2015年3月2日　第１１回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会

○事務局　定刻になりましたので、平成 26 年度第 11 回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会を開催いたします。本日御出席の委員、参考人の先生方におかれましては、お忙しい中お集まりいただきまして、ありがとうございます。

　本日の調査会は公開で行いますが、カメラ撮りは議事に入るまでとさせていただいておりますので、御理解、御協力のほどをお願いいたします。傍聴の方々におかれましては、静粛を旨とし、喧噪にわたる行為はしないこと、座長及び座長の命を受けた事務局職員の指示に従うことなど、留意事項の厳守をお願いいたします。

　本日の委員の出欠状況ですが、５名中４名の先生に御出席いただいております。望月委員からは御欠席される旨の御連絡を事前に頂いております。なお、薬事・食品衛生審議会の規定により、本日の会議が成立することを御報告申し上げます。また本日は、参考人といたしまして、日本薬剤師会の生出副会長、昭和大学藤が丘病院の小峰客員教授、公益財団法人いしずえの佐藤理事長、日本骨髄腫患者の会の上甲副代表、大阪大学大学院薬学研究科の那須教授、東京大学医学部附属病院の藤井教授、群馬大学大学院保健学研究科の村上教授に御出席いただいております。なお本日は、日本医師会の今村常任理事からは御欠席との連絡を受けております。このほか、 RevMate の変更点等につきまして必要に応じて説明いただけるように、ポマリドミド製剤の製造販売業者であるセルジーン株式会社から北川さんと伏見さんにも御参加いただいております。これ以降は議事に入りますので、カメラ撮りはここまでとさせていただきます。

　以後の進行は五十嵐座長にお願いいたします。

○五十嵐座長　皆さんこんにちは。これから議事を始めます。はじめに、事務局から審議参加に関する遵守事項について御説明をお願いいたします。

○事務局　議事参加について御報告いたします。本日御出席の委員及び参考人の方々の過去３年度における関係品目の製造販売業者からの寄附金・契約金などの受取状況を御報告いたします。本日の議題はポマリドミド製剤に係るものですので、関連企業としまして、多発性骨髄腫の治療薬の製造販売業者であるセルジーン株式会社、藤本製薬株式会社、ヤンセンファーマ株式会社の３社から、過去３年度における寄附金等の受取について、事前に各委員及び各参考人に資料をお送りして申告いただきました。その結果、本日御出席の委員及び参考人のうち、遠藤委員より、セルジーン株式会社から 50 万円以下の受取、柿崎委員より、ヤンセンファーマ株式会社から 50 万円以下の受取、小峰参考人より、セルジーン株式会社から 50 万円超 500 万円以下の受取、上甲参考人より、セルジーン株式会社から 50 万円以下の受取、那須参考人より、藤本製薬株式会社から 500 万円超の受取、村上参考人より、セルジーン株式会社及び藤本製薬株式会社から 50 万円超 500 万円以下の受取、ヤンセンファーマ株式会社から 50 万円以下の受取との申告を頂きました。

　この結果、全ての委員におかれましては、意見を述べ、議決にも加わることができます。また、参考人におかれましては、那須参考人から、藤本製薬から 500 万円を超える受取との申告がありましたが、これは、ポマリドミドに類似する医薬品であるサリドマイドについての安全管理手順 (TERMS) の第三者評価のための受託研究で受領されたものです。 TERMS 第三者委員会の委員長として、今回の審議への参加が必要と考えておりますが、那須参考人の参加が必要と判断いただけるか御確認ください。その他、今回の審議に参加することのできない参考人はいらっしゃいませんでした。

　ここで、前回、第 10 回調査会において御報告した内容について訂正させていただきます。藤井参考人の受取について、前回、寄付金等の受取はない旨、御報告いたしましたが、正しくは、今回、第 11 回と同じく、 RevMate 第三者評価委員会への出席の謝金として、セルジーン株式会社から 50 万円以下の受取がございました。審議参加の取扱いにつきましては、 50 万円以下の受取がありますが、意見を述べることは可能な状態でしたので、前回の参加の取扱いに変更はありません。また、同じく藤井参考人におかれましては、「サリドマイド及びレナリドミドの安全管理に関する検討会」の構成員を 2013 年６月から務めていただいておりましたが、この場をお借りしまして、検討会の審議の際に御報告させていただいた内容も、同様に訂正させていただきます。この検討会においても、受取額は 50 万円以下であり、意見を述べ、議決に参加することが可能な状態でしたので、審議参加の取扱いに変更はありません。以上です。

○五十嵐座長　事務局から御説明がありましたが、那須参考人の御参加が必要と考えますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、那須参考人の御参加につきましては御確認いただいたということにいたします。

　関係品目、関係企業の妥当性について、特に御意見はありませんでしょうか。特にないようですので、競合品目、競合企業の妥当性を含めて御了解いただいたものとしたいと思います。

　それでは、事務局から本日の配布資料の確認をお願いいたします。

○事務局　机上配布の資料は、議事次第、座席表、委員・参考人等一覧、配布資料一覧です。会議の際の資料としまして、配布資料一覧に沿って御確認をお願いいたします。資料１として「ポマリドミドの承認申請に伴う『レブラミド適正管理手順 (RevMate) 』の一部変更について ( 概要 ) 」。資料２ - １として「 RevMate( レブラミド・ポマリスト適正管理手順 ) 」修正履歴あり。資料２ - ２として「 RevMate( レブラミド・ポマリスト適正管理手順 ) 」修正履歴のないものです。資料３として「パブリックコメント結果の概要」。参考資料１として「医薬品等の安全管理方策に関する審議について」、参考資料２として「 RevMate( レブラミド適正管理手順 ) 」ということで、現行の手順を御参考としてお配りしております。以上です。

○五十嵐座長　資料の足りない方はいらっしゃいませんか。よろしいですか。

　それでは、議題１に入ります。ポマリドミドの承認申請に伴う「レブラミド適正管理手順 (RevMate) 」の一部変更について、これから御審議いただきたいと思います。事務局から御説明をお願いいたします。

○事務局　ポマリドミドの承認申請に伴う「レブラミド適正管理手順 (RevMate) 」の一部変更について御説明いたします。資料の御説明に先立ちまして、本調査会で本件を審議する根拠について、まず御説明させていただきます。

　参考資料１を御覧ください。医薬品等の安全管理方策に関する審議については、２にあるとおり、「 TARMS 及びそれに類する医薬品の安全管理方策の新規の作成及び変更は、医薬品等安全対策部会に報告することとするが、その際、医薬品等安全対策部会長の了解を得て、安全対策調査会において事前整理及び調査審議等を行うこととする」と、平成 22 年３月 1 日の医薬品等安全対策部会で決定されております。本日は、本規定に基づいて、本調査会での御審議をお願いするものです。

　ポマリドミド製剤は、多発性骨髄腫の治療薬として承認申請がなされています。先月２月 26 日に開催された医薬品第二部会において承認の可否について審議が行われ、ポマリドミド製剤については、動物実験などの結果から、催奇形性を有する可能性が否定できないことから、サリドマイド製剤などと同様に、安全管理手順の遵守などを条件として承認が了承されました。これを受けて、本日の調査会において御審議いただくものです。

　資料１です。最初に変更の趣旨を御説明いたします。ポマリドミドとは、裏面の別紙１にあるとおり、サリドマイドの誘導体であり、化学構造は類似しています。動物実験で催奇形性が認められており、具体的にはウサギを用いた生殖発生毒性試験において、サリドマイド 180mg/kg/ 日を投与した集団をポジティブコントロールとして実験が行われ、ポマリドミド 100mg/kg/ 日及び 250mg/kg/ 日を投与した場合、全てにおいて胚・胎児奇形性が認められました。このようなことから、ヒトに対しても催奇形性を有するおそれがあるとされています。

　表面の１に戻ります。同様に催奇形性を有する類薬のレナリドミド製剤では、同様の注意が必要なことから、胎児への薬剤ばく露防止のための適正管理手順として、「レブラミド適正管理手順 (RevMate) 」が既に運用されています。ポマリドミド製剤の使用に当たっても同様に、胎児への薬剤ばく露防止のための適正管理手順の構築が必要となっています。

　ポマリドミド製剤の製造販売業者は、レナリドミド製剤と同じくセルジーンですが、ポマリドミド製剤の安全管理方策の策定に当たり、 RevMate の呼称は維持するものの、これから申し上げる３つの理由をもって、ポマリドミド製剤とレナリドミド製剤の２剤を RevMate で一括管理できるよう、その内容を変更することを計画しています。

　具体的には、まず１つ目として、ポマリドミド製剤の投与対象となる疾患は、レナリドミド製剤と同じ多発性骨髄腫であり、通常、レナリドミド製剤の治療後にポマリドミド製剤での治療を受けることになること。２つ目に、ポマリドミド製剤を使用する医療機関はレナリドミド製剤を使用する医療機関と重複すると考えられること。３つ目として、現在、多発性骨髄腫の治療では、サリドマイド製剤について TERMS 、レナリドミド製剤について RevMate が既に存在しており、これらとは別に管理基準が追加された場合、医療関係者や患者が混乱するおそれがあること。以上の３つをもって製造販売業者は理由として説明しております。

RevMate の主の変更点を御説明いたします。資料１の「２．変更箇所」にあるとおり、今回、製造販売業者は、既存の RevMate をポマリドミド製剤の安全管理にも適用することとし、これに伴って RevMate について所要の変更を行っております。１つ目は、事前教育と手順書遵守の同意書の取扱いについてです。既にレナリドミド製剤を使用している処方医師や責任薬剤師が、追加でポマリドミド製剤を使用することを希望する場合は、事前教育と、ポマリドミド製剤及び変更された RevMate の説明を受け、同意書の提出を求めることとしました。一方で、新規にレナリドミド製剤又はポマリドミド製剤の使用を開始する場合は、両製剤で一括して事前教育及び同意書の提出を行うことを可能としました。

　また、患者側については、患者が既にレナリドミド製剤の使用について処方医師から説明を受けて同意していた場合であっても、ポマリドミド製剤の初回処方時には、改めてポマリドミド製剤の使用についての説明を行い、患者から同意書を取得することとしました。

　なお、今回の変更に合わせて、同意書についても修正を行っております。資料２ - １の様式９と様式 17 、 18 、 19 を御覧ください。従来、同意者署名欄は、様式９の患者登録申請書にありましたが、これを削除するとともに、様式 17 、 18 、 19 の各同意書に同意者署名欄を新たに設けて３枚組の複写式としまして、患者又は代諾者が署名し、患者、医療機関、製造販売業者の３者がそれぞれ１部を保存することとしております。

変更点の２つ目です。登録手続の取扱いについてです。処方医師及び責任薬剤師並びに患者は、ポマリドミド製剤の使用を開始する際、既にレナリドミド製剤の使用について登録済みの場合には再登録手続は不要としました。

　３つ目です。その他、ポマリドミド製剤の管理に RevMate を適用するに当たり、記載の変更を行っております。例えば、各種様式において、いずれの薬剤なのか明確化させるために、レナリドミド製剤とポマリドミド製剤の選択肢を設けるなど、主治医用の修正を含め、所要の変更も併せて行っております。

　なお、今回の RevMate の変更に当たっては、パブリックコメントを実施しており、その結果については資料３を御覧ください。頂いた意見は、資料２ - ２の 14 ページの 10 行目のタイトルについて、「同一医療機関にて」という語句を追加して、「同一医療機関にて２剤目の RevMate 管理薬剤を初回処方されるときの手順」としてはどうかというものでした。 RevMate では、同一医療機関であるかどうかにかかわらず、患者ごとに唯一のＩＤ番号が割り当てられます。したがって、２剤目の RevMate 管理薬剤を処方される際に別の医療機関を受診しても、１剤目の RevMate 管理薬剤の処方時に発行された、患者のＩＤ番号が変更されることはなく、そのＩＤ番号が２剤目の処方時にも用いられるため、再発行は不要ですので、本意見を踏まえた特段の修正は不要ではないかと考えております。以上です。

○事務局　事前にお送りした資料についての御説明は以上のとおりでございますが、その後、あらかじめ５点ほど御意見を頂いておりますので、御紹介させていただきます

　１点目は、資料２ - １の４ページです。こちらに、背景に関する記述がありまして、修正箇所を見え消しで入れております。こちらの３行目からですが、「サリドマイドの誘導体である」という記載を追加した一方で「現在のところ、妊娠カニクイザルを用いた試験で、出生仔に奇形が認められている」という記載が削除されております。この削除している箇所に関しては、やはり引き続き記載を維持するべきということと、あと、ポマリドミドに関しても、動物実験で催奇形性が認められる結果が出ていますので、その点も記載するべきという御意見を頂いております。

　２点目は、５ページです。３．用語の定義の冒頭部分で「 RevMate 管理薬剤」という定義を置いており、「 RevMate で管理される薬剤であり、レブラミド及びポマリストを指す」ということで、この手順書の以下の記述では、両剤のことを指す場合は「 RevMate 管理薬剤」という記載に置き換える形で修正がなされております。しかしながら、両薬剤はそれぞれ別のものですので、この薬剤をまとめて１つの管理薬剤という記載ぶりに置き換えるのは適当ではないということで、この定義に関する記載の部分を修正した上で、以下、本文のところでは、個々の名前を出すか、若しくは両剤について述べるのであれば「両剤」といったような書き方をするべきではないかという御意見を頂いております。

　３点目は、 14 ページです。下から９行目の 10.2.2. の所で、「２剤目の RevMate 管理薬剤初回処方時の手順」という記載があります。そこの１ ) で、患者及び薬剤管理代行者への事前教育及び同意の取得ということで、必要な内容が記載されております。しかしながら、２剤目の処方ということですので、１剤目の使用から途切れることなく２剤目が引き続き使用されるケースがある一方で、一旦、ほかの治療に移られて、期間をおいて２剤目の薬の使用を開始するといったケースもあるところかと思いますが、その際に患者さんの区分を改めて確認するといった手順が入っておりません。一方で、 16 ページの下ですが、 10.2.3. の「２回目以降処方時の手順」の場合には、冒頭に患者群 ( 区分 ) の確認という手順が入っております。よって、「２剤目の RevMate 管理薬剤初回処方時の手順」の所にも、こちらと同様に患者の区分を確認し、もし変更があるのであれば、変更依頼書を企業に提出する形で、確認に関する手順を追記すべきという御意見を頂いております。

　続いて、様式に係るものです。４点目は、様式 17 以降の、患者さんが使用される同意書を御覧ください。今回、同意書はレブラミド、ポマリストそれぞれについて、Ａ患者、Ｂ患者、Ｃ患者それぞれの同意書を準備する形になっています。これらの同意書の冒頭部分のそれぞれの記載において、Ａ男性患者さんの同意書においては、精液とともに女性に移行した場合の胎児への障害の可能性に関して理解をしたという内容を書いておりますし、Ｃ女性患者さんの同意書の場合は、冒頭のところで、本剤の胎児に対する危険性の説明を受け、了解しましたという記載があります。しかしながらＢ女性患者さんの場合は、そういった胎児への影響に関する記載は冒頭に一切なく、患者さんが次のいずれかの条件に該当しますというところから記載が始まる形になっていますが、やはり、この薬には催奇形性があるといった問題を理解していただいた上で同意書にもサインしていただく必要があるということで、Ａ患者、Ｂ患者、Ｃ患者それぞれの同意書に共通で、冒頭のところに「薬剤の催奇形性に関して理解した」といった内容の記載を追加した上で、それ以下は各区分に応じた同意内容を記載するべきではないかという御意見を頂いております。

　以上の点に関しては、今後、手順を最終化する過程で修正する方向で、事務局としても考えたいと思っております。

　最後に頂きました５点目の御意見に関しましては、本日、若干御議論をお願いしたいと思います。様式の 22 を御覧下さい。こちらはＣ患者さんの「処方要件確認書」ということで、医師が毎処方時に記載する様式です。今回、レブラミド、ポマリスト、両者に対して可能な限り共通の様式にするという方向で修正を行っており、冒頭でレブラミド、ポマリストを選択する記載を追加したり、残薬数に関しても、必要な記載の修正を行っております。

　その下、「２．妊娠検査」に関する部分ですが、ここの部分が修正になっております。現在の処方要件確認書と比較して御覧いただいたほうが御理解いただきやすいと思いますので、参考資料２の様式 22 、 23 を御覧ください。現在は参考資料２の様式 22 、 23 にあるように、初回処方用と継続処方用の２枚に分かれた形になっています。また、２．妊娠検査の部分ですが、妊娠検査に関しては、それぞれ陽性又は陰性の内容を、直接、医師が記載するといったような形になっています。

　一方で、今回出されている修正案ですが、２つの様式を１つの様式に共通化させる形になっており、「２．妊娠検査」の部分に関しては、治療開始時、継続時、２つのカラムを並べる形にして２つの様式を統合しております。また、妊娠検査の記載欄に関しても、直接、陽性・陰性の記載をするのではなく、陽性・陰性のチェックボックスを設けて、それらに医師がチェックする形に修正を行っております。こちらの、様式を統合するという点と、医師が記載する内容をチェック方式に変えたというところが、大きく変更されているところです。こちらの様式変更に関して、どのような形にするのが適当か御議論いただけますと有り難く思います。事務局からの説明は以上です。

○五十嵐座長　ただいまの御説明をまとめますと、様式 22 の手前までの御指摘については、既にいろいろな方からの御意見を踏まえて、修正をするということですので、まずはそちらからいこうと思います。事務局から、幾つか修正をしたいということですけれども、皆さん御理解はいただけましたでしょうか。あるいはそれについて御意見をいただきたいと思いますがいかがでしょうか。

○上甲参考人　骨髄腫患者の会の上甲でございます。５つの意見を申し述べましたのは私です。その心をお伝えさせてください。私はこの修正案を見たときに２つ大きく思いまして、１つは、ポマリドミドとレナリドミドが一緒くたにされているような気がしました。 RevMate というシステムで管理するという点においては一緒でしょうが、レナリドミドとポマリドミドは全く違う薬で、催奇形性以外の副作用がそれぞれ多彩で、一緒くたにされたくないと思いました。それが RevMate 管理薬剤というような、そんな薬剤はこの世にはありません。……レナリドミドだから。そういう呼び方はされたくない。それは、これを読む医療者がそのような精神を持っては困るので、レナリドミドとポマリドミドは違うものだということをきちんとこの手順書で示してほしいと思いました。

　２つ目は、 RevMate という仕組みがあるのですから、それの中で、ポマリドミドとレナリドミドを管理するのは結構ですが、ポマリドミドも登録がありませんので、一体何人の男性患者がいて、何人の女性患者がいてということをどうやってきちんと把握するのだろうかということが示されていませんので、今も心配しています。私たちは TERMS ができてからずっと言っていますが、何でもかんでもこの手順を簡単にしてほしいと思ったことは一度もありません。リスクのある患者さんには徹底的にマークしてほしいと思っていますが、その女性Ｃの患者さんの登録する方法が２剤目、当面はポマリドミドになると思いますが、ありませんので、私のイメージではＣの患者さんが登録されてきたら、セルジーンはそこの病院に走って行って、初回の処方が始まる前に、先生に、Ｃ来ましたね、Ｃ来ましたねとやるものだと思っていましたが、今度はどうするのだろうと、何か工夫ができないかと今も思っています。

　一緒くたの次の２点目は、ポマリドミドが加わるどさくさに紛れて、いろいろなところが変わっているのはどういうことなのかと思っています。カニクイザルはなぜ消されたのか。これがレナリドミドで治療する患者さんに渡されるセルジーンが作った冊子ですが、ここにもやはりカニクイザルで催奇形性が出たから注意してくださいと書かれています。この手順書を消したら、この手順書が元でこういうものが作られると私は思っていますので、なぜ消すのか、今も理解できていません。同意書も同じです。カニクイザルで、ラットで催奇形性が出たことを教えられて、それで初めて、「それだったら注意しなければあかん、ちゃんと同意しよう」という１行目がなくて、カニクイザルは教えてももらえない。カニクイザルで注意しないといけないという同意さえさせてもらえないで、このような薬を飲むような格好に修正されているのは、このままでは困ります。

　最後の、様式 22 の処方要件確認書は、今は「レブラミド処方要件確認書」と書かれているものが、薬の名前ではなく、「 RevMate 処方要件確認書」に変わっていて、レブラミドとポマリストをチェックしろとなっています。レブラミドとポマリストは別の薬なのにこれでいいのかという点と、Ｃの女性の妊娠反応検査はこのシステムの肝です。誰も、手書きの陰性と書くのはやめてくれと言ってないと思います。なぜここをチェックにしなければいけないのか、どさくさに紛れて、なぜこんなことが書かれているのか。チェックでも手書きでも結果は陰性は一緒かもしれませんが、女性患者Ｃを陰性か陽性か、みんな今日まで息を呑むようにして私は見守ってきました。それをなぜ手書きをやめる必要があるのか、女性患者Ｃを徹底マークしようといってやってきたのに、それも分かりませんが、この様式 22 については後ほど議論していただけるということですので、実際に現場に関わる先生方の御意見を聞きたいと思います。

　こんなことを言ったらよくないのですが、お爺ちゃんとかお婆ちゃんとかはこの処方要件確認書も、お爺ちゃんは寝たきりやし、性交渉はないよとパッパッとやってしまうのが現実ではないかと思います。女性Ｃだけはパッパッとチェックするようなことではいけないと思っていますので、先生方の御意見を後ほど賜りたいと思います。

○五十嵐座長　様式 22 に関しては先ほどからもお願いしていますように、このあとで議論いたしたいと思います。今、御意見を頂いたのですが、それ以前のことについて、委員の先生あるいは参考人の方々から御意見を頂きたいと思いますが、いかがでしょうか。

○藤井参考人　今の上甲先生からのことに関してですか。全般的に一番最初に見た瞬間にあれっと思ったので。

○五十嵐座長　様式 22 の前までに関して、全体を通してです。

○藤井参考人　これは前回、指示を出しましたけれども、あれは全く関係ないのですね。つまり、これまで散々議論してきましたけれど、それとは全く関係ないのですね。

○事務局　御指摘ありがとうございます。藤井先生にも御参加していただき、１年間検討していただいて、前回の調査会でも検討会で議論をいただいたのですが、その改訂案は今後の見直しということで、実施までは、これから原案を作っていただいて、パブコメをしていくということで、まだちょっと時間がかかります。その間にこの新しい薬剤が出てまいりますので、この新しい薬剤ポマリドミドについては、現行のものをベースに管理手順を、取りあえず作っていただいて、その後、御議論いただいた改訂案については、準備が整った段階で、サリドマイドやレナリドミド、ポマリドミドを一斉に変えていただくということで、２段階で進めていく予定です。ポマリドミドについては、まず現行の管理手順をベースに進めていただくということで考えております。

○藤井参考人　私も、なぜカニクイザルのことを消したのですか。陰性・陽性は多分現場の手間を少しでも軽くしようかという、上甲先生の意見と多少違いますが、そういう考えだと思いますけれども、なぜカニクイザルをわざわざ消したのですか、その後何か起こらないというようなデータでも出たのでしょうか。

○事務局　私もその経緯を知っているわけではありませんが、この前に「サリドマイドの誘導体である」という記載があるので、そのあとの一文を取って、「催奇形性を示す可能性がある薬剤として」、ということでつながるものですから、そういう意味でこの間のカニクイザルの部分を取ったのではないかというように推測はしますが、私はその経緯は存じません。

○上甲参考人　この「背景」の所に書かれているとおり、これまでは、サリドマイドの誘導体であるということが書かれていませんでした。それで、私はなぜ書かないのだろうと。さっき見せたこの小冊子にもカニクイザルしか書かれていなくて、サリドマイドと同じ種類の薬で、かつ、カニクイザルで出たと書かないといけないでしょ、とセルジーンに言ったことがありますが、今度はカニクイザルが消えて、サリドマイドの誘導体だけで、両方書かなければいけないのに、私もなぜなのか知りたいです。

○藤井参考人　サリドマイドの誘導体で、カニクイザルを用いた試験で、レブラミドで本当に奇形が出たと書くのと、それを消して、ただ、サリドマイドの誘導体だからヒトでも出るかもしれないというと、私たちはこれは動物実験で出たのは知っていますけれども、知らない人が見たら、あくまでも可能性なのだなと。私も最初この業務に加わったときに、レブラミドは新しい薬だから、実験では出てないけれど、似ているからかなと思っていたこともあるので、これは残しておいていいのではないかなと。余り本質的なところに関わらない。

○事務局　そうですね。はい、それを残す方向で。

○セルジーン　御意見ありがとうございます。ここは残します。実際に私どもがこれを作成するときに、カニクイザルの話はあくまでもレナリドミドの結果です。そうするとポマリドミドのほうで、先ほど御説明があったように、ウサギで催奇形性の話が一応、必要になってきますので、それも追加いたします。この資料の位置付けが、医療関係者の方々に RevMate を運用していただくための手順書ということで、私どもは催奇形性に関しては別資料で十分御説明することにしていますので、ここの前段の所であえて強く詳細に書かなくても、そちらのほうで十分説明できるという判断の下で、ここはサリドマイドの誘導体ということと、催奇形性を示す可能性があるということを後ろに記載していますので、そこは御注意いただけるという判断で、そのバランスを考えて削ってしまったのですが、今日のお話を踏まえて、ポマリドミドの記載も、追加して対応したいと思います。

○五十嵐座長　カニクイザルの催奇形性と、ウサギの催奇形性も追記することにですね。

○佐藤参考人　公益財団法人いしずえの立場からお話させていただきます。上甲参考人の意見は本当にもっともで全面的に賛成です。いしずえの立場で言うべきことを全部言っていただいたような思いで、大変感謝しています。私もここのカニクイザルの所を消したのはなぜだろうと思いましたし、この場で意見を言おうと思っていたところです。ポマリドミドのウサギのことについても是非書いていただきたい。

　それと、もう１点、そこの所ですが、サリドマイドの誘導体であると書くだけではなくて、ヒトで催奇形性を示すサリドマイドの誘導体であると是非書いていただきたいのです。ヒトで催奇形性が実際に証明されているサリドマイドの誘導体であり、かつ動物実験でその催奇形性が示されたから、この手順が必要なのだという、やはりそのことをきちんとこの管理手順にも書くことが非常に重要ではないかと思います。

○大野委員　奇形の話が出ましたので、それについてちょっとお伺いしたいのですが、今日の資料１で、ポマリドミドについてはラット及びウサギを用いて、両方で催奇形性が出ていると書いてあります。今までサリドマイドは余りラットでは催奇形性が出にくいと言われていたので、あれっと思ったのですが。それからこの別紙のポマリドミドの、ウサギを用いた生殖発生毒性試験成績という所で、これを見るとポマリドミドとサリドマイドのどっちが催奇形性が強いのか、用量的なものとか、発生頻度とか、そういうのがちょっと曖昧なのですね。そのポマリドミドのほうがずっと催奇形性が強いのだったら、また文章の表現が変わってくるのではないかと思ったのですが、この辺はどうなのでしょうか。

○セルジーン　御質問ありがとうございます。私どもちょっと、今日の会議に先立ち、いろいろ確認をしたのですが、オリジナルのレポートを見ますと、特にどちらで催奇形性が強いというような記載、考察をしていません。頻度的にはサリドマイドは僅か４例中３匹という頻度で出ているのと、ポマリドミドでは 18 例中１匹、 19 例中 5 匹というのが出ています。それだけの事実を淡々と書いていますので、ここでどちらの薬剤が強いかについては、ちょっとはっきり申し上げられないというのが実情です。

○五十嵐座長　用量の件ですが、２．の最初の・ポツでは、サリドマイドは 180mg/kg/ 日と書いてあるのですが、その下ではサリドマイドの用量は書いてないのですが、これは同じ用量ですか。

○セルジーン　はい、同じ用量です。

○五十嵐座長　上のほうだと、投与群全てで胚・胎児奇形を認めたとあります。下のほうはサリドマイドでは４例中３例で胎児奇形を認めたとあります。矛盾しているのではと思ったのですが。

○セルジーン　これがサリドマイドに特有に見られる奇形というのがありまして、そこの少し前に書いてあります、四肢奇形及びそれに関連する骨格奇形、側脳室の拡張等の異常という中で、サリドマイドに特有の奇形というものをそこで例数として挙げています。ですから、奇形というのが全体にありまして、その中の一部がサリドマイド様奇形という見方で私どもの研究所のほうで確認をして、２つ目の・ポツの結果を示しているという内容です。

○五十嵐座長　分かりました。そうすると用量的には、サリドマイドのほうがどちらかというと発生頻度では高頻度で出るというような印象ですね。種特異性という意味では、ポマリドミドはラットとウサギの両方でかなり明らかに出てくる、サリドマイドはウサギで比較的明らかに出てくるということで、種特異性という意味では広いということになるわけですね。多くの種で催奇形性が出る可能性があると。

○セルジーン　ちょっとそのサリドマイドのほうは分からないですけれども、一応、ポマリドミドでは両方、奇形は認められています。

○藤井参考人　私もちょっとここは分かりにくいと思うのは、確かにサリドマイド様の奇形は、ポマリドミドは別の薬ですから、それは少なくても当たり前なので、大事なのは全部でやはり出ている。逆に言うと、ポマリドミド独特の奇形が出ているわけですよね。サリドマイドとは違うものが、例えばポマリドミド 100mg 、 18 例で１例だけがサリドマイド特有の四肢奇形が出たけれど、でもこれは全例で出ているのですよね。一番上の段には、これらの投与群全てで胚・胎児奇形を認めたと。でも、サリドマイドみたいのはこの 100mg の 18 例では１例しか出なかったけれど、残りの 17 例はポマリドミド独特のものが出ているので、これはこれで別の胎児奇形があるので、全然サリドマイドが弱いということではなくて、同じように問題があるということではないかと思うのですが。何となく２つ書いてあるのがすごく分かりにくい。書き方の問題ですけれど、「サリドマイド特有の」とか書いてあれば分かるのでしょうけれど。今、先生がおっしゃったように、これだけ見るとサリドマイドが重い感じがしてしまうけれども、でも実際は全部で出ていたので、同じだと思うのです。

○セルジーン　ポマリドミド特有の奇形が出ているというそのレポートの記載はなかったと思います。奇形の分類についてもう少し正確に御説明するほうがいいと思うのですが、ちょっとそこについては今ここではっきり申し上げにくいので、申し訳ないですけれど、レナリドミドでもサルで出ているもの等がありますし、あと、全般的に催奇形性で出てくる所見の見方というところから、このポマリドミドで出ていたものが同じなのか違うのかということについても、確認をさせていただければと思います。

○藤井参考人　私が言っているのはそういうことではなくて、全部に出ているということが大事で、奇形の種類は別に何でもいいのです。でも全部に出ているということを何となくムニャムニャと議論をいろいろやって、うやむやにするのはよろしくないのではないかと。全部に出ているという事実が大事だと思うのです。だから注意しなければいけないというように。

○大野委員　そういうことと、出ない用量が決められていないということになると、ポマリドミドのほうが非常に強い可能性もあると。そうなると、これはセカンドチョイスということで示されていますけれども、やはりそれはずっと維持しなければいけないというように感じました。

○佐藤参考人　ここで議論すべきことなのかよく分からないのですが、今の資料の下のほうに、オス動物にポマリドミドを投与した場合が書いてあります。その試験はないということなのですが、これはレナリドミドについても同様ですけれども、是非これをきちんとやっていただきたいと思うのです。このデータがないので、いつまでも男性の患者さんは非常に厳しい管理を強いられているわけですから、このデータを明らかにすることが、製薬会社の責務ではないかと思うのです。どのように製薬会社に指示事項として出されるのか、私はちょっとシステムを知りませんけれども、是非、参考人の立場としては、お願いしたいと思います。

○五十嵐座長　ポマリドミドの生殖発生毒性はしっかりやはりあるのだと、そういう前提でこの４ページの１．「背景」の所を書いていただきたいと思います。よろしくお願いしたいと思います。

　ほかはいかがでしょうか。ほかにも幾つか。

○事務局　先ほどの大野先生からの御指摘の点について、若干補足させていただきます。ポマリドミドについての説明の所の２．に結果が記載されておりまして、１つ目の・ポツで「投与群すべてで」という書き方をしていますが、投与群の中の投与した個体の全てという意味合いではなく、この概要を書く際には、投与したそれぞれの群で発生したケースがあるという意味合いで書いたものであることを補足させていただければと存じます。

○五十嵐座長　原文をちゃんと見ないと駄目ですね。サマリーだけを見て判断するのはなかなか難しいと思いますので、その辺は有り得る資料を全部しっかり見ていただいて、そして４ページの「背景」の所に反映させていただきたいと思いますので、是非よろしくお願いしたいと思います。

　ほかの御指摘が更に４点ほどあったのですが、その辺については御意見いかがですか。修正するという事務局からの御報告がありましたが、それでよろしいですか。それ以外で、様式 22 に至る前の段階で何かありましたらお願いいたします。

○大野委員　今の資料２ - ２ですけれども、見え消しではないきれいになった、６．３．の「患者の登録基準」の所で。

○五十嵐座長　何ページですか。

○大野委員　７ページです。

○五十嵐座長　資料２ - １ですか。

○大野委員　２ - ２です。

○五十嵐座長　７ページの６．３．ですね。

○大野委員　２つ目の・ポツで「 RevMate の遵守について患者自身の同意が得られている」ということで、以前はここに、「患者自身あるいは薬剤管理代行者の同意」というのが入っていたのですが、「代行者」が削除されているのです。文章的なことですが、上の所で括弧書きで、 ( 患者本人が薬剤の管理ができない認知症等の患者であって、 RevMate を薬剤管理代行者が理解し、代行できる場合を含む ) とあり、この括弧がこっちにも利いていればいいのですが、この・ポツの書き方だと、患者自身が認知症とかそういうことで同意できなかったら、投与できないということに読めてしまうのですが。前のを残しておいたほうが。「あるいは薬剤管理代行者の同意が得られている」ということにしないといけないのかなと思いました。

○五十嵐座長　この点はいかがですか。資料２ - １の７ページには、「あるいは薬剤管理代行者」のところに赤線が引いてあり、削除したのが資料２ - ２です。これについてはいかがでしょうか。

○事務局　こちらは、同意書を修正するに当たって修正したものです。今回、同意書の下に同意者の署名欄というものを新たに設けております。様式の 17 以降を御覧いただければと思います。こちらで基本は患者さんに署名していただくのですが、署名が難しい場合、正に御指摘のように、認知症等で理解が難しいですとか、実際に記載すること自体が難しい患者さんもおられるかと思いますので、その場合には、こちらの同意者署名欄の下にあります「代諾者署名」の所で代諾者に署名していただくということになるかと思います。この代諾者が薬剤管理代行者と一致するケースもあるかと思います。そういうことで、御指摘があった所の記載は修正があったものですが、ちょっとまだ分かりにくいということであれば、修正は可能です。

○大野委員　 RevMate の管理手順と、この様式が矛盾してしまっているということですか。

○事務局　この患者同意の中に、代諾者が署名する場合の意味も含められていることになるかとは思いますけれども、様式と合わせる形で、手順本文のほうも修正したほうが、より明確ということであれば、そのような修正をしたいと思います。

○大野委員　そういう意見です。

○五十嵐座長　この「薬剤管理代行者」というのと「代諾者」は、イコールと考えてよろしいですか。事務局あるいは会社の方は。

○セルジーン　必ずしもイコールではないという考え方です。あくまでもこういう同意を取られるときに、どうしても同意書にサインが書けないというような方には、代わりにサインをするということはあると聞いておりますので、その慣例に従って、代諾者欄を設けました。

　薬剤管理代行者というのは、やはり入院をした場合の管理者とか、いろいろ状況によって親族でない方が薬剤を管理されることもあると聞いていますので、その場合に、薬剤管理代行者という表現を使っていますので、特に代諾者という、その定義を書き出すと、少し煩雑になって、非常にまた正確に御理解いただきにくいかなということで、いわゆる同意を取るときの慣例に従って、本人あるいは代諾者で記載ができるような欄をこしらえて、本文中には特にその説明は省いていますけれども、分かりにくいという今の御意見をいただきましたので、変更はさせていただきたいと思います。

○大野委員　前の１つ目の・ポツの括弧の中がなければ問題ないのですが、それがあるから余計に２番目の・ポツが患者自身の同意がなくてはいけないのかなと読んでしまったのです。お願いします。

○五十嵐座長　そうすると、７ページの２つ目の・ポツは、「患者自身あるいは代諾者の同意が得られている」、そういう文章を入れたほうがいいということですか。

○大野委員　それについては、定義の問題で難しいところがあるとおっしゃったので、ちょっと考えていただければ。私は「代行者」でいいのかなと思ったのですけれど。

○五十嵐座長　この点はほかの先生方からの御意見はよろしいですか。会社のほうは、この「患者自身あるいは代諾者」を入れるかどうか検討していただくということで、それはお任せしてよろしいですか。

○大野委員　はい。

○五十嵐座長　その点も御検討いただきたいと思います。ほかにはいかがでしょうか。よろしいですか。それでは、様式 22 について。

○上甲参考人　先ほど事務局から、３つ目に示していただいた所は何ページでしたか。

○事務局　様式でしょうか。

○上甲参考人　２剤目でやるときに、区分の確認を、資料２ - １の 14 ページですね。ここで、 10.2.2. の２剤目で治療をする患者さんが同意は取るけれど登録は新たにはしませんので、区分の確認はここでするような、・ポツを１つ入れようと、さっき事務局が言ってくれたのだと思うのですが、区分の確認はするのですが、女性Ｃが出てきても、それがすぐには企業には伝わらないで、ちょっとたって、初回処方が始まって初めて、女性Ｃの人がポマリドミドで処方を始められたよというようなことになります。２度登録する必要はないということを前提で、この手順の修正をなされていますが、ポマリドミドで登録している人の数の把握が非常に難しくなるのではないかと思いますが、その点は問題ないのでしょうか。私は女性Ｃの数はちゃんと知っておきたいです。常に何人登録されていて、今何人飲んでいるかも知りたいですけれども、飲んだりやめたり患者さんはしますから、常に今何人飲んでいるが分かりにくいということですが、何人のＣの方がポマリドミドを飲むことになっているか、どうやって今回の修正で分かることになるのか、ちょっと私はこれでは読めませんでしたので、その点を確認させていただきたいです。

○セルジーン　御質問ありがとうございます。今配布していただいている様式 16 の中に、「患者登録情報変更依頼書」というのが入っております。これは患者区分がＣ女性からＢ女性に変更、あるいはその逆等があった場合に報告していただく用紙です。ですから私どもは患者様の区分が変わったときに、常にここで情報を入手することができますので、それによって今、何名のＣ女性がポマリドミドを服用していただいているかという数字はすぐに取れることになっておりますし、この情報が直ちに関係者のほうに回ることになっておりますので、そこでの対応は取れるものと思っております。

○上甲参考人　レナリドミドを登録したときにＣで、レナリドミドで治療をしていて、それをやめて１年間別の治療をし、１年たって次はポマリドミドだとなったときも、やはりＣの患者さんはＣということは変わらないのだから、「情報変更依頼書」は出てこないと思うのです。ですからＣの患者さんをどうやってずっと捕捉していくのか。Ｃの患者さんが飲み始めるといったら、どうやって病院に走っていくのだろうと。それを教えてください。

○セルジーン　現状ではハンディ端末という、携帯電話でつながるシステムで RevMate を運用しております。処方する直前に、関係する書類とともに「処方要件確認書」というものが薬剤部に回ってきます。正に今ディスカッションしていただく 22 番の様式です。ここで患者さんの情報が回ってくれば、Ｃ女性ということで端末に入力していただきます。ですから、そこで患者さんがＣ女性であることが会社のほうでつかめることになっています。

○上甲参考人　これは処方するときでしょ。これが流れてくるということは、もう処方するのですよね。私が言っているのは、今だと登録通知が流れてきて、Ｃの人は４週間待たなければいけないですよね。Ｃは徹底マークだから、その間にメーカーの人はＣの人が発生した、処方の前に行かなければと走って行っていると思うのです。それができなくなるでしょ。これだと、処方して、もう薬が手に渡って初めて分かるようなことになる。どうやって処方の前にＣの存在をキャッチし、きちんと先生の所に走って行くのかということを伺っています。処方のときにすぐに端末でキャッチして、走って行けばそれで十分なのだという考えもあるのかもしれませんが、どうなのですかね。

○セルジーン　御意見ありがとうございます。今日お伺いして、２剤目の処方時の手順として、患者様の区分を再確認するポイントを含めてそれを反映させ、今、上甲様からいただいた御意見を会社としてどのように現場の先生に御注意いただくかについては、対応を考えさせていただきたいと思います。

○上甲参考人　考えてください。こういうことを言っても佐藤さん、怒らないでくださいね。処方した日に端末やファックスでその情報を送らないで、後でメーカーが定期的にウォッチしに行くという案も、検討会のときに出たのです。それはまだ私はきっとずっと先のことだろうと思っていますが、そういう案が出たということも頭の隅に置いておくと、端末でやるからということにはならないと思うのです。この間の検討会の議論のことも、もう一度思い出して会社で検討してください。

○五十嵐座長　その点は十分検討して、対応案を示していただきたいと思います。それでよろしいですか。

○佐藤参考人　今のことに関連して、この様式 22 のところです。初回の「処方要件確認書」と継続のときと、フォームを 1 本にしたのですね。今、上甲参考人が言われたように、例えば最初にレナリドミドを使っていて、１年間全く別の薬、サリドマイドでもなければ、妊娠検査を必要としない別の治療をしていて、１年後にポマリドミドになることもあり得るわけですよね。その場合は４週間前の妊娠反応検査の結果が分からないと、この日からというわけにはいかないと思うのです。ですから今までの初回の「処方要件確認書」と同じ要件が必要になるかと思うのですが、この様式だとその区別が付かないのではないかと思うのです。

　なぜ、薬を使う４週間前から妊娠検査が必要であるかというと、実際に妊娠のごく最初の頃は、結果が陽性にならないからですよ。そのことをきちんと確認しないといけないのではないでしょうか。そういうことが分かる様式にしないといけないのではないでしょうか。

○五十嵐座長　これから様式 22 について検討したいと思いますが、既に御意見をいただきました。確認しますが、様式 22 以前については、もうよろしいですね。ほかに御意見はないですね。

　様式 22 が大きく変わったわけで、これについて幾つか御意見を頂きましたけれども、今、佐藤参考人がおっしゃったことについて、セルジーンとしてはどうでしょうか。

○セルジーン　間に別の治療が入ったり、間隔が空いてその区分が変わったりする可能性も含めて、もしＣ女性で再開されるというときに、会社としてどのような対応を取ったらいいかということについては、まず検討させていただきます。そのときに「処方要件確認書」にどのように記載してあれば、４週間前の情報がきちんと追えるのかも検討させていただきたいと思います。

　ついでに、こちらの記載がボックス式では良くないということに関して、私どもはこれを元に戻すことについては、全く問題ないと考えます。先生方に陰性か陽性かを書いていただくように、記載の方法を変えることについては全く問題ないと思っております。

○五十嵐座長　ほかに御意見はいかがでしょうか。

○藤井参考人　前は「妊娠反応検査を実施し、結果は陰性であった」ということで、「医師確認、はい」でしたよね。今回は結果で陰性か陽性かだからいいだろうという論理で、「妊娠反応検査を実施し、結果は陰性であった」という、医師確認をしたというのを消したのですよね。結果が書いてあるのだから確認しているよねということですよね。

○セルジーン　現行の様式の中にも、「妊娠検査」という所に「検査結果」というのがありますよね。

○藤井参考人　ありますね。その次に「臨床検査値等の確認」の「妊娠反応検査結果を実施し、結果は陰性であった。医師確認、はい」を消したわけですよね。

○セルジーン　はい。

○藤井参考人　これは結果を書いているのだから、確認はしているよねという意味で消したと思うのです。私は産婦人科医で、これを実際に使っていないから分からないのですが、検査結果も医師が必ず書くのですか。ひょっとしたら検査技師や看護師が、ホイと記入してしまうことはないのですか。ここも医師が書いているのなら、多分それでいいのです。私は産婦人科医ですが、わざわざ「医師確認」というのは、そういう可能性を考えてそういう欄を残してあったのではないかと想像するのです。どうなのでしょうか。

○セルジーン　基本的にこの「処方要件確認書」は、処方医師が記載する用紙です。

○藤井参考人　要するに、ほかの人は一切書いてはいけないのですね。

○セルジーン　はい、ほかの人は書かない。

○藤井参考人　では、この検査結果も必ず医師が書いているのですね。

○セルジーン　はい。

○藤井参考人　そうしたら、そもそも「検査結果」と書かないで、「検査結果医師確認」としたほうが。ここだけ「医師確認」という言葉がないので、よく分からない人がいると看護師が書いてしまうかなと思ったのです。

○セルジーン　はい。

○五十嵐座長　現行にも、今の御指摘の言葉は入っていないですよね。

○藤井参考人　だから「医師確認」が下にわざわざ出てくるのです。

○五十嵐座長　そうすると、先生としてはこの新しいタイプにするのだったら、「妊娠検査 ( 医師による確認 ) 」という言葉を入れてくださいということですね。

○藤井参考人　はい。

○五十嵐座長　よろしいでしょうか。

○セルジーン　はい。

○五十嵐座長　では、そこをより明確にするということで、「医師による確認」という言葉を入れていただきたいと。それからボックスはやめるということですね。ほかにはいかがですか。今までは初回処方用と継続処方用は別々ですが、今回はこれを一緒にするわけです。この点について、御意見はいかがですか。

○上甲参考人　村上先生にお聞きしたいのです。村上先生はいつも「老眼だから、細かい字は見えない」と言われていましたが、新しくしていっぱい書かなければいけなくて、細かくてこれが見えますか。これが分かれていたら先生たちは書類を探すのが大変で、間違えて薬剤師さんに怒られることがあるから、統一してほしいと村上先生が要望したのですか。

○村上参考人　やはり外来の忙しいときですので、相当分かりやすい形にしていただかないと集中力が落ちます。今回は字が小さいと言うより細か過ぎるので、やはりこういうものは 2 つに分けたほうがいいかなと自分は思います。陰性のボックスも、何人もこういう患者さんがいらっしゃったら、陰性・陽性と書くのは大変ですが、Ｃ患者さんの場合は非常に少ないですから、これなら十分手で書くのは問題ないのです。そのほうが間違いがないと思います。一番大事なところですから、やはりここは手書きでやったほうが。ボックスなしが賛成です。あと、私が「変えろ」と言ったことはありません。

○五十嵐座長　一緒になっているのですが、初回と継続を分けることについてはいかがですか。

○村上参考人　分けたほうがよろしいのではないですか。紛らわしくなってしまうと思います。

○五十嵐座長　４週間前の妊娠の結果を確認する方法を考えていただくということと、ボックスにしないで手書きにするということと、「処方要件確認書」の新しい案だと、初回も継続も一緒になっているのを、元に戻して、初回と継続処方用の 2 つに分けるという方針が出ているのですが、ほかにいかがでしょうか。よろしいですか。では、様式 22 については、そういう変更をしていただくことにしたいと思います。そのほかにいかがでしょうか。

○上甲参考人　全体を通じてのことは、後のほうがいいですか。

○五十嵐座長　はい。幾つか御指摘いただいた点は直していただくことにして、ポマリドミド製剤については２月 26 日の医薬品第二部会で審議をされて、承認して差し支えがないという結論になっています。その際の承認条件として、安全管理方策が付されております。今日、御指摘いただいた幾つかの点を改めるという修正を行い、変更された RevMate により安全管理を行うというのを基本的な方針とするという条件で、妥当であると考えてよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。では、修正案については企業から提出があった場合に、事務局から修正案を委員の先生方に最終確認をしていただきたいと思います。このような対応でよろしいですか。

　ありがとうございました。それでは、全体を通して何か御意見がありましたらお願いいたします。

○上甲参考人　承認される方向になって、大変安堵しております。ありがとうございました。私は、今日のこの修正案を見て大変腹が立ちました。セルジーンにも腹が立ったし、厚生労働省にも腹が立ちました。カニクイザルを消してどうするのですか。医療者が見るもの、これから若い看護師さんが増えてきて、サリドマイドだけでは分からないです。だって審査をしたらラットやウサギなども出てくるでしょ。知っていたでしょ。それをこのまま……だと知って本当に。骨髄腫には治る治療法がありませんので、今ある薬を全部飲みつないで死んでいきます。途中で副作用で亡くなる人もたくさんいらっしゃいます。私たちは好きでこんな催奇形性の強い薬を飲んでいるわけではありません。これを飲まないと骨髄腫の患者さんは死ぬから飲んでいるのです。だから決められたルールは守るから、きちんと教えてあげて、患者さんたちが心配しないで飲めるように、もうちょっと、もうちょっとしっかりしてください。私は今日はそれを言うために来ました。以上です。

○事務局　御指摘、どうもありがとうございました。私どものチェック体制が十分でなかったということです。今後、気を付けていきたいと思います。

○五十嵐座長　ほかにいかがでしょうか。いいですか。予定されている議題は以上です。事務局から何かありますか。

○事務局　特にございません。また修正案が出てきましたら、確認の御案内させていただきますので、よろしくお願いいたします。

○五十嵐座長　それでは本日の調査会を閉会とさせていただきます。どうもありがとうございました。