2017年10月30日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

○監視指導・麻薬対策課長　ただいまから「薬事・食品衛生審議会指定薬物部会」を開催させていただきます。監視指導・麻薬対策課長の磯部です。どうぞよろしくお願いいたします。本日は大変お忙しい中、先生方には御出席を賜りまして誠にありがとうございます。本日は成瀬委員から御欠席の連絡を頂いております。また、桐井委員も若干遅れておられます。現在のところ、当部会の委員10名のうち８名の御出席を頂いております。定足数に達しておりますことを、御報告させていただきます。

　まず、薬事分科会規程第11条への適合状況の確認についてです。当日配布資料で１枚紙をお配りしております。タイトルが「薬事・食品衛生審議会薬事分科会 薬事分科会規程第11条への適合状況の確認について」です。何度もこの規程について御説明もしているところですが、規程第11条、一番下を御覧ください。「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」という規定があります。

　実は本年に入りましても、この規定に抵触していたことが判明した事例がありまして、薬事分科会の委員を辞任いただいております。この関係は、大学での御勤務の際に、医薬品や医療機器の開発など、実用化を目指したベンチャー企業など、いろいろな流れがあるわけです。自分で立ち上げてこぢんまりやっているような会社などもあって、その社長をやっているなどした場合に、実際に製品の開発を目指すものですから、この規定に抵触してしまうということが当然あるわけです。しかし、それらに関しての認識が余りなかったような事例がありました。ですので、再三繰り返しで大変恐縮ですが、再度、この規定についての御説明をさせていただきます。

　実は９月の薬事分科会でそういった事例が出たことに対して、薬事分科会の委員の就任時と会議の開催時に、薬事分科会規程の適合状況を書面に御署名いただく形で御申告を頂き、その際には御覧の申告様式で申告いただくことで御了解を頂いております。

　ここに記載がありますが、薬事に関する企業が、実際に医薬品や医療機器、再生医療製品等の製造販売の許可を取っていたり、その開発につながるような治験をやっていたり、又は顧問ということで定期的にアドバイザー契約を結んでいるなど、そういったことがないですかということを、これは時期的にも結構変わっていくものですから、大変恐縮ですが、会議の開催時に毎回確認させていただくことをお願いしております。

　本件に関しても、これは９月の薬事分科会での確認もありましたので、先日、委員の皆様には、あらかじめメールにて御連絡を差し上げた上で、本部会におきましては、本日の開催分からこの運用を開始させていただいております。大変御面倒ですけれども、よろしくお願いいたします。

　今回、全ての委員の皆様から、薬事分科会規程第11条に適合していると、役員や職員、定期的に報酬を得る顧問など、薬事に関する企業に関係していないとの御報告、御申告を頂いておりますので、その旨をまずは御報告させていただきたいと思います。今後も本運用に基づき、薬事分科会の運営も執り行い、個別事案には適切に対処していきたいと思っております。

　また、これは少しどうだろうかという御疑問の点や御懸念の点など、いろいろあろうかと思います。そのときには遠慮なく事務局の方に御連絡いただければ、私の方で対処させていただきたいと思います。委員の皆様には会議開催の都度、書面を御提出いただくということで大変面倒をおかけしますが、御理解を賜ればと思っております。以上、よろしくお願いいたします。

　続きまして、本部会の公開・非公開の取扱いについて御説明いたします。総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼす恐れがあると判断できることから、本部会に関しては非公開とさせていただきます。

　また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで、発言者等に対し、外部からの圧力や干渉、危害が及ぶ恐れが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとしております。あらかじめ御了承いただきたく存じます。

　それでは、以後の議事進行に関しまして、鈴木部会長、よろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　それでは最初に、事務局より資料の確認をお願いします。

○事務局　まず資料１～３、そして参考文献が１～７、さらに参考資料が１～３、最後に当日配布資料が一つあります。以上となります。

○鈴木部会長　資料がお手元にない場合は、お知らせ願います。よろしいでしょうか。それでは、本日の議題は「指定薬物の指定について」です。審議物質について事務局より説明をお願いします。

○事務局　今回、御審議いただきたい２物質につきまして、国内外で流通実態が認められた物質になります。資料１ですが、各物質の名称、通称名、構造式を記載しております。これらの物質について指定薬物として指定し、規制対象とする必要があるか否かについて、御審議いただきたいと思っております。次に資料２、こちらは御審議いただく物質のほか、その物質と構造が類似する指定薬物や、麻薬等について一覧表にまとめたものになります。資料３ですが、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心に取りまとめたものです。

　では、物質１から順に御説明いたします。まず資料２-１を御覧ください。こちらはフェネチルアミン系の審議物質１の２Ｃ-ＴＦＭに構造が類似する指定薬物や麻薬について、症状観察、自発運動への影響、セロトニン受容体やモノアミントランスポーターに対する影響、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめております。

　審議物質１は、症状観察において洗顔運動、立ち上がりの動作の抑制や瞳孔散大等が、また、セロトニン受容体に対するアゴニスト活性を有し、マイクロダイアリシス試験においては、モノアミンを有意に増減させており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。

　次に資料２-２を御覧ください。こちらの表につきましては、フェニデート系の審議物質２の４-Fluoromethylphenidateに構造が類似する指定薬物、向精神薬、麻薬について、自発運動への影響、モノアミントランスポーターに対する影響、マイクロダイアリシスのデータなどをまとめております。表の下から２番目にEthylphenidateがあり、一番左側の分類が指定薬物となっておりますが、今年の８月25日から麻薬に変更となっており、記載が誤っております。申し訳ございません。こちらは麻薬となります。審議物質２は、自発運動量を増やし、マイクロダイアリシス試験でもモノアミンを有意に増加させ、また、モノアミントランスポーターに対する阻害作用も有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。

　ここからは資料３を用いて御説明いたします。資料３-１の１ページを御覧ください。通称名２Ｃ-ＴＦＭですが、指定薬物であるEscaline、麻薬であるメスカリンと構造が類似する化合物です。

まず(１)の行動・中枢神経症状の観察ですが、マウスに２Ｃ-ＴＦＭを２、20、100mg/kg経口投与して、投与後30、60、120分の行動及び神経症状を観察しております。２mg/kgの投与群では、瞳孔の散大が確認されました。20mg/kgの投与群では、瞳孔の散大に加え、洗顔運動や立ち上がり動作の抑制を確認、100mg/kg投与群では20mg/kgの投与群で確認された症状に加えて、外界反応、触反応、自発運動の抑制、また筋緊張度や懸垂力の低下、異常歩行、異常姿勢や震え、指間離開や立毛、皮膚の変色等が確認されたと報告を受けております。

　２ページ上段の表１に、２Ｃ-ＴＦＭに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せております。数値は、各群マウス５匹のスコア平均値となっております。その下には観察された特徴的な症状を示した写真を二つ載せております。写真１ですが、100mg/kg投与群の投与後50分のマウスとなります。動きが鈍く、また全身の震え、もだえ反応、写真では大変見づらいのですが、耳から背中にかけて立毛が確認されました。写真２は、100mg/kg投与群の投与後１時間25分の別のマウスとなりますが、全身を震わせ、ケージ上部の角に留まるといった状態が確認されております。

　次にその下、(２)となりますが、自発運動における運動量を測定しております。マウスに２Ｃ-ＴＦＭを20mg/kg経口投与し、投与後３時間まで10分ごとの自発運動量を測定しております。３ページのＦｉｇ．１のグラフとあわせて御覧ください。２Ｃ-ＴＦＭ投与群、そして対照として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon testを用いて有意差検定を行ったところ、いずれも対照群と比べて有意な差は見られませんでした。

　続いて３ページの(３)に、マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。コントロールの水投与群に対する、２Ｃ-ＴＦＭ23mg/kgの経口投与群のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、４ページのＦｉｇ．２のグラフのとおり、セロトニンに対しては有意に減少、また、ドパミンに対しては有意に増加するとの報告を受けております。なお、ノルアドレナリンに対して有意差は認められませんでした。

　次に５ページ(４)には、２Ｃ-ＴＦＭのセロトニン受容体に対するアゴニスト活性ＥＣ ₅₀ を測定した結果を載せております。まず、５-ＨＴ _2A の受容体については、2.34×10^-9mol/Ｌ、５-ＨＴ _2C は、2.27×10^-9mol/Ｌと、陽性対照と同程度の強いアゴニスト活性があることが報告されております。参考として、構造類似物であるEscalineの同受容体に対するアゴニスト活性も載せております。

(５)には、２Ｃ-ＴＦＭのモノアミントランスポーターに対する機能影響評価の結果を載せております。ドパミントランスポーターとセロトニントランスポーターに対するＩＣ ₅₀ を算出したところ、いずれも１×10^-4mol/Ｌを上回るといった報告を受けております。

　今回、自発運動量について有意差が認められなかったこと、モノアミントランスポーター阻害作用は弱かったものの、行動・症状観察において、洗顔運動、立ち上がり動作の抑制、瞳孔の散大、震えや立毛といった異常な行動や症状が確認されたこと、また、マイクロダイアリシス試験においても、モノアミンを有意に増減させることが確認されたこと、セロトニン受容体に対して強いアゴニスト活性が確認されたことより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。

以上から、２Ｃ-ＴＦＭは中枢神経に作用する物質と考えております。

(６)海外での流通状況ですが、2011年にカナダで、2014、2015年にハンガリーにおいて流通が確認されております。

　続いて、資料３-２を説明いたします。６ページをご覧下さい。こちらは通称名が、４-Fluoromethylphenidateとなります。指定薬物である４-Methylmethylphenidateや、向精神薬であるメチルフェニデートに構造が類似する化合物です。

まず(１)の行動・中枢神経症状の観察ですが、マウスに４-Fluoromethylphenidateを２、20、100mg/kg経口投与し、投与後30、60、120分の行動及び神経症状を観察しております。２mg/kgの投与群では眼裂の拡大が、20mg/kgの投与群では眼裂の拡大に加え、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作の亢進、瞳孔の散大が確認されました。100mg/kg投与群では、20mg/kg投与群で観察された行動・症状に加え、攻撃性、痛反応、反復動作、触反応、外界反応、自発運動、異常歩行、耳介反射、角膜反射、払いのけ動作の亢進、そして呼吸数や心拍数の増加が確認されたと報告を受けております。

　７ページ上段の表２に、４-Fluoromethylphenidateに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せております。こちらも数値は、各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。また、その下に観察された特徴的な症状として、写真を二つ載せております。写真３ですが、100mg/kg投与群の投与後15分のマウスとなります。運動量が多く、尾を上げた腰高歩行と常同運動が確認されました。写真４は、100mg/kg投与群の投与後57分の別のマウスとなりますが、運動量が多く、尾を上げた腰高歩行、上体を忙しく上げ下げするような常同運動が確認されております。

７ページ下段の(２)には、自発運動における運動量の測定を載せております。マウスに４-Fluoromethylphenidateを20mg/kg経口投与し、投与後３時間まで10分ごとの自発運動量を測定しております。

　８ページのＦｉｇ．３のグラフとあわせて御覧ください。４-Fluoromethylphenidateの投与群、そして対照として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量と大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon testを用いて有意差検定を行いました。総運動量、大きい運動量、総移動距離、こちらについては、投与後20分から50分後まで、対照群と比べて有意な増加を示したとの報告を受けております。また、立ち上がり回数においても、投与後40分で有意な増加を示したとの報告を受けております。

続いて８ページの下段には、マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。コントロールの水群に対する４-Fluoromethylphenidate23mg

/kg 経口投与群のモノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、９ページのＦｉｇ．４のグラフのとおり、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン、いずれも有意に増加するという報告を受けております。

　続いて10ページの(４)に４-Fluoromethylphenidateのモノアミントランスポーターに対する機能影響評価の結果を載せております。ドパミントランスポーターとセロトニントランスポーターに対するＩＣ ₅₀ を算出したところ、ドパミントランスポーターにつきましては3.6×10^-7mol/Ｌ、セロトニントランスポーターについては、1×10^-4mol/Ｌを上回るといった報告を受けております。

　続いてその下、(５)には、４-Fluoromethylphenidateのthreo体と、erythro体も含めたモノアミントランスポーターに対する機能影響評価の結果を載せております。ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン、各トランスポーターに対するＩＣ ₅₀ を算出したところ、表の中段にありますthreo体については、ドパミントランスポーターに対して、6.10×10^-8mol/Ｌ、ノルアドレナリントランスポーターに対しては、3.07×10^-8mol/Ｌ、セロトニントランスポーターに対しては、8.81×10^-6mol/Ｌといった値が出ております。

　また、その下のerythro体についてはドパミントランスポーターに対して、8.53×10^-6mol/Ｌ、ノルアドレナリントランスポーターに対しては、3.78×10^-6mol/Ｌ、セロトニントランスポーターに対しては、１×10^-5mol/Ｌを上回るとの報告を受けております。

　今回、行動・症状観察において、攻撃性、立ち上がり動作などの亢進、異常歩行や瞳孔の散大といった異常な行動や症状が確認されたこと、自発運動量について有意差のある増加が認められたこと、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンを有意に増加させていること、モノアミントランスポーター阻害作用を有していることより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有していると考えております。　　

以上から、４-Fluoromethylphenidateは、中枢神経に作用する物質と考えております。

　最後に(６)の海外での流通状況ですが、2015年にイギリス、シンガポール、スイスで、2016年には、スウェーデン、チリ、フランスにおいて流通が確認されております。

以上の２物質につきまして、指定薬物として差し支えないと考えますが、御審議のほど、どうぞよろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　ただいま、事務局より説明のありました物質について、委員の先生方から意見を頂きたいと思います。まず、最初に□□委員から流通実態をお願いできますでしょうか。

○□□委員　私ども□□□□におきまして行っております分析調査の結果ですが、最初の化合物、２Ｃ-ＴＦＭに関しましては、我々の分析調査では検出しておりません。次の４-Fluoromethylphenidateに関しましては、2016年から2017年にかけまして１検体が錠剤、また17検体は白色粉末の形で計18検体から検出しております。18検体、いずれもthreo体の±ラセミ体として検出しておりまして、18検体のうち１検体のみ、痕跡量のerythro体の混在が認められていました。以上です。

○鈴木部会長　ありがとうございます。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。まず最初の方の物質について、御意見を頂ければと思います。いかがでしょうか。

○□□委員　これはセロトニンの受容体の１Ａなどは見ていないのでしょうか。量が減っているので、プレに効いて抑えられているのかと思うのですけれども、その辺りはいかがでしょうか。

○鈴木部会長　では、事務局からお願いいたします。

○事務局　それにつきましては、試験で１Ａを見るといったことはできておりません。

○鈴木部会長　１Ｂに作用して抑制するという報告はあります。

○□□委員　この物質がですか。

○鈴木部会長　この物質ではなくてです。よろしいですか、先生。

○□□委員　はい。

○鈴木部会長　ほかにいかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、２番目の化合物についてお願いいたします。御意見ありませんか。

○□□委員　それでは一つだけ質問なのですが、４-Fluoromethylphenidateについてin vivoで様々な検討を行っていますけれども、立体につきましては、どのようなものを使っているのか、教えていただければと思います。

○鈴木部会長　事務局からお願いします。

○事務局　４-Methylphenidateについては、in vitro試験の(４)とvivoの試験につきましては、erythro体とthreo体を１対１の割合で調整したものを試験に用いております。資料の方には明記しておりませんでした、申し訳ありません。

○鈴木部会長　よろしいでしょうか。

○□□委員　ありがとうございます。

○鈴木部会長　ほかにいかがでしょうか。

○□□委員　一つ確認させてください。審議物質２についてですが、事務局からも説明がありましたように、活性データの(５)はthreo体のデータが文献の方にありました。それを引用してくださっていると思うのですが、それ以外のデータ、(４)とか(３)、(２)は、threoとerythroの混合物のデータということでよろしいですか。

○事務局　はい、(１)から(４)までは、全て１対１で調整したものを試験に用いております。

○□□委員　そうですね、もう一つ確認のために、お聞きしたいのですが、今、例えば、□□先生の方では、threo体とerythro体を両方お持ちなのでしょうか。

○□□委員　はい、合成しております。

○□□委員　持っていらっしゃる。両方でこれは二桁ぐらい活性が違いますね。

○□□委員　はい。

○□□委員　そうですね。ですから、今の指定薬物部会のスタンスが、ジアステレオーマーのままで全体を規制するという方向で処理していますので、これで結構なのですが、やはりこだわるようですが、ジアステレオーマーは構造が違いますので、両方分けて、活性のあるものを規制して、もう一つの方も活性が、これは私は分からないので、二桁低くても活性があると言っていいのかどうか分からないのですが、もしも活性がなければ、そちらは規制の対象から外すというのが、化学的には正しい道ではないかと思います。

○鈴木部会長　ありがとうございます。ただいまの御意見に対して、事務局からありますでしょうか。

○事務局　コメント、どうもありがとうございます。先生のおっしゃるとおり、分けられるものについては、しっかりと試験をしていくことが必要と理解しております。

　今回のものについては、vivo試験データを用意することができませんでしたが、vitroについては文献がありまして、一応この二桁オーダーの違いはありますが、６乗というものについては、決して活性がすごく弱いとは、事務局的には認識しておりません。

○□□委員　両方とも活性があると。

○事務局　活性があると考えております。

○事務局　少し追加で御説明を加えたいと思います。この活性の強弱については、結局、危険ドラッグのカテゴリーというのは、乱用されるのが前提ですので、普通の医薬品と比べて飲み方が決まっているわけではありません。つまり、乱用される方というのは、活性が弱ければ、どんどん飲むというところもありますので、そういった意味では活性が弱くても活性があるならば、規制をしていくといったことでございます。

○鈴木部会長　ほかにいかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、発言が出尽くしたと思いますので、審議をまとめます。ただいま御審議いただきました物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。

　ありがとうございます。それでは引き続き、事務局より説明をお願いいたします。

○事務局　今後のスケジュール等につきまして、御説明いたします。本件の結果については、次回開催の薬事分科会で報告をさせていただく予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、いわゆる正規用途につきましては、現在のところ確認をしておりません。いずれにいたしましても、可能な限り適正使用に支障を来さないように対応する所存です。以上となります。

○鈴木部会長　本日の議題は以上です。それでは事務局から、そのほかの連絡事項があればお願いいたします。

○事務局　次回の部会日程につきまして、正式に決まり次第、御連絡をさせていただきます。また、本部会の資料は回収させていただきますので、そのまま机の上に置いていただければと思います。以上となります。

○鈴木部会長　それでは、これで平成29年度第３回指定薬物部会を閉会いたします。委員の先生方、本日は御審議ありがとうございました。

○監視指導・麻薬対策課長　どうもありがとうございました。