2013年1月31日　薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会　議事録

○審査管理課長　定刻になりましたので、薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会を開催いたします。本日は、お忙しい中御参集いただき、ありがとうございます。
　最初に、薬事・食品衛生審議会の委員の改選が行われ、当部会につきましても新しく委員の任命が行われたところです。つきましては、お手元にございます医薬品第二部会名簿に即し、委員の先生を私、審査管理課長の赤川から御紹介申し上げたいと思います。新井洋由委員。庵原俊昭委員。本日は御欠席ですが、大槻マミ太郎委員。奥田真弘委員。新たに着任されました川崎ナナ委員。菊池嘉委員。本日御欠席の清田浩委員。佐藤俊哉委員。本日遅れて御出席予定の鈴木邦彦委員。新たに着任された田島優子委員。田村友秀委員。豊見雅文委員。中島恵美委員。濱口功委員。本日御欠席の半田誠委員。新たに着任された福山哲委員。前崎繁文委員。本日御欠席の増井徹委員。山本一彦委員。吉田茂昭委員です。
　また、この部会の部会長ですが、１月28日に開催された薬事分科会において選出が行われており、この医薬品第二部会につきましては、吉田茂昭委員にお願いすることとされておりますので、御報告申し上げます。更に、薬事・食品衛生審議会令第７条第５項の規定に基づき、部会に属する委員のうちから部会長があらかじめ指名する者がその職務を代理するとされております。部会長代理については、部会長から御指名いただくこととなっております。吉田部会長、よろしくお願いします。
○吉田部会長　私からは、新井先生にお願いしたいと思いますが、いかがでしょうか。ありがとうございます。それでは、新井先生、よろしくお願いします。
○審査管理課長　部会長代理につきましては、新井先生にお願いしたいと思います。どうぞ、よろしくお願いいたします。新井先生、部会長代理席に御移動をお願いいたします。現在のところ、当部会委員数20名のうち、15名の委員の御出席をいただいていますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。それでは、吉田部会長、以後の進行をお願いします。
○吉田部会長　本日の審議に入ります。事務局から、配布資料の確認と、審議事項に関する競合品目・競合企業リストについての御報告をお願いします。
○事務局　資料の確認をいたします。本日は、席上に議事次第、座席表、当部会委員の名簿を配布しています。議事次第に記載されています資料１～11を、あらかじめお送りさせていただいています。このほか、当日配布資料として、資料12「医薬品第二部会における薬事分科会における取り扱い、毒薬・劇薬の指定の要否及び生物由来製品/特定生物由来製品の要否について」、資料13「専門委員リスト」、資料14「競合品目・競合企業リスト」。また、資料15としまして、佐藤委員からの御質問を配布しております。
　続いて、本日の審議事項に関する競合品目・競合企業リストの報告をいたします。資料14の１ページ、ファムビル錠250mgです。本品目は、単純疱疹を予定追加効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。
　２ページは、アーゼラ点滴静注液100mg、同点滴静注液1000mgです。本品目は、再発又は難治性のＣＤ20陽性の慢性リンパ性白血病に対する効能・効果としており、同様の効能・効果を有する薬剤として、資料に掲げる品目を競合品目として選定しております。以上です。
○吉田部会長　ただ今の事務局からの説明に、特段の御意見等はございますか。ないようですので、本部会の審議事項に関する競合品目・競合企業リストについては、皆様の御了解を得たものといたします。それでは、委員からの申出状況についての御報告をお願いします。
○事務局　各委員からの申出状況です。
議題１ファムビル錠250mg、退室委員なし、議決には参加しない委員は菊池委員です。議題２アーゼラ点滴静注液100mg、同点滴静注液1000mg、退室委員なし、議決に参加しない委員は、奥田委員、前崎委員、山本委員です。以上です。
○吉田部会長　本日は、審議事項が２議題、報告事項が８議題となっています。それでは、審議事項議題１について医薬品医療機器総合機構から概要説明をお願いします。
○機構　審議事項議題１、資料１「医薬品ファムビル錠250mgの製造販売承認事項一部変更承認の可否及び再審査期間の指定について」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。ファムビル250mg錠は、ファムシクロビルを含有する経口抗ウイルス剤です。ファムシクロビルは、体内吸収後に活性代謝物であるペンシクロビルに代謝され、単純ヘルペスウイルス及び水痘・帯状疱疹ウイルス感染細胞において、ウイルス由来のチミジンキナーゼにより一リン酸化体に変換された後、宿主細胞のチミジンキナーゼにより三リン酸化体となりウイルスのＤＮＡ合成を阻害することにより、抗ウイルス作用を示すとされています。
　本邦では、19□年□月に、□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□により「単純疱疹」及び「帯状疱疹」を効能・効果として本剤の承認申請が行われましたが、両適応症ともに第III相比較試験で対照薬のアシクロビルに対する非劣性が検証されなかったことから、本剤の有効性を評価することは困難と判断されました。
　その後、旭化成ファーマ株式会社が申請会社となり、「帯状疱疹」を対象とした追加第III相臨床試験が2004年より実施され、本剤のアシクロビルに対する非劣性が検証されたことから、効能・効果を「帯状疱疹」と変更し、2008年４月に承認されています。今般、単純疱疹を対象とした追加第III相比較試験が実施され、本剤の「単純疱疹」に対する有効性及び安全性が示されたことから、承認事項一部変更承認申請が行われました。
　海外では、1993年12月に英国で「帯状疱疹」の適応症で承認されています。また、「単純疱疹」については、1995年４月に英国で再発型性器ヘルペスの適応症で承認されて以来、2012年11月時点で、米国及び英国等53か国において、再発型口唇ヘルペス、初発型及び再発型性器ヘルペス、性器ヘルペスの再発抑制、帯状疱疹の適応症で承認されています。
　本申請の専門委員としては、資料13に記載されております４名の委員を指名させていただきました。
　審査内容について、臨床試験成績を中心に御説明いたします。有効性については、まず審査報告書９ページ、上から10行目を御覧ください。国内第III相比較試験において、有効性の主要評価項目である投与終了時の有効率は、本剤群81.1％、アシクロビル群87.1％であり、群間差の90％信頼区間の下限値が-13.6％であり、事前に設定した非劣性マージンである-10％以下であったことから、本剤は対照薬のアシクロビルに対して非劣性を検証することができませんでした。
　審査報告書12ページ、「１)臨床データパッケージについて」の項を御覧ください。国内第III相比較試験で非劣性が検証できなかった要因について、「初診以降来院せず」の症例を含む判定不能例は、本剤群で127例中17例、アシクロビル群で116例中６例と、アシクロビル群に比べて本剤群に判定不能例が多く、第III相比較試験では判定不能例を無効例として取り扱ったことが有効性の評価に影響したと考えられました。そのため、申請者は追加第III相比較試験では、観察不能症例や脱落症例を低減させることを期待して、一定期間に数日以上の来院をさせることとともに、フレキシブルな来院が可能な治験スケジュールを設定して実施しました。また、有効性の主要評価項目について、第III相比較試験で用いられた治療効果が総合的に判断される全般改善度ではなく、比較的客観的な評価変数と考えられ、海外臨床試験で用いられている「病変部位(皮疹)が治癒するまでの日数」と設定されました。その他、単純疱疹の治療薬として、アシクロビルよりもバラシクロビルが汎用されている現在の医療環境を踏まえ、対照薬としてバラシクロビルが設定され、追加第III相比較試験が実施されました。以上の追加第III相比較試験における試験計画の変更については、受入可能なものと機構は判断しています。
　審査報告書10ページ、上から５行目を御覧ください。追加第III相比較試験における有効性の主要評価項目である全ての単純疱疹の病変部位が治癒するまでの日数について、バラシクロビル群に対する本剤群のハザード比が0.918、95％信頼区間は、下限値で0.774、上限値で1.088であり、95％信頼区間の下限値が事前に設定された非劣性マージンである0.76を上回り、対照薬であるバラシクロビルに対する本剤の非劣性が示されたことから、単純疱疹に対する本剤の有効性は期待できると考えております。
　次に、安全性についてですが、審査報告書11ページの表を御覧ください。追加第III相比較試験における有害事象の発現について、バラシクロビルと比較して、本剤群で発現率が高かったものの、本剤群で多く認められた事象は、鼻咽頭炎及び傾眠で、いずれも軽度～中等度であり、バラシクロビルと比較して、安全性上の懸念となる差異は認められていないと判断いたしました。
　また、審査報告書17ページの表を御覧ください。本剤の単純疱疹を対象とした臨床試験と、帯状疱疹を対象とした臨床試験における有害事象の発現状況を比較しましたが、単純疱疹及び帯状疱疹で認められた事象はほぼ同様であり、新たな安全性のリスクが生じる可能性は低いと考えております。
　以上の審査を踏まえ、本剤の単純疱疹を効能・効果として承認して差し支えないとの結論に達し、本医薬品第二部会で御審議いただくことが適当と判断いたしました。本申請の再審査期間は４年とすることが適切と判断しております。なお、薬事分科会には報告を予定しています。
　また、佐藤委員より事前に２点コメントをいただいていますので、御説明いたします。１点目は、審査報告書10ページ、脚注18についての御質問です。国内追加第III相比較試験の非劣性マージンの設定根拠に関して、0.58の平方根が厳しいマージンであるためには、２より小さな「べき乗根」を用いることが通常でなければならないという御指摘をいただいています。申請者は、ハザード比の上限の0.58を非劣性マージンとして設定する場合と比較し、平方根を用いて算出した0.76を非劣性マージンとして設定する方がより厳しいと説明しておりますが、非劣性マージンの設定に関して２より小さな「べき乗根」を用いることが慣例的であるとの考え方は、単純疱疹の領域では定まっておりません。したがって、記載については「非劣性マージンはより厳しく設定すべきと判断される」との部分を、「非劣性マージンはハザード比の95％信頼区間の上限値である0.58と比較して、より保守的な値を設定すべきと判断され」と変更した上で、御提案いただきました「シミュレーションの結果からハザード比0.76であれば治癒までの日数の中央値は１日以上劣らない」との臨床的な解釈を補う説明を追記させていただくこととしたいと思います。
　また、審査報告書13ページの上から２、３行目について、機構の見解としては、「対照薬をバラシクロビルとすることは受け入れ可能と考えられること」と記載していますが、III相比較試験に関する対面助言において、機構がバラシクロビルを対照薬とすることを勧めていることから、適切な表現に修正すべきではないかとの御意見です。本件についても、先生からの御指摘を踏まえ、「対照薬をバラシクロビルとすることは適切と考えること」との表現に修正させていただきたいと考えています。以上です。御審議のほど、よろしくお願いします。
○吉田部会長　佐藤先生、いかがでしょうか。よろしいですか。それでは、他の委員の方からの御質問、御意見をお願いします。
○前崎委員　国内第III相試験は、免疫が正常な患者を対象とした試験なのですが、欧米ではＨＩＶや幹細胞移植などの免疫不全の患者で使用されることがあると思います。欧米の添付文書もそのような適応症もあると思うのですが、この国内では基本的な注意事項に、免疫低下を伴う患者に対する有効性、安全性は確立していないと書いてありますが、そのような患者に対しては、投与に関しては特に制限はしないということで解釈して宜しいのですか。
○機構　臨床試験においては、薬効評価のためにある程度一律の基準に則った患者を対象とすべきだと思いますので、御指摘のような患者を対象とすることはなかなか難しく、組み入れづらいこともありますので、これらを対象とした臨床試験は実施されておりません。しかしながら、実際には、御指摘のような患者にも使われることが想定されますので、今後の製販後調査等の中で、十分検討していきたいと考えています。
○前崎委員　そうすると、海外のデータに関しては、少し添付文書の内容に入れるなどしないと、用法・用量なども若干違ってくると思いますがいかがでしょうか。
○機構　国内外の臨床試験での用法・用量が明らかに異なっておりますので、海外のデータを記載することは困難と考えております。国内の臨床試験で用いられた用法・用量に基づき承認いたしますので、臨床試験成績は国内の臨床試験を記載するしかないと思います。
○吉田部会長　海外の情報を取って記載を追加することはできないのですか。それとも、情報がないのでしょうか。
○機構　海外の臨床試験成績はありますが、投与方法が全く異なっていまして、今回日本で承認させていただく用法・用量とは違うものとなっています。本邦での承認用法・用量と異なるため、海外臨床試験の成績を記載することは難しいと考えます。
○吉田部会長　比較性がないということですね。前崎先生、よろしいですか。ほかにございますか。基本的には、帯状疱疹と同じ形でということですので、既に投与経験も相当あり、安全性の上でもそれほど大きな問題が起こることはあまり予測されないということだと思います。よろしいですか。
　では、特に御意見がございませんので、議決に入りたいと思います。なお、菊池委員におかれましては利益相反に関する申出に基づいて、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。それでは、本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告させていただきます。
　それでは、審議事項議題２に移ります。医薬品医療機器総合機構から御説明をお願いいたします。
○機構　審議事項議題２、資料２「医薬品アーゼラ点滴静注液100mg及び同点滴静注液1000mgの生物由来製品及び特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定並びに毒薬又は劇薬の指定の要否について」、医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。本剤の有効成分であるオファツムマブ(遺伝子組換え)は、Ｂ細胞の細胞膜表面に特異的に発現するＣＤ20を標的とするヒト型モノクローナル抗体です。本剤は、細胞表面のＣＤ20と結合し、腫瘍細胞に対して補体依存性細胞傷害作用及び、抗体依存性細胞傷害作用を示すことにより、抗腫瘍効果を発現すると考えられています。今般、本剤は慢性リンパ性白血病、以下ＣＬＬと略しますが、ＣＬＬに対して効果を示す薬剤として承認申請されました。なお、本剤は平成23年８月に開催されました当医薬品第二部会での審議結果を踏まえて、希少疾病用医薬品に指定されております。
　本剤は、審査報告書の５～６ページに記載をしていますように、平成24年10月時点においてＣＬＬに関する適応にて、欧米を含む39か国で承認されています。
　本品目の専門協議に御参加いただいた専門委員は、お手元の資料13にございますとおり、９名の委員です。以下、本剤の承認審査の概要を御説明いたします。今般の承認申請では、主な臨床試験成績として、本邦及び韓国で実施された一つの国際共同第I/II相試験成績及び、海外で実施された一つの第II相試験成績が提出されました。
　有効性については、審査報告書の69ページ、上から13行目以降にお示ししますように、再発又は難治性のＣＬＬ患者における本剤の有効性及び安全性を検討した日韓共同第I/II相試験、及び海外第II相試験における最良総合効果に基づく奏効率の結果から、当該患者に対する本剤の一定の有効性は示されたと判断いたしました。
　安全性については、本剤の使用において注意すべき有害事象としては、審査報告書69ページ下から10行目以降にお示ししますように、infusion reaction、感染症、腫瘍崩壊症候群、血液毒性、腸閉塞、皮膚障害、心障害、血圧低下、肝機能障害及び黄疸、腎障害並びに間質性肺疾患が認められており、注意が必要と考えております。これらの有害事象については、造血器腫瘍に対する化学療法に十分な知識と経験を有する医師による慎重な観察と適切な処置により、忍容は可能と判断いたしました。ただし、日本人における検討症例は限られており、審査報告書の73ページ、上から14行目以降にお示ししますように、製造販売後には本剤を使用した全ての症例を対象として、目標症例数300例、観察期間最長９か月間の調査の実施が必要であると判断し、申請者に対して指示をしております。以上のような審査の結果、機構は「再発又は難治性のＣＤ20陽性の慢性リンパ性白血病」を効能・効果として、本剤を承認することは可能と判断いたしました。
　本剤は、希少疾病用医薬品に指定された新有効成分含有医薬品であることから、再審査期間を10年とすることが適当であると判断いたしました。また、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当し、本剤は生物由来製品に該当すると判断いたしました。本剤の製造販売承認の可否等について、御審議のほどよろしくお願いいたします。
　なお、お手元資料15にございますとおり、事前に佐藤委員から御意見をいただきましたので、機構から回答させていただきます。佐藤委員の御指摘は本邦及び韓国で実施をされた第I/II相試験であるＯＭＢ112758試験(以下758試験)の予定被験者数10例のうち、韓国からは１例のみしか参加しておらず、国際共同試験としての実施の意義が不明確であり、国際共同試験として実施する際には、実施の目的を明確化した上で、その目的が達成されるよう申請者に適切に指導すべきではないか、との御趣旨でした。申請者は、日韓共同試験として計画した経緯として、アジアではＣＬＬ患者が極めて少なく、日本のみでは予定被験者数の組入れが困難であるため、韓国を含め国際共同試験として実施することが適切と考えた旨、説明しております。
　758試験は、予定被験者数10例で、その内訳は日本人８名、韓国人２名と計画されましたが、御指摘のとおり単に登録数を増やすというだけではなく、本来の国際共同試験としての実施目的もよく考慮し、適切な試験を実施すべきと考えます。申請者に対しては、今後国際共同試験を実施する際には、本来の実施意義を踏まえたものとするよう適切に指導してまいります。御説明は以上です。
○吉田部会長　佐藤先生、よろしいですか。それでは、委員の先生方からの御質問、御意見をお願いします。
○川崎委員　本剤では、インラインフィルターが用いられています。審査報告書を拝見したのですが、インラインフィルターを付けることによって、infusion反応を抑えることができたのかという事が、今一つ明確ではありませんでした。このinfusion反応とインラインフィルターとの関係、それから今後インラインフィルターをどう扱っていくかという事をお聞きしたいと思います。
○機構　御指摘いただいた点は、審査報告書の55ページ、１行目にお示ししますように、インラインフィルターを使用する必要性について説明を求めたところです。申請資料では、旧製剤と新製剤二つの製剤について説明されております。旧製剤は、クエン酸緩衝液、新製剤は酢酸緩衝液を使った製剤です。旧製剤は、規格の範囲ではあるものの不溶性の微粒子が認められていまして、欧米での承認時の製剤である旧製剤について、欧米の承認時にインラインフィルターが同梱されていた経緯がございます。
　一方、本邦での申請製剤である新製剤は、旧製剤と比べて不溶性微粒子の数は減少しており、もちろん規格の範囲内でもございます。また、758試験でインラインフィルターを使用することが規定されたことも踏まえ、製造販売後においてもインラインフィルターを使用すべきであると考えております。添付文書では、インラインフィルターを使用する旨を注意喚起し、情報提供をさせていただく予定です。
○吉田部会長　納得されていないような雰囲気ですが、これでよろしいのですか。
○川崎委員　今お答えいただいたところは私も拝読しました。途中で製法変更をされたことに関して、品質に関する箇所ではコンパラビリティーが確認されたと書いてあるにも係わらず、結果的には、良い方向に向かったのですが、旧製剤と新製剤とでは品質上の差異がある記載になっておりますので、どういうことなのかと思いました。このインラインフィルターに、infusion反応を抑える効果があるのか、製剤の違いによるのかがこの審査報告書では不明確でしたので、お聞きした次第です。
○機構　インラインフィルターを使用することによる効果については、川崎委員が御指摘のように、現状では不明であるとしか言いようがないと考えております。審査報告書の54ページにございますとおり、402試験において、最初の用量で過敏症の発現が多かったことから、インラインフィルターを使用するようプロトコールが変更された経緯がございます。インラインフィルターに関する規定は、新製剤を用いた臨床試験においても引き続き設定されており、今回はインラインフィルターを使用することが規定された試験成績を基に本剤の有効性及び安全性を審査させていただきました。したがいまして、その試験での設定を製販後も遵守していただく必要があると考えております。
○吉田部会長　よろしいですか。ほかにございますか。他の抗悪性腫瘍剤との併用について、よく分からないので教えて欲しいのですが、基本的には単剤投与でお勧めするということなのでしょうか。
○機構　単剤投与を推奨しております。
○吉田部会長　市販後の調査は全例ということになっていますが、その中で、例えば他の抗がん剤との併用例をある程度集めてもらえれば、ある程度安全性などについても言えるようになって、このような条件が外れる可能性もあると思いますが、この辺りは、併用してはいけないと言っているわけではないのでしょう。
○機構　全例調査の実施を予定しておりますので、併用薬の情報についても収集をさせていただく予定です。
○吉田部会長　ですから、「併用してはいけない」とはどこにも書いていないので、「併用薬については市販後の成績でデータを取ります」という意味でよろしいのですか。
○機構　はい。
○吉田部会長　ほかにございますか。
○佐藤委員　今の点は、本当にそうなのでしょうか。効能・効果のところを、当初は何も縛りをつけない慢性リンパ性白血病だったのが、「再発又は難治性」と加えています。それは、「『初回治療の方に安易に使われないように』という御指摘が専門協議であった為」と書かれています。今の点は、開発中の臨床試験で併用のレジメンも検討されていますから、むしろ申請者が併用レジメンの臨床試験をもって、新たに申請してくるべきものではないのでしょうか。
○機構　説明が少し適切でなかった点がございますので、補足させていただきます。推奨は、単剤投与です。仮に製造販売後に併用例があれば、そのような情報も収集をする計画となっております。それから、審査報告書の56ページにございますように、現在クロラムブシルやフルダラビン・シクロホスファミドレジメンとの併用に関して開発が進んでおりますので、併用の可否については、それらの試験結果を踏まえて改めて評価する必要があると考えております。
○吉田部会長　分かりました。ほかにございますか。よろしいでしょうか。基本的には、専門医が扱う薬なので、わりと管理はしやすいと思いますし、情報も迅速に交換できるのではないかと思います。その辺りの市販後のネットワーク、情報提供についても、よろしくお願いします。
　では御意見がないようですので、議決に入りたいと思います。なお、奥田委員、前崎委員、山本委員におかれましては、利益相反に関する申出に基づき、議決への参加を御遠慮いただくことといたします。本議題について、承認を可としてよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、承認を可とし、薬事分科会に報告いたします。
　それでは、報告事項についての御説明をお願いします。
○事務局　報告事項議題１、資料３「医薬品アブラキサン点滴静注用100mgの製造販売承認事項一部変更承認について」御説明いたします。アブラキサン点滴静注用100mgはパクリタキセルを有効成分とし、人血清アルブミンを添加物として含有する、抗悪性腫瘍剤です。現在は乳癌の効能・効果で承認をされております。今般、大鵬薬品工業株式会社から「胃癌」及び「非小細胞肺癌」の効能・効果を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされたところです。機構における審査の結果、本品目を承認して差し支えないと判断をしております。
　なお、事前に佐藤委員から、審査報告書の21、22ページにございます、肺癌患者を対象とした国際共同第III相試験の結果の表に関して「ＯＳのイベント数がＰＦＳより多くなっているが、解析のタイミング等の補足が必要ではないか」との御指摘をいただいております。御指摘を踏まえ、データカットオフ日、また独立評価におけるＰＦＳの定義を追記させていただきます。
　また、訂正ですが、審査報告書の40ページの表の右のカラムに「海外臨床試験25例及び海外製造販売後の自発報告８例」とございますが、それぞれ24例と９例の記載ミスでございます。こちらも修正をさせていただきます。
　報告事項議題２、資料４「医薬品フィルグラスチムＢＳ注75μgシリンジ『ＮＫ』、同注150μgシリンジ『ＮＫ』、同注300μgシリンジ『ＮＫ』、フィルグラスチムＢＳ注75μgシリンジ『テバ』、同注150μgシリンジ『テバ』及び同注300μgシリンジ『テバ』の製造販売承認について」御説明いたします。本剤はフィルグラスチム(遺伝子組換え)を有効成分とする注射剤で、日本化薬株式会社及びテバ製薬株式会社より、グランを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品として製造販売承認申請がなされたものです。機構における審査の結果、本剤と先行バイオ医薬品でありますグランの同等性、同質性が認められ、平成21年３月４日付の「バイオ後続品の品質・安全性・有効性の確保について」に基づき、先行品のグランのバイオ後続品に該当すると判断をいたしました。したがって、グランと同じ造血幹細胞の末梢血中への動員等の効能・効果で承認して差し支えないと判断をしたところです。
　報告事項議題３、資料５「医薬品タケプロンカプセル15、同カプセル30、タケプロンＯＤ錠15、同ＯＤ錠30、オメプラール錠10、同錠20、オメプラゾン錠10mg、同錠20mg、オメプラゾール錠10mg『マイラン』、同錠20mg『マイラン』、パリエット錠10mg、ラベプラゾールＮａ塩錠10mg『オーハラ』、ネキシウムカプセル10mg、同カプセル20mg、パセトシンカプセル125、同カプセル250、パセトシン錠250、サワシリンカプセル125、同カプセル250、サワシリン錠250、アモリンカプセル125、同カプセル250、アモリン細粒10％、クラリス錠200、クラリシッド錠200mg、クラリスロマイシン錠200mg『マイラン』、クラリスロマイシン錠200mg『タカタ』、フラジール内服錠250mg、ランサップ400及び同800ランピオンパックの製造販売承認事項一部変更承認について」御説明いたします。ヘリコバクター・ピロリは胃粘膜に感染して胃炎を起こし、胃粘膜の慢性炎症を背景として、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍等の上部消化管疾患を引き起こすとされております。本邦では、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、胃ＭＡＬＴリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病及び早期胃癌に対する内視鏡的治療後、胃におけるヘリコバクター・ピロリ除菌療法として、プロトンポンプ阻害薬とアモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの３剤併用療法による一次除菌療法及び一次除菌が不成功であった患者に対して、クラリスロマイシンをメトロニダゾールに変えた３剤併用療法による、二次除菌療法が承認されております。
　2011年12月の日本消化器学会、日本消化器内視鏡学会及び日本ヘリコバクター学会より、ヘリコバクター・ピロリ感染症の慢性胃炎に対するヘリコバクター・ピロリ除菌療法に関する要望書が提出されたことを受け、申請者は公表論文等に基づき、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎における、ヘリコバクター・ピロリ除菌療法の効能・効果を取得することは可能と考え、今般製造販売後承認事項一部変更承認申請がなされました。機構における審査の結果、資料番号５に記載しました効能・効果及び用法・用量にて承認して差し支えないと判断をしたところです。
　報告事項議題４、資料６「医薬品ジェムザール注射用200mg、同注射用１g、ゲムシタビン点滴静注用200mg『ヤクルト』、同点滴静注用１g『ヤクルト』、ゲムシタビン点滴静注用200mg『サワイ』、同点滴静注用１g『サワイ』、ゲムシタビン点滴静注用200mg『ＮＫ』、同点滴静注用１ｇ『ＮＫ』、ゲムシタビン点滴静注用200mg『ホスピーラ』及び同点滴静注用１ｇ『ホスピーラ』の製造販売承認事項一部変更承認について」御説明いたします。本剤は代謝拮抗剤に分類される抗悪性腫瘍剤であり、現在は非小細胞肺癌、膵癌、胆道癌、尿路上皮癌、手術不能又は再発乳癌、がん化学療法後に増悪した卵巣癌の効能・効果で承認されております。
　本剤につきましては、医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議において、公知申請への該当性に係る報告書が取りまとめられ、平成24年９月６日に開催された本部会において、事前評価をいただいたところです。事前評価を踏まえ、日本イーライリリー株式会社、高田製薬株式会社、沢井製薬株式会社、日本化薬株式会社及びホスピーラ・ジャパン株式会社から、「再発又は難治性の悪性リンパ腫」の効能・効果及び用法・用量を追加する一部変更承認の申請がされたところです。機構における審査の結果、本剤を承認して差し支えないと判断をしたところです。
　続きまして、報告事項議題５、資料７「医薬品タキソール注射液30mg、同注射液100mg、パクリタキセル注30mg/5mL『ＮＫ』、同注100mg/16.7mL『ＮＫ』、パクリタキセル注射液30mg『サワイ』、同注射液100mg『サワイ』及び同注射液150mg『サワイ』の製造販売承認事項一部変更承認について」御説明いたします。本剤はタキサン系の抗悪性腫瘍剤で、現在は「卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、子宮体癌、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、食道癌、血管肉腫、進行又は再発の子宮頸癌」を効能・効果として承認されております。本剤についても医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議において、公知申請の該当性が取りまとめられ、平成24年９月６日に開催された本部会において事前評価をいただいております。今般、事前評価を踏まえブリストル・マイヤーズ株式会社、日本化薬株式会社及び沢井製薬株式会社から、「再発又は難治性の胚細胞腫瘍(精巣腫瘍、卵巣腫瘍、性腺外腫瘍)」の効能・効果及び用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされたところです。本件につきましても、機構における審査の結果、承認して差し支えないと判断いたしました。
　続きまして、報告事項議題６、資料８「医薬品ロイナーゼ注用5000及び同注用10000の製造販売承認事項一部変更承認について」御説明いたします。本剤はＬ-アスパラギナーゼを有効成分とする抗悪性腫瘍剤であり、現在は「急性白血病及び悪性リンパ腫」の効能・効果で、静脈内投与の用法・用量が承認されております。本剤につきましても、未承認薬・適応外薬検討会議において、公知申請への該当性に係る報告書が取りまとめられ、本部会における事前評価をいただいたところです。協和発酵キリン株式会社から筋肉内投与の用法・用量を追加する製造販売承認事項一部変更承認の申請がなされております。こちらにつきましても、機構における審査の結果、本剤を承認して差し支えないと判断いたしました。
○事務局　続きまして、報告事項議題７、資料９「医療用医薬品の承認条件の解除について」御説明いたします。２ページにお示ししたように、アブラキサン点滴静注用100mgは、平成22年７月23日に乳癌を効能・効果として承認され、中程にお示ししたように、全例調査に関する承認条件が付されております。このたび、大鵬薬品工業株式会社から、使用成績調査に係る報告書が提出され、機構において審査されましたので御報告いたします。
　３ページにお示ししたように、報告された使用成績調査は、使用した全例、全症例を対象に、目標症例数は300例、観察期間は18週間とされており、平成23年２月14日までに943例の症例が登録され、調査結果がまとめられております。
　安全性については３ページ下部2.に記載しております。安全性解析対象934例のうち、副作用が92.8％、重篤な副作用が19.9％に認められました。
　４ページの表にお示しした本剤に特徴的な重点調査項目の発現状況に関して、臨床試験結果から更なる注意喚起を要するような状況は認められておりません。
　有効性については４ページ下部の3.に記載しております。本調査での奏効率は31.0％、日本人患者での有効性に特段の問題は認められておりません。
　その他、収集された情報も踏まえ、５ページにお示しした添付文書の改訂、適正使用に関する措置等が講じられており、全例調査に関する承認条件の内容については確認できたものと判断しております。
○事務局　報告事項議題８、資料10「優先審査指定品目の審査結果について」御説明いたします。優先審査の取扱いについては、資料の２ページに概要をお示ししています。この制度は、薬事法第14条第７項の規定に基づき希少疾病用医薬品や、その他医療上特に必要性が高いと認められる品目を指定し、他の品目に優先して審査を行うものです。その指定に当たっては、適応疾病の重篤性、医療上の有用性を総合的に評価して判断されます。
　資料の1ページ目にお戻りください。今回の対象品目は、販売名「シナジス筋注用50mg」他３品目、一般名「パリビズマブ(遺伝子組換え)」、申請者は「アボットジャパン株式会社」です。本剤については、記載のような新生児、乳児及び幼児における「ＲＳウイルス感染による重篤な下気道疾患の発症抑制」の効能・効果で、承認事項一部変更承認申請がなされています。
　事前に取りまとめられた医薬品医療機器総合機構の報告書に基づき、本剤の優先審査の該当性について御説明します。資料の一番下のページ数で、８ページの中程、「これらのことから、」の段落を御覧ください。「適応疾患の重篤性」については、今回の申請において対象としている、免疫不全を伴う小児等は、感染に対する防御機構が減弱しているため、ＲＳＶ感染による重篤化リスクが高いと考えられ、生命に重大な影響がある疾患に該当すると判断されました。
　次に同じく８ページの「２．医療上の有用性について」を御覧ください。「医療上の有用性」については、現状においてＲＳＶに対するワクチンや治療薬は存在せず、本剤が唯一のＲＳＶ感染症の重篤化予防の手段です。
　また、９ページの中程ですが、M12-420試験の結果等に基づき、24か月齢以下の免疫不全を伴う新生児、乳児及び幼児においても、ＲＳＶ感染症の発症抑制に対する、本剤の有効性及び安全性は期待できると判断されています。
　以上を踏まえ、本剤は優先審査品目に該当すると判断いたしました。本剤の承認の可否については、今後、機構での審査を経た後に、改めてこの部会で御審議いただく予定です。以上です。
○吉田部会長　ありがとうございました。適用拡大が１剤、バイオの後続品が１剤、公知申請が４剤、承認条件の解除と優先審査の指定ということでございます。委員の先生方からの御質問がございましたらお願いいたします。
○菊池委員　確認なのですが、タケプロンカプセルほかのピロリに対する治療のところで、こちらは内視鏡検査までで良いのでしょうか。病理の所見の確認は要らないということで良いのですか。
○事務局　今回、この内視鏡検査に関しましては、画像所見において、慢性炎症の所見が確認された場合のみで構わないと考えております。もちろん判断に迷うような場合には、病理検査を行うという可能性も否定はできませんが、慢性炎症が確認できた場合には、画像のみで十分であると考えております。
○菊池委員　ヘリコバクター・ピロリが陽性であるというのは、抗体検査と呼気検査どちらで行われるのですか。
○事務局　通常は呼気検査が用いられると思いますが、抗体検査で行うことも可能です。
○菊池委員　添付文書にはヘリコバクター・ピロリが陽性としか書いていないので、その考え方をきちんとしないと、今回の報告書の中で、最も国民に影響があり、お金がかかるという意味も含めてですが、多くの人に関わる問題だと思いますので、この定義付けを、きちんとした方が、恐らく開業医さんもできる話になってきますから、もう少し、きちんと定義付けをした方が良いと思います。
○事務局　こちらは添付文書以外にも企業の方で関連資材を作成して配布することになる予定ですので、資材の方にきちんと手順を書いて情報提供させていただくということで考えております。
○菊池委員　よく分かりましたが、報告書の47ページの辺りにはそういったことが書かれていますが、国民の年齢が上がれば感染者数も増えてきますので、そういった意味での影響度はかなり大きな話で、今回もいろいろな製薬会社や学会も関わっていると思いますが、横並びで行ったことは確かに素晴らしく画期的なことだと思いますが、影響の大きさも考えると、この添付文書の書き方だけで良いのかということが、とても疑問に思え、その経済効果の影響も含めて、将来的な査定云々なども含めて、保険診療全般についての配慮が必要なのではないかと思います。
○吉田部会長　回答ございませんか。
○審査管理課長　医療経済的側面につきましては、省内でいいますと最終的には保険局の方で検討されることになると思いますので、この点については保険局の方に申し伝えます。
○吉田部会長　よろしいでしょうか、菊池先生。
　現在、若い人にヘリコバクターの感染者はほとんどいないのですが、50歳代以降にはかなりの感染者がいます。恐らく今回の承認後には、胃癌予防のために除菌しましょうという話になると思います。そこで、本薬を承認したことで、除菌がどれ位行われ、どれほどのメリットが得られたのか、得られなかったのかを、何らかの形で示して貰えればと思います。例えば、現在は３学会が共同で申請しているようですが、学会の方でこの辺りのデータをある程度取りまとめることはできるのでしょうか。大きなスタディがもう既に終わっていますので、今更行うのはなかなか大変なのかもしれませんが、使用方法の問題などは残っていると思いますし、例えばコホートでも良いので、除菌後の成績を追いかけるとか、何かエビデンスになりそうな成績を集めてほしいのです。こういう注文は、市販後の企業に対する要望とは少し違うのかもしれませんが、希望として伝えてほしいと思うのですが、いかがでしょうか。
○鈴木委員　このヘリコバクター・ピロリの感染と、胃癌の発がんというのは、かなりエビデンスがあるデータが出てきております。我が国では胃癌が多いのですから、できるだけ幅広く除菌するということは、非常に重要なことだと思いますので、あまり制限するような話は、私は適切ではないと思います。
○吉田部会長　審議品目ではないので意見だけになりますが、中国で行われた世界唯一とも言える大規模比較試験のサブセット解析では、ヘリコバクター・ピロリの除菌効果があったのは、既に萎縮してしまった人ではなく、萎縮になりかかっている段階の感染者達でした。従って、もう既に広汎に萎縮が起こっている患者さんに対して除菌しても、胃癌の死亡率を改善できるか否かについては、実はまだよく分からない部分もあるのではないかと思うのです。そういった意味で、データが示せるのであれば示してほしいという、そういった意味です。ですから、条件にするなどではなくて、製薬会社と学会等に当第二部会からそういった要望があったということを伝えていただければと思います。
　ほかによろしいですか。特にございませんか。庵原先生、筋注の件はいいですか。この間、話が出ましたが、よろしいですか。
○庵原委員　シナジスはずっと筋注で使っていますので、特にございません。ただ、これは、希少疾病用医薬品の指定に関する申請であって、これから審議ですね。
○吉田部会長　いえ、そうでなくて、ロイナーゼの方ですが。
○庵原委員　ロイナーゼは問題がないということをお聞きしましたので、大丈夫です。
○吉田部会長　分かりました。では、よろしいでしょうか。御意見がないようなので、報告事項につきましては、御確認いただいたものといたします。
　それでは、その他事項についての御説明をお願いします。
○事務局　資料11に基づきまして、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、「公知申請を行うことが適当と判断された適応外薬の事前評価」について、順に御説明します。
　資料の一番下のページ数で１ページを御覧ください。一つ目としまして、リツキシマブにウェゲナー肉芽腫症及び顕微鏡的多発血管炎の適応を追加する要望に係る報告書について御説明します。本剤は３ページからの「３．欧米等６か国の承認状況等について」に記載していますように、アメリカ、カナダにおいて、既に当該効能・効果等により承認されています。また16ページからの「５．要望内容に係る国内外の公表文献・成書等について」の項に記載しておりますとおり、国内外の文献調査の結果、要望内容に関する海外臨床試験成績の文献が公表されていること、教科書や国内外の各種ガイドラインで本剤が推奨されていること、さらに24ページからの「６．本邦での開発状況及び使用実態について」の項に記載していますとおり、国内の臨床現場においても使用実績があることが確認されました。
　以上より、27ページから記載されていますように、本剤の有効性については、海外臨床試験成績でシクロホスファミドとの非劣性が示されているほか、国内では厚生労働科学研究費補助金に基づく研究や、症例報告において有効であると報告されていました。また、安全性については、既承認の適応症にリツキシマブを投与したときと比較して、本剤をウェゲナー肉芽腫症等に使用したときの安全性プロファイルは、類似しており、従来同様に十分な安全対策を講じることを前提に、リツキシマブの安全性は許容可能と考えられました。
　以上を踏まえ、要望内容に関する本剤の有効性及び安全性は医学薬学上公知であると判断されました。効能・効果につきましては、29ページに記載しておりますとおり、要望どおり、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎とした上で、海外臨床試験、国内の研究及び使用実態を踏まえ、効能・効果に関連する使用上の注意において、「既存治療で効果不十分な場合、既存治療が使用禁忌の場合又は再発を繰り返す場合に、リツキシマブの使用を考慮する」旨を記載することが適当と判断されました。
　また、用法・用量につきましては、臨床試験、国内の研究及び使用実態では、要望内容と同じく概ね１回量375mg/平方メートル/週を１週間かけて４回点滴静注であったことから、当該用法・用量が適切であると判断されました。
○事務局　続きまして、「トラスツズマブ(遺伝子組換え)のＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後補助化学療法としてのＡ法(１週間間隔投与)の用法・用量の追加」について御説明いたします。資料11の35ページからになります。今回トラスツズマブのＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後補助化学療法として、Ａ法(１週間間隔投与)の用法・用量の追加に関しまして、日本乳癌学会より要望が提出されております。36～60ページにお示ししておりますが、本要望内容である１週間間隔投与はカナダを除く欧米５か国で承認されておりました。また海外臨床試験成績や国際的な教科書等の記載内容により、欧米等において標準的な治療法に位置付けられていることを踏まえ、検討会議においては要望に関して医療上の必要性が高いと判断されております。なお、この用法・用量につきまして、カナダにおいても先般承認されたとの報告があり、現時点では欧米６か国で承認されております。
　続きまして、公知申請の妥当性に関して、まず有効性について御説明いたします。61～62ページに記載させていただいております。海外臨床試験においては、対照群と比較して無病生存期間の延長等の有効性が示されております。本邦においては、術後補助化学療法として、１週間間隔投与の有効性を検討した臨床試験は実施されておりませんが、既に承認されているＨＥＲ２陽性乳癌に対する術後補助化学療法としての３週間間隔投与で国際共同第III相試験が実施されており、日本人患者と外国人患者との間で明確な差は認められておらず、一定の有効性は認められております。また既承認のＨＥＲ２陽性の転移性乳癌に対する１週間間隔投与、またＨＥＲ２陽性乳癌患者に対する術前補助化学療法としての１週間間隔投与と、他の抗悪性腫瘍剤との併用において、日本人患者に対する本薬の一定の有効性が認められており、その有効性について、日本人と外国人患者の間に明らかな差は認められておりません。
　これらの結果に加えて、先ほど御説明したように、国際的な教科書等でのＨＥＲ２陽性乳癌に対する術後補助化学療法の標準的な治療法として、本薬が位置付けられていること、国内の診療ガイドライン及び教科書の記載内容を踏まえ、日本人ＨＥＲ２陽性乳癌患者に対しても術後補助化学療法としての本薬の１週間間隔投与の有効性が期待できると判断されました。以上を踏まえ、検討会議においてＨＥＲ２陽性乳癌患者に対する術後補助化学療法として１週間間隔投与の有効性は示されていると判断されました。
　続きまして、安全性については62～65ページにお示ししています。海外臨床試験において発現した、主な有害事象の内、本薬投与群で非投与群に比べて発現率が高かった事象はいずれも国内の添付文書で既に注意喚起されている事象でございました。またＨＥＲ２陽性の転移性乳癌及びＨＥＲ２陽性乳癌に対する術前補助化学療法として、本薬１週間間隔投与が本邦でも既に承認されており、１週間間隔投与に関して一定の安全性情報が蓄積されていることも考慮いたしますと、がん化学療法に精通した医師により適切に副作用が管理され、必要に応じて休薬等の処置が実施されるということでございますので、安全性は管理可能であろうと判断されております。
　以上を踏まえまして、本要望について有効性及び安全性は医学薬学上公知であると判断されております。効能・効果につきましては、66ページに記載してございますとおり、既承認内容から変更はございません。用法・用量につきましては、66～69ページに記載させていただいたとおり、要望どおりのＨＥＲ２陽性乳癌患者に対する術後補助化学療法として、Ａ法による１週間間隔投与と同じ内容を設定することが妥当と判断されました。
　なお、術後放射線療法との同時併用については、68ページにお示ししたとおり、海外臨床試験等から、同時併用における心イベント等の発現率が高くなるといった傾向は認められておらず、放射線療法に関する十分な知識・経験を有する医師との連携下において、適切な治療計画に基づき併用される場合には、忍容可能であろうと判断され、現在の「放射線療法との同時併用」に関する注意喚起は削除しても差し支えないと判断されました。ただし、長期の安全性に関する情報は十分に得られていないことから、術後放射線療法との同時併用に関しては、患者の状態に応じて放射線療法を含めた適切な治療計画が必要である旨を添付文書において注意喚起する、また、国内診療ガイドライン等の最新の知見を参照して、同時併用の必要性を含めて慎重に対応する必要があると判断されております。
　続きまして、「リツキシマブ(遺伝子組換え)免疫抑制状態下のＣＤ20陽性のＢ細胞性リンパ増殖性疾患」でございます。この効能につきましては、成人と小児それぞれの要望が提出されてございます。成人につきましては資料11、73～120ページ、小児につきましては121～168ページにございます。対象は異なりますが、要望内容が同様ということで、併せて検討が行われておりまして、今回につきましては73ページからの成人の資料に沿って御説明させていただきます。
　日本造血細胞移植学会より、「造血細胞移植後のＣＤ20陽性ＥＢウイルス関連リンパ増殖性疾患」の効能追加に対して、要望が提出されておりました。しかしながら、備考欄にございますように、ＥＢウイルス関連及び造血幹細胞移植後に限定する必要性が乏しいということで、平成24年３月の検討会議におきまして、先ほど御説明した「免疫抑制状態下のＣＤ20陽性のＢ細胞性リンパ増殖性疾患」として検討すべきとの評価を踏まえ、検討要望を変更して検討が行われました。
　海外等の状況につきましては、74～109ページにお示ししております。欧米での承認はございませんが、海外臨床試験成績や国際的な教科書等の記載内容により、欧米等において標準的療法に位置付けられていると考えられることを踏まえ、検討会議においては医療上の必要性が高いものと判断されております。
　続きまして、公知申請の妥当性に関しての有効性については、109～110ページに記載したとおり、海外臨床試験においてリツキシマブの単独投与に関して一定の奏効率が得られており、有効性が示唆されると判断されております。また、当該海外臨床試験成績や、レトロスペクティブな調査結果に基づき、国内外の教科書等では、本薬単独投与が移植後等の免疫抑制状態下のＣＤ20陽性リンパ増殖性疾患に対する、治療選択肢の一つとして記載されております。国内では症例報告等の公表文献において、小児及び成人のいずれに対しても本薬の投与例が確認されており、これらの症例において本薬による奏効例が確認されています。
　以上の状況を踏まえまして、免疫抑制状態下のＣＤ20陽性のＢ細胞性リンパ増殖性疾患に対して、要望でございます、体表面積１平方メートル当たり375mg、１～８週投与した際の本薬の有効性は示されているものと判断されております。
　続きまして、安全性については110～112ページにお示ししました。先ほどの海外臨床試験、またはレトロスペクティブな調査から、小児及び成人における本薬投与による主な有害事象は、いずれも本薬の国内添付文書で既に注意喚起されている事象の範囲内でございました。本薬の国内小児及び成人での投与例において発現した、治療関連合併症も軽度でございました。
　本薬は375mg/平方メートルで週１回投与、投与回数上限は８回とする用法・用量の承認が既にあり、日本人に対する一定の安全性情報は蓄積されていることも考慮し、造血器悪性腫瘍の治療に精通した医師により、適切に副作用が管理され、必要に応じて休薬等の処置がなされるのであれば、小児及び成人を含む日本人の、免疫抑制状態下のＣＤ20陽性Ｂ細胞性リンパ増殖性疾患に対して、本薬を375mg/平方メートルを週１回、投与回数上限は８回とする用法・用量は管理可能と判断されました。以上を踏まえ、本要望について有効性及び安全性は、医学薬学上公知であると判断されております。
　効能・効果、用法・用量については113～114ページにお示ししたとおり、「免疫抑制状態下のＣＤ20陽性のＢ細胞性リンパ増殖性疾患」を効能・効果とし、既承認の用法・用量と同様の設定をすることが妥当と判断されました。
　続きまして、「ノギテカン塩酸塩」の「小児悪性固形腫瘍」の公知申請の該当性について御説明させていただきます。資料11の169ページを御覧ください。今回日本小児がん学会、日本小児血液学会、現日本小児血液・がん学会ですが、日本臨床腫瘍学会より、「難治性小児悪性固形腫瘍」の効能追加に対して要望が提出されております。備考にございますように、要望は併用に関するものでございましたが、平成24年３月の検討会議において、「単独投与も含めて検討すべきと考える」との指摘がなされており、公知申請の該当性に関しては単独投与についても併せて検討されております。
　170～200ページにお示しした欧米等の状況でございますが、欧米等６か国での承認はございませんが、海外臨床試験成績や欧米等の教科書等の記載内容により、欧米等において標準的な治療法に位置付けられていると考えられることを踏まえ、検討会議においては医療上の必要性が高いと判断されました。
　公知申請の妥当性に関して、有効性を200～203ページに記載させていただいております。小児に好発する悪性固形腫瘍として、神経芽腫、肝芽腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、及びユーイング肉腫ファミリー腫瘍等が挙げられますが、いずれも極めて稀な疾患であり、第II相試験においても特定のがん種に限定せず小児悪性固形腫瘍全体を対象とした試験もあることから、小児悪性固形腫瘍全般について検討されております。
　再発又は難治性IIIの神経芽腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍等の小児悪性固形腫瘍患者を対象とした海外臨床試験では、シクロホスファミド併用下、又は本薬単独投与において完全奏効を含む奏効例が確認されており、本剤の有効性は示唆されていると判断されました。また、国内においては学会抄録を含む症例報告等の公表文献において、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、神経芽腫、髄芽腫、脂肪肉腫、胚細胞腫瘍、線維肉腫、ウィルムス腫瘍、骨肉腫等の再発又は難治性の小児悪性固形腫瘍に対して、本薬を他の抗悪性腫瘍剤との併用で、0.75mg/平方メートルの５日間投与した症例において、奏効例が確認されております。
　以上の内容及び国際的な教科書等の記載内容を踏まえ、小児悪性固形腫瘍に対して本薬の有効性は示されていると判断されました。安全性につきましては、203～206ページに記載してございます。海外臨床試験及び国内の臨床使用実態において、認められた主な有害事象は、いずれも添付文書で注意喚起されている事象でございました。また、本邦では既に他のがん種ではございますが、1.0mg/平方メートル又は1.5mg/平方メートルの５日間静脈内投与(21日間間隔)の用法・用量が承認されていることも考慮すると、海外臨床試験成績等の内容を熟知し、小児悪性固形腫瘍の治療に精通した医師により、患者選択が適切になされ、副作用が管理され、また休薬等の処置も行われるのであれば、日本人の小児悪性固形腫瘍に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用で、本薬を0.75mg/平方メートルを５日間静脈内投与(21日間間隔)の用法・用量は管理可能と判断されました。
　一方で、本薬2mg/平方メートルの５日間連日静脈内単独投与については、本邦の小児悪性腫瘍領域において症例報告等は確認されているものの、成人固形癌患者を対象とした、第I相試験において５日間連続投与時のＭＴＤは本邦においては1.5mg/平方メートル、欧米では2mg/平方メートルとの報告もあり、1.5mg/平方メートルを超える用量に対する忍容性は民族間で異なる可能性が示唆されていると思われます。また他のがん種における、本邦での既承認用法・用量は、「１日１回1.0mg/平方メートル又は1.5mg/平方メートルの５日間連日投与」であり、国内成人患者での２mg/平方メートルの投与経験が全くないことを踏まえると、現時点では本薬２mg/平方メートルを５日間連日、日本人小児患者に対して静脈内投与することの安全性については、懸念があるのではないかと判断されております。
　以上を踏まえまして、併用療法に関しては有効性及び安全性は医学薬学上公知であると判断されました。
　効能・効果、用法・用量につきましては、207～208ページにお示ししたとおり、効能・効果は「小児悪性固形腫瘍」、用法・用量は「他の悪性腫瘍剤との併用で、ノギテカンとして１日１回0.75mg/平方メートル(体表面積)を５日間連日点滴静注し、少なくとも16日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。なお患者の状態により適宜減量する」を用法・用量と設定することが妥当であると判断されました。御説明は以上になります。
○吉田部会長　ありがとうございました。それでは委員の先生方の御意見、御質問がございましたら、お願いします。私は門外漢ですので教えて頂きたいのですけれど、山本先生、リウマチ関連の疾患にリツキシマブが効くというのは、ＣＤ20だけではなくて他の類似した抗原基を認識しているからなのですか。効く機序というのはどういうことになっているのですか。
○山本委員　抗体産生細胞を抑えるという意味合いもありまして免疫グロブリンが減るのですけれども、それだけではスピードがとても早く効く場合があり、おそらくＴ細胞とＢ細胞のインターラクションをブロックする可能性がある。それからＴ細胞をスティムレーションするＢ細胞をエリミネーションするという可能性も考えられていますので、その両方を含めて。もう欧米ではリウマチの標準薬になっております。まだ関節リウマチでは、本邦では認められていません。
○吉田部会長　認められていないのですね。
○山本委員　いないです。
○吉田部会長　有効性の機序が違うとなったときに、例えばリウマチ性の疾患とリンパ腫とで有害事象の出方が違うということもあるのでしょうか。事務局の方で情報を持っていますか。
○事務局　事務局の方からお答えします。薬理作用としてのリツキシマブの効果というのは、抗がん剤として使われた場合であっても、今回のウェゲナーに使われた場合であっても、変わらないと考えております。
○吉田部会長　それはＣＤ20が発現しているということとは関係なく。
○事務局　このリツキシマブ自体はＢ細胞に対してのモノクローナル抗体でございますので、そこを抑えこむという点では一緒と考えております。
○山本委員　ですので、抑えた後にどうアクションを起こすかということは、違ってくるかもしれないということを、今検討されています。
○吉田部会長　ありがとうございました。ほかに質問は、ございますか。
○菊池委員　要望されたことより緩和されているというか、ありがたいことだと思うのですけれども、最後のものも難治性という部分が消えて、小児の固形腫瘍という形の判断になるなど、ＨＥＲ２の過剰産生の部分も、再発性の乳癌ではなくなり、適応がより拡大されているという全般的な判断でよろしいですか。検討をしたら、そちらで良いということになっているということの確認なのですけれども、そういうことなのですね。
○事務局　はい、検討会議においてそのような形で判断されたということでございます。
○吉田部会長　検討会議では、今、菊池先生が言われるように、はじめは難治性などいろいろと入っていたのではないのかと思います。
○事務局　検討会議におきまして、既存の有効性・安全性に関するエビデンスを精査いたしました結果、要望としては最初に出されたようなものが記載されておりましたが、結論としましては、こういった効能・効果にすることが適当だということで、ワーキンググループ及び検討会議の方で御判断いただいたものでございます。
○吉田部会長　他にございますか。それではその他の事項につきましても御確認いただいたものといたします。本日の議題は以上でございますが、事務局から何か報告はございますか。
○事務局　今後の部会の予定でございます。急遽で恐縮でございますが、日程調整をさせていただきまして、次回の部会につきましては、２月25日(月)午後５時から開催させていただければと思います。事前に御案内させていただきましたが、３月13日も開催を予定しております。よろしくお願いいたします。
○吉田部会長　本日はこれにて終了させていただきます。御苦労さまでございました。