受取。岡田参考人より、塩野義製薬株式会社から 50 万円を超えて 500 万円以下の受取、第一三共株式会社、中外製薬株式会社から 50 万円以下の受取。 水口参考人より、グラクソ・スミスクライン株式会社、第一三共株式会社、ノバルティスファーマ株式会社から 50 万円以下の受取と申告いただいたほか、受取の申告はございませんでした。よって、全ての委員におかれましては意見を述べ、議決にも加わることができるとともに、全ての参考人におかれましても意見を述べることができます。これらの申告については、ホームページで公表をさせていただきます。

 また、平成 26 年度第6回安全対策調査会におきまして、水口参考人より、平成 24 年度から平成 26 年度の第一三共株式会社からの寄附金・契約金等の受領はない旨申告を頂いておりましたが、実際は平成 25 年度に 50 万円以下の受取がある旨の訂正の申告がございました。既にホームページで公表しております昨年度の当該遵守事項確認資料におきましては、訂正の旨を記載させていただきます。審議参加に関する遵守事項についての説明は以上です。

○五十嵐座長 ただいま事務局から説明がありました審議参加に関する遵守事項につきましては、皆様の御了解をいただけますでしょうか。

 ありがとうございます。それでは、競合品目、競合企業の妥当性を含めて御了解を頂いたということにしたいと思います。

 では、今日の配布資料の確認をお願いいたします。

○事務局 事務局から本日の配布資料の確認をさせていただきます。資料の1枚目が議事次第、次が委員・参考人の一覧、その次に資料の一覧がありますので、こちらを用いて説明します。資料1のカラー刷りの資料が「インフルエンザ罹患に伴う異常行動研究」、資料2から5がオセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルの各国内副作用報告状況をそれぞれまとめた資料となっております。その後の参考資料ですが、参考資料1が平成 21 年度第1回安全対策調査会における検討結果、参考資料2が抗インフルエンザウイルス薬の使用状況、参考資料3が各医薬品の添付文書となっております。不足や落丁等ございましたら、事務局にお申し付けください。

○五十嵐座長 ありがとうございました。皆さん、よろしいですか。では、議題に入ります。今日は、「抗インフルエンザウイルス薬について」の議論したいと思います。事務局から、経緯と抗インフルエンザ薬の使用量等につきまして、初めに説明をお願いいたします。

○事務局 それでは、副作用報告状況の報告に先立ちまして、先に経緯について説明させていただきます。参考資料1を御覧ください。1枚目に「リン酸オセルタミビルについて」と書かれている資料です。3ページ目の、別添参考資料と右側に書いてあるぺージを御覧いただければと思います。抗インフルエンザ薬でありますリン酸オセルタミビルは、平成 12 年に承認されており、その後、効能や剤形の追加が行われております。その後、平成 16 年に添付文書の重大な副作用の欄に、「精神・神経症状があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、観察を十分に行い、症状に応じて適切な処置を行うこと」を追記しております。

 その後、平成 19 年2月に、タミフルを服用したとみられる中学生が、自宅で療養中に自宅マンションから転落死するという事例が2例報道されたことから、万が一の事故を防止するため、予防的な措置として、特に小児・未成年者につきまして、タミフルの処方の有無を問わず異常行動発現のおそれがあることから、自宅において療養を行う場合、 ( ) 異常行動の発現のおそれについて説明すること、 ( ) 少なくとも2日間、保護者等は小児・未成年者が一人にならないよう配慮するよう、医療機関に対して注意がなされております。

 このような対応を行っている中、更に同年3月に、タミフル服用後に 12 歳の患者が2階から転落し骨折するという報告が2例あったことから、添付文書の警告欄に、 10 歳以上の未成年者の患者には、ハイリスク患者と判断される場合を除いて、原則使用を差し控えること、及び先に述べました小児・未成年者への予防的対応を追記するとともに、「緊急安全性情報」を医療機関に配付し、更に医療関係者に注意喚起を行っております。

 1ページ目に戻りまして、その後、タミフルと異常行動の関連につきましては、動物実験、疫学調査などが行われ、評価が行われております。その結果、平成 21 年6月の安全対策調査会の検討結果として、一番下の○ですが、2つの疫学調査の解析により、タミフルの服用の有無にかかわらず、異常行動はインフルエンザ自体に伴い発現する場合があることがより明確になっております。また、平成 19 年以降の予防的な安全対策により、それ以降のタミフルの副作用報告において、 10 代の転落・飛び降りによる死亡等の重篤な事例が報告されていないことからも、安全対策につきましては一定の効果が認められており、この対策を変更する積極的な根拠が得られていないということで、現在の安全対策を継続することが妥当とされております。

 2ページ目です。一番下の○ですが、厚生労働省等は、引き続きタミフルの服用と異常な行動等との因果関係について情報収集に努め、必要な対応を行うべきとされております。

 前回は平成 26 10 月に副作用報告を行っておりますが、本日の調査会では、それ以降の状況につきまして情報収集を受けて実施することとしております。また、この資料にはありませんが、岡部参考人にインフルエンザ罹患時の異常行動についての調査研究をお願いしておりまして、昨年 10 月にもその結果を御報告いただいております。この研究では、抗インフルエンザ薬の処方の有無、種類にかかわらず異常行動が観察されており、昨年度の結果でも、引き続き抗インフルエンザ薬について従来どおりの注意喚起を行うことが妥当とされております。この後、今年度の結果についても御紹介する予定です。

 続きまして、参考資料2です。製造販売業者が、日本医療データセンターのデータベースの情報等を用いて作成した、昨シーズンの抗インフルエンザウイルス薬の使用状況についての資料です。 2014 年、 2015 年シーズンの抗インフルエンザウイルス薬の処方につきましては、全推定処方患者数は、オセルタミビル ( タミフル ) が約 288 万人、ザナミビルが 137 万人、ペラミビルが約 21 万人、ラニナミビルが約 380 万人となっております。

 また、0歳から9歳までの推定処方患者数は、タミフルが 114 万人、リレンザが 28 万人、ラピアクタが約2万人、イナビルが約 38 万人となっており、0歳から9歳では、タミフルが使用される割合が多くなっております。 10 代では推定処方患者数は、タミフルが7万人、リレンザが 65 万人、ラピアクタが約3万人、イナビルが約 106 万人となっており、 10 代ではイナビル、リレンザがタミフルに比べて高くなっております。この傾向は、タミフルの添付文書の警告欄に、 10 代での投与を控えるよう記載されました 2007 年、 2008 年シーズン以降継続しております。処方量やその傾向等につきましては以上です。

○五十嵐座長 今の説明につきまして何か御質問、御意見、ございますか。よろしいですか。

 続いて、本来は岡部参考人から説明いただく予定でしたけれども、今日は御出席できませんので、事務局から資料1につきまして説明をお願いいたします。

○事務局 岡部参考人に代わりまして、事務局より資料1について説明いたします。資料1「インフルエンザ罹患に伴う異常行動研究」の資料を御覧ください。こちらは、平成 26 年度厚生労働科学研究費委託事業として、岡部参考人の研究班の研究結果をスライド形式でまとめていただいているものです。研究班に御参加いただいている先生方のメンバー一覧が2ページ目、3ページ目がこの資料の構成になっております。

 5ページ目、昨シーズンのインフルエンザ全体の発生状況についてです。お手元の資料が若干見づらくなっておりますが、赤い太い線を引いておりますのが、昨シーズン 2014/2015 シーズンのインフルエンザ患者報告数です。こちらは、例年に比べ特に大きな流行ではなく、平年並みの流行であったかと思われます。

 6ページ目からが、今回の調査自体の概要の説明です。7ページ目は、これまでの調査を一覧として記載しております。赤い四角囲みの「 2014/2015 シーズン」が、今回御報告する調査となり、前向き調査としては 8 シーズン目となっております。

 8ページでは、調査手法の概要を示しており、全国全ての医療機関に対して協力を依頼し、インフルエンザ様疾患と診断され、かつ、重度の異常な行動を示した患者を診断した場合に、医療機関からインターネット又はFAXで研究班宛てに御報告を頂く形で調査を行っております。

 9ページでは報告基準を定義しており、インフルエンザ様疾患と重度の異常な行動の定義を示しております。重度の異常な行動の定義ですが、飛び降り、急に走り出すなど、制止しなければ生命に影響が及ぶ可能性のある行動として定義させていただいております。

11 ページからが、今回の調査結果となります。まず、重度の異常な行動が見られた患者の発生動向についてです。 11 ページが 2006 年から 2009 年、 12 ページが 2010 年から 2013 年、 13 ページ目の大きいグラフが今回の新しいデータ、 2014 年のグラフとなっております。それぞれ折れ線グラフが全体のインフルエンザ患者数、棒グラフが研究班に報告のあった異常行動発現数となっております。左上に全体の報告数をnとして記載しておりますが、今回は 56 件と比較的少ない報告数でした。また、これまでと同様に、全体のインフルエンザ患者数と異常行動の報告数が似たパターンになっていると思われます。

14 ページからは、異常行動の報告があった患者の年齢の分布です。 16 ページが今回の結果となりますが、平均年齢が 9.44 歳、中央値が 10 歳ということで、ほぼ例年並みになっていると思われます。

17 ページからは、患者の性別です。こちらも、例年男性がおよそ3分の2から4分の3程度で推移しておりますが、 19 ページの今回の結果では 65 %と例年どおりとなっております。

20 ページは、5歳未満又は6歳未満で区分した場合に、性差に特徴があるかを確認していただいた資料となっております。左側は5歳未満、5歳以上で区切ったもの、右側は6歳未満、6歳以上で区切ったものですが、5歳未満あるいは6歳未満では男女の差が少ないのに対して、それ以上になると若干男性のほうが症例数が多い傾向があるのではないかと思われます。

21 ページからは、発熱から異常行動発現までの日数です。これは、2日目に発症している症例が半分以上となっている年が多いのですが、今回は2日目が 46.43 %、変わりに3日目が 21.43 %と若干増加しております。一方下の段ですが、こちらは重度の異常行動のうち、実際に走り出し、飛び降りが発生した症例に限定した場合の数字を掲載しております。こちらでは、2日目が 62 %と多くを占めております。

22 ページです。タミフルを服用した場合と、タミフルを含むその他医薬品を服用した場合の異常行動発現までの日数を表にまとめたものです。こちらは、 2009 年シーズンからの累積のデータとなっております。表が若干見にくくなっておりますが、まず左側のタミフルの服用なし、ありの表ですが、タミフル服用なしで重度の異常行動の出現日数は、2日目が 58 %と一番高くなっており、タミフル服用ありに関しても発熱後2日が 56 %から 55 %と、こちらも2日目が一番高くなっております。

 次に表の右側、タミフル以外の抗インフルエンザ薬ウイルス、アセトアミノフェン等も含めた全体の医薬品について、それらを全く飲んでいない方と、いずれか1つでも飲んでおられる方を比較して表にしたものです。こちらは、なしのほうは発熱後の異常行動出現日数が1日目が一番高く、重度の異常行動が 51 52 %となっております。これは、恐らく医療機関にかかられる前に異常行動が出現した事例が報告されていることが多いためと推測されております。右側の服用ありのほうは、何らかの抗インフルエンザウイルス薬又はアセトアミノフェン等を使用された群となりますが、こちらは2日目が一番高くなっており、左側のタミフルの服用なし、ありで見たものと、傾向的には同様となっております。

23 ページは、先ほどと同じ表を今回は 2014 年シーズンのデータのみに限定したものです。多少ばらつきはありますが、先ほど御説明したものと同じ傾向になっているかと思われます。

24 ページからは、患者の最高体温です。昨シーズンは平均値が 39.3 ℃ということで、これは平年並みになっているかと思われます。

27 ページは、今回の資料から新たに追加したグラフとなっており、異常行動を起こした症例のうち、ワクチン接種の有無をグラフ化したものです。 2014 年シーズンのデータしかありませんが、1回接種が 11 %、2回接種されていた患者が 20 %となっておりました。

28 ページからは、インフルエンザ迅速診断キットの実施の有無です。昨シーズンは、迅速診断キットの実施をしていない症例が5件でした。

31 ページからは、その迅速診断キットの検査結果を示しております。昨シーズンのデータは 33 ページですが、ほとんどはA型で 87 %、B型は4%となっておりました。

34 ページからは、異常行動と睡眠の関係で、例年、眠りから覚めてすぐに異常行動が起こったパターンが半分以上を占めておりますが、 36 ページの結果のとおり今回も 40 件、 76 %を占めておりました。次いで、徐々に異常行動が起こったという症例が7件、 13 %でした。

37 ページからは、服用していた薬の組合せです。タミフル等の抗インフルエンザ薬に加えて、アセトアミノフェンの服薬状況を調べており、今回の結果を 39 ページに示しております。全て服用なし、いずれの医薬品も服用されていなかった患者が 11 例、 19 %。アセトアミノフェンのみが2件、3%。リレンザのみが1件、2%。リレンザとアセトアミノフェンの服用が1件、2%。タミフルのみが3件、5%。タミフルとアセトアミノフェンが5件、9%。イナビルのみが5件、9%。イナビルとアセトアミノフェンが5件、9%となっております。一番左側の白い部分ですが、抗インフルエンザ薬あるいはアセトアミノフェンのどれか1つでも服用の有無が確認できなかった場合は、いずれかが不明の中にカウントされており、それが 23 件、 40 %ありました。

 例年御指摘を頂いている点ですが、服用なしの方も今回 19 %おり、またアセトアミノフェンのみの方も3%いらっしゃるということで、抗インフルエンザ薬の服用の有無にかかわらず、異常行動が発現していることがお分かりいただけるかと思います。

40 ページは、各薬剤の投薬の有無にだけ着目し、ほかの薬剤の服薬の有無が分からない場合であってもカウントする形で集計した表です。左下の表が今シーズンのデータですが、例えばタミフルの場合ですと、異常行動の報告例のうち、タミフルの服用の有無が分かっている方が合計で 48 例あり、そのうちタミフルを服用されていた方が左側の青い部分の 17 件。服用されていないことが分かっていた方が、右側の 31 件となっております。もっとも割合が高いところですと、下から2番目のアセトアミノフェンを服用された患者が 14 件、服用されなかった方が 23 件となっております。

41 ページからは、異常行動の内容の分類です。昨シーズンは 43 ページです。例年どおり、突然走り出すがもっとも高い割合で報告をされております。

44 ページからは、これまで御説明してまいりました異常行動症例のうち、実際に走り出し、又は飛び降りが発生した事例のみに限定した場合の集計結果を示しております。資料の構成自体はほぼ同じですので、恐れ入りますが説明は割愛いたします。

 最後の「まとめ」に移ります。 69 ページを御覧ください。昨シーズンは、全体的なインフルエンザの流行は平年並みでした。また、異常行動の報告数も平年並みでした。年齢は 10 歳が最頻値で、男性が 65 %と、こちらもほぼ例年どおりでした。服用薬剤別の報告件数は、タミフルを服用された方が8件、アセトアミノフェンが 31 件、リレンザが2件、イナビルが 10 件、いずれの服用なしが 11 件でした。また、突然走り出す。飛び降りのみに限定しますと、タミフルが1件、アセトアミノフェンが6件、イナビルが5件、いずれの服用なしが6件でした。

 この結果を踏まえ、これまでと同様に抗ウイルス薬の種類、使用の有無と異常行動については、特定の関係に限られるものではないという例年の結果が維持されているという評価を頂いております。一方、こちらも例年どおりですが、飛び降り、突然走り出し等の重大な事案が発生しかねないという報告もありました。

 以上のことから、インフルエンザ罹患時の異常行動における重大な転帰の発生を抑止するために、抗インフルエンザウイルス薬の処方の有無にかかわらず、インフルエンザ発症後の異常行動に関して、引き続き注意喚起を行うこと。抗インフルエンザウイルス薬についても、従来同様の注意喚起を徹底するとともに、異常行動の収集・評価を継続して行うことが必要であるとの御意見を頂いております。資料1についての説明は、以上です。

○五十嵐座長 岡部班の研究成果を中心に御説明を頂きましたが、抗インフルエンザ薬全体についての安全性の議論は、後ほど副反応報告の状況を全部していただきますので、その後でいたしたいと思います。ただいまの御説明に関して、何か御意見、御質問はありますか。

○柿崎委員 ワクチン接種の有無を今年度から調べていますが、この結果を見ると、ワクチンを打っていた人のほうが異常行動を起こすリスクが減ると考えていいのでしょうか。

○事務局 インフルエンザワクチンの小児への接種については、現在は予防接種法上は任意接種となっており、小児におけるインフルエンザワクチンの正確な接種率の数字を手元に持っておりませんので、残念ながら直接比較することができない状況にあります。そちらの母数と比較してみないと、なかなか異常行動との発現の関係については御説明することは難しいかと考えております。

○五十嵐座長 ほかはよろしいでしょうか。全体の傾向としては、この第8回目になる 2014/2015 シーズンの研究成果については、今までの過去7回と大きな変更はなかったようだという結論だと思いますが、それでよろしいでしょうか。

 それでは、続いて資料2以降について事務局から説明をお願いいたします。

○事務局 まず初めに、例年、本調査会において、タミフルに関する研究報告について御報告させていただいておりますが、 2014/2015 シーズンのタミフルに関する研究報告はございませんでした。したがって、本年度の調査会では、タミフルに関する研究報告については資料を割愛いたします。その上で以降、資料2から資料5について説明いたします。

 資料2を御覧ください。当該資料について、「オセルタミビルリン酸塩の副作用報告状況」をまとめたものです。昨年の9月から本年8月までを取りまとめたものになります。1ページ目は、オセルタミビルリン酸塩。販売名タミフルの推定使用者数については約 288 万人分で、製造販売業者からの重篤な報告症例数は 76 例、 109 件でした。そのうち、一覧の中にありますが、異常行動の症例報告は 23 件でした。

 3、4ページ目については、 2013/2014 シーズンの報告状況を示したものです。推定使用者数は約 285 万人で、重篤副作用報告数は 61 例、 88 件であり、 2014/2015 シーズンの重篤副作用症例数は 2013/2014 シーズンに対して微増しております。

 続いて、5~ 15 ページ目までは、 2014 年9月から 2015 年8月に異常な行動、すなわち報告された副作用名にかかわらず、急に走り出すなど、飛び降りや転倒等に結び付くおそれのある行動が報告された症例について、経緯などの概要をまとめたものです。 24 症例あり、乳児、 10 歳未満の小児が 14 例と多く、 10 歳代は症例番号2番と症例番号 21 番の2例のみでした。

 症例番号2番については 10 歳の男性で、タミフル投与開始当日、就寝後に無意識下で突然起き上がり、脱ふん、失禁するなどとともに、脱衣して全裸となり、その後再び入眠したという症例です。症例番号 21 番は、 10 歳代男性で、タミフル投与開始翌日、朝、母親に包丁を持って追い掛けられるという幻覚が出現し、2階窓から飛び降りたという症例です。そのほか、症例としては、高齢者や大人も含め、徘徊や飛び降りて走り回る、暴言や暴力行為などの例がありました。

16 17 ページは、 2014 年9月から 2015 年8月までに企業が入手した死亡例の症例をまとめたものです。5例あり、異常な行動が報告されている症例はありませんでした。

 症例番号1番は 60 歳代の男性で、タミフル投与開始翌日にアレルギー発症。救急外来を受診し、強力ネオミノファーゲン注射、アレグラ、ホモクロミンを服用。帰宅するも、咽頭浮腫を発症し、顔面が腫れた状態となり、呼吸困難から他院に搬送、未明に死亡したという症例です。

 症例番号2番は 60 歳代の男性で、パーキンソン病の治療で入院中、同室者のインフルエンザ発症によって、タミフルを予防的投与。翌日、せん妄が出現し、タミフル投与開始2日目に医療機関関係者に気づかれないまま死亡していたという症例です。

 症例番号3番は 90 歳代の男性で、タミフル予防的投与開始翌日に嘔吐、その後、全身状態悪化、肺炎を発症し、2日目に死亡したという症例です。

 症例番号4番は 90 歳代の男性で、タミフル予防的投与翌日に肺炎を発症し、昼頃死亡したという症例です。

 症例番号5番は 80 歳代の女性で、タミフル予防的投与開始後6日目に急性尿路感染症が発現。その後、敗血症性ショックをへて、全身症状悪化により死亡したという症例です。

 いずれの症例についても、専門家からは情報不足等により、被疑薬と死亡との因果関係が評価できないとの評価を頂いております。

18 ページ目には、死亡症例の医薬品医療機器総合機構の因果関係評価です。平成 16 年度以降の報告が評価されております。 94 例のうち、被疑薬と死亡との因果関係が否定できないとされるA評価が4症例。因果関係が認められないというB評価が 14 症例。情報不足等で因果関係が評価できないというC評価が 76 例ありました。

19 ページ以降は、販売開始後のタミフルの死亡症例の集計です。資料2は以上です。

 続いて、資料3を御覧ください。資料3は、ザナミビル水和物、販売名リレンザの副作用状況を企業に提出された副作用状況です。1ページ目は、 2014/2015 シーズンの重篤な副作用の報告です。 2014/2015 シーズンの推定患者数は、約 137 万人。重篤副作用報告症例数は、 33 例。副作用件数は 41 件です。精神障害の欄にあります異常行動が1件となっております。

 2ページ目は、前シーズンの副作用の一覧です。 2013/2014 シーズンは、推定使用者数約 146 万人。重篤副作用報告数も 52 例、 96 件あり、 2014/2015 シーズンの重篤副作用症例数は、 2013/2014 シーズンに対して減少しております。

 4ページ目以降は異常な行動の事例で、こちらもタミフル同様、副作用名に関係なく、急に走るなど、飛び降りや転落等に結び付くおそれのある異常な行動があった症例を集めており、3例あります。全て、 10 代となっております。

 症例1は 10 歳代の男性で、リレンザ投与開始翌日に、無意識下で誰かに追い掛けられる錯覚により、2階から飛び降りたという症例です。症例番号2は 10 歳代の男性で、リレンザ投与開始翌日にうわごとを言いながら壁に頭をぶちつけたという症例です。症例番号3は 10 歳代の男性で、リレンザ投与開始日に幻視を発現。床を回り、「大きい物がいる」などの言動が認められたという症例です。なお、 2014/2015 シーズンにおけるリレンザでの死亡例はございませんでした。資料3は以上です。

 続いて、資料4はペラミビル水和物、販売名ラピアクタの副作用状況です。1ページ目は、本シーズンの推定使用患者数は 21 万人で、投与経路が静脈投与であるため、ほかのインフルエンザ薬と比較して、数量は限定されております。重篤な副作用報告は 29 例、 32 件ありました。異常行動の症例はありませんでした。

 2ページ目は、 2013/2014 シーズンの副作用報告状況です。推定使用患者数は 24 万人。重篤副作用報告数は 27 例、 30 件であり、 2014/2015 シーズンの重篤副作用症例数は、 2013/2014 シーズンのものと同程度になっております。

 3ページ目以降は、死亡例の症例をまとめたもので2例ありました。症例番号1番は 90 歳代の女性で、もともと高血圧、脂質異常症、骨粗鬆症、貧血を有し、慢性腎不全で腎機能悪化傾向が認められ、経過観察中の背景がある中、インフルエンザA型の罹患のためラピアクタを投与。その日のうちに意識消失、そのまま死亡したという症例です。

 症例番号2は 80 歳代の女性で、もともと高血圧症、骨粗鬆症、脳梗塞、不眠症、アルツハイマー型認知症、逆流性食道炎、狭心症、変形性両膝関節症の背景がある中、インフルエンザA型のためにラピアクタを投与され、翌日死亡したという症例です。症例番号2では、因果関係ありとの企業での判断ですが、専門家の評価では、いずれの症例についても、情報不足等により被疑薬と死亡例との因果関係は評価されないと報告がありました。なお、ラピアクタにおいては、 2014/2015 シーズンでの異常行動が見られた症例はありませんでした。資料4は以上です。

 続いて、資料5はラニナミビルオクタン酸エステル水和物、販売名イナビルの副作用報告状況です。推定使用者数は約 380 万人で、重篤副作用報告は 18 例、 33 件でした。1ページ目は、本シーズンの重篤な副作用報告の一覧で、異常行動は3件報告がありました。

 2ページ目は前シーズンの副作用報告状況です。推定使用患者数は約 331 万人。重篤副作用報告数は 39 例、 47 件であり、 2014/2015 シーズンの重篤副作用症例数は、 2013/2014 シーズンのものに対して微減しております。

 3、4ページは、異常な行動が見られた症例です。内容については、先ほどと同様です。5症例報告があり、そのうち3症例が 10 歳代です。本剤は単回吸入するのですが、症例番号1番は 10 歳代の男性で、イナビル投与翌日未明にベランダから飛び降りたという症例です。

 症例番号2番は 10 歳代の男性で、イナビル投与日の夜に手が痺れる、体がモゾモゾするとの主訴があり、その後一旦は就寝しましたが、その後再び起き、家族が就寝中に飛び降りたという症例です。

 症例番号3番は 10 歳代の男性で、イナビル投与夜に無意識下で2階から飛び降りましたが、自転車置場の屋根がクッションとなり無傷。その後、患者自らが部屋に戻り、ベッドの上で飛び跳ねるなどの異常行動が見られたという症例です。そのほか2例は、高齢者や大人での症例で、幻覚、幻視や飛び降りて徘徊等の異常行動が見られたというものです。

 5ページ目は死亡例の症例ですが、1例ありました。症例番号1番は 50 歳代の女性で、イナビル投与翌日、家族が起こしにいくと既に死亡していたという症例です。専門家からは、情報不足等により、被疑薬と死亡との因果関係が評価できないとされております。以上です。

○五十嵐座長 よろしいですか。どうもありがとうございました。それでは全て御説明いただいたのですが、特に異常行動を中心に御意見、御質問を頂きたいと思います。いかがでしょうか。本日は参考人の先生方にもお出でいただいているので、何か御意見はありますか。どうですか、水口先生。

○水口参考人 例年と同じような結果で、少しずつデータのまとめ方がよく分かるように改善されているので、非常によく分かりました。

○五十嵐座長 ありがとうございます。桃井先生、いかがでしょうか。

○桃井参考人 特に新たなパターン等の情報はないように思います。

○大野委員 ペラミビルで異常行動がなかったということですが、これは適用した患者さんが年寄りの方が多いことなどが影響しているのでしょうか。静脈内投与ということで、余り普通の患者さんには投与しない方法なのかなと思ったのですが。

○事務局 やはり製剤の特性から、そもそも使用患者数がほかの3剤に比べて非常に少ないということは理由の1つに上げられるのではないかと考えております。

○大野委員 どういう患者さんに使われているかというのは、分からないということですか。特に年齢層が、亡くなった方がほとんどお年寄りなので、投与したのもそういうお年寄りだったのかなと思ったのですが。

○事務局 直接のお答えになっているかは分からないのですが、参考資料2を御覧ください。1ページの上の部分ですが、4つの抗インフルエンザ薬について0~9歳、 10 歳代、全ての患者数ということで、それぞれの推定患者数を示しております。こちらを御覧いただくと、やはり0歳代あるいは 10 歳代の患者さんの数としてもペラミビルは少ない傾向にあるのではないかと考えております。

○大野委員 ありがとうございます。

○五十嵐座長 開業の先生たちの薬剤の選択の仕方があると思います。薬が飲める人にはそれを優先する、あるいは吸入1回で済めば楽ですので吸入を選択する。つまり、内服と吸入が優先して、静注による治療はその後に来る、あるいは内服や吸入できないような方に静注するという、使い分けをしていると伺っております。

○大野委員 数値だけ見たときに「あれっ」と。同じインフルエンザでも異常行動が出ないのがあるのかなと思ったのですが、本日説明を伺って、投与方法が違うのだということで大体分かりました。

○岡田参考人 参考資料2の 12 ページに年齢別の処方率が出ています。ラピアクタは 65 歳以上が7%ですが、その前の 10 ページのリレンザは 65 歳以上が3%ということで、処方されている年齢が違うようです。

○五十嵐座長 御指摘ありがとうございます。ほかはいかがでしょうか。

 これは毎年の単年度ごと、シーズンごとといいますか、データが出ているわけですが、今回はもう8年目になるということで、何か今までのデータ全部をまとめてみるなどという方針は伺っていらっしゃるでしょうか。

○事務局 岡部先生の研究班の研究内容について、来年度以降どういった研究内容で進めさせていただくかは御相談させていただいております。1つは、そういった全体の傾向、総括的な研究調査ができないかという点もございますし、また、現在、医薬品ごとの異常行動のできるだけ正確な発生率を評価していただく必要があるということで、検討を進めていただいております。その際に課題になるのが、先ほど参考資料2で御覧いただいたのですが、より正確な処方患者数、母数のデータを入手した上で評価する必要があると考えておりまして、その点で、ナショナルレセプトデータベースを活用した処方数量データの提供をしようということで、現在申請をしていただいており、今後そういったデータも使って評価をしていただくことで、一定の結果を得ることができるのではないかと考えております。それらの評価結果については、そのほかの調査データも含めまして、来年度の調査会でも再度御検討をお願いしたいと考えております。

○五十嵐座長 ありがとうございます。御指摘のように、処方の母数がしっかりしたものがないと、なかなか比較ができませんし、評価も難しいと思いますので、是非そういう方向でお願いしたいと思います。ほかに何か御意見はありますか。

○岡田参考人 異常行動以外でもよろしいですか。

○五十嵐座長 もちろん、どうぞ。

○岡田参考人 今シーズンからリレンザとイナビルで、乳アレルギーのある患者さんへの注意喚起がなされたと思います。その背景としては、 2013/2014 シーズンでのアナフィラキシー例を踏まえて、乳製品アレルギーの方に対する注意喚起がなされたと考えてよろしいのですか。

○事務局 ちょっと記憶がはっきりしないのですが、海外添付文書の記載があり、国内症例とそれを合わせて評価をして、添付文書の改訂をしたと聞いております。

○事務局 国内症例が報告されており、恐らくそういった本剤に起因するアナフィラキシー、アレルギー反応が起きたと疑われたので、今までの集積を確認して、かなり以前のものも報告があり、更に昨シーズンでも報告がありましたので、海外の添付文書に記載されているような一般的な注意なのですが、そういったことをより強化するということで、添付文書の改訂が必要だと判断いたしました。

○岡田参考人 乳糖と乳タンパクのアレルギーは基本的に別ですよね。

○事務局 別です。

○岡田参考人 今回のアナフィラキシー例が、そのベースに乳製品に対するアレルギーの程度はどれくらいなのかを明示いただけると、日常臨床ではありがたいです。添付文書が改訂されたときには、異常行動や死亡例のように特出しをしていただいていますが、アナフィラキシー例もできれば、患者さんの背景がわかるようなものがあると助かります。 小児科の日常臨床ではとしては乳製品のアレルギーは結構多くいます。喘息の子供たちは乳製品のアレルギーを持っていて、喘息の子供たちは基本的にこういう吸入薬はなかなか扱いづらいというところがありますが、小児アレルギー領域では日本国内でも、アナフィラキシーが起こっていることをしっかり社会に啓発していただきたくとありがたいです。

○事務局 今回は、アナフィラキシーが発現している症例を全部見直したときに、中に乳タンパクに対するアレルギー、いわゆる牛乳アレルギーのあるという素因のある方がいらしたので、やはりそこについても何らかのリスクが考えられるということです。もちろん乳アレルギーのある患者さんだけがアナフィラキシーが起こるわけではないので、アナフィラキシーを起こしている患者さんの背景というものをきちんと精査することは、確かに重要ではないかとは思っております。

○岡田参考人 それは副作用報告書で検討できるのですか。

○事務局 そういった背景因子が記載されている場合もありますし。

○岡田参考人 書いていない場合がありますよね。

○事務局 書いていない場合には、医療機関に更なる調査を行うよう企業に依頼することはあります。

○岡田参考人 今シーズンこういう形で注意喚起がなされて、少し心配をしているところがあるものですから、そういう意味では、この異常行動と死亡例以外にでも、このアナフィラキシーの例は、次年度からでもいいですから特出しをしていただけると、本当に関係あるのかどうかも含めて評価できると思います。特にアナフィラキシーでは、食物アレルギーの死亡例が学校現場であって以降、小児アレルギーの領域ではとても気になっているところですので、その辺りは少し詳しく教えていただければ有り難いです。

○事務局 御指摘ありがとうございます。いろいろな出し方等もありますので、情報が伝わるような形で考えたいと思います。ありがとうございました。

○岡田参考人 よろしくお願いします。

○五十嵐座長 それでは、これからそういうデータをまた作っていただきたいと思います。

桃井参考人 異常行動についてこれらのデータが蓄積されてきて、オセルタミビルと異常行動・異常言動の間に、有意な正の相関を認めることができなかったというデータが明らかにあって、今回の岡部班でもこれまで同様に、抗インフルエンザ薬の種類、使用の有無と異常行動については特定の関係に限られるものではないというデータがあって、今後何を得たらこの調査が終了になるのかということを明確にしておかないと、データだけ蓄積しても、「同じパターンですね」と毎年やっても新たな意味がありませんので、その辺りを明確にしておく必要があるのではないかと思います。

○事務局 御指摘ありがとうございます。事務局としても大変難しいところですが、今後どのような形でデータをまとめるのかということも含めて、これまで8年やってきましたので、その総合的なまとめなども踏まえて、どういう形で対応するのかということも併せて検討させていただきたいと思います。宿題として頂ければと思います。

○五十嵐座長 今、大変重要な御指摘を頂きましたが、そのとおりだと思います。ほかに何か委員の先生方からありますか。

○遠藤委員 同じ趣旨になると思うのですが、このタミフルだけが添付文書の警告欄に「 10 歳以上」と記載されています。そうすると、ほかの薬剤との関係というようなものがあるので、ここも併せてそのときに検討していただけるのかなと思っていますので、よろしくお願いいたします。

○五十嵐座長 ありがとうございます。そのほかありますか。よろしいですか。

 それでは、まとめといたしましては、タミフルの服用と異常行動、それから、突然死との因果関係を示唆する結果は今回も得られていないと考えられると。一方、現在の予防的な安全対策を変更する積極的な根拠も、また得られてはいないことから、総合的に考えますと、これまでの安全対策を継続する、そして、インフルエンザ罹患時の注意喚起を引き続き徹底していただくということが適当であると思われます。それはよろしいでしょうか。それから、今後も引き続き抗インフルエンザ薬の関連情報を収集することは続けるということで、もし新たにいろいろな報告が出てきた場合には、得られた情報に基づいて適切な評価を実施していくと。

 先ほど、処方箋等のデータから、処方の母数がもしかするとデータとして得られるかもしれないので、そういう面からの評価もしていただきたいということで、これも要望として出していただきたいと思います。こういうまとめ方で今回はよろしいでしょうか。

 ありがとうございます。それでは、本日予定しておりました議題は以上ですが、事務局から何かありますか。

○事務局 事務局からは特にございません。

○五十嵐座長 先生方はよろしいですか。それでは、本日の調査会はこれで閉会といたします。どうもありがとうございました。


(了)

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