2017年7月6日　第５５回先進医療会議

１６：００開会

○宮坂座長

　それでは、ただいまより「先進医療会議」を開催いたします。

　先生方の出欠状況ですけれども、本日は、福田構成員、山本構成員より御欠席との連絡をいただいております。

　欠席されます福田構成員、山本構成員からは委任状の提出がありまして、議事運営につきましては、私、座長に一任するとされています。

　それでは、資料の確認を事務局からお願いいたします。

○医療課長補佐

　事務局でございます。

　頭撮りに関しては、ここまでとさせていただきます。

　それでは、資料の確認をさせていただきます。

　まず、議事次第、座席表、構成員名簿をおめくりいただきまして、先－１「先進医療の新規届出技術について（６月受理分）」としている横紙の資料がございます。こちらに別紙１－１、別紙１－２がついてございます。

　続きまして、先－２「先進医療技術審査部会において承認された新規技術に対する事前評価結果等について」としている横紙の資料がございます。こちらには別紙２がついてございます。

　最後に、先－３として「術前のホルモン療法及びゾレドロン酸投与の併用療法（告示19）の総括報告書に関する評価について」としている左上ホッチキスどめの資料がございます。

　資料の確認は以上でございます。資料について不足、誤り等がございましたら、事務局まで御連絡ください。

　また、今回もタブレットを使用していただきたいと思っております。届出書類等については、タブレットから閲覧していただきます。会議資料とタブレットの内容は異なっておりますので、発言上は、会議資料のページ、またはタブレットのページとあらかじめ御発言いただけますと、議事の進行上助かりますので、よろしくお願いいたします。

　以上でございます。

○宮坂座長

　資料等については、よろしいでしょうか。

　それでは、今回検討対象となる技術等に関しましては、事前に利益相反の確認をしておりますが、その結果について事務局から御報告をお願いいたします。

○医療課長補佐

　事務局でございます。

　それでは、今回検討対象となります技術等に関しての利益相反について御報告いたします。

　梅村構成員より、先進医療Ｂとして評価を行う整理番号115の技術について御報告がございました。梅村構成員におかれましては、評価対象技術に含まれる医薬品または医療機器等の製造販売業者から、受領額が50万円以下でございましたので、先進医療会議運営細則第４条の規則に基づき、当該技術の議事のとりまとめ及び事前評価に加わることは可能でございます。

　以上でございます。よろしくお願いいたします。

○宮坂座長

　ありがとうございました。

　そのほかの出席されている構成員におかれましては、このような事例はないということでよろしいでしょうか。

（「はい」と声あり）

○宮坂座長

　ありがとうございました。

　それでは、新規技術（６月受理分）の先進医療Ａまたは精神医療Ｂへの振り分けについて、資料が提出されておりますので、事務局から御説明をお願いいたします。

○医療課長補佐

　事務局でございます。

　新規技術（６月受理分）の先進医療Ａまたは先進医療Ｂへの振り分けについて、資料「先－１」に従って御説明申し上げます。

　６月に受理した技術は、整理番号83、筋ジストロフィー心筋障害に対するTRPV2阻害薬内服療法の１件でございます。

　こちらの適応症につきましては、筋ジストロフィー患者における心不全となっており、係る費用については資料にお示ししたとおりでございます。

　本技術に関しまして、別紙１－２をごらんいただきますと、本技術で使用する医薬品トラニラストが適応外使用でございますので、先進医療Ｂとして振り分けさせていただく案を作成させていただきました。

　よろしくお願いいたします。

○宮坂座長

　ただいまの御説明について、何か御質問ございますか。

　これはTRPV2阻害薬ということで出てきた薬が、抗アレルギー薬のトラニラスト、もう既に、我々は日常診療で使っている薬ですけれども、適応外使用ということで、先進医療Ｂとしたいということですけれども、よろしいでしょうか。

　それでは、先進医療Ｂとして振り分けたいと思います。

　次に、事務局から、「先進医療技術審査部会において承認された新規技術に対する事前評価結果等について」の御説明をお願いいたします。

○医療課長補佐

　事務局でございます。

　資料「先－２」をごらんください。

　今回御審議いただきます技術は、整理番号115、重症全身性硬化症に対する自己造血幹細胞移植でございます。

　適応症につきましては、重症全身性硬化症となっておりまして、係る費用に関しては、資料にお示ししたとおりでございます。

　こちらの事前評価は梅村構成員にお願いしてございまして、総評として「適」の御評価をいただいております。

　以上でございます。

○宮坂座長

　梅村構成員から御説明をお願いいたします。

○梅村構成員

　別紙２にまとめて書いてあります。この後に、いろいろ技術審査部会等のデータがありますけれども、ここにあるとおり、最終的には「適」です。

　上からいきます。倫理的問題等は特にないと。もともとこの治験は、重症全身性硬化症は５年生存率50％ということで、予後もなかなか悪いのですけれども、その決定的な治療法がないということで、今回の治療法はそれを改善できるのではないかということです。

　現時点での普及性です。これは、症例罹患率・有病率がそんなには普及してない。重症の者も2,000～3,000人ぐらいはいるようですけれども、欧米では、この治療法を約200例以上で行っておりまして、そのくらいの対象の疾患であるということで、罹患率・有病率はそんなには普及してないということです。

　効率性です。Ｂで、やや効率的ということで、これは、このロードマップが24～25ページにありますけれども、欧米の研究では、月１回のシクロホスファミドの治療法に比べて、今回のこの治療法が非常に優れているというような報告がありまして、今回申請のあった九州大学でも、15例ですけれども、やって、やはり有効であったということが、ここにそれぞれ述べられております。

　ロードマップにもありますが、その次の保険収載の必要性ですけれども、将来的には収載してもいいのではないかと思います。、治験の必要性については、海外の第３相の試験が行われつつありもう既に報告もあるのですけれども、進行中のもあると。その結果や、日本でも、同じCliniMACSを使ってCD34陽性細胞を取り出す方法ですけれども、それの医師主導型治験が行われつつあると。それらの結果と、血液疾患では大分使われているようですけれども、先進医療の今回のこの結果を見て、また症例が、九大でも年間３例ぐらいと少ないような点も含めて、どういう形で承認するのがいいかは、結果の次第ではないかと思いました。

　最終的な総評です。、一応「適」ということです。この疾患の治療法ですけれども、移植前の治療として大量のシクロホスファミド（適応外）を投与する。国内未承認機器であるCliniMACSを用いて、自己CD34陽性細胞（造血幹細胞）を取り出して、この患者さんに移植するという方法です。これも、それぞれまだ認められてないということです。　ただ、CliniMACSは、米国と欧州では既に薬事承認されているという機械です。

　申請者の九大でも、第1/2相試験を15例ぐらいでやっておりますし、非常に予後がいいということです。あと、いろいろ技術審査部会でも質問がされていますけれども、九大の申請者からは、非常に適切な対応がなされているということで、「適」でいいのではないかと判断しました。

　以上がポイントです。

○宮坂座長

　ありがとうございました。

　ただいまの御説明について、何か御質問はございますか。

　私、比較的専門に近いので、ちょっとつけ加えますと、23ページに技術の概要があって、これは、まず末梢血中幹細胞を動員するためにシクロホスファミドを使って、そして、動員をした後、末梢血中幹細胞を得て、そして、CD34をPurifyする。さらに、患者さんにシクロホスファミドを移植前の治療をしておいて、骨髄もすっからかんにしておいて、それで、この末梢血中幹細胞を投与して、リポピュレートしたときには免疫系が、前の強皮症のときのものではなくて、新しいものに置き換わる。そして、それによって硬化していた皮膚が徐々によくなるのではないかというのがもとの考えですね。

　実は、これとよく似た話は、北海道大学を初めとしてやられているのですけれども、日本は、感染症、特にサイトメガロ感染でだめになっていた症例が結構多くて、今回は、どこを改良したのかちょっとわかりませんけれども、今回のこの15例の報告では、余り大きな問題点はなかったし、プライマリーエンドポイントをスキンスコアに置いているのですけれども、スキンスコアでは、著明な改善が見られたというので、今回、申請をしようとした。

　問題は、感染症を初めとする移植関連合併症ですけれども、この15例については大きな問題はなかったということなので、余り大きな問題はないのかなと思いますけれども、欧米もまだフェーズ３をやっているけれども、結果が出てないので、本当にこれがうまくいくのかどうかはわからないので、これ、公知申請検討と書いてありますけれども、それは今後のデータにもよるのかなと。とりあえずは、先進医療として、ここに申請をしようということだろうと思います。

　何か御質問があれば。どうぞ。

○石川構成員

　ちょっと教えていただきたいのですけれども、これは、シクロホスファミドをすごい多い量を使って、Total cell kill theoryをやるわけですけれども、これが効いたという可能性はないのですか。

○宮坂座長

　その後、末梢血中幹細胞を入れない方法はないので、その可能性はもちろんあるのですけれども、ただ、これをCD34に分離しないときはあんまりうまくいかないのですね。単核球だけを入れたときはいかないので、ここの前処置だけではなくて、CD34をPurifyして入れることが多分意味があるのだろうと。

○石川構成員

　それと、もう一つですけれども、自己末梢血の幹細胞の意味ですよね。これは、ほかの方のほうのがよりいいのではないかと思うのですけれども、それを何で自己にするのかということがちょっとわからないのです。

○宮坂座長

　自己免疫疾患では、HLAのバリアの問題があるので、Autoでやることのほうが多くて、Autoでも、要するに、悪いクローンを前処置でみんな殺してしまって、リポピュレートしてくるものはいいクローンが出てくるだろうということを想定して。

○石川構成員

　そういう仮説でやっているわけですね。

○宮坂座長

　そういうことです。

○石川構成員

　わかりました。

○宮坂座長

　どうぞ。

○福井構成員

　宮坂先生に教えていただきたいのですけれども、データの中に、自己造血幹細胞移植群については、これ以前の研究で、８例死亡していて、そのうち３例が心合併症だと記載されています。自己造血幹細胞移植で心臓の合併症はどういうメカニズムで起こるのでしょう。

○宮坂座長

　これは推測ですけれども、原疾患でも全身性硬化症という言葉で言っていますけれども、要するに、強皮症ですけれども、強皮症の心合併症はありますので、多分、移植関連の合併症ではないのだろうと思います。

○梅村構成員

　書いてあったのは、シクロホスファミドによる心合併症もあるようなので、この場合は、EFを50％以上にするとか、制限を結構厳しくしているので、そういうのが入ってこない可能性が多いのではないかということを説明していましたね。

○宮坂座長

　ダウノルビシンではないので、そんなに強い心臓に対する毒性はないかもしれないですね。

　ただ、前処置に関しては、これ以外のいい方法はなかなかないですね。

　ただ問題は、これが先進医療として動き出して、本当にいい結果が出るかどうかですけれども、それは全身管理の問題もありますし、とにかくやってみないとわからないから。

○梅村構成員

　８例亡くなっている外国のフェーズ３のが報告されているのですけれども、その辺の８例は、３例が心臓ですね。あとは感染症です。

○宮坂座長

　そうですね。

○梅村構成員

　だから、感染症対策を結構厳密にやるということでApplyされていますから、今後も適応症はかなり絞られてくるのではないかと思います。

○宮坂座長

　そうだと思います

　北大がやめたのは、私の知っている限りは、サイトメガロ感染をどうしてもコントロールできなくて、コストパフォーマンスを考えるとうまくいかなかった。それを、CliniMACSを使ってCD34をPurifyして、別のやり方をしてみたらば、ここではいいという結果なので。強皮症はほかにいい治療法が全くないですから。それから、シクロホスファミド自体も、強皮症にはもっと量が少なければ承認はされているのですけれども、これは、また、使い方が全然違うので、前処置で使っているので、これは適応外の使用になりますね。

　よろしいでしょうか。

　それでは、構成員の評価結果どおりに決定したいと存じますが、よろしいでしょうか。

　それでは、そのようにさせていただきたいと思います。

　次に、事務局から、先進医療Ｂの総括報告書に関する評価についての御説明をお願いいたします。

○医療課長補佐

　事務局でございます。

　「先－３」をごらんください。

　今回、告示番号19として、先進医療Ｂで実施されていた「術前のホルモン療法及びゾレドロン酸投与の併用療法」について、京都大学から総括報告書の提出がありまして、先月行われました６月13日の先進医療技術審査部会におきまして、評価が行われたところでございます。

　技術の概要でございますが、１ページの中ほどをごらんください。

　本試験は、閉経後のエストロゲン受容体陽性かつヒト上皮成長因子受容体2陰性の乳がん患者を対象としまして、レトロゾールによる術前内分泌療法においてゾレドロン酸を単回（１回）投与の上乗せ効果及び安全性を評価することを目的として実施された、多施設共同非盲検単群試験となっております。

　総括報告書に関する藤原構成員からの御評価については、４ページ以降をごらんください。

　こちらでは、有効性についてはＤ．従来の医療技術より劣る。安全性についてはＡ．問題なし。技術的成熟度についてはＡ．当該分野を専門とし、経験を積んだ医師または医師の指導の下であれば実施できる。との御評価をいただいております。

　５ページ目の上半分にございます「総合的なコメント欄」をごらんください。

　こちらにおきましては、平成25年２月26日第４回先進医療技術審査部会での御評価では、「その時点までに実施されていた前向き試験では一貫して閉経後状態のER陽性乳がん患者に対してビスフォスフォネート製剤追加に関しては再発抑制効果を示しておりまして、対象を限定して使用すれば有効である可能性がある」としましてスタートした試験でございます。

　ただ、今回の試験の結果では、奏効割合の観点からは有効性は示されなかったとされてございます。

　山中構成員からの御評価も、藤原構成員の御評価とほぼ同様となっておりまして、５ページ目の一番下の「コメント欄」をごらんください。

　こちらをごらんいただきますと、閾値奏効割合が45％、期待奏効割合は60％の設定におきまして、得られた奏効割合の点推定値は45％を下回っておりました。併用療法の成績が閾値45％を超える可能性（ベイズ事後確率）による見込みにおいては16％ととどまっております。

　この結果から、ゾレドロン酸の上乗せ効果は、本試験の結果からは否定されたと考えられる、というコメントを頂戴しました。

　ただし、探索的な解析からは、ベースラインにおける末梢血中γδ型Ｔ細胞の割合が少ない症例については、ゾレドロン酸投与の奏効割合が上がる可能性が示唆されている、というふうにいただいてございます。

　薬事承認までのロードマップに関しましては、10ページをごらんください。

　こちらにございますけれども、今回の先進医療の結果を踏まえて、治験や先進医療を検討の上、薬事承認を目指す予定となっております。

　ただ、現時点では、今後、さらなる研究の予定に関しては聞いてはおりません。

　説明は以上でございます。よろしくお願いいたします。

○宮坂座長

　ありがとうございました。

　藤原先生、何かつけ加える点はございますか。

○藤原構成員

　これは、開始の平成25年のころは、海外の試験で、術後の補助療法でこういうものを併用すると少しいいのではないかというハイポセシスが出ていたのですけれども、対象群を少し絞ってきちっとやってみたところ、再現性はなかったということで、実際に、海外でも、同じような効能で承認申請を企業が試みたこともあったのですけれども、それも申請を取り下げられていますから、粛々と判断すればいいかなと思いました。

○宮坂座長

　ほかに、何か御質問はございますか。

　特になければ、これは、結果は明らかですので、この総括報告書の評価どおりということでお認めいただければと思います。

　ありがとうございました。

　きょうは、実はこれだけなので、本日の議論は以上といたしますけれども、次回の開催について、事務局から御説明をお願いいたします。

○医療課長補佐

　事務局でございます。

　　８月は予備日となってございましたけれども、現時点では、８月の開催の予定はございません。

　次回開催については、平成29年９月７日（木）16時から予定してございます。場所については、別途、御連絡をさせていただきたいと思います。

　以上でございます。

○宮坂座長

　ありがとうございました。

　それでは、第55回「先進医療会議」を終了したいと思いますけれども、よろしいでしょうか。

　ありがとうございました。