2013年2月22日　薬事・食品衛生審議会医療機器・体外診断薬部会　議事録

○医療機器審査管理室長　定刻となりましたので、ただ今から「医療機器・体外診断薬部会」を開会します。委員の先生方におかれましては、御多忙の中、御出席いただき、誠にありがとうございます。
　最初に薬事・食品衛生審議会の委員の改選が行われまして、この部会についても新しく委員の任命が行われたところです。つきましては、お手元にございます医療機器・体外診断薬部会名簿に即して、委員の先生方を私から御紹介いたします。
　それでは、資料を御準備いただきたいと思います。
荒井保明委員、本日は御欠席です。荒川義弘委員、本日御出席の予定ですが、遅れておられるようです。石井明子委員です。今井聡美委員です。梅津光生委員です。梅津委員は御新任です。笠貫宏委員です。川上正舒委員、本日は御欠席です。木村剛委員、本日は御欠席です。齋藤知行委員、本日は御欠席です。塩川芳昭委員です。正田良介委員です。鈴木邦彦委員、本日御出席の予定ですが、少々遅れて来られる旨承っております。高橋好文委員です。武谷雄二委員、本日は御欠席です。田島優子委員、本日御出席の予定ですが、少々遅れて来られる旨承っております。千葉敏雄委員、本日御出席の予定ですが、少々遅れて来られる旨承っております。寺崎浩子委員です。中谷武嗣委員です。西田幸二委員です。濱口功委員です。濱口委員は御新任です。菱田和巳委員です。松岡厚子委員です。村上輝夫委員、本日は御欠席です。桃井保子委員、本日は御欠席です。
尚、退任された委員は、倉根一郎委員です。
　また、この部会の部会長ですが、去る１月28日に開催されました薬事分科会におきまして、選出が行われております。この「医療機器・体外診断薬部会」については、笠貫宏委員が部会長に選出されておりますので、御報告申し上げます。
　更に、薬事・食品衛生審議会令第７条５項の規定に基づき、部会に属する委員のうちから部会長があらかじめ指名する者が、その職務を代理するとされており、部会長代理については、部会長から御指名をいただくこととなっております。笠貫部会長、よろしくお願いします。
○笠貫部会長　引き続き部会長に選任されたことを、大変光栄に思っています。医療機器については、大変大事な時期を迎えたと思っておりますので、各委員の先生方の御協力を得ながら、この責を果たしていきたいと思っています。どうぞよろしくお願いします。
　部会長代理は、引き続き荒井先生にお願いしたいと思いますが、よろしいでしょうか。それでは、荒井先生には、本日御承認を得ましたらお願いするということにしてございますので、本日は御欠席ですが、引き続き荒井先生にお願いすることにいたします。
○医療機器審査管理室長　ただ今笠貫部会長から御指名がありましたとおり、部会長代理については荒井委員にお願いしたいと思います。ただ今荒川委員が御到着しました。
　現在のところ、当部会委員数24名のうち、14名の委員の御出席をいただいておりますので、薬事・食品衛生審議会令に基づく定足数を満たしていることを御報告します。
　続きまして、本日の議題の公開・非公開の取扱いについて御説明します。平成13年１月23日付、薬事・食品衛生審議会決議に基づき、議題１については会議を公開で行い、議題２以降については、医療機器の承認審査に関する議題であり、企業情報に関する内容等が含まれるため、非公開といたします。これより議事に入りますので、傍聴の方によるカメラ撮りはここまでとします。御協力のほど、よろしくお願いします。
　それでは、以後の進行については笠貫部会長、どうぞよろしくお願いします。
○笠貫部会長　それでは、最初に事務局から、本日の配布資料の確認をお願いします。
○医療機器審査管理室長　公開の議題に係る配布資料の確認をさせていただきます。１.公開案件、資料1-1「医療機器の認証基準案について」、資料1-2「医療機器の認証基準案に係る基本要件チェックリスト案について」、参考資料1-1「医療機器の認証基準に関する基本的考え方について」、参考資料1-2「認証基準において引用するＪＩＳ」以上です。不足等がありましたら、事務局にお申出いただければ、私どもから配布いたします。
○笠貫部会長　資料は皆さん、おそろいでしょうか。よろしければ議題１に入らせていただきます。事務局から御説明をお願いします。
○事務局　それでは報告事項議題１「医療機器の認証基準案について」、事務局より御説明します。資料1-1、資料1-2、参考資料1-1、参考資料1-2を御用意ください。初めに参考資料1-1について御説明します。認証基準については、平成17年の改正薬事法の施行によりまして、第三者認証の制度を導入させていただいております。
　現在、我が国には第三者認証機関が13機関あります。厚生労働大臣が基準を定めて指定する指定管理医療機器については、第三者認証機関がその基準に基づいて適合性の評価を行い、認証する形をとっています。
　現在までに管理医療機器の一般的名称1792品目のうち、1365品目、基準数で言いますと824基準が策定されていまして、平成23年度では、新規申請がありました管理医療機器全体の約97％を、第三者認証機関がカバーする状況にあります。裏面に医療機器のクラス分類について記載されていますので、御参考になさってください。
　続いて資料1-1を御覧ください。本日、先生方に御報告させていただく認証基準については全て改正で、資料の表紙にあります「１.パラフィン浴装置認証基準(改正案)」ほか４基準の計５基準です。
　次に資料1-2を御覧ください。こちらは基本要件適合性チェックリストで、今し方申し上げました認証基準(案)の改正５件に対応するものです。
　最後に参考資料1-2ですが、こちらは今回御報告させていただく認証基準において引用しているＪＩＳ規格です。本日御報告させていただく基準に関しては、告示改正を伴うものはありません。これらの内容について、医薬品医療機器総合機構から御説明いただきます。
○機構　医薬品医療機器総合機構より御説明申し上げます。資料1-1を御覧ください。先生方に今回御報告します認証基準(案)は、日本工業規格の改正に伴う(改正案)が５件です。資料1-1の目次を御覧ください。番号１～５までが、日本工業規格、ＪＩＳ規格の改正に伴う(改正案)で、その全てが2012年６月１日にIEC60601-1、エディション３、2005年版に対応して、ＪＩＳＴ0601-1が第２版から第３版として改正されたことに伴いまして、ＪＩＳＴ0601-1の第２版を直接告示引用しているものに対して、第３版対応のために行う基準の改正です。
　また、今回の改正で一般的名称の定義に変更を行うものは、今の目次にあるように、能動型自動牽引装置等に含まれる一般的名称の３名称です。２ページの下段を御覧ください。基準改正時に現状の使用実態に合わせて、一般的名称の定義を記載のとおり、現行から(改正案)へ整備することとしています。
　続いて資料1-2を御覧ください。資料1-2は基本要件適合性チェックリスト(案)です。ＪＩＳ改正に伴う改正５件の基本要件適合性チェックリスト(案)となっています。適宜、日本工業規格改正に伴う文言の見直し、基本要件への適用・不適用、特定文章の確認の記載項目等の見直しを行いました。御説明は以上です。
○笠貫部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御質問、御意見はございますか。今回は認証基準の(改正案)ということです。特段、御意見がないようでしたら、議題１を終了させていただきたいと思いますが、いかがでしょうか。よろしいですか。
　それでは、これで議題１を終了させていただきます。公開で行う議題は以上です。
○医療機器審査管理室長　ありがとうございました。それでは、以後の議題は非公開とさせていただきますので、傍聴の皆様は御退席のほど、よろしくお願いします。
○医療機器審査管理室長　それでは準備が整いましたので、「医療機器・体外診断薬部会」を再開します。まず非公開議題に係る配布資料の確認をさせていただきます。
　２.非公開案件、資料2-1、資料2－2「医療機器『ナビスターＲＭＴサーモクール』及び『ナビスターＲＭＴ』の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査機関の指定並びに医療機器『マグネティックナビゲーションシステム ナイオビ』の高度管理医療機器、管理医療機器又は一般医療機器の指定、特定保守管理医療機器の指定の要否、生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定について(諮問書)」。資料３「医療機器『神経再生誘導チューブナーブリッジ』の高度管理医療機器、管理医療機器又は一般医療機器の指定、特定保守管理医療機器の指定の要否、生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定について(諮問書)」。資料４「医療機器『セレスキュー』の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定について(諮問書)」。資料5-1「医療機器『ギブン画像診断システム』の再審査報告について」。資料5-2「医療機器『オリンパスカプセル内視鏡システム』の再審査報告について」。資料６「医療機器・体外診断薬部会報告品目」。資料７「競合品目・競合企業リスト」。参考資料３「薬事分科会審議参加規程」。参考資料４「クラス分類ルール(平成16年７月20日付薬食発第0720022号厚生労働省医薬食品局長通知)」です。不足等がありましたら、事務局にお申出いただければ、御用意させていただきます。
○笠貫部会長　資料はおそろいでしょうか。よろしければ非公開の議題に入らせていただきます。まず、本日の審議事項に関与された委員と、利益相反に関する申出状況について、事務局から御報告をお願いします。
○事務局　本日の審議事項に関する影響企業について、委員の皆様から寄付金・契約金等の受取状況を伺いましたところ、薬事分科会審議参加規程第12条「審議不参加の基準」又は第13条「議決不参加の基準」に基づき、御退席いただく委員は議題３について梅津委員、議決に御参加いただけない委員は議題２について梅津委員となっています。以上、御報告いたします。
○笠貫部会長　事務局からの報告について御意見はございますか。よろしければ、議題２「医療機器『ナビスターＲＭＴサーモクール』及び『ナビスターＲＭＴ』並びに医療機器『マグネティックナビゲーションシステム ナイオビ』の製造販売承認の可否等について」の審議に入ります。
　本議題の審議に当たりましては、参考人として、東京医科歯科大学医学部附属病院不整脈センターセンター長の平尾見三先生においでいただいています。よろしくお願いします。まず、審議品目の概要について事務局から説明してください。
○事務局　議題２について説明いたします。本議題では、「医療機器『ナビスターＲＭＴサーモクール』及び『ナビスターＲＭＴ』並びに『マグネティックナビゲーションシステムナイオビ』の全３品目に関する製造販売承認の可否等」について御審議いただきます。「ナビスターＲＭＴサーモクール」及び「ナビスターＲＭＴ」については資料2-1、「マグネティックナビゲーションシステム ナイオビ」については資料2-2に、分けて編纂しています。審査報告書は３品目をまとめて記載し、資料2-1及び資料2-2の両方に同じものが編纂されています。
　まず、資料2-1の「審査報告書」のタブをお開きください。１ページです。販売名「ナビスターＲＭＴサーモクール」及び「ナビスターＲＭＴ」の一般的名称は、アブレーション向け循環器用カテーテル。申請者はジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社です。販売名「マグネティックナビゲーションシステムナイオビ」の一般的名称は、心臓マッピングシステムワークステーション。本部会にて新設を諮問しており、申請者はシーメンス・ジャパン株式会社です。
　審査報告書の８ページを御覧ください。図１及び図２に、ナビスターＲＭＴサーモクールの外観及び先端の構造が示されています。９ページの図３及び図４には、ナビスターＲＭＴの外観及び先端の構造が示されています。この２品目は、頻脈性不整脈に対する心臓電気生理学的検査及び心筋焼灼術を目的とする電極カテーテルです。二つの品目の機能上の違いは、カテーテル先端電極のイリゲーション孔から生理食塩水を出して電極温度が過剰に上昇することを防ぐイリゲーション機能の有無です。これに伴って、生理食塩水を電極カテーテルに注入するポート、先端部に生理食塩水を導くルーメン及び先端部のイリゲーション孔の有無が構造上の違いになります。また、この２品目は用手的にカテーテル先端部の屈曲操作を行う従来の電極カテーテルと比較して、先端部に永久磁石を内蔵し、磁場によって屈曲操作を行う点に新規性があります。
　審査報告書の10ページを御覧ください。図６～図９に、マグネティックナビゲーションシステムナイオビの外観及び内部構造が示されています。マグネットポジショナーに内蔵される永久磁石を旋回させることによって、カテーテル先端近傍の磁場の方向を変化させ、電極カテーテルの屈曲を制御します。
　これら３品目の使用目的は審査報告書５ページ中ほどから品目ごとに記載されています。なお、いずれの品目に対しても承認条件はございません。詳細につきましては機構より御説明いたします。
○機構　審議事項議題２、資料２「医療機器『ナビスターＲＭＴサーモクール』及び『ナビスターＲＭＴ』の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査機関の指定並びに医療機器『マグネティックナビゲーションシステム ナイオビ』の高度管理医療機器、管理医療機器又は一般医療機器の指定、特定保守管理医療機器の指定の要否、生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定について」医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。
諮問書の次のページを御覧ください。本審査にあたり、別紙記載の３名の専門委員の御意見を頂きました。
また、事前に配布いたしました審査報告書の修正をお手元にお配りした正誤表にてお示しします。お詫び申し上げます。
　以降の説明において、ナビスターＲＭＴサーモクールを「本品１」、ナビスターＲＭＴを「本品２」、マグネティックナビゲーションシステムナイオビを「本品３」と呼びます。
　はじめに、品目の概要について説明いたします。審査報告書の６ページを御覧ください。本品は手術中のＸ線透視に伴う手術者の被ばくを低減することなどを動機として開発されました。本品１と本品２は、既承認の電極付きカテーテルを基に、本品３で操作するための変更が施されたカテーテルです。本品１及び本品２と既承認品との構造・機能の違いについては、審査報告書７ページの表１に記載のとおり、本品３で操作を行う点以外に大きな差違はありません。不整脈に対する心筋焼灼術は本邦において年間４万例程度実施されており、本品の新規性は手術者が本品３を通してカテーテルの操作を行う点です。
　次に、非臨床試験成績に関する論点を御説明いたします。審査報告書25ページの［性能に関する資料］の項を御覧ください。イヌ大腿部に対する焼灼性能比較試験において、一つの条件で蒸気ポップの発生率が既承認品よりも本品１の方が高い傾向を示しました。この点について、申請者は、当該試験と同等の試験系で行われた試験における既承認品の蒸気ポップの発生率を引用し、本品１にて確認された蒸気ポップの発生率が特段高いとは言えないと説明しました。機構は、仮に同等の試験系で行われたとしても、別の試験成績との比較のみで本品のリスクを結論付けることはできないと考えました。一方で、同等の試験系における結果は、本品１の蒸気ポップの発生率が極端に高いことを示唆しているわけではないと考えられること、また、後述する臨床試験成績の議論で、心タンポナーデ等の発生のリスクが既承認品と比較して特に高いことを示唆する成績は認められていないことなどから、本品１の蒸気ポップの発生のリスクが既承認品を明らかに上回るとまでは言えないと考え、非臨床試験成績について了承しました。
　続いて、本申請に添付されました臨床試験成績について御説明いたします。審査報告書は27ページからです。以下の説明において、心臓電気生理学的検査を「ＥＰＳ」と略します。臨床試験は頻脈性不整脈のためにＥＰＳを受ける患者を対象として実施されました。臨床試験では、本邦で既承認の電極付きカテーテルである「セルシウスカテーテル」を本品３で操作することができるように改造したカテーテルが使用されました。対照機器には、用手カテーテルであるセルシウスカテーテルが使用されました。臨床試験で使用された本品３は今回申請された二つのタイプのうちの初期タイプでした。
　当該臨床試験は、ＥＰＳに要する時間の比較において、被験機器が対照機器に劣らないことを検証する目的で実施されました。すなわち、本品３による操作が用手的な操作に劣らないことを検証する試験でした。臨床試験で使用した機器と本品１及び本品２の相違点は審査報告書28ページの表10のとおりで、本品３で操作可能な点について、被験機器と本品１及び本品２に差違はありません。対象患者を被験群と対照群に３対１の割合で無作為に割り付け、症例構成は審査報告書30ページの図13のとおりです。
　有効性の主要評価項目は、審査報告書31ページの表12に示しますとおり、被験群のＥＰＳに要した時間の評価結果は、対照群に対する非劣性が確認されました。有効性に関する副次評価項目については、同ページに示しましたとおり、ＥＰＳを行う間のＸ線透視時間、術者のＸ線被ばく量ともに、被験群が少ない傾向を示しました。ＥＰＳの成功率は被験群が高い傾向を示したものの、ＥＰＳの結果、心筋焼灼術が必要な患者に対して行われたアブレーションの急性期成功率及び長期成功率は被験群で低い傾向を示しました。
　安全性の評価項目として、有害事象の発現率を審査報告書33ページの表14に、機器の使用に起因する有害事象の発現率を表15に示します。有害事象は被験群に29.4％、対照群に31.3％発現しました。そのうち重篤な有害事象は、被験群に２例、対照群に１例発現しましたが、いずれも本臨床試験との因果関係はないと判断されました。被験群においてのみ４例、機器の使用に起因すると判断された有害事象が発生しました。
　以上の臨床試験成績を踏まえ、本品の審査における主要な論点について御説明いたします。審査報告書43ページの「総合評価」を御覧ください。
　一つ目の論点は、「従来から用手的な操作を行っていたアブレーションカテーテルを磁場及び機械的な力によって操作することの臨床的な意義について」です。本品によるＥＰＳ及び不整脈に対する心筋焼灼術は、従来から臨床現場で使用されている用手カテーテルによる手技と臨床的な位置付けが異なるものではなく、新たな性能を有するわけでもありません。したがって、本品を用いて行う手技の有効性及び安全性が既承認品を用いて行う従来手技の有効性及び安全性と同等であることが確認され、かつ、本品の開発の動機となった術者のＸ線被ばくの低減が達成されれば、本品を本邦に導入する意義はあると考えます。臨床試験において、手技全体の透視時間及び術者の被ばく線量が確認できる項目は設定されていなかったものの、ＥＰＳを行っている間に限っては術者の被ばく線量がバックグラウンドの値と同程度であったことから、本品による術者のＸ線被ばく低減の可能性が示されていると判断しています。
　続いて、二つ目の論点、「臨床試験の評価項目の妥当性」についてです。本邦既承認の用手カテーテルと本品は、不整脈のアブレーション治療に用いる医療機器として、診断と治療の原理、機器の本質的な機能に大きな差はありません。一方で、本品は術者が本品３を通してカテーテルを操作する点において、従来のカテーテルが用手的な操作である点と異なります。本来、臨床試験においては、本品を用いた治療の効果を評価すべきと考えますが、本品と既承認の用手的カテーテルとの差が主に操作性である点にかんがみて、本品の臨床評価で確認すべき点は本品３によるカテーテル操作の有効性及び安全性と考えられ、提出された臨床試験において主要評価項目にＥＰＳに要した時間を設定したことは受入れ可能と判断いたしました。
　最後に、本品３の論点の、「臨床試験から本品の有効性及び安全性が担保可能とする判断の妥当性」についてです。臨床試験の主要評価項目については被験群の対照群に対する非劣性が示され、操作性に関しては本品３によって操作するＲＭＴカテーテルは用手操作するカテーテルに劣らないとする結果が得られました。また、安全性の評価においても、死亡及び被験機器に起因する重篤な有害事象の発生は確認されていません。アブレーション治療の急性期成功率において、統計学的な有意差はないものの、従来手技と比べ低い傾向を示しており、穿刺部の血腫等が多い傾向があった点については本品との関連性を完全に否定することはできないと考えます。一方で、手技の急性期成功率については、ラーニングカーブの存在が成功率に影響を及ぼした可能性があること、また、従来手技への切替えにより治療成功は達成されていること、さらに、ＲＭＴカテーテルと用手カテーテルとを直接比較した海外文献報告において、ＲＭＴカテーテルが用手カテーテルに比べ明らかに劣るとの結果は得られていないことを踏まえ、トレーニングプログラムの実施や適切な治療戦略の選択等によって従来手技と同等の有効性を担保可能と判断いたしました。
　穿刺部の血腫等については従来の用手的な手技でも確認される有害事象であり、従来手技と比較して明らかなリスク増加があるとまでは判断できないと考えました。さらに、心筋焼灼術における重篤な有害事象である心タンポナーデや心穿孔については、臨床試験では認められておらず、海外文献等からは明らかに本品で発生頻度が上昇するという根拠はありませんが、重篤な有害事象であるため、添付文書にて情報提供を行うことで注意喚起することが適切と判断しました。
　そのほか、本品の潜在的なリスクとして、手元の感覚を伴わずに操作を行うリスク、３ＤマッピングシステムであるCARTO3との併用の際に可能となるカテーテルの位置検出精度が従来に比べて低下するリスクについては、本品の臨床使用にどの程度の影響を及ぼすのか、提出された臨床試験からは確認することができませんでした。一方で、術者は、透視画像等、その他複数の情報を複合的に検討・判断した上で手技を進行すること、現時点においてこれらリスクが臨床上明らかに悪影響を及ぼしているという積極的な根拠も得られておりません。したがって、講習・トレーニング等により本品の特徴を十分に理解して使用することでリスクの低減は可能と考えました。
　以上の審査を踏まえ、本品を承認して差し支えないとの結論に達し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断いたしました。再審査期間は３年と判断しています。生物由来製品、特定生物由来製品のいずれにも該当しないと判断しています。なお、薬事分科会では報告を予定しております。
　本日御欠席の川上委員より事前にコメントを頂きましたので御紹介します。一つ目に「臨床試験の被験機器と本品１・本品２との同等性について」、二つ目に「臨床試験で確認されていない本品３のチルト動作の臨床使用時の安全性について」御質問を頂きました。一つ目については、カテーテルが本品３より力を受けるカテーテル内部の永久磁石とその配置などの構造の同等性について御説明し、了承を得ました。二つ目については、カテーテルの動作中はチルト動作を行わない旨を御説明し、了承を得ました。その上で、「審査報告書に記載された機構の判断に異存ない」とのコメントを頂いています。機構からの報告は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○笠貫部会長　参考人の平尾先生の方から付け加えることがございましたら、よろしくお願いします。
○平尾参考人　専門家として参考の意見を述べさせていただきます。カテーテルアブレーション治療というのは、不整脈の主に脈の早くなる病気の治療法で、20年前から実施されております。特にこの５年は、心房細動という頻脈、コモン・ディジーズですけれども、それに対して非常に成績がいいということで、日本では年間約４万件が行われています。実施する焼灼の範囲が広いものですから３時間前後の実施時間です。透視時間も同様に短くなっていますけれども、１時間前後の透視時間があり得るということです。その場合、患者さんもそうなのですが、術者の被ばくが多い。施設によっては200例、500例という年間症例をやっています。やはり、慣れた同じ術者がやりますので、非常に被ばくが多くなる。被ばくの軽減あるいは無くすということで、本品１、２、３ができたという背景がございます。
　臨床のデータを見ますと、術者は、今までは患者さんのすぐそばにいてやったのですが、完全に部屋の外にいることで被ばくは０という状況です。患者さんの被ばくはどうしてもあるのですが、外でジョイスティックを握って、カテーテルを思う場所に進めると。その際にカテーテルを曲げたり進めたりするのですが、曲げるのは、永久磁石の入っているマグネティック・ポジショナーというものを使って曲げます。カテーテルを進めたり後退したりするのは、患者さんの足元に置いてあるアドバンサーというもので、そのモーターを使って動かすというシステムになっています。臨床のデータから見ますと、普通、電気生理学的検査といってアブレーションの前にカテーテルを心臓の中に何本か置いて実施する検査がありますが、その際に要した時間も余り変わらない。その際に、大雑把に言いますと、特に有害なことは起きなかったということです。そのように、有効性と安全性に関しては従来のものと差はなかった、非劣性であることは書いてあるとおりです。
　安全性に関しまして、本品１、２のカテーテルは出回っていますけれど、非常に軟らかいということです。ただ、これの使用に当たりましては、こういったことに習熟した医師がやらないと、やはり十分にカテーテルと心筋の接触の具合が分かりませんので、十分に習熟した医師がやるべきだということは考えています。以上です。
○笠貫部会長　ありがとうございました。委員の先生方から御質問、御意見はございますか。いかがでしょうか。
　私から最初にお伺いします。習熟度という話が参考人から出ましたが、先ほどのＰＭＤＡからの御説明でもラーニングカーブの話が出ました。術者が外にいるので、術者の被ばくという意味では、術者にとってはより安全だと思うのですが、もし、習熟度の問題、操作性の問題で不具合が生じたとき、そのときの対応としては、術者がいないことによる患者さんの不利益をかなり伴うかもしれません。これだけ操作性、習熟度を問題とするとしたら、承認条件のところにそれを謳っていない理由はどこにあるのですか。
○機構　機構より御説明申し上げます。本品に関しては、心臓電気生理学というかなり専門的な知識を要する手技ですので、自然に本品を使う医師は限られてくると考えております。その点で、承認条件を付さずとも、そういった専門の先生に限定されると判断して、承認条件までは付さなくてもよいと判断しています。
○笠貫部会長　先ほどの年間４万例というと、アブレーションそのものは行き渡った治療法として考えられるときに、このシステムは外で術者が操作するということに関して、アブレーションをする医師がこれをやって大丈夫かどうかという点については、参考人はいかがでしょうか。
○平尾参考人　先生の危惧は全くそのとおりで、私も同意いたします。二つございます。まず、本器は非常に強い永久磁石を持っておりますので、部屋の大幅な改造を要する。おまけに、これを用いる症例数はそれ程多くないだろうということで、恐らく多くの施設に行き渡らないのではないか、かなり専門的な施設に行くだろうということです。そういう所には必ず専門家の中の専門家がいると感じますので、恐らく、全く経験のない人が扱うことは非常に少ないと思います。それが一つです。もう一つは、そうは言っても、やはり、全く見知らぬ、これまで経験したことのないものですから、先生がおっしゃったように、ラーニングカーブの最初の部分ではトレーニングを会社がある程度担保すべきであろうということはあると思います。それから、もう一つ、システムの問題として、それまで必ず患者さんのそばにいた状況から全く違う、部屋の外にいるということですので、それに関して、部屋に磁石でくっ付く物質が置けない状況でモニタリングも非常に難しいので、それを置いた各施設においては、監視というかモニタリングをどうするかに関して、前もって十分な準備が必要だろうと感じます。
○笠貫部会長　ありがとうございます。参考人の平尾先生の御意見からも、この特殊な機器、システム、それから人、価格の問題を考えますと、承認条件として今のことを含めて付けられた方がよいのではないかと思いますがいかがでしょうか。
○塩川委員　私は脳外科をやっております塩川です。本質的な話ではありませんが、今の磁場の話で、これを見ますと、0.1Ｔぐらいの磁力でカテーテルをいろいろとされると、これは大変素晴らしいと思うのですが、体内に金属がある患者さんの場合の注意書きは、この分厚い資料を探したのですがはっきり分かりませんでした。もう一方の資料に、医療機械についてはＭＲＩ対応のいろいろな装置が使えると書いてあるのですが、例えば患者さんにかなり昔の脳動脈のクリップでＭＲＩ対応かどうか分からないようなものが入っているような人、あるいは体のほかの場所の中に金属がある人について、これは安全で気にしなくてもよいものなのか、ある程度気にするものなのか、そういう記載が添付文書案の中にもなかったようなので、その辺りの注意書きはいかがなのですか。
○機構　機構より御説明申し上げます。カテーテルの添付文書の方には記載されていないのですけれども、資料2-2のマグネティックナビゲーションシステムナイオビの添付文書の項には、禁忌・禁止欄に、「ペースメーカー、植え込み型除細動器、神経刺激装置、動脈瘤クリップ、人工内耳機器、その他強磁性体の金属を体内に有する患者」が記載されています。資料2-2の「承認申請書」のタブの一番後ろの方の別紙7-1、「２.添付資料概要」の少し前のページですが、こちらの「禁忌・禁止」欄にございます。
○塩川委員　分かりました。
○笠貫部会長　操作中の心タンポナーデ、心穿孔は合併症としては一番リスクが高いです。その中で、日本ではこれだけの症例数しかないのですから、非常に技術の高い所でやっていて、それがなかったとしても、海外ではありましたが、従来のものと頻度としては差がなかったということです。この高度の技術をするところで起こった心タンポナーデが、ナビゲーションするというシステムにどう関係しているかという検討はされていますか。
○機構　機構より御説明申し上げます。文献等を見ても、このシステムを使ったことに起因しているという積極的な記載がされたものはなく、従来の手技と同様、蒸気ポップなどが起こることで同じように起こっているということであると判断しています。
○笠貫部会長　参考人、どうなのでしょうか。
○平尾参考人　ナビゲーションしてカテーテルを心筋に当てるところまでは本品の特徴的なことでありますけれども、通電をして焼灼することに関しては従来法と変わりません。そのときの当たっているかどうかに関しては、透視画像と電位との二つのもので見ることに関しては変わりません。そこに至る過程が違うというカテであります。ですから、タンポナーデも従来と同じような確率で起こっている。減らせなかったということはあるのですが、増えていないということは、従来と同じ、非劣性ということではよろしいのではないかと思います。それを目指したわけではありませんので。
○千葉委員　カテーテルの位置を同定する精度が落ちることは明確に述べておられますね。このことと、先ほど部会長がおっしゃった心タンポナーデなど、それが関係してくる可能性は余りないとお考えでしょうか。
○平尾参考人　飽くまでも、カテーテルの先端がどこにあるか、どれぐらい到達度、当たっているかに関しましては、先ほどから申していますとおり、二つの方法で確認いたします。一つは、レントゲン、Ｘ線の透視画像において当たり具合を見る。もう一つは、その先端の電極から記録される電位、心臓の筋肉の活動の電位の波形から見るということです。そういうことですので、実際の場所と得られた場所が狂っているということでは全然ありません。従来の今も使っています３Ｄマッピングシステムというものがありますが、あれはそういったことがあり得ると思うのですが、これは先端の位置に関しては透視画像と従来の方法でやっていますので、それはないと思います。
○笠貫部会長　ほかにはございませんでしょうか。先ほどの習熟度と、それから、カテーテルアブレーションも不整脈の種類によって難易度が全然違ってきますね。それを全部一つの不整脈とした場合に、難易度の高いこのシステムを導入するに当たっては、承認条件は付けた方がよいのではないかと思います。特に、先ほど参考人が御指摘されたシステムの問題ですね、術者が患者さんのそばにいません、別の部屋にいますということを、どう捉えるか。それから、部屋の中のいろいろな装置についても制限があります。そういったときに、アブレーションそのものの、この機器に必ずしも起因しない合併症でも起こった場合にどう対応できるのか。これは、人とシステムをきちんと整えるという条件はあってもよいと思うのです。参考人、いかがでしょうか。
○平尾参考人　先生の御指摘のとおりだと思います。従来とは全く違う、患者さんのそばに医師もいない、看護師もいない、ＭＥもいないという状況で、皆が外におりますので、患者さんの不具合が発生したことがすぐに分かるようにという、そういう前準備と言いますか、ソフトウェアの意味で施設側のシステム構築は必須だと思います。先生のおっしゃるとおりだと思います。
○機構　機構より１点だけ御説明申し上げます。審査の過程において、やはりその辺りは十分に議論させていただきました。その上で、今、参考人から説明いただいた中に１点だけ訂正があります。カテーテルの部屋の中には看護師は待機させるようになっていまして、医師もガラス越しではありますが、患者さんの様子は確認することができます。それから、カテ室でモニター可能なものは全て操作室でモニターできる状態になっています。それに加えて、先ほどお示しした資料2-2の、マグネティックナビゲーションシステムナイオビの承認申請書別紙7-1、「添付資料概要」の少し前のページのとおり、添付文書の警告欄に、「十分な操作トレーニングを受けた不整脈治療のためのカテーテルアブレーションに精通した医師以外は、本システムを使用しないでください」と記載させていただいています。
○笠貫部会長　警告欄にこのように使用しないでくださいと書くことは、イコール、承認条件としてそれを付けている、今までの事例から言えばそうなると思いますので、承認条件として付けて下さい。それから、先ほどの、看護師さんが１人いるということと窓越しでどうかということは、エクスキューズされることには全くならないので、その辺は参考人の平尾先生の御意見を踏まえて、条件付き承認ということで御検討いただけますでしょうか。
○事務局　承認案件につきましては、先ほどの部会長の御意見を踏まえて部会で承認条件を付した方がよいということであれば、文言はまた改めて事後的に調整させていただきますが、そのような趣旨のものを承認条件に付けるということで対応したいと思います。
○笠貫部会長　それでは、そういうことでお願いしてよろしいでしょうか。そのほかにはございますか。
　それでは、議決に入りたいと思います。利益相反に関する申出に基づきまして、梅津委員におかれましては、議決への参加は御遠慮いただくことといたします。
医療機器「ナビスターＲＭＴサーモクール」及び「ナビスターＲＭＴ」については、本部会として承認を与えて差し支えないものとし、再審査期間は３年間、また、生物由来製品及び特定生物由来製品への指定は不要ということでよろしいでしょうか。
御異議がないようですので、そのように議決させていただきます。
　また、医療機器「マグネティックナビゲーションシステムナイオビ」については、本部会として承認を与えても差し支えないものとし、再審査期間は３年間の管理医療機器として指定し、特定保守管理医療機器として指定し、生物由来製品及び特定生物由来製品の指定は不要ということでよろしいでしょうか。
御異議がないようですので、そのように議決させていただきます。この審議結果は、次回の薬事分科会に御報告させていただきます。
　議題２が終了いたしました。参考人の平尾先生におかれましては御退出いただいても結構ですし、あるいはお時間が許すようでしたら引き続きお聞きいただいても結構です。
　本日は御多忙のところ、どうもありがとうございました。
──　平尾参考人退室　──
○笠貫部会長　次の議題に進みます。議題３「医療機器『神経再生誘導チューブナーブリッジ』の製造販売承認の可否等」について審議を行います。
　尚、利益相反に関する申出に基づきまして、梅津委員におかれましては、議題３の審議の間、別室で御待機いただくことといたしますので、よろしくお願いいたします。
　また、本議題の審議に当たっては、参考人として慶應義塾大学医学部整形外科学の専任講師中村俊康先生においでいただいております。どうぞよろしくお願いします。
　審議品目の概要について事務局より説明をお願いいたします。
──　梅津委員退室　──
○事務局　資料３を御覧ください。諮問書の次のページに「高度管理医療機器・管理医療機器又は一般医療機器の指定及び特定保守管理医療機器の指定の要否について」とあります。こちらの品目に関しては、コラーゲン使用吸収性神経再生誘導材として一般的名称を新設し、クラス分類はIV、特定保守管理医療機器としては非該当と考えております。
　品目の概要について、審査報告書を御覧ください。１ページです。一般的名称は、ただ今御紹介したとおり「コラーゲン使用吸収性神経再生誘導材」、販売名は「神経再生誘導チューブナーブリッジ」、申請者は東洋紡株式会社です。別紙10に本品の外観写真があります。本品のサイズバリエーションは、長さ55mm、太さは直径0.5mm～４mmまで、0.5mm刻みの８種類になっております。
　審査報告書に戻ります。３ページです。使用目的ですが、「外傷等による末梢神経断裂・欠損部に導入して両断端に連続性を持たせ、神経再生の誘導と機能再建を目的とする(ただし、硬膜内は除く)」と記載しています。４ページに本品を用いた治療の概略図が書いてあります。概要は以上です。詳細については、機構より御報告します。
○機構　審議事項議題３、資料３「医療機器『神経再生誘導チューブナーブリッジ』の高度管理医療機器、管理医療機器又は一般医療機器の指定、特定保守管理医療機器の指定の要否、生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定について」医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。
　諮問書の次の紙面を御覧ください。本審査に当たり、別紙に記載している２名の専門委員の先生の御意見を頂きました。
　本品目の概要については、審査報告書４ページを御覧ください。神経再生誘導チューブナーブリッジ(以下、本品)は、東洋紡株式会社より申請されたコラーゲン使用吸収性神経再生誘導材で、図１にお示ししますとおり、外傷等で断裂・欠損した末梢神経の神経欠損部に導入して、両断端に連続性を持たせることにより、神経再生を誘導し機能再建することを目的としております。スポンジ状コラーゲンを充填したポリグリコール酸製のチューブ構造をしており、これらは通常神経再建に必要な数箇月後に分解・吸収されます。本品の外観は５ページの図２にお示ししております。また、サンプルも準備しておりますので、そちらも御覧ください。
　本品の開発の経緯ですが、従来、末梢神経に大きな欠損が生じた場合における治療法として、自己の健常神経による自家神経移植術が最も望ましい治療法と考えられておりました。しかし、移植片として採取できる神経が、切除しても比較的術後に残る障害が少ないとされる神経に限定され、その採取量にも限界があること、侵襲性が大きく、健常神経を犠牲にすること、手術手技の煩雑さや手術・麻酔時間の延長等が問題視されており、本品はこの自家神経移植片に代わる人工材料として開発されました。原材料には、神経再生に適した足場としてコラーゲンが、また近位断端から遠位断端に向けて再生する神経の通り道となるチューブ材として、吸収性縫合糸などで既に十分な使用実績のあるポリグリコール酸が選択されたという経緯があります。
　審査報告書６ページを御覧ください。本品の海外における承認販売、使用実績はありませんが、類似医療機器としてはNeurotubeというポリグリコール酸製のものが1999年にＦＤＡ510Kの承認を取得後、現在では数種類の類似機器が海外において市販されております。
　本品の非臨床試験について御説明します。７ページの(ホ)、性能に関する資料を御覧ください。物理化学試験として、引張強度試験、引き裂き強度試験、圧縮強度試験、分解試験などが行われ、特段の問題は認められませんでした。生物学的安全性については、ISO10993-1に従い実施され、いずれも結果は陰性でした。
　８ページを御覧ください。分解吸収に関する試験では、ウサギの皮下に本品を埋植した試験の結果から、本品が生体内において約３か月間で分解吸収され、かつ埋植部位への安全性に問題ないことが説明されました。坐骨神経置換に関しては、ウサギ坐骨神経欠損部に本品を適用した試験の結果から、本品が末梢神経の再生を誘導し、かつ誘導部位における反応が軽微であり、安全に使用可能であることが説明されました。
　９ページを御覧ください。本品に使用されるブタ真皮由来コラーゲン並びにその製造に使用される生物由来原料の品質及び安全性について、これらは生物由来原料基準に適合し、品質及び安全性は確保されていることが説明されました。機構は、これらの結果を了承いたしました。
　臨床試験成績について御説明します。審査報告書10ページからです。本邦において実施された、手関節遠位に２mm以上の欠損を有する末梢神経切断患者を対象とし、自家神経移植術を対象とした多施設共同試験の結果が提出されました。有効性評価における主要評価項目は、術後36週のSemmes-Weinstein法による感覚機能検査結果で、これは太さの異なるナイロンのフィラメントを皮膚に当てて、触っているのが分かるかどうかを判定する触覚の評価法です。副次評価項目は、術後36週の二点識別覚検査結果で、これは感覚の異なる二点識別器を皮膚に当て、２点と感知できる最小の２点間距離を測定する評価法です。主要評価のＳＷ法の方が、再現性や定量性において優れていると言われております。いずれも本品群の対照群に対する非劣性を検証することが目的でした。
　また、安全性については、本品あるいは自家神経移植との因果関係があるとみなされた不具合の発現率を評価することとされました。試験開始当初は無作為化比較試験が予定されておりましたが、前述したように侵襲性や手技の煩雑性、手術時間の延長などの面で問題視されている自家神経移植を対象とすることで症例数が増えず、試験途中で無作為化を諦めざるを得ない事態が発生したため、試験終了時には本品群60例に対し対照群６例にとどまりました。
　試験結果について御説明します。11ページの表２、３に、有効性評価項目の結果をお示ししております。対照群の症例数が少ないため、統計学的解析ができないものの、主要評価項目では有効性ありと評価できる良以上の症例の割合が、本品群で82.8％、対照群で66.7％、本品群において一定の有効性が期待できる結果と考えられました。副次評価項目においても、同様に本品の一定の有効性が示唆されました。
　12ページを御覧ください。本品の有効性に影響を及ぼす可能性がある主な因子として、神経欠損長、太さ、受傷から手術までの期間が想定され、その層別解析の結果が表４に示されております。やはり各層の症例数が少ないため、統計学的解析はできないものの、それらの程度に関わりなく本品の一定の有効性が期待される結果でした。
　安全性の評価です。13ページの表５に、本品あるいは自家神経移植との因果関係があるとみなされた不具合の一覧をお示ししております。本品群では６例、10％で認められ、創感染４例、機器圧出や創部瘻孔からの露出に伴い、機器摘出に至った症例が２例でした。また、対照群では３例、50％で認められ、神経採取部位の感覚鈍磨・感覚脱失・しびれといった健常神経採取に伴うものが各１例ずつでした。術式と因果関係があるとみなされた不具合の中で重篤なものはありませんでした。
　また、対照群が６症例しか集まらなかったことを補完すべく、参考資料として類似機器の海外臨床試験、本臨床試験実施施設での後ろ向き調査、文献報告からの調査などで、自家神経移植のヒストリカルデータが提出されました。いずれも症例数が少なく、主要評価項目や評価時期に差異があるため、単純比較はできないものの、本臨床試験の対照群とヒストリカルデータの自家神経移植術症例の成績に大きな差異はないことが説明されました。
　以上の臨床試験成績を踏まえ、本品の審査における主要な論点について、審査報告書21ページの総合評価に基づき御説明します。一つ目の論点ですが、対照群の症例数が少なかった本試験の結果から、本品の有効性及び安全性の評価が可能であるかについては、大きな神経欠損例に対する治療法としては、自家神経移植術が現在最も有効な治療法であると考えられているものの、侵襲性、手技の煩雑性等から、実臨床においては神経縫合術、あるいは放置が行われていることが多いこと、当該症例における神経縫合術、あるいは放置の治療成績が不良であることは文献等からも明らかであること、本品は自家神経移植術に伴う健常神経の犠牲を回避できるというベネフィットに加え、本臨床試験において自家神経移植術に対し明らかに劣るとする成績ではなかったこと、海外における類似機器の十分な実績があり、海外においては治療法として確立していると考えられること等を勘案し、本品を医療現場に提供することは意義があるものと判断しました。
　二つ目の論点である、本臨床試験で確認できなかった部位においても適応可能であるかについては、本試験の対象から外れる部位においては、１.神経径が太く、神経欠損長が長くなる可能性があること、２.運動神経が含まれてくることが差分として考えられます。１.に関しては、本品のサイズラインアップにより規定されること、層別解析において神経径や神経欠損長により成績に大きな差がなかったこと、２.に関しては、末梢神経はどの部位においても解剖学的・発生学的・神経生理学的に同一と考えられ、運動神経においても本品による治癒過程に大きな相違は考えられないこと、海外類似機器においては、末梢神経全般に使用されており、文献等においても運動神経を含めた末梢神経再建において有効性・安全性に関する特記すべき問題は見られないことから、本品の適応を海外製品と同様、末梢神経全体に使用可能な機器として承認することは差し支えないと判断しました。ただし、硬膜内においては、脳脊髄液及び中枢神経に接触する可能性があるという観点から、本品の安全性を確認できていないため、使用目的から除外することが適切と判断しました。
　三つ目の論点、本品の使用についての注意事項に関しては、本試験結果及び文献における海外類似機器の報告、専門協議における議論にかんがみ、創汚染が著しく、創感染のリスクが高いと思われる患者や軟部組織の欠損が大きい患者に対しては本品を使用しないこと、関節近傍における設置及びリハビリは慎重に行うこと、十分な神経再建の知識、経験を有する医師が適正に使用すること等が必要と考えられ、添付文書において注意喚起することが妥当であると判断しました。
　４つ目の論点、本品の上記成績については、本試験結果からは十分に評価されていないものの、有害事象の多くは短中期に発生すると考えられ、海外分献調査等からも長期の大きな問題は想定されません。しかし、運動神経については文献等においても再建にやや時間を要する可能性が考えられることから、長期成績を市販後の使用成績調査において調べるように申請者に指示をしました。
　以上述べた審査を踏まえ、機構は審査報告書22ページの使用目的で本品を承認して差し支えないとの結論に達し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断しました。再審査期間は３年と判断しております。また、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと考えております。なお、薬事分科会では報告を予定しております。
　本日御欠席の川上委員より事前に頂いたコメントを御紹介します。「適応を手の末梢神経切断に限ることなく、部位を特定しない末梢神経切断症例に広げることは妥当であると考えますが、添付文書において、治験での有効性と安全性は手以外の末梢神経では確認されていないということを明記しておく必要はないか」との御指摘を頂きました。この点については、機構においても議論を重ねていたポイントです。海外類似機器においても適応は手に限定されておらず、手以外においても既に10年以上の十分な使用実績があること、末梢神経再生の原理といった点を考慮しても、部位による有効性・安全性への影響は考えにくいこと、添付文書の臨床成績の項には手関節遠位の成績である旨記載していることなどより、更なる注意喚起は必須ではないと判断した次第でございます。以上を川上委員に御説明し、御了承いただいております。以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○笠貫部会長　参考人の中村先生から何かありますか。
○中村参考人　このような機器がある有用性と、ないことによって今まで我々が被ってきた不利益について少しお話します。
　専門家で、神経をつないだり縫ったりする立場にはあるのですが、外傷例が来て、神経が切れていて、欠損がなければただ縫えばいいのですが、欠損がある場合に、例えば指を曲げたり手首を曲げたりして無理やり縫った場合には、必ず関節を固定していないと動かしている間に切れてしまうので、関節の拘縮を被ってしまう。そのために、移植をしなければいけない長さ、大体４mm欠損以上のものは移植するのですが、移植する場合は手足、特に足から神経を取って植えるのですが、そこの部分の欠損が起こってしまう。ひどい場合には、ＣＲＰＳと言って、非常に強い痛みを採取部位で訴えられてしまう場合があります。こういった機器があると、比較的容易に神経をつなぐことができて、神経採取に伴うデメリットが患者にとってほとんどない。多発外傷の場合は、どの神経がどのぐらいやられているか分からないので、開けてみて複数ある場合はかなり長い神経を取らなければいけなかったり、場合によっては両足から取ったりといった不利益を考えると、こういった機器があることに対する有用性は非常に高いと思います。
　また、神経がこの機器を使ってつながらなかった場合にも、適切な時期に自家神経移植をすれば、従来どおりの治療成績を上げることが十分可能と思いますので、参考人意見のときにはだめもとでという話も出ましたが、その場でプライマリにつないであげること、移植してあげることは、患者にとって非常に有利ではないかと思います。さらに、治験では手、指、手首より先の末梢神経のみに行われていますが、先ほどのＰＭＤＡからの説明のとおり、直径を４mmに規定してしまうと、通常の太い神経管の移植ができないので、ある程度枝分かれしてきた末梢神経の知覚神経、若しくは運動神経、後骨間神経という指を伸ばすピュアなモーター神経があるのですが、こういったものに限定されるので、その場合はつないであげさえすれば神経は順調に伸びていくということが挙げられると思います。
　一方、つながなかった場合にどうなるかというと、神経自体は電線と同じですから、ほかの部分に付いてしまって、電気が全く流れないということで、患者にとっては機能のデフェシットが生じてしまうのがデメリットだと思います。今回の治験で自家神経移植を選んだ人は非常に数が少ないのですが、少ない理由は患者自身が希望しなかったことが大きい理由だと思います。自分の神経の全く何ともないところを取られてしまい、植えるということは、救急の場、また外傷の場においても患者は考えてしまうと。そこに人工神経があって、これでつないであげるとつながる可能性があるという話をすると、患者としては人工神経を選ぶ可能性が高いと思いますので、是非この機器に関しては御採用いただければと思います。
　また、ＰＭＤＡから説明がありましたとおり、海外では10年前から発売されていて、国際学会等に行くとこれを大々的に宣伝しているわけですが、我々としてはこの手段を持っていないので、忸怩たる思いがありましたので、ようやく国産品でこういったものが出てきたことに関しては、我々サイドとしては非常に嬉しく思っております。以上です。
○笠貫部会長　本件について委員の先生方から御質問、御意見はありますか。
　それでは、私から最初にお聞きします。中村先生から海外には1999年からあるものが日本になかったということで、本品が出てきたことに対する期待度が非常に高いことは分かりましたが、なぜ海外からの製品が日本に入ってこなかったのかについては、先生、あるいはＰＭＤＡでも結構ですが、何か情報はありますか。
○中村参考人　これは治験が大変だからと聞いております。
○笠貫部会長　そうすると、治験が大変だということで、海外の会社からの申請がなかったという捉え方なのでしょうか。
○機構　特に確認したわけではありませんが、それほど症例数が多くないということと、日本での薬事申請に対する労力等を考えて、私も国際学会等でメーカーから話を聞いたことがありますが、売上げを考えるとその労力に見合わないと伺ったことがあります。
○中村参考人　恐らく、学会等で症例数がきちんと出てこない。こういった症例に関しては、外傷例で一般病院で扱われていることが多いので、実数をつかんでいないということもあると思います。
○笠貫部会長　臨床のニーズの高い医療機器の早期導入検討会がありますが、そういう所でこのようなものがもっと早く日本の患者に提供されていたらよかったと思いますが、それは別にして、日本でようやくそれが開発されたということですね。先ほど、アメリカのものと、日本の新しく改良されて出てきたものと、遅れた分、海外品と比べてどういうメリットがあると考えたらよろしいでしょうか。
○中村参考人　太さが限定されていることだと思います。より太い神経になると、人工神経の場合は効果が不確かになるので、明らかに適応を限定することで確実な効果が狙えることが、海外のデータを踏まえて出てきたことだと思います。
○笠貫部会長　使われている素材に変わりはないのですか。
○機構　添付資料概要の８ページの表2-1に、海外製品の一覧が載っております。海外製品は、ポリグリコール酸、あるいはタイプIコラーゲンなどの単一の素材からなっているものが多いということがあります。東洋紡にも見解を確認したのですが、ＰＧＡ単品ですとスキャフォールドとしての効果が足りないということで、長さが30mmのものまでしか有効性が発揮できていないということがあります。あとは、タイプIコラーゲンのものが海外では一番多いと思いますが、こちらも吸収のスピードが早すぎて、こちらにおいても20～30mmといった制限があるようです。本品はＰＧＡでチューブ構造を作って、中にもスキャフォールドとしてのコラーゲンを充填しているという意味で、本治験でも確認できたのですが、40mmまでは問題なく再生しているという意味で、海外製品よりも長い欠損長に対しても有効なのではないかと考えられております。また、ＰＧＡとコラーゲンを２種類管理するのが海外メーカーには大変なのではないかと、かなり繊細な技術を要するという説明を申請者から受けました。
○中村参考人　実際に神経を移植した場合にコラーゲンチューブを使うと、長さが長くなればなるほどつぶれてしまって、つぶれてしまうと神経自体が中を通らなくなってしまうので、このように補強されていて、一定期間チューブ構造を保っていることは非常に重要だと考えます。
○塩川委員　私は脳外科の立場で、硬膜内を除くというのが使用目的になっていて、その理由で髄液が中枢神経と接触する可能性があるというのが審査報告書の17ページにありますが、現場ではそんなに多い状況ではないのですが、良性腫瘍を取った後で伸ばされていた部分が断裂したときに、大耳介神経とかセラルナブをやることがあるのです。そうすると、19ページの下から10行目ぐらいに文献においては、「顔面神経、副神経でも脳神経でも治療成績が報告されており」と書いてあるとすると、日本で硬膜内は適応としないという根拠はどこから出ているのでしょうか。
○機構　日本においても、脳神経全般は基本的に末梢神経と位置付けられていると思いますので、基本的には使用できると考えております。脳神経の中でも硬膜内を通過している部分に関してはリスクを評価し切れていないということで、申請者からもそちらには適応はしないとの返答を頂きました。一般的に文献報告されている副神経や顔面神経などは、硬膜の外、皮下の部位における報告があると思いますが、こちらに関しては硬膜内という位置付けではないと思いますので、日本においても使用できると考えております。
○塩川委員　硬膜の外の顔面神経、副神経もありますが、硬膜の中も手術などでは神経のグラフトをやることもあるのです。海外の報告がないから、日本でもしないということですか。報告があるかもしれませんが、調べてきませんでしたが。
○機構　ポリグリコール酸の製造の段階で、触媒にスズを使うらしいのですが、スズに神経毒性があるということで、人工硬膜でもポリグリコール酸を使っているみたいですが、そちらでも特に髄液に触れるという観点でしっかり神経毒性を評価しているという背景があります。本品はそこまでは今回の非臨床試験でも行われていないということがあります。
○千葉委員　この製品は、参考人の先生がおっしゃったとおり、選択肢の幅を増やすという意味において非常に大きな意味があるのではないかと感じます。これは単純な質問ですが、最後にこれは生物由来製品ではないと書いてありますが、材料は生物由来原料になっていますね。この違いについてお教えいただけますか。
○機構　ＰＭＤＡよりお答えいたします。今、生物由来製品に関しては告示等で指定が掛かっており、その中にコラーゲンを使用したものは入っておりません。実際に本品に関しては、過去に承認されているコラーゲンを使用している医療機器からすると、かなり強烈にウイルス不活化など安全性の担保がなされているという判断から、本品を生物由来製品に指定することはないだろうということで、生物由来製品の指定は不要であると判断しております。
○笠貫部会長　ほかにありますか。特に御意見がないようでしたら、議決に入ります。医療機器「神経再生誘導チューブナーブリッジ」については、本部会として、承認して差し支えないものとし、再審査期間は３年間とし、高度管理医療機器として指定し、特定保守管理医療機器への指定は不要、生物由来製品及び特定生物由来製品への指定は不要ということでよろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、そのように議決させていただきます。この審議結果については、次回の薬事分科会において報告することとします。議題３が終了しましたので、参考人の中村先生におかれましては御退室いただいても結構ですし、そのまま御参加いただいても結構です。どうもありがとうございました。
──　中村参考人退室、梅津委員入室　──
○笠貫部会長　次の議題に移ります。議題４「医療機器『セレスキュー』の製造販売承認の可否等について」審議を行います。本議題の審議に当たり、参考人として奈良県立医科大学放射線医学教室教授の吉川公彦先生に御出席いただいております。どうぞよろしくお願いいたします。審議品目の概要について、事務局から御説明をお願いします。
○事務局　資料４を御覧ください。１枚目が諮問書となります。具体的な品目の概要については、審査報告書のタブをおめくりいただき１ページになります。一般的名称に関しては中心循環系血管内塞栓促進用補綴材、販売名はセレスキューと呼ばれるものです。申請者はアステラス製薬株式会社です。本品目の概要は、審査報告書４ページを御覧ください。板状の多孔性ゼラチンスポンジで、図１のような概観図となっております。本品を適切な大きさに細断し、適量の造影剤と混和した後に、カテーテルを経由して血管内の適用部位に到達させ、血流を遮断するといったものです。使用目的、効能・効果については、３ページに記載しております。本品は外科手術ではリスクが高い、あるいは外科手術不可能と判断される出血に対する経カテーテル的止血術に用いる血管内塞栓材です。ただし、「脳及び脊髄を栄養する動脈並びに冠動脈への適用を除く」となっております。詳細については、機構より御説明いたします。
○機構　審議事項議題４、資料４「医療機器『セレスキュー』の生物由来製品又は特定生物由来製品の指定の要否、製造販売承認の可否及び再審査期間の指定について」医薬品医療機器総合機構より御説明いたします。
　資料４の諮問書を１枚めくっていただき、専門委員の一覧を御覧ください。本審査では、御覧の５名の専門委員の先生方に御意見をいただきました。
　まず、本品の概要から説明いたします。審査報告書４ページ以降を御覧ください。本品は経カテーテル止血術に使用される血管内塞栓材として開発された、板状の多孔性ゼラチンスポンジです。転落や交通事故などの外傷により、動脈損傷及び消化管出血等の際に破綻した動脈から体内に生じた出血は、止血機構で自己修復により止血できない場合、何らかの止血手技が必要となります。その際には出血部位を特定し、全身状態を勘案して、緊急手術による止血又は経カテーテル的止血が判断されます。
　経カテーテル的止血術は、カテーテルを用いて出血領域の血管に塞栓材を注入し、塞栓を形成することによって血流を遮断し、止血を図る方法です。術者は適用する部位の血管径などを考慮し、滅菌された医療用はさみ等で適切な大きさに細断し、適量の造影剤と混和した後に、カテーテルを経由して血管内の適用部位に到達させ、塞栓を形成させて血流を遮断します。これにより、体表面から直接圧迫止血が行えない出血に対する止血効果が期待されます。
　本邦では、経カテーテル的止血術に板状のゼラチンスポンジである、スポンゼル及びゼルフォームが広く使用されておりますが、これらのゼラチンスポンジの「効能又は効果」は、「各種外科領域における止血、褥瘡潰瘍」であり、経カテーテル的止血術への使用は意図されておらず、適応外使用されてきたのが現状です。しかしながら、1996年に医薬品副作用情報にて、肝細胞癌治療剤であるジノスタチンスチマラマー、(販売名:スマンクス)を使用した肝動脈塞栓療法による31例の副作用について報告が行われ、血圧低下を含むショック、アナフィラキシー様症状等の症例が８例に見られ、そのうち４例にゼラチンスポンジが使用されていました。
　この医薬品副作用情報を契機に、肝動脈塞栓療法でのゼラチンスポンジの適応外使用に関して注意喚起がなされ、ゼルフォーム及びスポンゼルは、血管内投与が禁忌となりました。これらは適正使用の観点から、ゼルフォーム及びスポンゼルの血管内投与を禁忌とする指導がなされたものです。なお、肝動脈塞栓療法でのゼラチンの使用については、血管内投与を意図して、スポンゼルからゼラチンの品質を改良した粒状のジェルパートが2004年に承認されております。しかしながら、ジェルパートは肝細胞癌患者に対する肝動脈塞栓療法の適応のみであったことから、ゼラチンスポンジの血管内投与禁忌の項目削除と血管塞栓物質としての適応承認に関する要望書が、2006年及び2007年に日本医学放射線学会、日本インターベンショナルラジオロジー学会、日本放射線科専門医会及び日本救急医学会から厚生労働省宛に提出されております。今般、申請者は血管内への注入、留置を可能とする品質を有するゼラチンスポンジとして本品を開発し、経カテーテル的止血を使用目的として申請がなされました。
　次に、審査の概要について説明いたします。非臨床試験部分については、特段の問題はないと判断しました。続きまして、本品の臨床評価について説明いたします。審査報告書11ページを御覧ください。本品を用いた臨床試験は行われておりません。ゼラチンスポンジは経カテーテル的止血術の適応はないものの、これまで広く使用されているのが現状です。本品の塞栓材としての性質は、従来の板状のゼラチンスポンジと同等と考えられるとして、審査報告書11ページに記載した方法で抽出されたほかのゼラチンスポンジに関する文献調査の結果を基に、臨床評価が行われております。
　本品の臨床評価に関する資料として、国内外におけるゼラチンスポンジを使用した経カテーテル的止血術に関する文献、参考情報として肝動脈塞栓療法及び子宮動脈塞栓療法に使用した文献、及び塞栓物質のサイズやカテーテル通過性に関する文献などが提出されました。止血に関する資料は、審査報告書12ページに記載した国内外の文献を合わせた計32報が提出されましたが、Ｈ27の文献については血管吻合部に直接貼付する用法であったため、この論文を除いた31報で経カテーテル的止血術に関する評価が行われました。
　有効性については、31論文のうち、ゼラチンスポンジが単独で使用された13報及びゼラチンスポンジ単独に分離可能な10報の計23報を用いて、ゼラチンスポンジの単独使用による有効性が検討されました。ゼラチンスポンジを塞栓材として使用し、経カテーテル的に止血を行う場合の出血の原因は多岐にわたり、適用された血管も多様ですが、塞栓形成によって得られる臨床的アウトカムは、第一義的に止血の成否で評価できると考え、審査報告書19ページ表５にお示ししますように、ゼラチンスポンジ単独使用による出血部位ごとの止血成功率は、おおむね60～100％でありました。
　安全性については、申請者は、一つ目としてスポンゼルの適応外使用、これは経カテーテル的止血術目的で用いられたものですが、そこで生じた副作用、また、二つ目として今回添付した公表論文、三つ目として海外において外科手術の止血目的で使用されるゼラチンスポンジの添付文書の記述内容から、本品の安全性が検討され、本品使用時のリスク及びその対応について、使用方法及び適用部位によらないリスクと経カテーテル的血管内使用でのリスクに分けて考察し、本品は、本品を血管内に使用する場合にもほかのゼラチンスポンジの血管内使用と同様に、死亡を含めた重篤な不具合、副作用を生じる可能性があり、これらのリスクを添付文書に記載し、使用に当たって術者に広報、周知することにより、許容範囲に管理でき、本品の安全性を担保できると説明しております。
　続きまして、審査における論点について説明いたします。審査報告書30ページ、総合評価を御覧ください。一つ目の論点の、本品の有効性及び安全性を文献により評価することの妥当性についてですが、本品はスポンゼルから原材料及び製造設備について改良を行い、肝細胞癌に対する肝動脈塞栓療法を適応として承認されるジェルパートと同じ品質とすることで、血管内への注入、留置が可能な板状のゼラチンスポンジとして開発されたものであり、本品の塞栓材としての性質は、従来の板状のゼラチンスポンジと同等と考えられます。本品の有効性は、カテーテルを用いて標的血管を塞栓することにより、血流を遮断して止血できることであり、次の四つの点から、新たに前向きな臨床試験を実施せずとも、本品の臨床評価は可能であると判断しました。
　一つ目として、本品の使用目的は経カテーテル的止血術であり、主に外科手術による止血が困難な症例に対して、緊急性の高いさまざまな止血分野での使用が想定されるため、前向きな臨床試験の実施が困難な一面があること。二つ目として、対象が外科手術困難な緊急手術を要する症例であり、本品による止血が成功すればベネフィットが高く、その成功率を厳密に検証せずとも、止血の成否について文献等により確認できれば、本品の有効性の確認はできると考えられること。
　三つ目として、本品と同一原材料のゼラチン粒であるジェルパートは、再審査の結果、本材の有効性・安全性等については「特に問題ない」というカテゴリーIとされており、本品を血管内に使用した際の全身に対する安全性が確認されていると考えられること。四つ目として、経カテーテル的止血に用いる際の安全性に関して、文献等からは詳細な安全性情報を得ることは困難な側面もありますが、従来のゼラチンスポンジは適応外使用ながら、臨床現場において使用実績が豊富であり、緊急を要する止血に関して前向きな臨床試験データによらなくとも、リスクベネフィットの評価は可能と考えました。
　次に、二つ目の論点の本品の有効性についてですが、提出された臨床評価報告書において、申請者が想定している対象病変はおおむね網羅されており、対象病変に対するゼラチンスポンジによる止血成功率(約60～100％)は、既存療法に比べて大きく劣るとは言えず、本品は外科手術ではリスクが高い、あるいは外科手術不可能と判断される出血に対する血管内塞栓材としての有効性は認められると判断しました。
　最後に、三つ目の論点の本品の安全性についてですが、安全性について本品のリスクは、「使用方法及び適用部位によらないリスク」と、「経カテーテル的血管内使用でのリスク」に分けられ、使用方法及び適用部位によらないリスクについては、ゼラチンを原材料とした既承認品の添付文書を参考に注意喚起を行うことで、特段の問題はないと判断しました。経カテーテル的血管内使用でのリスクについては、カテーテル手技を習熟した医師が実施する等配慮した上で、カテーテル手技の安全性を損なうと考えられる患者又は状態に対して、十分な注意を払う必要があると考えます。
　また、脳及び脊髄を栄養する動脈、並びに冠動脈への適応を除いた上で、脳又は脊髄を栄養する動脈と吻合を有する動脈に使用する際は、迷入して脳梗塞、失明、脊髄梗塞等を来す可能性があるため、慎重に行うように注意喚起を行う必要があると判断しました。なお、ゼラチンスポンジの使用経験がない医師においては、その調整方法を含め、講習の受講などにより十分な知識を得た上で、使用経験のある医師とともに使用する必要があると考えております。
　以上の審査を踏まえ、本品を承認して差し支えないとの結論に達し、本医療機器・体外診断薬部会で御審議いただくことが適切と判断しました。再審査期間は３年と判断しております。また、生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当しないと考えております。
　なお、石井委員からは、本品とジェルパート及びスポンゼルの架橋構造の相同性についてと、本品とは異なる品目の文献報告での評価についてコメントをいただいております。架橋構造の相同性については、架橋のための熱処理が本品とジェルパートとスポンゼルとでは全く同じ条件であるため、架橋構造は同等と判断しております。
　本品と異なる品目による文献評価については、文献報告で使用されているゼラチンスポンジはスポンゼル及びゼルフォームが大部分であり、スポンゼルについては、原材料が本品で□□□□□□□ものを使用している以外は、架橋のための熱処理を含めた製造工程も同じであり、物性も同じことが確認されていることから、塞栓性能に大きく違いはないと考えております。ゼルフォームについては他社の製品のため、詳細な物性の比較はできなかったものの、同様なゼラチンスポンジであり、本申請の使用目的である緊急性が高い止血に使用されることや、物理的に止血をするという止血原理や、止血が完了するまで細片を詰める手法であることにかんがみると、止血することについて、物性の少しの違いが大きく影響することはないと判断しております。
　また、本日御欠席の川上委員からは、「添付文書の『使用規格』『使用量』の項において、『なお、本品の動物試験における最大使用量は、ゼラチンとして21.5mg(ヒトに換算して本品約１枚に相当)』と記載されている部分があるのですが、その記載部分について、『ヒトに換算して120mg(本品約１枚に相当)』といった記載の方が適切である。」というコメントをいただいております。この点については委員の御意見が適切と考えますので、記載を修正するように申請者に指示いたします。
　同じく、本日御欠席の荒井委員からは、本品の承認について「了承する。」とのコメントをいただいておりますが、製造販売後調査について、「その症例数を300例としているところで、100施設と契約を結び、300例を収集するという設定であり、適切な調査ができないのではないかという懸念がある」との意見、及び「症例数300例の設定根拠が、１％の頻度で発生する不具合を、95％の検出力で検出することから300例としているが、既に広く使用されているものであり、300例も情報収集する必要があるのであろうか。」という意見をいただいております。市販後調査に関する事項について、本医療機器・体外診断薬部会にて議論される必要がある旨、コメントを頂戴しております。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○笠貫部会長　本件について、参考人の吉川先生から何かございませんでしょうか。
○吉川参考人　今、御説明がありましたように、本品は、いわゆる外傷や消化管出血の止血を目的に作られたものでして、通常、外科手術あるいは手術のリスクが非常に高い症例においては、カテーテルを持っていって、そこから出血部位を確認して、すぐさまそこから塞栓物質を流すことで非常に迅速に止血ができて、いわゆるショック状態から回復する。これは塞栓物質を流した直後から血圧が上がってくるという、非常に迅速に効果が出る治療です。それを行うに当たっては、従来、塞栓物質は血管内投与が正式に認められたものがなかった中で、ずっと昔から適応外使用ということでしたけれども、使わざるを得なかったわけです。本品の特徴の一つは、注入する前にはさみで切って大きさをいろいろ調節できるところでして、塞栓する血管に応じて大きさを変えられるというのが大きなメリットだと思います。このような塞栓物質が正式に使用されることで、多数の出血例が救われるという、臨床的にも非常にメリットの大きい塞栓物質と考えております。
○笠貫部会長　委員の先生方から御質問、御意見があればお願いいたします。先ほど荒井委員から、長期成績について300例は妥当かどうかという御指摘があったと思います。これについての御意見はありますでしょうか。300例としても、１％の合併症を見出すには、余り意味がないのではないかという御指摘だったと思うのですが、いかがでしょうか。一つの考え方として、長い間適応外使用をしていたのだから、文献調査だけでこれを承認するというときには、市販後の短期成績ですので、もう少しきちんとしてもいいかという感じは受けました。しかも、参考人の吉川先生のお話では、これは2006年から学会要望として出されていたものだということです。そうしますと、学会要望で出されていたものが、文献調査で承認ということでしたら、学会がその使用成績をきちんと出されることが可能かと思うのですが、いかがでしょうか。
○吉川参考人　そうですね。先生が言われるように、臨床治験をやっていないという状況下で、仮に承認を得た場合、やはり何らかの市販後調査といったものは必要になってくるかと思います。ただ、先ほどお話したように、本品は非常に緊急的な症例で、重篤な状態の患者さんを対象に300例とか多数となると、施設もかなりの数が入ってくることも予想されるために、臨床現場での負担が非常に大きい、あるいは患者さんの状態をどのように把握して臨床評価を行うかという難しい問題もあります。また、患者さんがすぐに転院してしまうといった事情もあると思いますので、私としては、例えばある施設に限定して、連続である程度の症例数を行う。と言いますのは、例えば300例で100施設となりますと、１施設当たり３例ということですから、うまくいったものだけが登録されるなどといった事態も生じて、データとして非常に不確かな、不正確なものが出てくるのではないか。症例数をもっと絞った上で、限定した施設で連続登録をするとか、そのような形の方が、より信頼性のある、中身のあるデータが得られるのではないかと考えております。
○笠貫部会長　吉川先生の御意見を踏まえて、委員の先生方から御意見があればお願いいたします。吉川先生が言われたように、100施設でということで、いいのか分かりませんが、施設数を限っても、それは御検討いただきたいのですけれども、そこで連続症例を見ていただくことが、企業にとっても、施設にとっても、負担が少なくなるかと思いますので、また御検討いただけますでしょうか。
○機構　その点も含めて、実現する可能性も含めまして、企業と相談して決めさせていただきたいと思います。
○笠貫部会長　よろしくお願いいたします。それ以外に何かあればお願いいたします。よろしければ、議決に入りたいと思います。医療機器「セレスキュー」については、本部会として承認を与えて差し支えないものとし、再審査期間は３年間とし、また、生物由来製品及び特定生物由来製品への指定は不要ということで、よろしいでしょうか。
　御異議がないようですので、そのように議決させていただきます。この審議結果については、次回の薬事分科会において報告することにいたします。
　議題４が終了いたしましたので、吉川先生におかれましては、御退室いただいて結構でございます。どうもありがとうございました。
──　吉川参考人退室　──
○笠貫部会長　次に移ります。報告事項議題５「医療機器の再審査結果について」事務局より報告をお願いいたします。
○事務局　報告事項議題５「医療機器の再審査結果について」事務局より御報告いたします。資料5-1、5-2を御覧ください。再審査については、薬事法第14条の４の規定に基づき、原則、新医療機器などについて再審査期間を定めて、承認後の使用の成績などの調査を行わせ、その資料に基づき、有効性及び安全性などの確認を行うことを目的とした制度です。
　資料5-1、ギブン・イメージング株式会社の「ギブン画像診断システム」、いわゆるカプセル内視鏡ですが、こちらは小腸疾患の診断を行うために小腸粘膜の撮像を行い、画像を提供することを目的に、平成19年４月23日に承認された品目です。次ページから再審査報告書があります。事前に資料をお配りしておりますので詳細な説明は割愛いたしますが、安全性・有効性ともに特段の問題はないことから、薬事法第14条第２項第３号イからハまでのいずれにも該当しないこと、すなわち再審査結果の区分を効能・効果などの承認事項についての変更の必要がないカテゴリーIであると判断しております。
　資料5-2、オリンパスメディカルシステムズ株式会社の「オリンパスカプセル内視鏡システム」です。こちらは小腸疾患の診断を行うために、小腸粘膜の撮像を行い、画像を提供することを目的に、平成20年９月８日に承認された品目です。次ページから再審査報告書があります。こちらの品目についても、安全性・有効性ともに特段の問題はないことから、薬事法第14条第２項第３号イからハまでのいずれにも該当しないこと、すなわち再審査結果の区分を効能・効果などの承認事項についての変更の必要はないカテゴリーIであると判断しております。以上、御報告いたします。
○笠貫部会長　委員の先生方から御質問、御意見があればお願いいたします。ないようでしたら、次の議題に移ります。議題６「部会報告品目について」事務局から説明をお願いいたします。
○事務局　報告事項議題６「部会報告品目について」事務局より御説明いたします。横向きの資料６となります。平成25年10月１日～12月31日までの３か月間に承認された品目のうち、本部会への報告対象となっている品目について、資料６にまとめております。１～16ページは医療機器、１～４ページの14品目と、５～16ページの品目があり、医療機器は全部で60品目です。また、17～19ページが体外診断用医薬品となっており、10品目報告させていただいております。こちらの資料についても、事前に委員の先生方へお送りしておりますので、この場で一つひとつの品目の詳細な説明は割愛させていただきます。以上、御報告いたします。
○笠貫部会長　本件について、先生方からの御意見、御質問があればお願いいたします。よろしければ、本日予定されております議題はすべて終了いたしました。それでは、事務局からそのほかとして何かあればお願いいたします。
○医療機器審査管理室長　次回の部会は３月22日(金)に開催を予定しております。連絡事項は以上です。これをもちまして、本日の医療機器・体外診断薬部会を閉会といたします。どうもありがとうございました。