2011年12月22日　第１０回　医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　速記録

○出席者

○議事

○医薬食品局審査管理課
　それでは、定刻になりましたので、ただいまより第10回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を開催いたします。
　まず、本日の構成員の先生方の出欠状況について御報告いたします。あらかじめ御欠席の連絡をいただいている先生方ですが、小川構成員、岡部構成員、落合構成員、後藤構成員、中川構成員、西川構成員、樋口構成員、山本構成員です。
　大塚構成員におかれましては、少し遅れるという御連絡をいただいております。
　現在のところ、11名の先生方に御出席をいただいております。また、ワーキンググループの検討状況を御報告するに当たりまして、循環器ワーキンググループと抗菌・抗炎症ワーキンググループのメンバーから、参考人の御出席をいただいております。
　それでは、堀田先生、以降の議事進行をお願いいたします。

○堀田座長
　皆さん、おはようございます。お集まりありがとうございます。ただいまから会議を始めます。まず初めに、本日の配付資料の確認を事務局から行ってください。

○医薬食品局審査管理課
　本日の配付資料でございます。
　議事次第、配付資料一覧、座席表
　資料１、検討会議における検討の進め方
　資料２、専門作業班（WG）の検討状況の概要等について
　資料３、公知申請に係る報告書
　３－１、アムロジピンベシル酸
　３－２、エナラプリルマレイン酸塩
　３－３、バルサルタン
　３－４、リシノプリル
　３－５、スルファメトキサゾール・トリメトプリム
　３－６、メトロニダゾール
　資料４、医療上の必要性が高いとされた品目に係る専門作業班（WG）の検討状況
　４－１、第１回開発要請品目等
　４－２、第２回、第３回の開発要請品目等
　４－３、ミトキサントロンの多発性硬化症に対する開発について
　資料５－１、企業から提出された開発工程表について
　資料５－２、企業から提出された開発工程表の概要等
　資料６、開発企業の募集を行った医薬品のリスト
　資料７、第２回未承認薬・適応外薬の開発要望について
　参考資料につきましては、一まとめでお配りしております。
　それから、当日配付資料として、第１回要望に係る検討状況の概要について
　配付資料は以上でございます。

○堀田座長
　ありがとうございます。資料の落丁等がありましたら、ここでお知らせ願います。ありませんか。
　では、本日の具体的な議事に入ります。本日は、前回が９月15日に開催しておりますが、まずは、その時点からの検討の進捗につきまして、事務局から御説明いただきます。

○医薬食品局審査管理課
　それでは、資料１、資料２をごらんください。まず、前回９月15日の第９回検討会議以降の検討状況について御説明いたします。
　資料１はいつもお配りしているものでございますけれども、医療上の必要性の評価につきましては既に終了いたしました。医療上の必要性が高いと御評価をいただき、開発要請を行ったものについて、ワーキンググループにおいて必要な試験の妥当性、それから公知申請の該当性の評価を行っております。公知申請が妥当と御判断いただいたものについては、薬事・食品衛生審議会における事前評価を踏まえまして、企業から公知申請がなされるという流れになっております。
　続きまして、資料２をごらんください。医療上の必要性の評価については既に終えておりますので、資料２の１ページ目につきましては前回と同じ内容となっております。
　次のページをごらんください。まず、上の表に、第１回要請したものの検討状況を記載してございます。表の右側に（参考）ということで前回の検討状況がございますが、このうち、下の方に、「実施が必要な試験や公知申請の妥当性について検討中のもの」というのがございまして、前回、これは６成分ございましたものが、今回、１成分まで減っておりまして、残り５成分が、公知申請が妥当であるということで報告書をとりまとめていただいております。この６件の検討状況につきましては、資料４－１に掲載しております。
　同じく、ページの下の表が第２回、第３回の開発要請品目でございまして、これも（参考）がございますけれども、前回検討中であった10成分のうち４成分について検討が進んでおりまして、うち公知申請が妥当とされたものが１件増えております。残り３件は治験の実施等が必要とされておりまして、公知の申請が妥当とされたものについては、同じく報告書をまとめていただいております。また、この10件の検討状況については資料４－２に掲載されておりまして、個別品目の状況につきましては後ほど御説明させていただきます。

○堀田座長
　ありがとうございました。ここで何か御質問ございますか。
　進捗については、また後で紹介ございますので、よろしいでしょうか。
　ワーキンググループの検討も大分片づいてまいりまして、あと評価が残っているもの、公知申請等の妥当性等が残っているものが現在７件というところまで来ております。
　それでは、各ワーキンググループの公知申請の妥当性に係る検討会議の報告書を早速始めたいと思います。まずは循環器グループから、山本先生、よろしくお願いいたします。

○山本参考人
　循環器グループのワーキングの座長の山本でございます。
　ワーキンググループからは、公知申請への該当性の報告書、４品目について御説明いたします。４品目は似ていますので、続けて説明させていただきます。
　まず、資料３－１をごらんください。こちらはアムロジピンベシル酸の報告書です。日本小児循環器学会より、高血圧症の効能・効果に小児に対する用法・用量を追加する要望書が提出されております。要望内容における医療上の必要性について説明いたします。
　小児の高血圧は、小児期のうちに重大な臓器障害を合併する可能性は少ないものの、動脈硬化の主要な危険因子であり、長期的には心不全等の心血管系疾患や腎不全など不可逆的な病態をもたらす可能性のある疾患であるため、早期からの治療が必要とされております。しかしながら、本邦において、高血圧症に対する小児の用法・用量が承認されている薬剤はございません。
　以上を踏まえまして、検討会議により、医療上の必要性は高いと判断されております。
　本薬ですが、欧米では高血圧症の適応で、小児においても承認されておりまして、国内外のガイドライン、代表的な教科書等にも本薬の有用性は記載されております。これは資料の17ページ辺りを見ていただければいいと思いますが、更に、外国人の小児の高血圧症患者を対象に実施された無作為比較試験では、本薬、１日2.5～５mgの有効性及び安全性が確認され、これが小児の承認用量となっております。
　また、本邦の降圧薬小児実態調査におきまして、６歳以上15歳未満に対する本薬の投与量及び１日投与回数は、海外での承認用法・用量の範囲と大きな差異はないと考えられました。
　以上より、循環器ワーキングでは、本薬の小児の高血圧症に対する有効性及び安全性は、医学薬学上公知に該当すると判断いたしました。
　用法・用量につきまして、要望内容は、６～17歳の小児に対し、１日１回2.5～５mgを投与するという内容でございました。開発企業も、同様の用法・用量の設定が適切と判断しておりました。
　本薬の海外の臨床試験では、６～16歳の患者を対象としまして有効性及び安全性が確認されておりまして、６歳未満の患者に対する有効性、安全性は確認されていないことから、対象患者としまして６歳以上の小児を設定し、用法につきましては、国内外の成人及び外国における小児の高血圧症に対する用法を踏まえ、１日１回経口投与としました。
　用量につきましては、小児の高血圧症患者を対象とした海外の臨床試験成績より2.5～５mgの範囲で血圧コントロールが可能であることが示されたこと、海外では2.5mgが初回推奨用量として設定されていることから、日本人小児の高血圧症に対する用法・用量を、１日１回2.5mgとすることが妥当と判断しました。
　また、海外におきましては、効果不十分の場合、５mgまで投与可能という用法・用量が設定されていること、また、国内の使用実態調査でも、2.5mgを超える用量が投与されている実態が確認されておりますので、必要な用量の増減につきましては医師の判断で可能とすることも重要と考えまして、本邦における用法・用量も、年齢、体重、症状により適宜増減という旨を用法・用量で規定することが適切と判断しております。
　以上より、用法・用量としましては、通常、６歳以上の小児には、アムロジピンとして2.5mgを１日１回経口投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する、を追加することが適切と判断しております。
　アムロジピンにつきましては以上でございます。
　続きまして、資料３－２、エナラプリルマレイン酸塩の報告書の方をごらんください。こちらは、小児腎臓病学会及び日本小児循環器学会より、小児に対する高血圧症の効能・効果を追加する要望書及び高血圧症の効能・効果に小児に対する用法・用量を追加する要望書が提出されております。
　要望内容における医療上の必要性につきましては、先ほどのアムロジピンと同様でございます。本薬の小児の高血圧症に対する適応は、海外で実施された臨床試験成績に基づきまして、2010年５月現在で、23か国以上の国と地域において承認されております。本薬は小児の高血圧症に対して広く使用されております。また、本邦の高血圧症治療ガイドラインにおきまして、本薬は、小児の高血圧症に対しても、有効性、安全性が確立された第一選択薬の一つとして位置づけられております。また、国内の使用実態調査でも示されたような使用実績がございます。
　以上より、循環器ワーキングでは、本薬の小児の高血圧症に対する有効性及び安全性は、医学薬学上公知と判断しております。
　それから、要望の中に、小児高血圧症の効能・効果を追加するという内容もございましたが、既に高血圧症の効能・効果を有しておりますので、小児の用法・用量を追加すれば、効能・効果を変更する必要はないと判断しております。
　効能・効果につきましては、以降で説明します、小児高血圧症が要望されたバルサルタン、リシノプリルについても同様でございます。
　用法・用量でございますが、米国の承認用法・用量で、１回0.08～0.85mg/kg、１日１回経口投与する。最大用量が40?、及び欧州の承認用法・用量は、１回2.5～５mg、１日１回経口投与する。最大用量は、体重50kg未満では、１日20mg、体重50kg以上では１日40mgが要望されておりまして、開発企業は、米国と同様、１日１回0.08mg/kg、最高５mgから投与を開始する旨の設定が適切と判断しております。
　本薬の海外の臨床試験では、生後１か月から16歳未満の患者を対象とした薬物動態試験が実施された結果、年齢によって他薬物動態が異なるという結果を得られておりませんので、海外におきましては、生後１か月以上の小児に対する用法・用量が承認されております。
　また、国内使用実態調査でも、生後１か月から投与されているという実態が確認できましたので、対象患者は、１か月以上の小児を設定しております。また、海外で実施された小児の高血圧症患者を対象とした臨床試験におきましては、0.08mg/kgの有効性及び安全性が確認されておりまして、本邦の高血圧の使用実態調査でも、海外と同様の用法・用量が用いられていることが確認できましたので、小児の用法・用量を0.08mg/kgを１日１回経口投与とすることが妥当と判断しております。
　欧米におきましては、症状に応じて用量を調節する旨が記載されていること及び国内の使用実態調査におきましても、0.08mg/kgを超える用量が投与されている実態が確認されていることから、本邦における小児の用法・用量も、年齢、症状により適宜増減する旨の規定が適切と判断しております。
　以上より、用法・用量は、通常、生後１か月以上の小児には、エナラプリルマレイン酸塩として、0.08mg/kgを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する、を追加することが適切と判断しております。
　また、海外におきましては、小児の重症腎機能不全患者に対する投与は推奨されていないこと、本邦におきましても、成人の高血圧症患者に対して重篤な腎機能障害のある患者には投与量を減量する、もしくは投与間隔を延ばすなど慎重に投与することとされておりますので、今回、小児の高血圧症に対する用量を追加するに当たり、腎機能が低下している小児に対しては、原則として本薬の投与は推奨されないものの、投与する場合は、成人と同様、用量・投与間隔を考慮する旨慎重に投与する必要があるということを添付文書で注意喚起する必要があると考えております。
　エナラプリルについては以上でございます。
　続きまして、資料３－３、バルサルタンの報告書をごらんください。こちらは、日本小児腎臓病学会より小児に対する高血圧症の効能・効果を追加する要望書が出ております。
　要望内容における医療上の必要性につきましては、今までの２剤と同様でございます。
　本薬の小児の高血圧症に対する適応は欧米で既に承認されておりまして、標準的治療として使用実績が集積されております。日米欧の学会ガイドライン、教科書及び総説におきまして、バルサルタンを含むARBは標準的な治療薬として位置づけられております。欧州高血圧学会が発行するガイドラインでは、小児の高血圧症患者に対する本薬の初期用量が記載されております。
　また、国内外の公表論文及び国内の使用実態調査の結果でも、本薬は日本人小児の高血圧症患者においても使用成績がございます。
　本剤につきましては、国内外で製剤に違いがございまして、製剤の相対的バイオアベイラビリティに差があることから、海外の承認用法・用量が公知とならず、治験が必要と当初は判断されておりましたけれども、後述のように、開発企業によりまして、日本人小児を対象とする薬物動態試験が実施されまして、その結果、国内外の製剤の相対的バイオアベイラビリティの差を考慮した上で、海外の臨床試験成績を参照することは可能と判断いたしました。
　以上より、循環器ワーキングは、本薬の小児の高血圧症に対する有効性及び安全性は、医学薬学上公知に該当すると判断いたしました。
　用法・用量でございますが、米国の承認用法・用量が、１日１回、1.3mg/kg、最大40mgで開始し、1.3～2.7mg/kg、最大40～160mgを投与するという要望がされております。開発企業は、欧州における承認用法・用量を参考に、20～40mgを１日１回、１回最高用量を80mgと設定することが適切と判断しておりました。
　国内外の成人及び小児の薬物動態試験の結果、成人における本薬の薬物動態に人種差はなく、国内外の製剤の違いによる暴露の差と一致して、日本の成人での承認用量は海外の半量となっておりまして、国内の成人と小児及び国内外の小児の患者で、用量１mg/kg当たりの値に換算した本薬の薬物動態パラメータは類似していることが示されました。
　海外におきましては、小児の高血圧症患者を対象とした臨床試験の結果から、小児用量は成人用量の半量で承認されております。
　また、本邦の小児の使用実態調査の結果も、日本人小児におきましては、海外と同様、成人の半量が使用されている実態が明らかになったということ。要望にはないものの、英国での承認用量が、体重35kgをカットオフとして用量が異なっているということから、用法・用量を、体重35kg未満の場合、20mg、体重35kg以上の場合、40mgを１日１回経口投与と、体重により分けるということが妥当と判断しております。
　また、欧米の添付文書及び本邦の成人の添付文書において、症状に応じて用量調節する旨が記載されていることから、本邦における小児の高血圧症に対する用法・用量におきましても、年齢・症状により適宜増減する旨の記載が適切と判断しております。
　以上より、小児の用法・用量は、国内における成人の用法・用量及び欧州における用法・用量を踏まえ、通常、６歳以上の小児には、バルサルタンとして、体重35kg未満の場合、20mgを、体重35kg以上の場合、40mgを１日１回経口投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。ただし、１日最高用量は、体重35kg未満の場合、40mgとする、とすることが適切と判断しております。
　バルサルタンにつきましては以上でございます。
　続きまして、資料３－４、リシノプリルの報告書をごらんください。こちらは、日本小児腎臓病学会より小児に対する高血圧症の効能・効果を追加する要望書が提出されております。医療上の必要性におきましては、先ほどの３剤と同様です。
　本薬の小児の高血圧症に対する適応ですが、欧米で既に承認されておりまして、日米欧の学会のガイドライン及び教科書に記載されております。総説にも、本薬は小児の高血圧症の標準的治療薬として位置づけられておりまして、国内外の公表論文及び国内の使用実態調査でも使用実績がございます。
　以上より、循環器ワーキングは、本薬の小児の高血圧症に対する有効性及び安全性は、医学薬学上、公知に該当すると判断いたしました。
　用法・用量ですが、米国での承認用量に類似した６歳以上の小児は、１日１回0.07mg/kgから経口投与を開始し、0.4mg/kg、最大20mg/dayまで経口投与する、が要望されておりまして、開発企業は、欧州の承認用量と同様、20kg以上50kg未満では2.5mg、50kg以上では５mgを１日１回投与、１日最高用量は、50kg未満で10mg、50kg以上で20mgとすること、及び腎機能が低下している小児に対しては、より低い用量からの投与開始または投与間隔の延長を考慮することが適切と判断しておりました。
　海外で実施された臨床試験の結果は、開始用量としては0.07mg/kg、最大５mgが妥当と判断されておりまして、海外において、上述のとおり、小児の高血圧症に対する用法・用量が設定されていること及び本邦の小児における降圧薬使用実態調査の結果から、海外で承認されている用法・用量と同様の用法・用量で使用されている実態が明らかになったことから、要望された用法・用量であります0.07mg/kgの１日１回経口投与が、日本人小児におきましても妥当な用法・用量と判断しております。
　また、欧米におきまして、症状に応じて用量を調節する旨の記載がございまして、また、国内使用実態調査でも、0.07mg/kg/dayを超える用法・用量が投与されている実態が確認されておりますので、本邦における用法・用量も、年齢、症状により適宜増減する旨の記載は適切と考えております。
　以上より、小児の用法・用量は、通常、６歳以上の小児には、リシノプリルとして0.07mg/kgを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する、とすることが適切と判断しております。
　こちらも、海外におきましては、小児の腎機能が低下した患者にはより低い用量からの開始、または投与間隔の延長を考慮すること、また、小児の重症腎機能不全患者に対する投与は推奨されていないこと、また、本邦でも、成人の高血圧症患者に対しての重篤な腎機能障害の患者に対しては投与量を半量にする、もしくは投与間隔を延ばすなどの慎重投与が推奨されていることを踏まえまして、小児の高血圧症に対する用法追加に当たり、このリシノプリルにつきましても、腎機能低下の小児に対しては、原則として、本薬投与は推奨されず、投与する場合には成人と同様の考慮が必要で、慎重に投与する必要があるという旨の添付文書の注意喚起が必要と考えております。
　循環器ワーキングからの報告は以上でございます。

○堀田座長
　ありがとうございました。４品目まとめて、適応症はほぼ同じものということでありますが、それぞれ少しずつ特徴が違うようには思います。小児の高血圧症に対する、主に用法・用量の追加の件は、適応そのものは高血圧の中で処理できるという御判断ですね。
　それで、２番目のエナラプリルのみが６歳未満の小児にも対象になるということです。あとは６歳以上の小児ということに、そこが少し特徴が違います。これからディスカッションを始めたいと思いますが、いかがでしょうか。
　友池先生。

○友池構成員
　ACE阻害薬の場合、成人でも心不全の適応については、後の方で決まって、それまでは成人の方でも心不全の適応とるのに大変苦労した経緯があるのですが、小児の場合に、学会の方から心不全の適応については要請はなかったのでしょうか。

○山本参考人
　要請は出ておりません。

○友池構成員
　結構、小児の心不全も使っているのですね。

○山本参考人
　実際には使用されているようですけれども、残念ながら、今回、要望の中にございませんでしたので、高血圧症の用法・用量の追加になっております。

○堀田座長
　よろしいでしょうか。
　そのほかの先生。

○白幡構成員
　教えてほしいのですけれども、海外の場合も、小児に使う場合は全部錠剤を粉砕して使っているのですかね。

○山本参考人
　いいえ。海外の場合、懸濁液をつくるとか、あと、一部、シロップ剤等もございまして、その製剤追加の要望も、小児科の先生方からはあるようですけれども、今は、日本で流通している製剤での公知ということにしておりますので、今回は、現在流通している、使用できる製剤を考えての用法・用量の追加とさせていただきました。それにつきましては要望があるということは承知しております。

○白幡構成員
　中にはOD錠なんかも入っていますけれども、その安定性だとかそういった点で。

○山本参考人
　そうですね。ただ、生後１か月のが１つございましたけれども、６歳以上の小児であれば錠剤飲めるのではないかということで、一応使えるのかなと考えております。あとは、製剤につきましては、現場で少し御苦労があるのかなとは思うのですけれども、今回はこれを追加しまして、今後、その対応を開発企業が考えていただければいいなと思っております。

○白幡構成員
　しつこいようですけれども、飲めるにしても、プロキロで計算しているから規格どおりいかない投与量になりますので、是非その点は企業の要望をひとつ。

○堀田座長
　そのことは、この検討とは別途、企業に要請できるものはしておくということにしたいと思います。そのほか。
　川西先生。

○川西構成員
　先ほどの御説明で、３番目のバルサルタンに関して、海外の錠剤と日本での錠剤が違うと。これはちょっと見ていると、用法・用量で錠剤が服用できない場合、懸濁シロップ剤を投与するとか、その後の効能・効果のところも、これだけ読んでいると、どういう事情があるのか、ちょっと読み込めない部分があるのです。例えば生物学的同等性は、例えば懸濁シロップ剤として投与とか書いてありますけれども、どれをどのようにやられているとか、あるいは、これはノバルティスが会社ですけれども、何で欧米と日本とでは違うのかとか、勿論、バイオアベイラビリティと一言で言ってしまうと、それでOKということになるかもしれませんけれども、それ以外のいろんな要因、これは懸濁シロップ剤というのがこの上に書いてありませんし、どういうことなのかちょっと気になったのですが。

○山本参考人
　まず、バイオアベイラビリティにつきましては、成人でこのバルサルタンが承認されたときに、既に製剤の差がございまして、結局、そのときに用量を、成人同士の海外と日本の製剤の違いによって、結局、半減させているというところがございます。
　今回は、製剤の違いによって海外用量と国内用量が半減しているということは、成人でも読み込まれていまして、その後の小児と成人の薬物動態の試験等の結果から、そこについて小児についてまた更に違うことを考える必要はないだろうということで、単純に海外と日本では製剤の違いによっての半量ということで読み込んでおります。
　それから懸濁シロップ剤ですけれども、海外では、錠剤にシロップ用の液を追加して、それを振ることでシロップ剤がつくれるらしいのですね。それが書いてあるのです。ですけれども、日本ではちょっとそういう設定がございませんので、そちらの懸濁シロップ剤につきましては、日本の用量・用量にはちょっと読み込めないと。そもそも成人でもそういうのがないのと、製剤も違いますので、懸濁シロップ剤につきましてはこの中で設定することは難しいということで、それは今回の用法・用量の中からは外しております。

○堀田座長
　よろしいでしょうか。

○川西構成員
　わかりました。

○堀田座長
　ありがとうございました。そのほかいかがでしょうか。
　吉村先生。

○吉村構成員
　教えてほしいのですけれども、我々成人の場合は非常に長期に飲んでいる人が多いのですけれども、小児の場合に、投与期間については一切制限しなくてもいいのでしょうか。

○山本参考人
　多くの小児の高血圧患者は、結局、その後、成人になっても続けて、やはり高血圧症の、この降圧剤の投与は必要であると考えております。ですので、長期間投与になることはまず間違いがないと思われます。小児の長期投与に関する検討というのは特にしておりませんけれども、それは当然必要であると考えております。

○堀田座長
　ありがとうございます。追加ですか。

○吉村構成員
　ついでにもう一つ教えてほしいのですけれども、この４品目が検討に物すごく時間がかかったように思われるのですけれども、どういうところが困難だったのかということを。

○山本参考人
　これは使用実態調査をしていただいております。それで、半年から１年ぐらいかけて学会の先生方で数施設で使用実態調査をして、その結果を踏まえてということになりましたその検討にかなり時間を要したということだと思います。それと、バルサルタンにつきましては、結局、薬物動態試験も行った上で公知と読み込んでおります。

○堀田座長
　一部は使用実態調査をして、その後に評価することになるものですからどうしても時間がかかるので、開発の要請までの時間がかかりますので、そこは御勘案いただきたいと思います。
今の使用実態調査を見ますと、６歳未満の方も実際は使われているケースが非常にありますね。今回は、勿論、公知という点で言えば６歳以上というのが３品目になるわけですけれども、その実態調査の中で６歳未満で浮かび上がってくる問題というのは何かあるのでしょうか。

○山本参考人
　必要であれば多分投与されるとは思うのですけれども、そこにつきまして、実態調査も完全に実態を反映しているとはちょっと言いがたくて、本当はもうちょっと、例えば大量投与であるとか、勿論、低年齢での投与もあるとは思うのですけれども、限られた中でやっていただきましたので、今回はここまでかなと考えております。
　ただ、一応そのまま、体重が例えば小児の10歳以上であれば成人と変わらない体重の方もいらっしゃいますし、15歳以上になればもう成人とほぼ同じと読み込んでいっていいと思いますので、ワーキングの中でも、例えば最高用量を決めるかとか、適増適減をどうするかという議論ございましたけれども、一応今のところは読み込める可能な範囲で、このぐらいであれば何とか現場で使っていただけるのかなということで、今回、ぎりぎりここまで用法・用量を簡略化して、使いやすさは、中でも検討はいたしました。
　ただ、年齢の下限とかその辺りは、海外の用法・用量を読み込むというところもございますので、そこにつきましては、今回はそれ以上の対応はできないと考えております。

○堀田座長
　全然ないわけではなくて、このエナラプリルはもっと若いというか、乳児でも使えるということがありますので、そこで対応できるという点もありますね。よろしいでしょうか。
　特に御異議がなければ、これはこの報告どおりにしたいと思います。どうぞ、川西先生。

○川西構成員
　私、結論はこれでと思って、ちょっと個人的興味のことで申し訳ないのですけれども、エナラプリルが６歳未満でも一応使用できるというようなことは、これは、判断基準は欧米でそうなっているからということですね。

○山本参考人
　はい。

○川西構成員
　例えばメカニスティックに考えて、こいつはちょっと危ないぞということがわかっているということの判断はない。

○山本参考人
　そういうことではございません。あくまで、既に海外で規定されているとか承認されている用法・用量を、公知ですので、読み込んだということでございます。

○川西構成員
　わかりました。ありがとうございます。

○堀田座長
　公知の定義そのものにかかわる問題ですが、海外での承認、適応用法・用量ということに一応限定しておりますので、よろしくお願いします。よろしいでしょうか。
　では、山本先生、どうもありがとうございました。それでは次に、抗菌・抗炎症ワーキング、宮崎先生、お願いします。

○宮崎参考人
　抗菌・抗炎症座長の宮崎です。よろしくお願いいたします。
　それでは、資料３－５のスルファメトキサゾール・トリメトプリムの公知申請の該当性について説明させていただきます。資料３－５ですが、今回、日本感染症学会と４団体より、スルファメトキサゾール・トリメトプリムのニューモシスチス肺炎の予防及び治療の効能追加の要望が提出されました。３～16ページに欧米４か国の承認状況、16～57ページに要望内容に係る国内外の公表文献、成書についての概略をとりまとめております。
　これらをもとに、60～66ページに公知申請の妥当性について記載しておりますので、ごらんいただきたいと思います。海外においては、既に当該効能・効果にて承認されております。要望内容に関する文献も公表されておりますし、また、教科書や国内外の各種ガイドラインで、本剤は第一次選択薬として推奨されていること等から、本剤がニューモシスチス肺炎の予防及び治療薬として確立されたものであって、有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断いたしました。
　効能・効果につきまして、65～66ページに記載しておりますとおり、ガイドラインや文献等の内容を踏まえ、適応菌種は、ニューモシスチス・イロベチー。以前、カリニと申しておりましたのは、今、ニューモシスチス・イロベチーとなっております。適応症は、ニューモシスチス肺炎、ニューモシスチス肺炎の発症抑制といたしました。
　なお、発症抑制については、ニューモシスチス肺炎のリスクを有する患者を対象に用いるように注意喚起する必要があると考えております。
　用法・用量につきましては、66から69ページに記載しておりますとおり、海外の添付文書、教科書、ガイドライン等の記載及び小児の使用実態調査の成績を踏まえまして、治療に用いる場合、通常、成人には１日量９～12錠、顆粒の場合は９～12gを３～４回に分割、及び、通常、小児に対しましては、トリメトプリンとして、１日量15～20mg/kgを３～４回に分割とし、年齢、症状に応じて適宜増減といたしました。
　また、発症抑制に用いる場合、通常、成人には１日１回１～２錠、顆粒の場合には１～２gを連日または週に３日、及び小児には、通常、トリメトプリンとして、１日量４～８mg/kgを２回に分割し、連日または週２日といたしました。
　なお、小児の治療用量は限られた患者数からの情報でありまして、安全性自発報告の件数も限られていることから、小児の用法・用量については、国内外の各種ガイドライン等の最新情報を参考にする旨を用法・用量に関する使用上の注意として記載することが適当と判断いたしました。
　そのほか、有効性、安全性に特段の問題はないと考えておりまして、既に国内外で広く使用されている実態を踏まえますと、今回新たに製造・販売調査を実施する必要もないと判断いたしました。
　スルファメトキサゾール・トリメトプリムについては以上です。

○堀田座長
　ありがとうございました。とても詳細な報告を簡潔に報告していただきました。何かコメントや御質問ございますか。
　骨髄移植後とか免疫抑制剤を使った人たちには、もう既に予防的というか、臨床実態としては相当やられていますね。今更という感じもないわけではないのですけれども、どうですか。

○五十嵐構成員
　なぜ今ごろ出てきたのかと思うぐらい、小児の白血病には全例、ある時期から使わなければいけませんし、大変ありがたいことだと思います。

○堀田座長
　大手を振って使えるということで大変喜ばしいことだと思いますが、何かほかに追加事項はございますか。
　よろしいでしょうか。
　それでは、宮崎先生、引き続きよろしくお願いします。

○宮崎参考人
　それでは引き続きまして、メトロニダゾールの公知申請の該当性に係る報告書をごらんください。資料３－６でございます。今回、日本感染症学会と４団体より、メトロニダゾールに対して、嫌気性菌関連疾患、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症、クロストリジウム・ディフィシル関連腸炎の４疾患の効能追加の要望が提出されております。
　４～９ページに欧米４か国の承認状況、10～65ページに要望内容に係る国内外の公表文献、成書についての概略を記載しております。65ページの下段から68ページの７．公知申請の妥当性についての項をごらんください。
　今回要望されております４疾患について、海外において既に当該効能・効果が承認済みであり、教科書や各種ガイドライン及び公表文献等から、本剤は要望された４疾患に対しては使用が推奨されております。また、国内において、有効性、安全性及び用法・用量の調査を目的として使用実態調査を実施し、臨床現場においても使用実績が蓄積されているものと判断いたしました。
　以上のことから、要望されている４疾患に対する本剤の有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断いたしました。
　効能・効果につきましては68ページに記載しておりますが、要望と同様に、アメーバ赤痢、ランブル鞭毛虫感染症、クロストリジウム・ディフィシル関連腸炎の効能・効果を追加するとともに、嫌気性菌感染症については、海外教科書、国内外の成書を参考に、適応菌種を適応症として設定しております。
　用法・用量につきましては、69～70ページに記載しておりますが、４疾患おのおのについて、国内外の教科書、ガイドラインに推奨されている内容と国内使用実態調査成績に大きな乖離はなく、それらをもとに設定しております。
　なお、既に承認されている用法・用量は、１回250mgを１日２回、すなわち、１日量500mgであったのに対して、今回要望されている用量では、１日最大量2,250mgまで投与可能となりますが、国内使用実態の調査や海外文献等で高用量投与時に認められた副作用は、消化器症状、中枢神経及び末梢の神経障害等であって、既に国内添付文書において注意喚起されているものと大きく異ならないということから、忍容可能であると判断いたしました。
　最後に71ページをごらんいただきたいと思います。現行の添付文書では、一部を省く血液疾患患者並びに脳脊髄に器質的疾患のある患者に本剤を投与することは禁忌とされております。しかしながら、アメーバ感染症とランブル鞭毛虫症は、HIV患者と免疫能の低下した患者さんでも多く発症していて、HIV患者さんの中には血友病を基礎疾患として持っている方も含まれていることや、脳脊髄に器質的疾患のある患者さんにおいては、アメーバ赤痢が脳に進展し、脳膿瘍を生じる可能性があることなど、血液疾患のある患者さん並びに脳脊髄に器質的疾患のある患者さんにおいて、本剤の投与を迫られる機会があると判断いたしました。
　今回、これらの患者さんに対しても国内外で使用されていることが確認されたため、リスク＆ベネフィットの観点から、明らかに本剤の使用が必要と判断される場合には、投与を可能とすることについての検討の余地があるものと考えております。これらにつきましては審査の中で検討されるべきものと考えております。
　抗菌・抗炎症ワーキンググループからは以上です。

○堀田座長
　ありがとうございました。それでは、この報告に御質疑、コメントはありますか。
　岩田先生、お願いします。

○岩田構成員
　メトロニダゾール、しっかり検討していただいて、ありがとうございます。海外の添付文書には、一応小児の用法・用量についても記載があるのですけれども、今回、特に国内の各学会からの要望の中には小児の用法・用量に関する要望はなかったとは思いますが、その辺に関しては何かワーキングの中で話し合いとかはされましたでしょうか。

○宮崎参考人
　いいえ。特に小児につきましては、用法・用量を設定するということについては検討しておりません。

○岩田構成員
　以前からの申しあわせで、海外添付文書に小児の用法・用量があるものは、要望がなくても一応検討の対象に入れるということがあったような気がしたものですから、一応お聞きしました。使われる機会は多くはないとは思いますけれども、また今後の課題ということで宜しくお願いいたします。

○堀田座長
　では、そのようにさせていただきたいと思います。ほかにいかがですか。
　吉村先生。

○吉村構成員
　一番最後のところで、「この点については、審査の中で議論すべきと考える」と。その審査というのはPMDAの審査でしょうか。

○宮崎参考人
　薬事審議会で審査していただければと思います。

○吉村構成員
　その際、データが追加されなければいけないというのか、今ある手持ちのデータで、判断だけはそちらに委ねざるを得ないということなのでしょうか。

○宮崎参考人
　今の言葉ですと、判断だけしていただければいいかなと思います。

○吉村構成員
　つまり、データはこのままでよくて、ワーキンググループとして判断がしにくいという部分はどういうところなのでしょうか。

○宮崎参考人
　一応禁忌と今もう決まってしまっておりますので、法律でないですけれども、決まっていることを、これをやめるということはワーキングの段階ではできませんので、禁忌を外せるものなら外していただきたいという要望だと受け取っていただければと思います。

○堀田座長
　今までそういうケースはなかったでしょうか。これまでは禁忌だったけれども、これを外したというケースです。

○医薬食品局審査管理課
　事務局よりお答えしますが、以前、公知申請の報告書をおとりまとめいただきましたメトロニダゾールの細菌性膣症に関して、同じような御意見をいただきまして、実際、PMDAの審査の段階で精査をして検討を進めているところでございます。

○堀田座長
　それに準ずるということですね。ありがとうございます。
　ちなみに、この禁忌の理由というのは何でしたか。血液障害を引き起こすということですか。白血球減少とか。

○医薬食品局審査管理課
　古いお薬なので非常に難しいのですが、読み上げさせていただきますと、血液疾患のある患者に関して白血球減少があらわれることがあるということが書かれております。もう一つ、脳脊髄に器質的疾患のある患者に関しては中枢神経系の症状があらわれることがあるということで禁忌になっているということでございます。

○堀田座長
　わかりました。多分、外せますね。ほかにコメント、いかがでしょうか。
　それでは、この資料３－６、メトロニダゾールにつきましても、報告どおりに承認したいと思います。ありがとうございました。
　続きまして、医療上の必要性が高いとされた品目に係る専門作業班（WG）の検討状況をまとめて事務局から御説明をお願いします。

○医薬食品局審査管理課
　それでは、事務局より、医療上の必要性が高いとされた品目に係るWGの検討状況について御説明いたします。
　資料４－１、４－２につきましては、前回の会議時に検討中であった16件のみを抜粋して作成しております。前回同様、今回新たに報告する箇所を網かけにてお示ししております。
　資料４－１につきましては、第１回、昨年の５月21日に開発要請を行った品目についてまとめた資料でございます。公知申請の該当性に係る報告書をとりまとめていただいたものについて、その旨記載させていただいているのみですので、個別に御説明することはございません。
　本日、公知申請の報告書をまとめていただいた６件につきましては、全て使用実態調査後に公知申請の該当性を判断するとしていたところ、その結果が提出されましたので、それを踏まえて報告書をおとりまとめていただいたものになります。
　資料４－２をごらんいただけますでしょうか。２ページになります。要望番号112.3と書かれておりますクロピドグレルでございます。経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）の効能追加について開発要請を行ったものでございます。これにつきましてはほぼ以前の検討会議で御報告している内容になりますが、使用実態調査の結果、既承認の効能、PCIが適用される不安定狭心症ですとかnon-STEMI、こちらの用量とほぼ変わらない用量で使われているということが明らかになりましたので、それを踏まえて、既存の情報を用いて承認申請してはどうかということで見解をおとりまとめいただいております。
　続きまして、６ページをごらんいただけますでしょうか。上下２つございまして、下の152番、シプロフロキサシンでございます。こちらについては、最大投与量の変更ということで開発要請を行っております。右から２番目のカラムになりますけれども、開発要請を受けた企業の方からは、複数の臨床試験において本剤の有効性が検証されているなどしており、世界的に広くこの用量で使われているという実態を踏まえて、公知申請を希望するということで見解が提出されておりました。しかしながら、この高用量の使用について、海外においてエビデンスがあるということは理解できるものの、最大投与量が現在の承認用量の２倍になるということがございまして、日本人患者における安全性を確認するための臨床試験が必要ではないかということで見解をとりまとめていただいております。
　最後、10ページになりますけれども、同じくシプロフロキサシンの小児に対する使用になります。こちらについても、企業の方からは公知申請を希望するということで見解が提出されておりました。しかしながら、成人と同様に、公知申請には該当しないということで、ワーキンググループの検討をいただいております。特記事項のところに記載がありますが、安全性情報が十分に集積されているとは言えないというところでございます。ただ、海外で小児における臨床試験が実施されているといった状況を踏まえて、成人における高用量投与での臨床試験の成績を踏まえながら、小児の臨床使用実態等を精査して承認申請資料をとりまとめてはどうかということで、ワーキンググループの検討をいただいております。
　続きまして、資料４－３も併せて御説明いたします。ミトキサントロンの多発性硬化症に対する開発について資料をとりまとめております。ミトキサントロンにつきましては、個人の先生、それと患者団体の２者より要望書が提出されておりました。第６回の検討会議で医療上の必要性が高いという評価をいただきましたので、平成22年の12月13日に開発要請を行っております。今般、本要望に対する開発について、要望者の先生より見解が提出されました。自発的な提出でございました。
　それに基づきまして、もう一方の要望者、患者団体になりますけれども、こちらに見解を求めたところ、以下のような見解が提出されております。２．のところ、要望者の先生からの見解をかいつまんで御説明させていただきたいと思います。
　ミトキサントロンについては、米国、ドイツ、フランス等で多発性硬化症の治療薬として承認されております。海外のガイドライン等にも確かに記載はございます。ただ、心不全ですとか急性白血病といった重篤な副作用のリスクがあるということから、他の治療法では難治性の患者さん等に限定した形での治療に用いられているということでございます。要望された時点では、日本ではインターフェロンβ製剤、２製剤のみが承認を持っていた状況だったということでございます。
　ページをめくっていただきまして２ページになりますけれども、アメリカの神経学会が、急性白血病や心機能障害のリスクについて2010年５月に報告しておりまして、従来知られていた頻度よりも少し高かったということが見解の中で触れられております。
　３ページになりますが、多発性硬化症の治療環境が大きく変わりつつあるということで御意見をいただいております。実際には経口製剤になりますけれども、フィンゴリモド、こちらが本年の９月に日本で承認されております。そのほかに、次のパラグラフになりますけれども、ナタリズマブですとかコパキソン、ONO-4641、そのほか、経口フマール酸、アレンツーズマブ、こういった薬がどんどん開発されてきているという状況でございます。
　一方で、（３）に書いてございますけれども、MSの患者さんは１万4,000人程度ということになっておりまして、患者さんの数は少ないというような状況でございます。
　次のページをおめくりいただきまして、５行目になりますけれども、ミトキサントロンの臨床的位置づけが今後変化する可能性が高いということから、ミトキサントロンの開発については、国内のMS治療の動向をしばらく注視する必要が出てきたのではないかということで御意見をいただいております。
　続きまして、５ページに患者団体からの見解を記載しております。こちらにつきましては、かいつまんで御説明させていただきますと、優先順位を決めて治験せざるを得ないということで御理解をいただいております。現時点で必要性が相対的に低下したミトキサントロンの開発は中止の選択肢もあり得ると考えるということで御意見をいただいております。そのほか幾つかの御提案をいただいている状況でございます。
　６ページになりますけれども、事務局からの対応（案）でございますが、現在、開発要請先となっておりますあすか製薬においては、治験の実施可能性について検討中という状況でございまして、治験には着手されておりません。検討会議における医療上の必要性の評価以降に新たにフィンゴモリドが承認された状況などを踏まえて、本要望については、医療上の必要性は高いとは言えないと判断してはどうかと考えております。
　事務局からの説明は以上でございます。

○堀田座長
　ありがとうございました。それでは、ただいまの事務局の報告、医療上の必要性が高い品目の検討状況、開発要請の１回目と２回目、３回目、そして、今のミトキサントロンの問題ですが、まずは、全般の部分の作業班の検討状況について、何か御意見いただくことありますか。
　よろしいでしょうか。
　ありがとうございます。ミトキサントロンの多発性硬化症に対する開発ですが、要望者の方から取り下げてはどうかという御意見をいただいている状況でありまして、こちらから何か言うこともないのですけれども、最初の要望からもう２年経過していますので、その間にいろんな開発状況や医療環境が変わってまいりました。もっと早く対応すればそういうこともないのかもしれませんが、要望者も同意されていることですので特段の御意見がなければ取り下げを了承したいと思います。

○医薬食品局審査管理課
　念のため補足させていただきますと、この多発性硬化症の領域の関連学会にコメントを求めてみたのですが、他に優先する薬剤が多いなどの点を考慮し、現段階では、ミトキサントロンの治験等へ学会として積極的に協力するのは難しいとのご意見をいただいております。

○堀田座長
　どうぞ。

○吉村構成員
　ちょっと気になったのは、この５ページ目ですね。５ページ目の下半分のところで、「現在の治験方式を、下記のとおりに改善を図ることを要望します」という要望が出ていますね。これに対しては何の返事もしなくていいのでしょうか。

○医薬食品局審査管理課
　基本的には、医薬品の有効性、安全性をきちんと判断していくということが必要だと考えておりますので、一律にどうのというのは難しいかと思っております。個々の医薬品ごとに必要な臨床試験がどうなのかというのを判断してやっていくべき話かなと考えております。

○吉村構成員
　要するに、これに関してはもう黙っているという。

○医薬食品局審査管理課
　厚生労働省内でもし機会などございましたら、お答えするとか、そういった対応をとらせていただきたいと思っております。

○堀田座長
　藤原先生もその件ですか。

○藤原構成員
　はい。関連して。
　今後、こういう時代の変化とか臨床試験の流れに従って開発要請を取り下げたいとだれかが思ったというか、要望者が思ったら、開発要請取り下げてくださいと学会が出せば取り下げになるのですか。今後のルート、ずうっとたなざらしにしておくのか、それとも、これはおかしいなと思ったら、要望者が何か言えば取り下げるスキームにするのか、統一的な流れというのはできるのでしょうか。

○医薬食品局審査管理課
　今回は、あくまでも新しく使用できるお薬が承認されてきたという状況の変化ということでございまして、その中で個別に見ていくのかなとは思いますけれども、そのルールにつきましては、今後、ケースが増えてくればそういうことも必要かもわかりませんので、それはまた事務局の中で考えさせていただきたいと思います。
　あと、先ほどの点につきましても、こういった治験制度全体のことにつきましては、今は薬事法の改正部会等でもまさにそういった議論もされているところでもございますし、こういった要望についても、我々としては踏まえて考えていくものと考えています。

○堀田座長
　ありがとうございました。たまたま今回はまだ治験に着手しなかったからいいけれども、着手しているとちょっと難しい問題がまた別途ありますね。
　川西先生。

○川西構成員
　例えばこういうものが終わって、それで申請に出てきたりしたときに、主に私は品質を見ています。そのときに、こういうことで臨床上非常に必要性が高いということを配慮した上で実はちょっとスペシャルに見ているという部分があります。普通のものと少し違った基準で、早くしたいということで。ですから、これはやはり特別なスキームだということで、要望が非常にあるという特別なルートと認識しておくことが常に必要で、ですから、要望がもしさほど高くないということ、状況の変化が起これば、もうそのスキームから外すというのが当然のことだと私自身は思います。
　特にここでの議論というのは、実はものの方のことを見ていないで議論しています。既に欧米でされている臨床結果だけを見て、製造の実態とかその辺を見ないで判断して、それは緊急の場合は勿論必要でしょうし、非常に臨床的な意味は高いということはわかっていますけれども、でも、やはり特別なスキームだと認識しておくべきだと思います。

○堀田座長
　ありがとうございます。御指摘のとおり、この進め方といいますか、議論の中で反映させていただきたいと思います。

○横谷構成員
　今、川西先生の御意見にちょっと違和感があったのは、小児のドラッグラグの解消の仕組みとしての未承認薬・適応薬検討というものをつくったというところと、特別なスキームだというところには少し違和感があって、もっとたくさんの薬剤が、小児の薬剤について、特にドラッグラグを生じてきているというのは、普通の治験の臨床試験の中で小児がそこに組み込まれてこなかったということです。特別のスキームという話ではなくて、普通のスキームの中で漏れてきているところを救うことを基盤としているということでもあるということも配慮は必要だと思うのですね。
　ただ、かといって、小児の適応をとるためには、小児に対する治験をやらなければならないかというとそうでないのだという意味であって、薬剤の承認に関しては、既に製造についてはきちっとしたルートでもって、未承認薬についてはもう一つ問題ありますけれども、適応薬についてはそういうところなので、特別というところにちょっと意味合いの違いを感じたのです。

○川西構成員
　訂正させていただきますと、適応拡大みたいな場合はまた既に製造の方のものは見ているわけですから、ただ、そこにまたプラスアルファで何か加わったときに、特に日本で導入するというような話になったときに、国内でやる企業がどういう立場で品質管理をやっているかということはきちんと見るべき場合もあるということで、ジェネラルで、先生がおっしゃった意味は非常によくわかっております。
○横谷構成員
　了解しました。

○堀田座長
　よろしいでしょうか。そんなにかけ離れたことをおっしゃっているわけではないと思いますので、そういうことを踏まえて、今後この議論を進めてまいりたいと思います。
　それでは、今度は議題の２、企業から提出された開発工程表について、よろしくお願いします。

○医政局研究開発振興課治験推進室長
　研究開発振興課でございます。それでは、企業から提出された開発工程表につきまして御説明をさせていただきます。
　まず、資料５－１をごらんください。これまで提出されておりました開発工程表189件につきまして、対象企業より、11月30日現在の状況を踏まえた更新版が提出されております。未提出の企業はございません。
　詳細は資料５－２に基づいて説明いたしますが、評価基準につきましては、ここに記載のとおりでございます。これは６月29日開催の第８回検討会議で了承されたものでございます。
　続きまして、資料５－２をごらんください。まず、２枚おめくりいただきまして５ページ目でございます。評価の区分ごとに説明させていただきます。まず、５ページからが既に承認済みのものでございます。57件ございますが、前回検討会以降、13件が新たに承認されております。
　それから、ちょっとおめくりいただきまして、14ページからが承認申請済みのものでございます。29件ございます。前回から11件が新たに申請されております。
　更におめくりいただきまして、18ページからが治験計画届提出済みのものでございます。これが59件ございます。
　以上の３区分につきましては、すべて適切に開発を行っているものと評価いたします。
　なお、18ページの一番上、要望番号５番、ノーベルファーマの5-アミノレブリン酸でございますけれども、前回、治験が計画よりもおくれている旨御説明したところでございますが、今回は治験が終了いたしまして、承認申請準備中となっております。
　続きまして、25ページでございますが、区分bの半年以内にワーキンググループで公知申請が可能とされたものは今回ございません。
　次のページ、26ページの区分cの、公知申請を希望していたが、ワーキンググループで臨床試験の実施等が必要とされたもの、これは２件ございますけれども、いずれも評価保留とさせていただきたいと思います。
　次のページ、27ページ、半年以内に公知申請を予定しているが、ワーキンググループで検討中のものというのは今回ございません。
　それから、次の28ページから、区分eの半年以降に公知申請を予定するもの、17件ございます。これにつきましては個別品目ごとに評価ということになっております。
　まず、28ページの要望番号33番の２社からのもの、それから、その下の要望番号64番、それから要望番号313番、次の29ページにいきまして、要望番号331番の２社、それから要望番号230番と、１つ飛びまして、その下の要望番号125番の２つ、これら計９件につきましては、先ほど議題１で公知申請が可能とされたものでございます。これらにつきましては、開発要請から半年以上経過しておりますが、使用実態調査やワーキンググループでの検討期間も考慮いたしまして、開発を適切に行ったものと評価したいと思います。
　また、次の30ページの下、前回の検討会にて公知申請について了承をいただいております、要望番号274.1番、プロプラノロールにつきましては、11月30日時点で公知申請準備中ということでございますが、同様に、開発を適切に行ったものと評価いたします。
　なお、このものにつきましては、その後、12月に入りましてから申請がなされたと聞いております。
　それから、これらを除いたほかの７件につきましては、使用実態調査を実施している、あるいはワーキンググループで検討中ということでございますので、評価を保留したいと思います。
　続きまして、32ページ、区分f.、１年以内に治験計画届を提出するものということで、３件ございますけれども、いずれも適切に開発を行っているものと評価いたしたいと思います。
　ちなみに、これは11月30日時点で治験計画届提出予定ということでございますが、現在までに、12月に入りましてから３件とも治験の届出がなされております。
　次に、区分gのその他でございますが、22件ございます。これらにつきましては、個別品目ごとに評価するわけでございますが、前回から状況の変化があったものを中心に説明させていただきます。
　まず、１枚めくっていただきまして35ページ、上から２つ目の、要望番号265番、日本メジフィジックスのラジオガルダーゼカプセルでございますが、これにつきましては、導入元との交渉に時間を要したということで、承認申請の予定が１か月程度おくれてございますので、評価保留と一応させていただきたいと思います。
　それから、その下の要望番号355番、ファイザーのロラゼパムでございますが、前回の資料よりもおくれが生じているということでございます。安定性試験の実施に時間がかかっているということでございますので、引き続き評価保留とさせていただきたいと思います。
　それから、その下、要望番号217番、ムンディファーマのハイドロモルフォンに関しましては、製剤開発を行う企業との交渉に時間がかかったということで、品質試験着手予定がおくれております。したがいまして、引き続き評価保留とさせていただきたいと思います。
　続いて、最後の36ページですけれども、上から２つ目の要望番号８番、グラクソ・スミスクラインのＡ型ボツリヌス毒素に関しましては、PMDAとの治験相談の結果、治験プロトコールの変更を行ったということで、その他、fの区分に変更とさせていただいております。これについては評価保留とさせていただきたいと思います。
　それから、同様に、要望番号243番のサノフィ・アベンティスのビガバトリンに関しましても、PMDAとの治験相談の結果、海外で実施中の非臨床試験の最終報告を踏まえて試験を開始することになったということで、同様に、fの区分に変更の上、評価保留とさせていただきたいと思います。
　また、その下の要望番号80番、塩野義製薬のオキシコドン塩酸塩に関しましても、PMDAとの治験相談の結果、追加の非臨床試験の実施を求められたということで、同様に、このfの区分に変更した上で評価保留とさせていただきたいと思います。
　それから、その下の要望番号297番、あすか製薬のミトキサントロンに関しましては、先ほどの御議論で、資料４－３のところで御了承いただいたように、医療上の必要性が高くないと判断を変更するということでございますので、開発要請を取り下げていただくという取扱いにさせていただきたいと思います。
　その他のものに関しましては、前回から評価に係る変更はございません。
　以上、評価を行ったものに関しましては、開発要請に対して適切に対応していると評価をし、評価保留のものに関しましては引き続き経緯を見守ることとしたいと思います。
　資料５の関係の説明は以上でございます。
　続きまして、資料６をごらんください。開発企業の募集を行った医薬品の状況ということで、11月30日時点の状況をまとめた資料でございます。19品目、すべての品目について企業から開発の意思の申出がございました。
　前回からの変更点を御説明いたしますと、まず、10のメチレンブルーにつきまして、開発企業名が公表されまして、第一三共株式会社の名前が入っております。
　それから、５のプロゲステロンでございますが、前回、治験実施中と記載させていただいておりますものが治験準備中へと変更されております。治験薬の入手が、ちょっと事情があって困難になったということで、若干遅れているということでございます。
　説明は以上でございます。

○堀田座長
　それでは、資料５、６につきまして、今の説明に何か御質問等ございますか。
　藤原先生。

○藤原構成員
　３つありますが、抗がん剤関係、ざーっとみてお伺いしたいのですが、まず、20ページの要望番号189番、ドキシルのところです。ドキシルは、海外の工場で品質の問題があって、全世界的に供給がとまってしまうということだったのですけれども、この治験について、開発要請の後、治験薬が海外から入ってこなくなったらどうなるかというのを教えていただきたい。
　２つ目は、33ページの要望番号53番です。ペグのインターフェロン、これは前回の検討会で開発要請の変更が行われているのですけれども、こういう開発要請の時期の変更が行われたものに関しては、創薬加算の期限というのは、最初の要請のときからになるのか、２回目の要請のときからになるのかというのを教えていただきたい。
　最後、３つ目、36ページで、要望番号353番、クラビットです。個別の事情のところに、臨床研究と使用実態調査の結果を踏まえて承認申請予定と書いてありますが、ここの欄のところ、「臨床試験」と「治験」と「臨床研究」という用語は区分けて使われているのであれば、これは別に治験でもなくて、何か臨床研究を医師がやっておけば承認申請につながるという理解でよろしいのかという、この３点、ちょっと教えていただきたい。

○堀田座長
　それでは、事務局の方からお願いします。

○医政局研究開発振興課治験推進室長
　まず、20ページのドキシルにつきましては、もう先生方御承知のように、今、ちょっと製造上のトラブルで薬剤の供給が滞っているということは聞いております。
　ただ、今回のこの試験につきましてどうかという個別の確認はちょっと、申し訳ございませんが、やっておりませんので、これはまた後日確認させていただきたいと思います。
　それから、33ページの要望番号53番、ペグインターフェロンにつきましては、当然、開発要請の変更が行われたことを考慮した上で、この開発工程表の評価を行いたいと思っておりますので、この点につきましても、この場で御了解いただければ、一応それはルール化等したいと思いますけれども、そういうことでございます。

○堀田座長
　藤原先生は、要するに開発変更してからを起点としてとお考えですか。

○藤原構成員
　どちらでもいいと思いますけれども、これはたしかメラノーマなので、メラノーマというのは本当に薬がないので、余り先に先に延ばされても困るのかなとは思ったのですけれども、でも、余りせかしてもいけないのかなと。ほかの品目もこういうのが出てくると思うので、皆さんの御意見もお聞きしたい。

○堀田座長
　この辺に関してどうですか、ほかの先生方、御意見。

○医薬食品局審査管理課
　事務局から。実際、この切り替えについて御議論いただいたときに、ある程度このぐらいの期間おくれることが見込まれるということもこの検討会議の場で御説明させていただいております。それを一つのメルクマールとして、企業の方に指導していきたいと考えておりますので、まずは、それは一つの目安と我々としては考えているところでございます。

○藤原構成員
　中医協で何か文句言われたりはしないですね。

○医政局研究開発振興課
　今日、医療課が来ておりませんけれども、中医協では、本検討会で、先ほど事務局から説明したような開発要請の変更とか、そういった内容も含めて資料に基づき進捗状況を説明しています。その上で、本検討会において、個別の事情を踏まえ適切に開発は進んでいる、適切に対応している、と評価されていることを受けて、中医協で判断いただいていると理解しております。

○堀田座長
　ただいまの点は、この開発工程評価基準の６の個別事情というところに一応区分されているわけですね。そういうことで、事情が個別にある場合は、それも勘案して評価するということになります。ただ、そういうのが次々と出てくるようだとまた対応を変えなければいけないかもしれませんが、今のところそうしたいということです。そのほかいかがでしょう。

○医政局件開発振興課治験推進室長
　最後の要望番号353番、これだけではないかもしれませんけれども、臨床研究、あるいは使用実態調査をどう評価するかということは、個別の品目ごとにPMDAの方で評価・判断されることと理解しておりますので、私どもとしては、開発の進捗状況について、企業からの報告を受けて、それを確認しつつ記載をしているということでございます。

○医薬食品局審査管理課
　事務局から簡単な補足ですけれども、この資料５－２につきましては、企業から提出された資料をもとに掲載されているものと理解しております。
　一方、クラビットに関しましては、まだワーキンググループで実態調査を踏まえて検討するということにしていますので、その結果等を踏まえて最終的に見解をとりまとめていただいてという形になるかと思っております。

○堀田座長
　ありがとうございます。そのほか意見ありますか。

○吉村構成員
　32ページの右端に、治験計画届提出予定が2010年となっているのですけれども、これはなぜなのでしょうか。

○医政局研究開発振興課治験推進室長
　申し訳ございません。これは2011年の12月の間違いでございます。

○堀田座長
　３つともそうですね。では、訂正の方をお願いします。よろしいでしょうか。ほかにお気づきの点があれば。
　それでは、この資料６の方は特に問題ないでしょうかね。開発の募集をしたものについては。
　ありがとうございます。それでは、続きまして、第２回の開発要望のとりまとめができておりますので、それを事務局から御説明願います。

○医薬食品局審査管理課
　事務局より御説明いたします。「第２回未承認薬・適応外薬の開発要望について」、資料７をごらんいただければと思います。
　これについては、既に御案内しておりますが、平成23年、本年の８月２日から９月30日にかけて要望募集を行ったところでございます。期間中に約80の団体等から延べ357件、重複をまとめて290件の要望が提出されております。ワーキンググループごとの要望件数は下の表のとおりとなっております。この資料の一番後ろをごらんいただければと思いますが、これまでの流れをフロー図にしております。
　今、学会要望を踏まえて製薬企業に見解の作成を依頼しておりまして、その提出を踏まえて、またワーキンググループで詳細な検討をいただき、この検討会議で医療上の必要性を評価していただいて、必要性が高いとされたものについて、開発要請等の手続をとっていくということを考えております。
　以上でございます。

○堀田座長
　ありがとうございます。第1回要望募集で大分こなしてきたつもりでも、またこれだけ出てきたかという感じでありますが、未承認薬は割合が少し減ったかなと思います。適応外薬がその分増えてきたという感じであります。これはこの場で議論することではないのだけれども、適応外薬もどのように根本的に扱うかという問題は別途あるとは思います。本検討会議では基本的にはすべて薬事承認という形で持っていくというスキームの中で考えるということであります。
　このように要望をとりまとめていただいて、290件になりました。これは資料を見ると、最初の?というのは第２回目要望という意味ですね。次の数字が品目になって、ポツの次にあるのは、同じ効能・効果、用法・用量で別の団体から出ているものがそうなっているという見方ですね。ですから、品目としては、通し番号で言えば290ということのようでございます。
これはあくまで開発要望を出していただいて、それに基づいて資料を整理しているわけですね。説明会のときに、例えば海外の承認状況であるとか公的保険の適応状況は記載していただくようになっています。要望として出されたものは当然適応とか、あるいは承認があるということが前提ですけれども、そこはどうなっていますか。この資料ではちょっと出てきてないですが。

○医薬食品局審査管理課
　個別にはこれから精査をいたしますが、第１回のときも、海外承認等は確認できないということで、検討対象外とせざるを得なかったものがあったかと思います。同様に、第２回についてもそういったものが一部含まれているようでございます。

○堀田座長
　今回は、ワーキンググループでの負担、負荷をできるだけ減らしたいということで、要望する団体もしくは学会の方にもいろいろ協力願って、その辺をきちんと整理して出してくれというのがもともとの趣旨なので、それに合致しているかどうかというのをちょっと私は気にしているのです。そうしないと、ワーキンググループに負荷が相変わらずかかってしまうということがあります。不備なものは最初から対象にしないということでもいいのではないかと思っています。ちょっと言い過ぎましたかね。

○医薬食品局審査管理課
　堀田先生の御意見を踏まえまして、ワーキンググループの先生方の御負担が少しでも軽減できるような方策を少し考えてまいりたいと思っております。

○堀田座長
　そのように、学会等はきちんと責任持って出していただいて、お互いに協力し合ってドラッグラグを解消していくという立場が必要です。ただ要求するだけではだめだということが基本かと思っています。よろしいでしょうか。
　どうぞ、横谷先生。

○横谷構成員
　今の座長の、ワーキンググループの負担を軽減するということと関連して、第２回の募集に関して、学会が働くということは強調されたと思うのですけれども、個人からの要望を受け付けるということに関して、受け付けないということになったような記憶があったのですけれども、そうでなかった、私の間違いですか。

○医薬食品局審査管理課
　参考の方をごらんいただければと思いますけれども、資料７の裏のスキームでございますけれども、今回も、患者団体、それから個人の先生方の御要望も受け付けさせていただきました。ただ、１つスキームをはさんでおりまして、要望を提出いただく際に関連する学会というのを指定していただきまして、そちらの学会の方にいただいた御要望をお渡しして、エビデンスに関しての調査をお願いしております。
　そういう意味では、いただいたものをもう一回学会の方で御検討いただいて、必要性なり、先ほどのエビデンスの状況などを整理していただいた上で、学会の御意見も加えた格好で検討の俎上にのせさせていただくというスキームにさせていただきました。

○横谷構成員
　状況、わかりました。ただ、学会の立場として、それを要望すべきかどうかという判断が、学会の側がした上で要望を受け付けているのでしょうか。それとも、要望は受け付けた上で、学会の立場で、その要望が要望として取り扱われないことがあるということですか。

○医薬食品局審査管理課
　受付自体は受け付けさせていただいております。ただ、今申し上げたとおり、エビデンスの部分などについては、学会が非常に情報をお持ちだと思いますので、その辺りの補足をお願いしているという状況です。

○堀田座長
　そうですね。個人や患者団体の方がそれほど詳細に情報を持ち得ないかもしれませんので、要望は勿論出していただくのですが、それは学会に協力していただきたいということですね。

○岩田構成員
　それはこれからおりてくると。

○医薬食品局審査管理課
　既に関係する学会の方にはお願いを差し上げております。

○堀田座長
　藤原先生。

○藤原構成員
　関係して、私、学会の保険委員会の委員をやっているのですけれども、事務局にちょっと整理をお願いしたいと思っていて、今、診療報酬改定の時期ですので、内保連を通じていろんな要望書、診療報酬上の要望書のほかに、未承認とか適応外に関しての要望書も上げるのですね。この前、委員会で資料を見ていたら、診療報酬支払基金の方に学会から適応外について査定しないでほしいというような要望書を出す流れもあることを知りました。この未承認・適応外薬検討会議で検討している一方で、内保連経由もあったり、それから診療報酬支払基金に向けての適応外の査定、減免措置の依頼とか、さまざまなルートがあって、学会としてはそれぞれにまじめに対応しているのですけれども、それぞれがどう統一的に運用されているかというのはわからないのです。内保連の人に聞いても、わかりませんと言われて、でも、書類はたくさん書かされるのですけれども、一度そういうのを整理して、この会議で見せていただいた方が、後々、学会としては助かるなといつも思っていたので、ちょっとお願いです。

○堀田座長
　事務局からどうぞ。

○医薬食品局審査管理課
　御指摘ありがとうございます。先ほど堀田先生の方からも、適応外の薬を本質的に取り扱うにはどうしたらいいかというような御指摘もあって、現実できるようなところからいろいろな工夫を持ってやってきたというような経緯もございますので、にわかにきれいに整理がつくかどうか難しいところはございますけれども、御指摘を踏まえて、また関係部局とよく相談をしてまいりたいと思います。

○堀田座長
　そのほか、全般を通していかがでしょうか。
　それでは、その他の事項ということで事務局からあるかと思いますが、よろしくお願いします。

○医薬食品局審査管理課
　本日、当日配付資料ということで、この会議の検討状況の概要についてというものを御用意させていただきましたので、簡単に御紹介させていただきます。
　当日配付資料、「『医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議』第１回要望に係る検討状況の概要について」ということで、昨日までの時点での状況について御報告をさせていただきます。
　第１回要望につきましては、約２年前に要望を整理したところから、医療上の必要性を検討し、それから、実際に公知に該当するか、あるいは治験などの開発を要請するかということで順次判断をお願いしてまいりまして、先ほども御指摘がありましたように、７成分を残しまして、公知か、あるいは開発を要請するかといった辺りについても判断がついてきたところでございます。先ほど第２回の要望もまとまったところでございまして、次回以降、また２回目の方にも入ってまいりますので、まずは第１回要望の状況をまとめさせていただきました。
　少し表が細かくなっておりますけれども、主に見ていただきたい点は下の部分でございます。それぞれ第１回、第２回、第３回とございますけれども、公知申請が妥当とされたものの中で既に申請を済ませたものというのがそれぞれございまして、計で48件が既に申請を済ませております。
　そして、この中で承認が済んでいるというものが30件出てまいりました。このほか、第１回、第２回の開発要請品目の中で、治験中、または治験等予定となっていて、会社が実際に治験を行って申請をしていただくというものからも22件の承認が出ているということでございます。先ほど、資料５－２で同じような資料をごらんいただきましたけれども、こちらは、有効成分と効能の組み合わせになっていますが、今ごらんいただいているものは有効成分ベースということでまとめさせていただいたものでございます。また、今後もこういう格好で順次進んでいくかと思いますので、折に触れ、状況の御報告をさせていただければと思います。
　以上です。

○堀田座長
　ありがとうございます。前回の会議で吉村先生から、全体の出口がどうなっているのか見えてないよという話、それに答えていただいたということだと思います。何か。
　どうぞ、伊藤先生。

○伊藤構成員
　公知申請に関しての質問でございますけれども、この会議にかからなくても、企業が積極的に公知申請されるという場合は、それはいいのですね。

○医薬食品局審査管理課
　はい。御指摘のとおり、通知に基づきまして、企業の方から私どもに御相談をいただくようなケースはこれとはまた別のルートとしてございますので、勿論、そういうものも存在しております。

○伊藤構成員
　それと、１つ心配しているのは、要するに、公知申請というのは本邦独自の方法なので、何か有害事象が発症した場合に対してどうするかということです。特に薬物血中濃度などを測定する必要があるかどうか、要するに治験で承認・認可されたものと同じようなやり方でやっていってよいかどうかです。今日聞いていますと、薬用量のところは結構広い範囲でとられていますね。だから、この薬湯量で、もし有害事象が発生した場合にどうしたらいいかということまでここの会議では、踏み込んでいくのではないわけですね。

○医薬食品局審査管理課
　そちらにつきましては、審査の段階で、恐らく今回も公知を御判断いただく中で、承認前に何らかの御検討が必要だというようなものについては検討いただきますし、更に、承認後に必要な調査があればやっていただく。公知の場合は、そこまでの懸念がないというか、その辺りについても十分情報が集まっているということを前提に公知ということになろうかと思いますので、承認の前に、やはりデータが必要であるということであれば何らかの御検討をいただくことになりますし、また、これまでの情報を踏まえて、例えばもう定常的に、いずれの場合でも血中濃度を管理していただくような安全管理方策が必要なものは、承認に際してそのような実施を企業の方に求めてまいりますので、勿論、データのありなしというところはございますけれども、安全性はきちんと確保されるような手だてをしながら審査の段階で整理していくというようなことでさせていただきたいと思います。

○伊藤構成員
　ありがとうございます。

○堀田座長
　そのほか、全般を通して何か御意見。
　藤原先生。

○藤原構成員
　今回の要望でも抗がん剤をたくさん、うちの学会、臨床腫瘍学会ですけれども、そういうのをたくさん出しましたけれども、例えばこの会議を経て開発要請をした場合に、企業にとってのメリットというのは、新薬統一加算である程度いろんな恩恵を受けられるというのは１つあると思うのですけれども、複数のコンパウンドを持っている会社なんかにとっては、多分、開発要請は、この会議で医療上の有用性が高いと考えて要請しているわけですから、実際に治験をやったり、PMDAの相談に行ったり、PMDAでの審査のときに、薬事承認上とか治験相談上の何らかの減免とか、ラッキーなところとか、そういうのはないのでしょうか。それとも、従来の薬事承認のハードルをそのまま要求して、開発要請で医療上の有用性は高いけれども、粛々と治験をやってくれというスタンスなのか、その辺がよくわからないのです。

○医薬食品局審査管理課
　残念ながら、今ちょっと手数料の減免などの制度というのはとっておりません。ただ、オーファンに当たるようなものであれば、オーファンの指定をさせていただくということで、オーファン自体は、最近、相談も手数料変更を行いましたし、申請などの手数料も違っていて、優先審査も受けられるということがございます。エビデンスがどうかというようなことに関しては、やはり有効性、安全性がきちんと確保されるということについて、どれぐらいのものが必要かと。
　ただ、今回の検討の俎上に上がっているものは、海外で標準的に使われているということで、海外では相当の使用実績と安全性に係る情報があるわけなので、十分その辺りも勘案しながら、何でもかんでも国内で求めるということではなくて、そこは、科学的に必要なものは必要、ただ、何でもかんでもないというところは、個々の品目ごとによく判断をしていくということになろうかと思います。

○医政局研究開発振興課
　若干補足させていただきます。この検討会でのスキームにおける薬事上の配慮について言いますと、単なる開発要請して、あとは企業任せということでなくて、公知申請の部分に関しては、ワーキンググループで御検討いただいて、企業見解が妥当かどうか、公知申請に該当するかどうかという報告書をまとめていただき、それを公知申請に際して活用できることになっています。その点では、通常の公知申請のスキームのように、単に学会の要望を受けて製薬企業に対して開発要請して、承認申請データパッケージを一から作ってください、ということとは異なっており、そこのところは配慮しているということかと思います。

○藤原構成員
　学会に出す前にいろいろ考えたのですね。適応外、今回とても多いのですけれども、公知申請の従来の基準からすると、多分、フェーズ３、ランダム化比較試験がないとなかなか公知申請に乗りませんよというスタンスで運用されてきたように外から見えますし、そうすると、大体の品目は片づいてきましたけれども、がんの領域とかも、小児科もそうですけれども、ランダム化比較試験までできないような患者数の少ない疾患って物すごく多いのですね。だから、第?相試験のデータとかがたくさんあるのだけれども、それで公知申請できるのかというと、多分、今までの基準からいくと無理だろうと。でも、実際に医療上の有用性は非常に高いと、現場では使っているとかいうのがたくさんあるわけですので、そういうものに関して、今回も、ランダム化比較試験がないから自動的に公知認めませんなんて言われたら、一体いつになったら、我々、現場は薬が使えるようになるのだろうというのがあるので、次のワーキングのグループに投げる前に、医薬局として、?相レベルで広く使われていて有効性も安全性もみんな持っている、でも、公知申請というきちっとしたハードルにはいかないというところをどう対応するのかというのをワーキングにちょっと教えておいてあげた方が、ワーキングは非常に作業がしやすいと思います。

○医薬食品局審査管理課
　御指摘ありがとうございます。実は先ほどもちょっと話が出ましたけれども、今、薬事法の制度の改正などのいろいろな検討をいただいている中で、法律まで何かをするということではないのですけれども、御指摘にあったように、非常に患者数が少ないなどの理由で、実質的には大規模な試験ができないような疾患というのがあって、その辺りは非常に開発が大変であって、現実、できないことを求めるようなことがあってはならないと。ただ、そこに対していろいろ有効性、安全性をどう補完していくのか、今も、第?相試験が豊富にあってというような御指摘がありましたけれども、最終的には個別にその辺りを判断していくことにはなろうと思いますけれども、どういう格好で有効性、安全性をある程度確保しながら、現実、できる範囲のことをやっていただいて審査ができるのか、その辺はちょっと私どもも今後引き続き検討させていただきたいと思います。

○堀田座長
　是非よろしくお願いします。抗がん剤の評価のガイドラインというのがありますね。それによると、第?相試験が求めるのは五大がんだと。それ以外はそんなに厳しくはないはずなのに、現場に行くと、比較試験がありませんねという話になってしまうということも聞きますので、そこら辺りをちょっと整理していただければ幸いです。
　白幡先生。

○白幡構成員
　このワーキンググループでもう一度再確認してほしいのですけれども、医療上の有用性というのも、今まで、有効性、安全性という観点で、途中から、γグロブリンの皮下注の製剤のときに利便性というのが入ってきたと思うので、それも医療上の有用性の判定の中に入るということをもう一度確認しておきたいと思います。

○堀田座長
　ありがとうございます。そういう視点もあろうかと思いますが、ただ、区分の中には、そのチェック項目には入っていないというところがありますね。

○白幡構成員
　ええ。ただ、グロブリンの皮下注射はそういうことで公知が認められたという経緯があって、そのとき、座長も、今後はそういう視点も入れて判定していくと発言されたと理解しております。

○堀田座長
　ワーキンググループでの評価のときに、そういうところも踏まえて評価していただくということだと思います。ありがとうございました。ほかはよかったですか。

○医薬食品局審査管理課
　１点だけ。いわゆる申請手数料を減免するという考えだと、一般的に減免した分はどこかから持ってこなければならないとなると、結局、国費だという話になってくるときに、藤原構成員におかれましては、内閣官房の医療イノベーション室の次長ということで、是非そちらの側面からの支援というのも御検討いただきたいと思います。

○堀田座長
　よろしくお願いします。
それでは、予定した議題はここまでですが、事務局の方から案内をお願いします。

○医薬食品局審査管理課
　次回の検討会議につきましては、来年３月か４月ごろの開催をめどとしておりますので、別途日程調整をさせていただきたいと考えております。
　以上でございます。

○堀田座長
　それでは、皆さん、どうも御協力ありがとうございました。これで終了にいたします。