2014年2月12日　薬事・食品衛生審議会　医薬品等安全対策部会議事録

○事務局　定刻になりましたので、「平成25年度第４回医薬品等安全対策部会」を開催いたします。

　本日の部会は公開で行いますが、カメラ撮りは議事に入るまでとさせていただきます。御理解、御協力のほど、よろしくお願いいたします。また、傍聴の方々におかれましては「静粛を旨とし喧噪にわたる行為はしないこと」、「座長及び座長の命を受けた事務局職員の指示に従うこと」など、留意事項の厳守をお願いいたします。

　本日御出席の先生方におかれましては、お忙しい中お集まりいただきまして、ありがとうございます。本日の会議は、金澤委員、國頭委員、倉山委員、林委員より御欠席の御連絡がありました。また、生出委員、三宅委員より御都合により遅れるとの御連絡がありました。また、渡邉委員、矢野委員については、少し遅れているようです。現在14名の委員の方々に御出席いただいております。本部会の定員は22名ですので、定足数に達していることを御報告いたします。

　また、議題２について、国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所薬物依存研究部長の和田清先生に参考人として御出席いただいておりますことを御報告いたします。

　それでは議事に入りますので、カメラ撮りはここまでとさせていただきます。以後の議事の進行は五十嵐部会長にお願いいたします。

○五十嵐部会長　先生方におかれましては、お忙しいところお集まりいただきまして誠にありがとうございます。まず、事務局から審議参加に関する遵守事項について報告をお願いいたします。

○事務局　薬事分科会審議参加規程について御説明いたします。本日の審議事項のうち、議題１は「ミノキシジルのリスク評価の見直し」についてですが、対象企業、競合企業として大正製薬株式会社、ニプロパッチ株式会社からの過去３年度における寄附金等の受取について申告いただきました。なお、競合品目、競合企業については、事前に各委員に資料をお送りして確認をいただいております。申告の結果、全ての委員、参考人より大正製薬株式会社、ニプロパッチ株式会社からの寄附金等の受取はありませんでした。このため、全ての委員が審議及び議決に参加できることを御報告いたします。

　また、審議事項議題２「濫用等のおそれのある医薬品」については、個別の医薬品等に係る審議ではないため、薬事分科会審議参加規程に基づき、影響を受ける企業からの申告を厚生労働省ホームページで公開することをもって、審議及び議決に参加できることとなっております。

　なお、審議参加規程を踏まえ、影響を受ける企業として、一般用医薬品の売上げ上位３社である大正製薬株式会社、武田薬品工業株式会社、第一三共ヘルスケア株式会社とし、これらの過去３年度における寄附金等の受取について御申告いただきました。影響を受ける企業は、事前に各委員に資料をお送りして確認をいただいております。

　それでは、委員からの申出状況について御報告いたします。五十嵐委員より、武田薬品工業株式会社より50万円以下の受取、遠藤委員より、武田薬品工業株式会社より50万円以下の受取、柿崎委員より、武田薬品工業株式会社より50万円以下の受取、斎藤委員より、武田薬品工業株式会社より50万円以下の受取、槇田委員より、武田薬品工業株式会社より50万円超500万円以下の受取、三谷委員より、武田薬品工業株式会社より50万円超500万円以下の受取、三宅委員より、武田薬品工業株式会社より50万円超500万円以下の受取、第一三共ヘルスケア株式会社より50万円超500万円以下の受取、村島委員より、武田薬品工業株式会社より50万円超500万円以下の受取との申告がありました。なお、先にも申し上げましたが、これらの申告については、厚生労働省ホームページで公開させていただきます。審議参加に関する遵守事項についての説明は以上です。

○五十嵐部会長　ありがとうございます。ただ今、事務局から説明がありました審議参加に関する遵守事項について御確認いただけましたか。何か御意見ございますか。

　よろしいですか。では、特にないようですので、競合品目、競合企業の妥当性を含めて皆さんの御了解をいただいたものといたします。

　では、次に配布資料の確認をしていただきたいと思います。事務局お願いいたします。

○事務局　各委員の先生方には事前に資料を送付させていただいておりますが、お手元の資料の御確認をお願いいたします。

　配布資料一覧に沿って御説明いたします。資料１「一般用医薬品のリスク区分について」は、資料1-1-1「再審査期間の終了に伴うリスク評価の検討について(ミノキシジル)」、資料1-1-2「再審査報告書(リアップＸ５他)」、参考資料1-1-1「添付文書(リアップＸ５)」、参考資料1-1「一般用医薬品のリスク区分の変更手順について」、参考資料1-2「一般用医薬品のリスク区分」。

　資料２「濫用等のおそれのある医薬品について」の関係ですが、資料２「濫用等のおそれのある医薬品の成分・品目及び数量について」、参考資料2-1「鎮咳去痰薬の内用液剤の販売について」、参考資料2-2「コデインリン酸塩水和物及びジヒドロコデインリン酸塩等を含有する一般用医薬品の鎮咳去痰薬(内用)の販売に係る留意事項について」、参考資料2-3「プソイドエフェドリン塩酸塩等を含有する一般用医薬品の販売時における購入理由の確認等について」。

　資料３「医薬品等の市販後安全対策について」の関係です。資料3-1「医薬品等の使用上の注意の改訂について」、資料3-2「システアミン塩酸塩を配合した洗い流すヘアセット料の安全性に関する評価について」、資料3-3「月経困難症治療剤『ヤーズ配合錠』投与患者での血栓症に関する注意喚起について」、資料3-4「子宮頸がん予防ワクチンの安全性に関する評価について」。

　資料４「医薬品等の副作用等報告の状況について」の関係です。資料4-1「薬事法第77条の４の４の規定に基づく薬事・食品衛生審議会への副作用・感染症等報告について」、資料4-2「国内副作用報告の状況(医療用医薬品)」、参考資料4-2「薬効分類表」、資料4-3「国内副作用報告の状況(一般用医薬品)」、資料4-4「国内感染症報告の状況」、資料4-5「外国での新たな措置の報告状況」、資料4-6「研究報告の報告状況」、追加資料4-1「国内副作用報告の状況(医療用医薬品)(平成25年４月１日～平成25年７月31日)(当日配布)」、追加資料4-2「国内副作用報告の状況(一般用医薬品)(平成25年４月１日～平成25年７月31日)(当日配布)」。こちらの追加資料の4-1と4-2については、傍聴者の方には印刷の都合上配布されておりません。こちらについては、後ほど厚生労働省のホームページにも掲載されますので御参照いただければと思います。

　資料５「医薬品の感染症定期報告の状況について」の関係です。資料5-1「感染症定期報告感染症別文献一覧表」、資料5-2「感染症定期報告の報告状況」です。

　資料６はその他の関係です。資料6-1「ロドデノール配合薬用化粧品以外の医薬部外品・化粧品の使用者に発生した白斑等に係る報告について」は当日配布です。資料6-2「医療用医薬品の自動車運転等の注意等の記載に関する見直し等について」です。過不足等ありましたらお申し付けください。

○五十嵐部会長　資料はよろしいですか。

　それでは議題に入りたいと思います。まず議題１の審議に入ります。ミノキシジルについて事務局から概要の説明をお願いいたします。

○事務局　それでは、資料1-1-1と資料1-1-2を御用意ください。一般用医薬品のリスク区分について御説明いたします。

　まず資料1-1-1ですが、リアップＸ５、リアップ５はミノキシジルを５％含有する製剤となっております。今般、再審査期間の終了に伴いまして、リスク区分の検討をお願いするものです。本品目は、既に評価が終了しているミノキシジルを１％含有しているリアップの高用量製剤となっておりまして、ミノキシジルを５％含有しております。

　次に、資料1-1-2の医薬品医療機器総合機構の作成した再審査報告書を御用意ください。1ページにありますが、本剤の製造販売後調査は特別調査が3,072例、一般調査が1,185例収集されております。

　３ページの表２を御覧ください。本剤と１％製剤の特別調査における副作用についてまとめた表です。本剤については、１％製剤よりも副作用の発現頻度が高い傾向が認められました。具体的に申しますと、表２の下から５番目にある皮膚及び皮下組織障害は、１％製剤が0.52％の副作用発現率だったところ、本剤では2.28％でした。これについて機構では、濃度依存の懸念は残るものの増加傾向が見られる副作用の主なものは適応部位の皮膚症状で、その程度が非重篤であること、また、情報提供資料で既に注意喚起していることから、現時点での特段の対応は不要と判断したとされております。

　続きまして、４ページの３.に重篤な副作用の記載があります。特別調査で「心不全」が１例、一般調査で「アナフィラキシー反応」「突発難聴」「肝機能検査異常」が各１例報告されております。これらの副作用については、それぞれ１例のみとその報告が少なかったこと、また使用者の背景情報等の詳細が不明であって因果関係が判断できなかったことなどから、機構は直ちに対応をとる必要はないと判断しております。なお、「心不全」については６ページの上に記載がありますが、１％製剤の再審査の部会報告において、循環器系の副作用は最も注意すべき事項で、薬剤師による副作用情報の提供の徹底等の安全対策を実施することが適当とされていることから、本剤についても同様の対応を継続することが適当であると機構は判断しております。

　その一方で、先日、１月29日に開催された一般用医薬品部会で、委員より、心不全が１例のみとはいえ、何かしらの注意喚起が必要ではないかといった御指摘を頂いておりますので、現在その対応方針については機構内で検討しているところです。

　続いて、資料1-1-1の表の一番右端にありますが、安全対策調査会においては、「ミノキシジルは循環器用剤として開発された経緯があり、循環器系の副作用には注意すべきである。また、１症例ではあるが、重篤な副作用として心不全も報告されている。」また、「ミノキシジル１％含有製剤であるリアップは、第１類医薬品として、薬剤師による副作用情報の提供の徹底が図られているところであり、５倍量のミノキシジルを含有する本剤も第１類医薬品とすることが適当である」との御意見を頂き、第１類医薬品とすることは適当とされました。この判断について適切であるかどうか御審議のほどよろしくお願いします。御説明は以上です。

○五十嵐部会長　それでは、今御説明いただきました内容に対して御意見あるいは御質問はいかがでしょうか。特段ございませんか。それでは、第１類の医薬品ということで御承認いただけますか。ありがとうございました。

○事務局　御審議いただきありがとうございました。本日御審議いただいた結果に基づいて手続を進めさせていただきますので、どうぞよろしくお願いいたします。どうもありがとうございました。

○五十嵐部会長　それでは、ただ今御審議いただきましたミノキシジルのリスク区分案については、今後の予定を事務局から今お話ししていただきましたが、それでよろしいですね。ありがとうございました。

　では、次の議題２に移りたいと思います。事務局から概要説明をお願いいたします。

○事務局　それでは、議題２「濫用等のおそれがある医薬品について」、御説明させていただきます。資料２「濫用等のおそれのある医薬品の成分・品目及び数量について」を御覧ください。一般用医薬品のうち、濫用等のおそれのある医薬品につきましては、現在は通知に基づく行政指導により、販売数量の制限等を指導しているところですが、先般、薬事法の改正法案が成立し、新しい販売制度が本年６月から施行されることに伴いまして、法令に基づく販売ルールが設定されたところです。本日はその新しい販売ルールの対象となる医薬品成分とその数量について御審議をいただきたいと考えております。

　資料に沿って詳細を御説明いたします。１.現行の指導通知の内容を御覧ください。濫用等のおそれのある医薬品について、現在は複数の通知により販売制限の指導を行っておりまして、医薬品そのものの濫用防止の目的として、１.２.の二つの通知を発出しております。まず１.の昭和62年の通知では、当時、鎮咳去痰薬の内容液剤の濫用が問題となっていたため、これに含まれていた、コデイン、ジヒドロコデイン、メチルエフェドリンを含む鎮咳去痰薬の内用液剤について、原則一人１本までしか販売しないよう、薬局や販売店に対して指導する通知を発出しております。

　続きまして、２.の平成22年の通知では、当時、コデイン類を含む錠剤の鎮咳去痰薬による濫用の実態が明らかとなったことから、コデイン類を含む鎮咳去痰薬の内用剤全般を対象に、原則一人１包装単位までしか販売をしないよう、同様の指導通知を発出しております。

　３.として、平成23年には、エフェドリン類を含む一般用医薬品を大量購入し、それを原料に覚醒剤の密造が行われるという事件が発生したことを踏まえまして、エフェドリン、プソイドエフェドリンを含む医薬品について、大量又は頻回購入時に、購入理由を確認し、購入理由が不審な場合は、警察への情報提供を行うよう指導する通知を発出しております。これらの通知本文につきましては、それぞれ別紙の参考資料2-1、2-2、2-3として添付しておりますので、後ほど御参照ください。

　続きまして２ページです。改正後の法令です。昨年12月13日に公布されました改正薬事法と、一昨日２月10日に公布されました改正後の薬事法施行規則を抜粋したものを、点線の囲みの中に記載しています。改正後の薬事法第九条では、一般用医薬品の販売時の遵守事項を厚生労働省令で定めることとし、その規定を根拠に、その下に記載しました薬事法施行規則の第十五条の二において、別途濫用等のおそれのある医薬品として指定する医薬品を販売する際に、薬局や販売業者が遵守すべき事項を定めています。第十五条の二の一を御覧ください。ここではイ、ロ、ハ、ニとして薬剤師又は登録販売者が確認しなければならない事項を定めております。イは、医薬品購入者が若年者、これは高校生以下を想定しておりますが、若年者である場合には、氏名と年齢を確認すること。ロは同じ医薬品をほかの販売店で購入していないか確認すること。ハは、適正な使用ために必要と認められる数量よりも多くの医薬品を購入しようとしている場合には、その理由を確認すること。それぞれこのような事項を確認することとしています。

　さらにその下の二の部分では、これらの確認の結果、適正な使用のために必要と認められる数量に限り販売することとしております。

　続きまして３ページです。濫用等のおそれのある医薬品の成分・品目及び数量についてです。先ほど申し上げましたとおり、今回の新しい制度の施行に当たりましては、対象成分を別途指定することとなりますが、その候補としまして、現在の通知による指導において、対象としている成分を指定するとともに、依存性があることが知られており、また近年濫用が報告されております、ブロムワレリル尿素を追加し、計７種類の成分を指定し、これらを含む医薬品を濫用等のおそれのある医薬品として指定したいと考えています。また、適正な使用のために必要と認められる数量につきましては、１包装単位としたいと考えております。その場合、ここに掲げた成分を含有している医薬品を１包装単位を超える数量、つまり２箱以上を購入する場合は、薬局や販売店において、購入理由の確認が行われ、その結果を踏まえて販売が行われることになります。

　なお、対象成分につきましては、ここに掲げた成分以外にも指定すべき成分がないかについて、来年度以降、使用実態等を調査し、引き続き検討を行っていく予定としております。

　４ページ以降には各成分の情報を記載しておりますが、このうち新しく追加するブロムワレリル尿素について御紹介をさせていただきます。７ページを御覧ください。ブロムワレリル尿素は、一般用医薬品のうち解熱鎮痛薬や鎮うん薬、これはいわゆる酔い止め薬ですが、そのほか催眠鎮静薬に配合されております。その下には医療用のブロムワレリル尿素の添付文書の内容を転載しておりますが、効能・効果は不眠症、不安緊張状態の鎮静であり、薬効・薬理としては、大脳の興奮を抑制し、鎮静・催眠作用と抗痙攣作用を示すとされています。また、医療用添付文書の重大な副作用の欄には、依存性に係る記載もされており、連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し、慎重に投与することとされております。そのほかの成分につきましては、従来より販売制限を実施している物質となりますので、説明は割愛させていただきます。

　以上、３ページの３.に記載しました、指定成分のリストと適正な使用のために必要と認められる数量、原則１包装単位１箱とすることについて御審議をお願いいたします。

○五十嵐部会長　質問があるかもしれませんが、その前に本日は薬物依存を御専門にされていらっしゃいます、和田先生に参考人としてお出でいただきました。コメントを頂けますでしょうか。

○和田参考人　国立精神・神経医療研究センターの和田でございます。私たちの研究部では、全国の精神科の病院を対象に、何らかの薬物が原因で精神科の病院に入院、通院している患者の調査を２年に１回繰り返しております。大体傾向は同じですが、2008年、2010年、2012年の３回を見ても、いわゆる鎮咳剤が原因で精神科の病院に入院、通院という方が、全体の2.7％から３％くらい存在します。しかもその中身を見てみると、今回の資料２の３ページの対象成分・品目に挙がっている、鎮咳去痰薬に該当するものがほとんどです。この辺りのことは現実問題として要注意の薬物ということで考えていただいたほうが妥当だろうと思います。

　もう一つ、今回、資料２の３ページの対象成分・品目の５番目です。ブロムワレリル尿素というものですが、これも同じ調査で毎回睡眠剤が原因で、全国の精神科の病院に入院、通院という方々が存在します。薬物の割合で言いますと、この３回の調査では、大体8.5％から11、12％を占めるわけですけれども、その中身は、ほとんどが本日は問題となっておりませんが、ベンゾジアゼピン系という薬物です。ところが、それ以外に調査年によっては患者の数が多いワーストファイブの薬物名として、このブロムワレル尿素が入ってくることがあります。そういう意味ではこれは特異的な薬物です。同時にその薬物への依存症患者が出ているのも事実ですから、これについても何らかの措置を講じるのは妥当だろうということで、私のほうでは資料２の３ページの対象成分・品目については我々の調査から見ても妥当でなかろうかと考えております。以上です。

○五十嵐部会長　ありがとうございました。ただいまのコメントを踏まえて、何か御質問、御意見はいかがでしょうか。皆さん妥当という御判断でしょうか。特にないようですので、それでは、事務局の御説明の方向性で進めることでよろしいでしょうか。

○五十嵐部会長　ただ今御審議いただきました、濫用等のおそれのある医薬品につきましては、今後の予定を事務局から説明をお願いします。

○事務局　本日の審議を踏まえ、今後速やかに医薬品を指定する告示案を作成し、パブリックコメントを実施する等、必要な手続を進めていくこととしたいと思います。

○五十嵐部会長　議題２の審議は以上となります。和田参考人、御説明を頂きまして、ありがとうございました。以降の議題につきましては、特に御説明を求めませんので、御退席されても結構です。どうもありがとうございました。

　それでは議題３にまいります。事務局から資料の説明をお願いします。

○事務局　資料3-1「医薬品等の使用上の注意の改訂について」を御覧ください。昨年11月に開催された前々回の医薬品等安全対策部会で、10月までの改訂を報告しておりますので、今回は11月から１月までに改訂の通知を発出したものについて御報告いたします。平成25年11月に８件、平成26年１月に12件の改訂を行いました。これらの使用上の注意の改訂につきましては、本部会の先生方に事前に御確認を頂いたものであり、また、これらの改訂時にＰＭＤＡメディナビで配信するとともに、ＰＭＤＡの情報提供ホームページと医薬品・医療機器等安全性情報にも掲載しておりますので、詳細な御説明は省略させていただきますが、このうち４点を紹介します。

　まず、表の一番左の列の通し番号13-78、79、81、84、85、88、90～93の10件については、意識障害等が現われることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作には注意するよう患者に十分説明することなどについて、重要な基本的注意の項に追記しました。この内容の詳細については、後ほど資料6-2で御説明いたします。

　また、資料２ページの通し番号13-89のクロピドグレル硫酸塩含有製剤については、重大な副作用の項に間質性肺炎、好酸球肺炎、薬剤性過敏症症候群、後天性血友病を追記するとともに、重要な基本的注意にも、後天性血友病に関する注意喚起を追記したものです。

　また、３ページの13-94、クリゾチニブについては、警告の項の肝不全に関する記載に劇症肝炎が現われることがある旨を追記したものです。また、重要な基本的注意等のＱＴ間隔延長に関する記載に、徐脈に関する記載も追記いたしました。

　最後に、４ページの13-97のドロスピレノン・エチニルエストラジオールベータデクスについて、警告の欄を新たに設け、血栓症が現われ、致命的な経過をたどることがあるので、血栓症が疑われる症状が現われた場合は、救急医療機関を受診するよう患者に説明する旨、追記する等の改訂を行っております。この内容の詳細については、後ほど資料3-3で説明いたします。資料3-1については以上です。

○事務局　続きまして、「システアミン塩酸塩を配合した洗い流すヘアセット料の安全性に関する評価」について御説明いたします。資料3-2を御覧ください。システアミン塩酸塩は、化粧品の洗い流すヘアセット料、以下化粧品パーマ液と言いますが、こちらの成分として用いられており、業界団体によりますと、国内では少なくとも220品目以上のシステアミン塩酸塩を配合した化粧品パーマ液が販売されております。業界団体の自主基準では、チオール基を有する成分の総量はチオグリコール酸換算で７％が上限とされており、国内での化粧品パーマ液で確認されているシステアミン塩酸塩の最大濃度は、この自主基準の上限に相当する8.5％となっています。この度、関係企業より、システアミンの生殖発生毒性について、懸念がある旨の相談を受けたことから、化粧品パーマ液に含まれるシステアミンのリスク評価を行うとともに、安全対策の必要性について検討を行いました。

　資料3-2の１ページから６ページが機構の調査報告書で、主にシステアミンの毒性評価を行っております。４ページから５ページにかけての４.「毒性評価」を御覧ください。ＰＭＤＡの評価では、1998年のBeckman等の論文において、試験で使用されたシステアミン群全ての用量で、胎児の鼻腔、鼻の奇形が認められたことから、最低用量の37.5mg/kg/dayを最小毒性量といたしまして、不確実係数を10として、暫定的な無毒性量を3.75mg/kg/dayと評価しております。この毒性評価を受けまして、厚生労働省で暴露評価、暴露マージンの推計を行っております。

　７ページ以降がその暴露評価の資料になりますが、８～９ページを御覧ください。ここでは化粧品パーマ液の実際の使用方法を踏まえ、頭皮への最大暴露時間を18分、最大暴露面積を全頭皮面積の約20％と見積もっております。

　９ページの(３)経皮的吸収量の推計を御覧ください。こちらではオクタノール／水分配係数と分子量を用いた予測式から、皮膚透過係数を求める方法と、In Vitro試験の結果から皮膚透過係数を求める二つの方法で経皮吸収量を推計しております。その結果、それぞれ0.016mg/kg、0.0084mg/kgと推計されました。

10ページの３.「暴露マージンの算定」を御覧ください。推計した経皮吸収量と暫定的な無毒性量3.75mg/kg/dayとの比を取ることで、暴露マージンは234～447と推計されまして、一般的な不確実係数の100を上回っていることから、通常の使用方法においては、利用者の安全性は確保されていると判断しております。

11ページの４.「追加的な対策」です。通常の使用方法においては、利用者の安全性は確保されていると考えられる一方、暴露量は最小化することが望ましいこと、リスク評価に用いた製品中のシステアミンの最大濃度は、業界自主基準に基づくものであり、確認されてはいないものの業界自主基準の上限を超える製品が販売される可能性も否定できないこと、施術者に対する注意喚起も行う必要があることを踏まえまして、システアミンを含有する化粧品パーマ液について追加的な対応を取る必要があると考えました。

　すなわち、11ページにお示ししておりますけれども、業界団体のシステアミン配合上限の自主基準を周知し、遵守するように指導すること、使用上の注意を追加し、被施術者(お客様)及び施術者(美容師)の両者に対して、不必要な暴露を避けるよう注意喚起を行うことの２点です。

　以上の点につきまして、昨年12月11日に開催された安全対策調査会で御審議いただき、事務局がお示ししましたリスク評価の内容、追加的な対策について妥当であるとされたことから、12月18日付けで各都道府県宛に12ページ以降にお示ししております通知を発出しておりまして、先ほどの２点について、化粧品の製造販売業者等への周知・指導を行うよう依頼しております。資料3-2につきまして、事務局からの説明は以上です。

　続きまして資料3-3、「月経困難症治療剤『ヤーズ配合錠』投与患者での血栓症に関する注意喚起について」御説明いたします。「ヤーズ配合錠」は合成黄体ホルモンであるドロスピレノンと合成卵胞ホルモンであるエチニルエストラジオールの配合剤でございまして、２ページに製品の概要をお示ししていますが、平成22年７月に、月経困難症の効能・効果で承認され、製造販売業者の推計では、これまでに約18万7,000婦人年の患者に使用されております。今般、本剤投与後に血栓症を発現し、死亡に至った症例が報告されたことから、使用上の注意を改訂し、血栓症に関する警告欄を設けるとともに、安全性速報、いわゆるブルーレターを配布し、医療関係者等に対して速やかに注意喚起を行うよう、製造販売業者に指示いたしましたので、御報告いたします。

　１ページに戻っていただき、本剤について製造販売開始当初より、添付文書の重要な基本的注意の項において、他の経口女性ホルモン剤と同様に血栓症に関する注意喚起がなされてきたところですが、昨年６月に本剤との因果関係が否定できない血栓症による国内死亡例１例目が報告されたことを受け、昨年８月に製造販売業者が血栓症に関する注意喚起を目的とした、医療関係者向けの情報提供資材を配布しております。その後、昨年の９月に２例目の国内死亡例の報告があったことを踏まえまして、10月に再度情報提供資材を配布するとともに、本剤を服用している患者が処方医(産婦人科医)以外の医療機関を受診した場合でも、本剤に関連した血栓症を念頭においた診察・治療がなされるよう患者携帯カードを配布しています。その後、本年１月に本剤との因果関係が否定できない血栓症による３症例目の国内死亡例が報告されたことを受けまして、改めて検討を行った結果、３例中２例は死亡に至る数日から数週間前に、血栓症が疑われる症状を訴えて処方医若しくはほかの医療機関を受診しており、適切な診断や治療がもし行われていれば救命できた可能性があること、また、３例中２例は年齢、喫煙、肥満等の血栓症のリスク因子がなかったこと等を踏まえ、迅速に更なる注意喚起を行う必要があると判断いたしまして、１月17日付けで使用上の注意の改訂とブルーレターの配布を行うように製造販売業者に指示しました。

　今回の医療関係者に対する注意喚起のポイントとしては、１ページの中段以降ですが、本剤の服用により血栓症が現われ、致死的な経過をたどることがあるので、血栓症が疑われる症状が現われた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと、また、もし本剤服用中に症状が現われた場合には服用を直ちに中止して救急医療機関を受診するよう患者に事前に説明すること、以上の２点です。

　なお、避妊又は月経困難症の効能・効果を有する他の経口女性ホルモン剤についても、血栓症のリスクがあることが知られておりまして、厚生労働省では、現在、これらの類薬においても添付文書の改訂を予定しているところでございます。資料3-3の説明は以上です。

○事務局　資料3-4「子宮頸がん予防ワクチンの安全性に関する評価について」を御覧ください。子宮頸がん予防ワクチンにつきましては、以前にも本部会に御報告しましたとおり、ワクチンとの因果関係が否定できない持続的な疼痛がワクチン接種後に見られたことから、昨年の６月14日より、積極的な接種勧奨が差し控えられております。昨年の12月25日及び本年１月20日に、安全対策調査会が厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会と合同で開催され、副反応の報告状況等について報告し、安全性について審議がされております。

　昨年の12月25日の会議では、昨年６月に開催された合同の会議の際に、審議会から頂いておりました宿題につきまして、報告をしております。子宮頸がん予防ワクチンの海外における副反応等の状況、子宮頸がん予防ワクチンである「サーバリックス」と「ガーダシル」の２剤の比較、副反応報告がなされた広範囲な疼痛又は運動障害を来たした症例の調査結果を報告しております。それに加えて、実際に患者を診察されている医師等からの発表がなされております。

　また、本年１月20日の合同の会議では、それらを踏まえた論点の整理をして審議がなされております。今後、審議会としての報告書(案)が作成され、積極的な接種勧奨の再開について審議されることとなっております。資料3-4に関する事務局からの報告は以上です。

○五十嵐部会長　ただ今の事務局からの説明に対しまして、御意見、御質問はございますでしょうか。特にありませんか。ありがとうございました。

　次の議題４に移ります。事務局から資料の説明をお願いします。

○事務局　資料4-1を御覧ください。薬事法第77条の４の４の規定に基づく薬事・食品衛生審議会での副作用・感染症等の報告について、御説明いたします。平成25年８月１日から同年11月30日までの４か月間に受け付けた副作用報告等に関する状況ですが、１に示す製造販売業者からの報告と、２に示す医薬関係者からの報告があります。

　１の(1)の製造販売業者からの国内症例の報告状況ですが、今回対象の４か月間で医療用医薬品について１万3,402件、一般用医薬品について95件、合わせて１万3,497件の報告を受け付けております。また、感染症報告は表の右側のとおり、医療用医薬品について37件の報告を受け付けております。11月の部会にて御報告しました、平成25年４月

１日から平成25年７月31日までの前の４か月間の副作用報告は１万4,057件、感染症報告は33件でしたので、報告件数としては大きな変化はありませんでした。

　１の(2)は外国症例の報告状況です。この４か月間で副作用報告が８万8,068件、感染症報告が15件ございました。なお、前の４か月間の報告数は、副作用報告が８万7,997件、感染症報告が９件であり、大きな変化はありませんでした。

　１の(3)は外国での新たな措置の報告状況です。この４か月間で490件の報告を受け付けております。前の４か月間の報告数は431件であり、大きな変化はありませんでした。

　１の(4)は研究報告の報告状況です。この４か月間で429件の報告を受け付けております。前の４か月間の報告数は、434件であり、大きな変化はありませんでした。

　２は医薬関係者からの報告です。４か月間に1,764例の報告を受け付けております。前の４か月間の報告数は、1,938例であり、大きな変化はありませんでした。

　資料4-2～4-6は、副作用報告、感染症報告、外国措置報告、研究報告の概要です。資料4-2の表紙につきましては、注意事項の２に誤りがありましたので、「当日配布、差し替え」と右肩に記載されています表紙に差し替えをお願いいたします。資料4-2を御覧ください。この４か月間に報告された医療用医薬品の国内の副作用報告について、医薬品別、副作用名別の件数を整理したものです。薬効分類別に並べておりますが、薬効分類については、参考資料4-2の表を御参照ください。表の見方に幾つか注意事項がありますので、御注意ください。

　１)これらの副作用報告は、医薬品との因果関係が不明なものを含め製造販売業者等から報告されたものであり、個々に医薬品との関連性を評価したものではありません。

　２)副作用の件数につきましては、平成25年８月１日から平成25年11月30日までに報告されたものですが、同一症例に複数の被疑薬が存在し、同じ症例が複数の企業から報告された場合は重複してカウントしておりますので、ここで報告された件数がそのまま症例数にはなりません。

　３)副作用報告の件数ですが、本報告期間中に報告されたものであっても、本報告期間中に追加情報により因果関係が否定された場合や重篤性が変更となり報告対象外となった場合には、報告件数から除外しております。

　４)報告件数は、副作用名別の件数で示したものであり、１症例で複数の副作用を発現する場合がありますので、報告件数を合計した数が報告症例数になるわけではありません。

　資料4-3を御覧ください。一般用医薬品の国内の副作用報告です。一番左のカラムに薬効群の名前を示しております。こちらを参考に御確認ください。

　続きまして資料4-4は感染症の報告状況です。多くが輸血用血液製剤に関連する感染症の報告です。資料4-5は外国での新たな措置の報告状況です。資料4-6は研究報告の報告状況です。

　続いて追加資料4-1、4-2を御覧ください。始めに説明いたしましたが、これらは印刷の都合で傍聴席には配布しておりません。部会後、厚生労働省のホームページに掲載しますので、そちらを御確認ください。

　平成25年11月27日に実施した、第２回安全対策部会では、平成25年４月１日から平成25年７月31日までに報告された医療用医薬品、一般用医薬品の国内の副作用報告を御報告いたしましたが、資料作成時に手違いがあり、第１回安全対策部会で報告済みの、集計期間が平成24年12月１日から平成25年３月31日までの報告一覧の資料が誤って第２回の平成25年４月１日から平成25年７月31日までの報告一覧の資料として部会に報告されておりましたので、訂正いたします。

　追加資料4-1が医療用医薬品の平成25年４月1日から平成25年７月31日までの国内の医療用医薬品の副作用報告の状況、追加資料4-2が一般用医薬品の副作用報告の状況です。深くお詫び申し上げます。部会後郵送させていただきますので、御確認いただき、御意見、御指摘等ございましたら賜りますようよろしくお願いいたします。なお、期間内に報告された副作用報告は、随時ＰＭＤＡ及び厚生労働省で評価、検討されていることを申し添えます。簡単ではありますが、副作用等の報告状況については以上です。

○五十嵐部会長　それでは、ただ今の事務局からの御説明に対して御意見、御質問はございますでしょうか。よろしいですか。ないようですので、議題の５に進みたいと思います。事務局から資料の説明をお願いいたします。

○事務局　医薬品の感染症定期報告の状況です。資料5-1と5-2です。感染症定期報告は薬事法に基づき、製造販売業者が製品又はその原材料による感染症に関する論文等を報告するものです。今回は昨年８月から11月末までに報告がありました感染症定期報告を取りまとめており、合計で391件の報告がありました。資料5-1「感染症定期報告感染症別文献一覧表」及び5-2「感染症定期報告の報告状況」があり、共に感染症定期報告を基に医薬品医療機器総合機構において整理、作成しておりますが、資料5-2は感染症定期報告の報告ごとの整理で製造販売業者ごと、医薬品の成分ごとに整理していることから、同一文献が複数回掲載されていたり、前回の本部会での報告済みのものもありますので、新規の文献について感染症ごとに整理している資料5-1を用いて説明いたします。

　資料5-1、昨年８月から11月末までに新たに報告された135件の文献及び報道記事等をまとめております。今回、比較的報告が多かった感染症は４ページ中ほどから、６ページにかけて概要がある鳥インフルエンザに関するものが16件で最も多く、その中でも中国でのインフルエンザＡのＨ７Ｎ９の報告が多くありました。また９ページからのウイルス感染に関するものが同じく16件あり、中東での新規のコロナウイルス感染事例などについて報告がありました。

　次いで11ページ中ほどから12ページの中ほどにかけての各国における薬剤耐性結核菌の感染事例や牛の結核に関する報告が12件です。委員の皆さまには当会議の資料を事前に送付しておりますが、国立感染症研究所の渡邉委員、石井委員、国立医薬品食品衛生研究所の新見委員には資料を御確認いただくとともに、事前に御意見、コメントの提出をお願いしておりました。御意見等をお願いした委員からは新たに安全対策措置を講ずるものはなく、また今回は特段のコメントをするものもなかったと伺っております。資料５については以上です。

○五十嵐部会長　それでは事務局からの御説明に対して御意見、御質問はありますでしょうか。

○大野部会長代理　最近、中国での鳥インフルエンザの発生に関する報告をずいぶん受けますが、以前はエジプトでも結構出ていたと思います。最近はエジプトからの報告が全然上がってこないのですが、それはエジプトの政治混乱などで調査ができなくなったということなのでしょうか。それとも実際に起きなくなったのか、その辺が気になっていますが、いかがでしょうか。

○事務局　エジプトの発生状況については把握できておりません。今回のものは文献等で上がってきたものについてのみ報告しておりますので、実際にエジプト等でどれくらい発生しているかについては今、手持ちの情報はございません。

○大野部会長代理　分かりました。

○渡邉委員　エジプトで起こっているのはＨ５Ｎ１で、これは少数ながら報告はあります。中国の場合にはＨ７Ｎ９で、この１月２月、特に春節に絡んで非常に患者数が増えてきていると思います。

○大野部会長代理　エジプトではかなり鎮静化してきたという、そういうことなのでしょうか。

○渡邉委員　実際の数としては、鎮静化というか、数としては出ております。先生がおっしゃるように、政情不安等で裏に隠れた数がどのぐらいあるかはよく分かりませんけれども、少なくとも報告事例はあります。

○大野部会長代理　ありがとうございます。

○五十嵐部会長　ほかに御質問はいかがですか。よろしいですか。それでは次の議題６に進みます。資料の説明をお願いします。

○事務局　続いてロドデノール配合薬用化粧品以外の医薬部外品又は化粧品の使用者に発生した白斑等に関する報告について御説明します。資料6-1です。カネボウ化粧品が製造販売するロドデノール配合薬用化粧品の使用者において、製品との関連性が疑われる白斑の症例が確認され、製品の自主回収が昨年７月に行われたことを踏まえ、厚生労働省では、昨年８月８日付けで全ての医薬部外品及び化粧品の製造販売業者に対し、白斑等の情報の有無について自主点検を行い、必要に応じてＰＭＤＡに報告するよう通知しました。この通知に基づき、各社から白斑症例の情報が報告されており、個々の症例について製品との因果関係の評価を順次行ってきました。今般、本年１月23日までに報告された症例の集積状況及び評価結果を取りまとめましたので御報告いたします。

　２.「副作用報告の集積状況」です。厚生労働省が自主点検を指示した昨年８月８日から、本年１月23日までに製造販売業者から報告された全症例数は167件です。そのうち83件について製品との因果関係の評価が終了しております。製品との因果関係の評価については、報告のあった個々の症例について、製品の使用時期と白斑の発症時期との関係、それから使用中止後の症状の経過、使用部位と発症部位との関係、尋常性白斑や老人性白斑等の非薬剤性の疾患との鑑別などを勘案して、製品の使用と白斑発症の因果関係について総合的に評価したものです。

　製品との因果関係が完全には否定できないとされた症例は83件のうち19件ありました。製品との因果関係が否定できない19症例のうち、化粧品のみを使用していた症例が１例、医薬部外品の薬用化粧品を使用していた症例、これには複数の部外品を併用している症例や化粧品を併用している症例も含みますが、18例でした。製品との因果関係が否定できない19症例の詳細は、３ページ以降にラインリストとして示しておりますが、これらの症例で使用されていた製品及びそれに含まれる成分等は様々で、現在のところ、特定の製品や成分に集中して、白斑が生じているという状況では現在のところありません。

　２ページ、３.「今後の対応について」です。今回、製品との因果関係が否定できないと評価された症例の数は、個々の製品の販売量と比較すると、リスクの判断ができるほど集積しているものではなく、特定の製品・成分で症例数が多いというわけでもないので、現時点で回収等の措置が必要な状況ではないと考えておりますが、引き続き白斑等の情報に注意して、適切に対応していただけるよう、改めて業界に対して要請していきたいと考えております。

　なお現在、薬用化粧品等の「使用上の注意」においては、肌に異常が現われた場合は使用を中止するよう注意喚起がなされておりますが、こちらに白斑の症状が現われた場合にも使用を中止するなど、そういう追加の注意喚起の必要性について、厚生労働科学研究の研究班を別途設置しておりますので、こちらで今回の評価結果も示した上で、検討していただく予定です。

　また報告があった症例のうち、情報収集中の症例などまだ評価中の症例がありますので、こちらは引き続き評価を進めることとしております。資料6-1について事務局からの説明は以上でございます。

○事務局　資料6-2について御説明します。厚生労働省及びＰＭＤＡでは添付文書での自動車運転等の危険を伴う作業についての注意喚起の記載状況を整理し、注意喚起の追記が必要なものについて、添付文書の改訂を指示しました。内容については資料6-2の医薬品・医療機器等安全性情報308号の記事で紹介しておりますが、この場で簡単に報告いたします。

　医薬品の使用により意識レベルの低下、意識消失、意識変容状態、失神、突発性睡眠等の精神神経症状の副作用の報告があり、かつ重大な交通事故等の副作用報告がある医薬品や、類似の製剤で既に注意喚起されており同様の事故等の発生が否定できない医薬品については、添付文書に自動車運転等に関する注意等の記載がなされています。一方、このような副作用の報告があっても、事故の副作用報告がないものや、医薬品の服用と自動車運転等による事故との因果関係が明確でない場合などには、添付文書に自動車運転等の注意の記載がされていないものもあります。

　平成25年３月の総務省の厚生労働省に対する「医薬品等の普及・安全に関する行政評価・監視結果に基づく勧告」において、意識障害等の副作用報告がある医薬品について、添付文書の使用上の注意における自動車運転等の禁止等の記載を検討し、記載が必要なものについて、速やかに各添付文書の改訂を指示するよう所見が示されました。この所見に基づき、厚生労働省及びＰＭＤＡでは、添付文書の意識障害等の副作用の記載ないしは症例報告のある医薬品について、添付文書の改訂が必要か検討し、新たに注意喚起を行う必要があると判断された医薬品について、使用上の注意の改訂の指示を通知しました。

　２ページ、具体的な整理方法を説明しますと、意識障害等の副作用報告があり、自動車運転等への注意喚起がないものについて、１)小児のみの適用、入院下のみでの使用等、自動車運転等が想定できない医薬品については、記載不要と判断しました。２)重大な事故事例の報告はありませんが、患者の状態や副作用の症例、類薬での添付文書の記載状況等に鑑み、アルツハイマー型認知症治療剤ドネペジル塩酸塩に自動車運転等の危険を伴う機械の操作に従事しないよう、患者等に十分に説明する旨追記しました。３)また意識障害等の副作用症例の多いもの、類薬や海外での記載状況、薬理作用等から自動車運転等に注意が必要なものについて、自動車運転等を注意すべきと判断し、注意喚起を追記するよう指示しました。

　この評価方法に基づき、自動車運転の注意が必要な医薬品について、先に申したドネペジル塩酸塩のほか、平成25年11月26日付けで２ページの表に示したレボフロキサシン等12品目、平成26年１月７日付けで４ページの別紙１に示した12品目の糖尿病薬に添付文書の改訂を指示しました。

　一方、平成25年11月、自動車運転死傷行為処罰法が成立し、医薬品を含む薬物摂取により、正常な運転に支障が生じる恐れがある状態で運転し、人を死傷させた場合に罰則が強化されたことを背景として、関連学界から抗てんかん薬、抗うつ薬及び禁煙補助剤の使用上の注意の運転禁止の記載の見直しを行うよう要望がきているところです。既に自動車運転の禁止又は注意を記載している医薬品の中には、承認時に安全に使用できる知見がなく、類薬の記載と併せて禁止とされている医薬品もあります。既に自動車運転の禁止又は注意の記載がある医薬品についても、今後安全に使用できる新たな知見等が得られれば検討し、必要に応じて見直すこととしております。説明は以上です。

○五十嵐部会長　二つの事項について御説明をいただきましたが、何か御質問、御意見、いかがでしょうか。

○戸部委員　資料6-1のロドデノール配合薬用化粧品以外の医薬部外品・化粧品の使用者に発生した白斑等に係る報告についての中の２.の報告症例数の説明で、167件中84件が因果関係の評価が終わって、因果関係が否定できない症例が19件ありましたと。残りの64件が情報が不足していて評価が困難ということですが、これは情報が不足していてというのは、どういうことなのでしょうか。不足している情報に何か傾向があるとか、あるいは医療機関によって偏りがあるとか、あるいは情報が不足している製品に何か傾向が見えるとか何かあるのでしょうか。

○医薬品医療機器総合機構　ＰＭＤＡよりお答えします。ＰＭＤＡで因果関係評価、外部の専門委員も含めて因果関係の評価が終了したものが今、83件で、うち19件が、因果関係が否定できないと考えられます。これら19件は使用の時期、適用した部位と発現した部位が一致している、そういった観点から関係が否定できないと判断しております。残りの64件が、評価が困難なもの、あるいは他の疾患、老人性白斑等との判別がつかないといったものです。多いのはやはり年齢に起因するようなもの、老人性白斑の可能性を医師も疑っているような事例で判断ができないもの。それから、やはり昔使っていたなどというような製品でして、どうしても本人が覚えていないと、医師が処方したものではないので、どうしてもやはり情報が不足して、評価が限界だと、そういったものでした。特定の製品で偏っているといったことはございませんでした。

○五十嵐部会長　よろしいですか。ほかにいかがでしょうか。

○大野部会長代理　資料6-2で、疑問に思ったので教えてほしいのです。ボグリボースについて注意が喚起されているのですが、アカルボースについては既にされているのでしょうか。そういう注意なりは。

○事務局　アカルボースについては、表の上から３番目にございます。

○大野部会長代理　上にありますね、分かりました。失礼しました。

○五十嵐部会長　ほかにいかがですか。よろしいですか。ほかにないようですので、この議題６についても終了したいと思います。本日は予定されている議題は以上ですが、事務局からほかに何かございますでしょうか。

○事務局　特にございません。

○五十嵐部会長　ありがとうございました。何か御意見はありますか。それでは今日の部会は閉会とします。どうもありがとうございました。