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2015年11月19日 第35回先進医療技術審査部会

(了)


第35回先進医療技術審査部会

(1) 日時:平成27年11月19日(木)16:00〜17:25

(2) 場所:中央合同庁舎第5号館共用第8会議室

(3) 出席者:
猿田座長、山口座長代理、石川構成員、伊藤構成員、
上村構成員、柴田構成員、関原構成員、大門構成員、
田代構成員、直江構成員、藤原構成員、松山構成員、
山中構成員

  (事務局)

医政局研究開発振興課 先進医療専門官
医政局研究開発振興課 再生医療等研究推進室長補佐
医政局研究開発振興課 先進医療係長
保険局医療課 企画官
保険局医療課 室長補佐
保険局医療課 課長補佐
保険局医療課 専門官

議 題
1.新規申請技術の評価結果について
2.総括報告書の評価について
3.試験実施計画の変更について
4.協力医療機関の追加について
5.先進医療会議の審査結果等について
6.その他

議事録

○猿田座長 それでは、第35回先進医療技術審査部会を始めます。委員の先生方におかれましては、大変お忙しいところを御出席いただきましてありがとうございました。今日はいろいろな会が重なっているようで、今届けられているところでは一色構成員、佐藤構成員、田島構成員、手良向構成員、山本構成員の5名が欠席です。石川先生はまだ遅れておりますが、人数としては18名の構成員のうちの13名が出席ですので、議事のほうは成立するということでお知らせいたします。また、本日は脳外科の症例が1例あって、順天堂の新井技術委員においでいただくことになっていたのですが、いらっしゃることができないということです。御意見はいただいておりますので、口頭で事務局からお話していただきます。
 それでは、本日の配布資料や案件などについて、事務局からよろしくお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 議事次第から始まり、座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術委員名簿と続きます。次に「新規申請技術の評価結果について」として資料1-1〜1-5、「総括報告書の評価について」として資料2-1〜2-4、「試験実施計画の変更について」として資料3-1〜3-3、「協力医療機関の追加について」として資料4-1、資料4-2、「先進医療会議の報告事項」として資料5があります。最後に参考資料です。会議資料の最終ページは78ページとなります。また、構成員の先生方のお手元に、机上配布資料が1点あります。本日の資料は以上です。乱丁・落丁等がありましたら、事務局までお知らせいただきますようお願いいたします。
 利益相反については、申請医療機関との関係や対象となる医薬品及び医療機器の企業等について、資料1-1の15ページに記載している申請医療機関、医薬品・医療機器・再生医療等製品情報を御覧ください。申請医療機関との関係、対象となる企業又は競合企業に関して、事前に確認しております。今回は、いずれの構成員からも事前の届出がありませんでした。もし、事前の届出以外に何らかの利益相反がありましたら、この場で御報告をお願いいたします。それでは、ないということでよろしいですね。
 また、今回もタブレットを使用していただきたいと思います。届出書類等については、タブレットから閲覧していただきます。会議資料とタブレットの内容が異なっておりますので、発言される方は会議資料の何ページ、又はタブレットの何ページとあらかじめ御発言いただけますと、議事の進行上助かりますので、よろしくお願いいたします。
○猿田座長 それでは、早速議事に入りたいと思います。最初に「新規申請技術の評価結果について」、事務局から御説明をよろしくお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 事務局より御説明いたしますが、撮影をされている傍聴者の方がいらっしゃいましたら、ここまでとさせていただきます。御協力をお願いいたします。
 では、資料1-1の15ページを御覧ください。今回、先進医療Bとして御評価いただく技術は1件あります。整理番号053「臨床症状・経過及びMRI検査から初発の神経膠腫が疑われ生検又は摘出術を要する症例における炭素11標識メチオニンPET診断」です。適応症は、臨床症状・経過及びMRI検査から初発の神経膠腫が疑われ、生検又は摘出術を予定している患者となっております。申請医療機関は北海道大学病院です。審査担当構成員は、主担当が藤原構成員、副担当が田代構成員、山中構成員です。また、新井技術委員にも御審査をお願いしております。
 続いて、資料1-5の33ページを御覧ください。審議に先立ち、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件について、事務局より御説明いたします。まず、実施責任者の要件として、診療科は放射線科又は核医学診療科が必要。資格は日本核医学会専門医が必要。当該診療科の経験年数は3年以上必要。当該技術の経験年数は不要。その他の取決めはありません。
 医療機関の要件としては、診療科は放射線科又は核医学診療科、及び脳神経外科が必要。実施診療科の医師数は日本核医学会専門医1名以上、放射線診断専門医1名以上、脳神経外科医1名以上が必要。ただし、日本核医学会専門医及び放射線診断専門医は兼任可とするとなっております。他診療科の医師数は、針刺しに伴う迷走神経反射に対応可能な内科医1名以上が必要。その他医療従事者の配置は薬剤師及び診療放射線技師1名以上が必要。病床数、看護配置、当直体制についての取決めはありません。緊急手術の実施体制は不要。24時間実施体制の院内検査も不要。他の医療機関との連携体制も不要。医療機器の保守管理体制は必要。倫理審査委員会による審査体制は、原則、月に1回開催することが必要。医療安全管理委員会の設置も必要。医療機関として当該技術の実施症例数は不要。その他として、日本核医学会の炭素11標識メチオニンPET薬剤製造施設の承認が済んでいることがあります。その他の要件の取決めはありません。
 なお、これらの要件は同一の医療機関が先行して実施している大臣告示番号53「頭頸部腫瘍を対象とした11C標識メチオニンを用いたポジトロン断層撮影による再発の診断」に係る施設要件と、ほぼ同一の設定となっていることを申し添えます。以上です。
○猿田座長 議論に入る前に、33ページの保険医療機関の要件について、どなたか御意見はありますか。一番のポイントは、診療科が放射線科又は核医学の診療科ということです。あとはそれほど大きな問題はないかと思います。もし御意見がなければ、この保険医療機関の要件はお認めいただいたことにさせていただきます。ありがとうございました。
 それでは早速、主担当の藤原先生から御説明をお願いいたします。
○藤原構成員 資料の17ページを御覧ください。ここに技術の概要が書いてあります。一番上に、経過及びMRI検査から初発の神経膠腫を疑われ、生検又は摘出術を予定している患者を対象に、炭素11標識メチオニンによるPET診断が、造影MRIへの上乗せ検査としてその局在判断及び切除領域決定に関して高い臨床的有用性を示すことを検証するとありますように、これが目的の先進医療Bへの申請です。
 そのページの真ん中辺りから下の所です。主要評価項目は病理組織診断を基準診断とした場合の造影MRI検査陰性かつメチオニンPET検査陽性部位における、メチオニンPET検査の陽性的中率となっております。これは先ほど事務局が紹介していた告示番号53、カーボンメチオニン標識を用いたポジトロンPETによる再発の診断を踏まえての先進医療Bです。告示番号53のときにはFDG-PETを対象にしていましたが、こちらはより厳しく、病理組織診断でポジティブプレディクティブバリューを検証していくというデザインで、神経膠腫の患者でMRIでは分からない病変を、メチオニンPETで捉えようというものです。
 資料の32ページ、薬事承認申請までのロードマップを御覧いただければと思います。このメチオニンPETは、既に自由診療で神経膠腫の診断あるいは再発の診断でも使われています。そこは核医学会がしっかりと診断法のコントロールもして、きちんとしたデザインで先進医療Bで検証していこうということで、前述の告示番号53と、今回の申請という2つが出てきているものと私は理解しております。
 最終的にそれらの試験を踏まえ、薬事承認申請に持っていくということを申請者らは考えておりますし、既に2回、薬事戦略相談の対面助言を受けております。タブレットの中の11、「薬事戦略相談」という所に議事録があります。平成25年9月11日と平成26年の8月21日に、それぞれ有料の相談をきちんと受けられており、今回の申請は薬事戦略相談も踏まえた内容になっていると思います。各担当の倫理の田代先生、生物統計の山中先生から後ほど詳細評価がされますし技術委員として本審査を担当された新井先生は今日いらっしゃいませんが、事務局のほうから新井先生のコメントも読み上げられると思いますので、それらを踏まえて最終評価について述べたいと思います。
○猿田座長 それでは専門領域の技術委員として、新井技術委員からの実施体制を先にお話いただけますか。
○医政局研究開発振興課専門官 新井先生は本日御欠席ですので、事務局より評価及びコメントを代読いたします。新井技術委員からは資料1-2の18ページの如く、実施責任医師等の体制、実施医療機関の体制、医療技術の有用性等、共に「適」との御判断を頂きました。同時にコメントとして、「実施責任医師等の体制、実施医療機関の体制に特段の問題はないと考える。ただし、本医療技術にはサイクロトロンが必須のため、将来的にこの技術をそのまま一般化することを想定すると若干の問題が予測される。一方で、本研究の遂行により、神経膠腫の診断・治療における新たな知見の導入が期待されるので、その有用性については「適」と判断する」との御記載を頂いております。以上です。
○猿田座長 新井先生は、有用性については「適」と判断するということです。それでは田代先生から、倫理的な観点からのコメントをお願いします。
○田代構成員 資料の18ページの下、「倫理的観点からの評価」を御覧ください。同意に係る手続、同意文書、補償内容のいずれも「適」とさせていただきました。コメント欄に書きましたように、説明同意文書に記載すべき事項は網羅されていると思いますし、全体的に分かりやすく記載されていると判断いたしました。なお、本研究では年齢の制限がなく、研究対象者に同意能力を欠く患者、これには未成年も含まれますし、実際に何らかの事情で同意能力のない方も含まれるので、必然性とアセント取得等の手順について、事前照会をいたしました。回答については資料の21〜23ページにありますように、必然性ははっきりしていると思いますし、手順も明確化されたといますので、このまま進んで良いと判断いたしました。以上です。
○猿田座長 今の御説明に、どなたか御質問はありますか。特にないようでしたら、どうもありがとうございました。続いて山中構成員から、試験実施計画書等の評価結果をよろしくお願いいたします。
○山中構成員 研究計画、実施計画について評価をいたしました。全般的なプロトコール、研究結果については北海道大学の臨床研究センターが支援していることもあり、よくできていると思います。何点か照会事項がありましたので、それは事前にいたしました。 私からの照会事項の用紙を御覧ください。プライマリーエンドポイントについては、Met-PETのPPVが主要評価項目ということは了解いたしました。ただ、本医療技術が世に出てその臨床的有用性を主張する上では、造影MRI陽性かつMet-PETが陰性の腫瘍部位に対する評価も重要になるだろうと思います。仮にこの割合が高いと、医療技術の臨床的な意義を説明することが困難になります。
 研究者のほうもそういった点から、造影MRI陽性かつMet-PET陰性の腫瘍部位に対する割合は、副次評価項目として設定されているところですが、何パーセントぐらいまでだったら臨床的有用性を主張できるかという目安に関しては、事前にプロトコールに規定してくださいということを御照会しました。研究者からの回答としては、過去の事例において、そういった症例は特段観察されていないけれども、これまでの臨床的なデータを鑑みて約35%を目安にしたいと思いますという回答を頂いております。
 それから、これは北大病院と大阪大学病院の2施設で実施される試験ですので、施設間にバイアスが起こり得ます。装置や条件の影響を最小化するための方策として、どういったものを考えておられるかということについて質問しました。
 研究者からの回答としては、日本核医学会のPETの施設の認証を受けている施設で行われることが参加施設の条件であるというのが1つ、検査方法については日本核医学会・分子イメージング戦略会議監修の標準的なプロトコールに準拠して行われますということで、一定水準以上の高い検査の画質を担保しているので問題はありませんという回答を頂きました。この点について新井先生のほうに、これで特に問題はないでしょうか、バイアス低減のための方策としてはこれでいかがでしょうかということをお尋ねして、回答を頂いております。その点は事務局のほうから御紹介いただけますか。
○医政局研究開発振興課専門官 ただいま山中先生が御説明された照会事項を、事務局を通じて照会したところ、日本核医学会の提案された規定によって問題ないという回答が得られておりますので、山中先生に御報告した次第です。
○山中構成員 私も問題ないと考えております。また、独立データモニタリング委員会(IDMC)の設置をお願いしました。最初に設置をお願いしますということを御照会したところ、研究者からの回答としては、この試験においてはもともと安全なメチオニンが更に微量であることから安全であるし、中間解析を実施する予定がないことから、IDMCの設置は必要ないという回答を頂きました。
 しかし一般論として、症例の進捗管理とか、進捗が悪かった場合に試験の継続や中止をどう判断するのか。また、臨床研究というのは時間の掛かるものなので、一応1年で終わることにはなっていますが、もう少し時間が掛かるかもしれませんし、そういった場合に、試験を取り巻くいろいろな環境の変化もあります。あと、定期モニタリングの報告や評価等もありますので、それらのことを加味して試験を継続するのか、中止するのか、そういった評価を行うことが必要になることもあるだろうと思います。
 そういった場合の判断は独立データモニタリング委員会が行うのが一般的ですし、行わないなら行わないで、どこの部門が行うかをプロトコールに規定しないといけません。そういったことを再度お尋ねして、研究者のほうからはIDMCに関しては設置いたしますという回答を頂いております。以上のやり取りをして、冒頭に申し上げたとおり、プロトコールに関してはもともと良いレベルで作成されておりますので、私としては全て「適」と判断いたしました。以上です。
○猿田座長 先生のやり取りも拝見して、最後に結論が出たということですね。それでは藤原先生、まとめをお願いできますか。
○藤原構成員 資料の18ページです。まず私の評価としては、皆様方の評価も踏まえて1点追加があります。メチオニンPETは自由診療で、結構いろいろな所で行われています。大きな病院もありますが、ホームページを見たところ、今は価格が5万円ぐらいで安定しています。タブレットの23ページにありますように、今回の申請はいろいろな人件費なども積み上げて、積算でいくと13万7,000円ぐらいになるということです。ただし、そのうちの7万円ぐらいを研究費のほうで払うので、患者の負担は減るという記載だったと思うのです。
 その辺の妥当性を一応確認しておこうと思い、値段の妥当性については配布資料の28ページにありますように北大のほうに、5万円前後と比べて相場の価格より高くないかと言ったら、きちんとした先進医療をやるためには、このぐらいの価格が適正な価格という御回答を頂きました。回答は至極全うだと私も思いましたので、私のほうも問題ないと判定いたしました。そして最終的に皆さんの御意見も踏まえて、19ページの下の総評価に書いてありますように、総合評価としては「適」と判断しております。
 あと1点気になるのは、以前に告示番号53でも始まっているのですが、メチオニンPETが先進医療Bの枠組みで評価されている中で、自由診療の施設でメチオニンPETを受けている患者さんが勝手に民間保険の先進医療特約などに申請していると、そちらのほうが安いからみんなそちらに行ってしまって、先進医療Bのエントリーが遅れるのではないかということを懸念するのです。そこは多分、事務局から聞いてくれていると思いますが、これは申請そのものとは関係のないところですので、申請資料自体は別に問題ないと思っております。
○猿田座長 これは自由診療で、かなりの施設でやられているのですか。
○藤原構成員 いろいろな施設でやっています。ホームページですぐに見られます。私どもの施設でもやっていますし、女子医大でもやっていますし、国立国際でもやっています。
○猿田座長 総括的には藤原先生の結論でよろしいだろうということですが。
○医政局研究開発振興課専門官 ただいま、藤原先生からいただいた御指摘の部分に関して、事務局より補足いたします。先進医療特約の件ですが、民間保険における先進医療特約は、基本的に先進医療の技術として国に申請して認められた施設で施行しているもののみを対象にその手続が進みます。ですから先進医療として申請されていない施設、つまり自由診療としてやっている施設からの申請は、そこで自動的にシャットダウンされることになっております。
○猿田座長 それでは委員の先生方、どなたか御意見はありますか。効果とかいろいろな面では、全てよいだろうということです。最後に自由診療の問題もありましたが、それも事務局が言ったような形でということです。特に御意見がなければ、これでお認めいただいたということでよろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは、これは「適」と判断させていただきます。
 続いて総括報告書の評価ということで、これも事務局からお願いできますか。
○医政局研究開発振興課専門官 資料2-1、35ページを御覧ください。本日、先進医療Bの総括報告書に関する御評価を頂くのは2件ですが、その1件目です。平成22年8月に開始された告示番号従前29「脂肪萎縮症に対するレプチン補充療法」です。申請医療機関は、京都大学医学部附属病院です。審査担当構成員は、主担当が直江構成員、副担当が上村構成員です。
 試験の概要ですが、本試験は予定症例数を12例として開始され、先行実施された治験「脂肪萎縮症患者を対象としたレプチン補充療法についての第2相試験」に登録された全4例及び臨床研究「レプチンによる脂肪萎縮性糖尿病の治療」に登録された8例、合わせて全12例の被験者に、比較的長期の有効性・安全性を検討するために試験薬投与を継続した試験となっております。
 試験全体の経過ですが、本試験は平成22年12月7日に開始され、平成23年12月31日をデータカットオフ日として総括報告書(第1回中間報告)が作成されましたが、その後も本試験そのものは継続されました。本技術に用いられたメトレレプチンは、平成24年7月27日に承認申請がなされ、この審査にデータを供するため、平成24年9月30日を新たにデータカットオフ日として解析を行い、第1.0版補遺が作成されました。その後、メトレレプチンは平成25年3月25日に薬事承認を受け、同年7月25日に市販が開始され、これを受けて本試験は平成25年11月7日に終了いたしました。そこで、前回データカットオフ日から更に試験終了日までの解析を行い、第2.0版補遺が作成され、これをもって本試験の報告が完結した経緯となっております。
 評価に当たっては、上記3つの報告書を全て御審査いただいております。以上です。
○猿田座長 主担当は直江構成員ということで、それでは直江先生よろしくお願いいたします。
○直江構成員 2-2の概要、2-2の裏にありますレプチン補充療法という横長のポンチ絵、それから開発のロードマップを見ていただけると分かるのですが、今御説明がありましたように、既に治験として登録された4例、臨床研究として登録された8例、計12例に対して、長期の安全性、有効性を検討するということで、この先進医療、レプチン補充療法導入の脂肪萎縮症患者を対象とした長期安全性臨床試験として実施されたものであり、登録患者は12例、安全性解析対象が12例ということです。
 37ページを御覧ください。有効性の評価はHbA1c、空腹時の血漿の血糖、空腹時の血中の中性脂肪の濃度、空腹時の血中インスリンの濃度でした。もともと、これは病態に根ざしたレプチンの補充ということで、予想どおり全例にHbA1cの低下効果が認められております。しかし、長期間のうちに一旦低下したA1cの最上昇という症例も見られ、何らかの耐性化機序があるのかもしれないということが考察されているところです。
 次の安全性ですが、特に中止に至った有害事象はありません。それから、今回の長期観察で新たに出現した事象もなかったようです。しかし、機構から既に指摘されておりますが、抗体の出現や血漿中のレプチンの濃度の問題が長期的にどういう影響を及ぼし得るのか。特に、小さな子供や、今後ずっと継続投与される方もいるやに聞いておりますので、引き続き情報の収集が必要であるということで、全く問題がないと言い切るのは難しいのかなと思ったところです。
 技術的成熟度に関しては、対象が非常に少なく100人程度ということで、今回これは世界に先駆けてということで、もちろん先行データ、海外データもありませんので、臨床経験を蓄積し共有化していくことが求められるでしょうということです。ただ、技術としては組換え製剤を皮下注射するという技術そのものは、どこでもできることなのですが、そういうことを考えますと、経験を積んだ医師の下での実施は可能です。
 総合的な評価としては、難治性疾患に対する画期的な治療法であり、ヒトへの有効性は今回の長期観察でもおおむね持続していることが言えると思います。しかし、症例によっては、先ほど言いましたA1cの再増悪した症例もあるということですので、引き続き情報の収集は必要と。有害事象についても、新たな懸念は今のところは生じておりませんが、思春期や若年者に対しては長期的にフォローしていくということですので、血液検査のみならず身体所見も含めた注意深い観察が必要であろうという結論です。
○猿田座長 症例数は12例ですが、かなり長期に見ていっても大丈夫そうだということです。それでは、上村先生からもお願いいたします。
○上村構成員 私からはさほど付け加えることはないのですが、まずレプチンの新しい治療方法に携わった研究者の熱意が伝わってくる、非常に感動的な報告書であったと思います。非常に御苦労されたことは、容易に想像できました。その上で、まず有効性に関してですが、私はここに関しては直江先生と同じで、従来の医療技術よりも大幅に有効であるという評価をさせていただきました。この試験の主たる目的としては、長期的な安全性の評価ということでしたが、研究者らは、A1cや空腹時の血糖、中性脂肪、インスリン等を副次的な評価項目として、有効性についても十分な検討をしたと評価しております。長期的なところでいけば、糖脂質代謝異常に対する有効性の維持という部分では十分に維持されていると、私も研究者らの結論を受け入れております。
 数例の症例に関して、既に直江先生からも御指摘がありましたが、いろいろな有効性に関する評価の部分で外れ値のようなものが存在していたりということもあります。その件に関しては、既に御指摘がありましたが、例えば中和抗体の同定といった観点から、今後もう少し考察を続けていく必要はあるかと思います。その上で、これは非常にマイナーなポイントですが、補遺の1.0版では試験用製剤と市販用製剤を比較するということで、「同等」という言葉が使われておりますが、同等というのはそれなりの同等性の仮説を検証した上で決定するような言葉だと思いますので、例えば、「類似性」といった表現にとどめておくべきだったかもしれないと思います。非常にマイナーなポイントです。
 安全性については、実は「A」は問題なし、「B」は余り問題なしというところで評価が変わるわけですが、どちらにしようかと悩んだ部分です。全体的に見ますと、この治療法に関しては安全性に関してはかなりクリーンな印象はもっております。先行研究でのレプチン投与に関しての長期安全性ということで、今回これが主たる目的であったわけですが、1回大きな中間解析をした上でイクステンションがかかっていくということでしたが、試験の性質上、そういった複数の評価をすることに関しては、受け入れられると思っております。
 私が少し気になったのは、低血糖が報告として上がっている点です。この件に関しては、血糖に関する情報が乏しいということと、当該症例について低血糖の程度、回復までの経緯、また恐らく糖尿病治療薬等の併用もあったと思いますので、そういったものがどのように影響していたかを何らかの形で臨床的な検討をしたほうがよかったかもしれませんし、これからしていただいても構わないかなと思っております。
 そのほか、バイタルサインや身長、体重、DEXAを使ったbody composition、血液、生化学についての詳細な検討が、この報告書の中では少しなされていないような印象を持ちます。その辺りについても、今後パブリケーション等の形でも結構ですので公表していただくことを希望いたします。情報収集に関しては、直江先生からも御指摘がありましたが、今後も長期間の安全性に関する情報の収集は必要になってくるかと思います。ということで、安全性に関しては私は「A」としておりましたが、「B」という形でも構わないぐらいのところを考えております。
 技術的な成熟度に関しては、これは有効性に関してはモニタリングをする評価の項目は存在しておりますし、安全性、忍容性についても比較的良好ですので、この疾患の分野について経験を積んだ医師、又は医師の指導があれば十分適切な形で実施が可能かと考えました。
○猿田座長 それでは、もう一度直江先生からまとめをお願いできますか。
○直江構成員 今、上村構成員からもお話がありましたように、有効性に関しては全く問題がないだろうということなのですが、今回の目的が長期観察でどのような安全性に懸念が生じるかどうかがポイントであったのですが、報告書を読む限りは、新たな長期観察で出てきたものはないだろうということで、安全に行えるだろうということと、有効性は高いであろうということが結論だと思います。安全性の中で、現在出ましたような低血糖の問題や抗体の出現、それから更に長期間のフォローについては、今後も慎重に見ていってほしいということと、技術的な成熟度としては、当該分野を専門として経験を積めば、指導の下であれば実施できるということです。
○猿田座長 ちょっと気になるのは、この病気の発症機序はインスリン抵抗性なのですよね。そのインスリン抵抗性は、ずっと続くので治療もずっと続けなければいけないと。そのときに、インスリンの量が本当に多くなっていくのか、少なくなっていくのか、あるいはそれによって急に効いてしまうことがあるのか、その辺りで低血糖が起こったのはそういう1例でたまたま効いたのかなと思いました。先生がおっしゃるように、注意深く長期に見ていかなければいけないということと、患者さんにとってはこれはずっと続けなければいけないので大変ですね。
 そういったところが問題かもしれませんが、どなたか御意見はありますか。先生方としては、これでまとめてよろしいのではないかということで、もしよろしければこれを、今度は先進医療会議へ報告させていただくということでよろしいでしょうか。それでは、そういう形にさせていただきます。直江先生、上村先生、ありがとうございました。
 続いて、2件目の総括報告書について、これも事務局から御説明をよろしくお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 資料2-3、45ページを御覧ください。2件目、平成24年11月に開始された告示番号27「慢性心不全に対する和温療法」です。申請医療機関は、鹿児島大学医学部附属病院です。審査構成担当員は、主担当が一色構成員、副担当が大門構成員です。
 試験の概要ですが、本試験は非薬物性血管拡張作用を有する温熱効果に注目したもので、慢性心不全患者に対して60℃の遠赤外線均等乾式サウナ浴を15分間施行し、さらに出浴後30分間の安静保温を行うもので、遠赤外線均等乾式サウナ浴により、患者の深部体温を0.8〜1.2℃(平均1.0℃)上昇させ、出浴後も30分間の安静保温を行うことにより、温熱効果を持続させるものです。その間の心拍数及び体血圧の変化はおおむね軽度で、また本療法の前後に体重を測定し、体重差を発汗量とし、これは通常300mL前後とのことですが、それらに見合う量の水分を摂取させて、脱水の予防に努めます。これらを、1日1回2週間、合計10回施行し、慢性心不全に対する有効性・安全性を検討した試験となっております。
○猿田座長 今日は一色先生がいらっしゃらないということで、事務局からご報告をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 資料2-3、49ページを御覧ください。一色構成員は本日御欠席ですので、事務局よりコメントを引き続き代読させていただきます。まず、有効性について「B、従来の医療技術を用いるよりも、やや有効である」との御評価と、別途コメントとして、1)本試験は一次エンドポイントであるBNP値において有意差が得られず、和温療法を追加することの優位性は証明できなかった。一方、二次エンドポイントであるNYHA分類や6分間歩行、心胸比では有意差をもって和温療法の追加が優れていた。研究統括者は、BNPがハードエンドポイントであると記しており、そのまま解釈するのであれば、本試験はnegative studyと評価せざるを得ない。予想よりも重症例がエントリーされたため、和温療法の回数を増やせば有効であった可能性がある旨の考察がなされているが、これは研究統括者の推測の域を出ない。
 2)そもそもBNPはサロゲートマーカーであり、ハードエンドポイントとは考えにくく、その点においては一次エンドポイントとしての設定が妥当であったか若干疑問が残る。他のマーカーとともに複合エンドポイントとして設定しておく方法はあったかもしれない。これらの点を踏まえれば、和温療法は一定の効果を示したとの解釈が可能ではある。
 3)本試験は、あくまで和温療法の上乗せ効果を示すことが目的であったため、運動療法を行わない患者が組入れの条件と設定されている。患者背景を見ると、NYHA2度や3度の患者が多数含まれていることから、個々のレベルに応じた運動療法が施行可能な患者も少なからず含まれていたことが想定される。運動療法を主体とした心臓リハビリテーションが心不全患者の予後を改善することは既に明らかであり、本試験の対象患者に運動療法を認めなかった点は、現在の標準的治療と比較した研究であるとは判断しにくい部分もある。本療法には、「運動療法が行えない重症患者にも施行可能」という利点があるはずであるが、本試験からはこの点は明らかにし得ない。
 4)複数の統計解析が行われているが、患者背景に有意差があった糖尿病の関与については検討されていない。糖尿病の合併は予後を悪くすることが指摘されていることを考慮すると、非和温療法群に不利な因子でなかったかについては検討されるべきものと思われる。以上のコメントを頂いております。
 次に、安全性については、「B、あまり問題なし。(軽い副作用、合併症あり)」との御評価と、別途コメントとして、本療法に伴うイベントには重篤なものはほとんどなかったことから、安全性に大きな問題点はないと評価できる。しかしながら、1例に見られた発作性心房細動については、以前からの病歴があることを根拠に因果関係が否定されているが、本療法に伴う負の水分バランスが発症の要因となった可能性は否定できない。本療法に脱水や血圧低下を伴うことがあり、水分管理に注意を要すると統括責任者が記載していることを踏まえ、本療法を施行中にはこれらの点に十分な配慮が必須と思われる。以上のコメントを頂いております。
 加えて技術的成熟度として、「A、当該分野を専門とし、経験を積んだ医師又は医師の指導の下であれば実施できる」との御評価と、別途コメントとして、本療法は技術的な難易度の高いものではなく、本療法に関する知識と数例の経験があれば施行可能である。心臓リハビリテーションに精通している医師が理想的であるが、心不全の病態生理を理解している循環器内科医の監督下であれば問題ないものと思われる。以上のコメントを頂いております。
 一色先生の専門療域からの御評価に関しては以上となります。
○猿田座長 今、お話がありましたように、55ページに和温療法のサウナが出ております。それでは、大門先生からよろしくお願いいたします。
○大門構成員 会議資料の51ページを御覧ください。私の評価結果が示されております。有効性の評価に関して私方は、一色先生とは異なり、その他という形で「E」を付けさせていただいております。コメント覧に示しますように、この薬物療法に上乗せする形で和温療法が行われており、その和温療法群というのは、非和温療法群と比較して、主要評価項目である血漿BNPが統計的に有意には改善しませんでした。また、血漿BNPの前後差の比較では、非和温療法群で有意な差は見られず、一方で和温療法群で有意な差が見られたものの、血漿BNPの前後差を応答変数、それから血漿BNPを前値とした共分散分析では、やはり群間で有意な差は見られませんでした。しかしながら、一色先生のコメントにもありますように、アンバランスの見られたBMIや糖尿病の既往歴が当該主要評価項目に臨床的に影響を及ぼすと考えられるのであれば、その影響も検討する必要があったと思いますが、これは総括報告書内では言及されておりませんので、この点は評価不能でした。これらの結果から、本試験で対象とした集団においては、和温療法の有効性は示されなかったと判断いたします。
 しかしながら、一色先生のコメントにもありましたように、申請者は総括報告書内での考察の中で、次の点を強調されております。1点目として、本試験に実際にエントリーされた対象者は、計画時に申請者が想定していたよりも血漿BNPが高値を示すような、相当に重症の慢性心不全の方々であり、その方々にとっては実施計画書で規定した和温療法の回数では不足していた可能性がある点を強調されております。2点目として、本試験は非盲検である点が限界ではあるのですが、複数の副次評価項目のうちNYHA、6分間歩行距離、心胸郭比において、和温療法群が非和温療法群と比較して、統計的に有意な改善を示しておりました。これらの点を組み取って本試験の計画を回顧するとすれば、結果論でしかないのかもしれませんが、試験の対象集団及び主要評価項目の設定の仕方によっては、和温療法の有効性を明確にできたのかもしれません。この点は、検討の余地があるのかもしれません。したがって、「E」とさせていただいております。
 安全性については、重篤な有害事象が和温療法群において4例が観測されました。それらが、プロトコール治療との因果関係は否定されております。また、重篤でない有害事象の発生頻度は、両群で大きな違いはなさそうでした。さらに、和温療法群との因果関係が否定されていない、重篤でない有害事象は6例が観測されておりますが、申請者が言うとおり、これは水分管理などの適切なケアが実施されれば問題ないと考えられます。したがって、「B」と評価させていただきました。
 技術的成熟度については、「A」ということで、恐らく私のような素人目で見ますと設備さえ整備されれば、技術的に高度なものを要求するものではないと考えましたので、このように評価させていただいております。
○猿田座長 以上のような御意見が出ましたが、実はこの療法が最初に出てきたときに、心不全に対してこういったものはやはりよくないのではないかということで議論をして、循環器の専門の先生とも話し合ったら、これは1回先進医療Bとしてきちんと検討してみる必要があり、ある程度の症例数をしっかりやってみればということで、プロトコールを含むときに心不全の薬を使って、その上に上乗せしてどうだろうかということで、心不全の薬だけの群と、心不全の薬プラスこの療法を加えた形での比較試験をやったという経緯があります。それが、一番のポイントで、例数が集まるのにかなり時間がかかっていますよね。2、3年以上でしょうか。それでやってきたということと、循環器病学会のようでは一応ガイドラインの1つに小さく、心不全の治療として、学会としては認めているのですね。そのようなこともあり、ともかくきちんと証明するのが大切であるということで、これをやっていただきました。
 ポイントは、一色先生と大門先生からお話がありましたように、一番は主要評価項目にBNPをもってきて、さらに副次評価項目として、よく言われている6分間歩行など、そのほかを評価しています。そして、BNPのほうは、明らかにBNPのこの治療を受けた群だけで見るとよくなっているのですが、プラセボ群というか、これをやらなかった、ただ心不全薬だけのものと比較すると、有意差がつかなかったということです。しかしながら、6分間歩行では有意差がついた形が出て、一色先生のほうは果たしてBNPをハードエンドポイントにしてやって、それがいいのだろうかということを議論に出したということですので、非常にすれ違ってしまったデータが出ていると。実際、一番のポイントは、BNPの動きは心不全の病態によってすごく違います。拡張型心筋症かほかの心筋症で全然違ってしまうものですから、非常に取り方が難しいと。
 もう1つは、心不全の2度、3度でやっておりますが、もう少し重いものが入ってくると、そこでも大きな違いがありますから、BNPはもちろん今は一般的には心不全のマーカーになっておりますが、こういう専門的な比較試験において、どれだけハードエンドポイントと直結させて評価して良いかは問題かもしれません。ともかく、私の知っているところでは、そういうところなのですが。それでは、委員の先生方から是非御意見を頂きたいのですが。
○医政局研究開発振興課専門官 一色先生からまとめのコメントがありますので、こちらを先に御説明させていただきます。それに先立ち、今、猿田座長から御発言がありましたガイドランイの掲載に関しては、お手元の資料の46ページの中程に掲載されております。日本循環器学会慢性心不全治療ガイドライン(2010年改訂版)に、慢性心不全に対する薬物療法の補助療法として、推奨度Class1、エビデンスレベルBとして、掲載されている旨があります。
 続いて、一色構成員からのコメントを御紹介いたします。総合的なコメントとして、本試験の結果や本試験に至るまでの経過を勘案すると、慢性心不全に対する和温療法は、薬物療法に比して有用性が明瞭であると結論付けることは難しいものの、一定の有用性があることは十分に示唆させられたものと考えるとの御見解を頂いております。また、薬事未承認の医薬品等を伴う医療技術の場合、薬事承認申請の効率化に資するかどうか等の助言欄には、コメントとして、本療法の効果を総合的に評価すれば、運動療法とは異なる手法を用いた心臓リハビリテーションの1つと位置付けられるように思われる。慢性心不全に対する有用性が証明されている運動療法と比較した場合の本療法の評価については、今後の課題であるとの御意見を頂いております。
○猿田座長 それでは、委員の先生方、御意見を頂けますでしょうか。なかなか難しい判断が迫られる治療法ですが。
○藤原構成員 タブレットの668ページに、セカンダリーエンドポイントの結果が出ているのですが、6分間歩行ですと30メートルぐらい伸びると。また、心胸比は、差で見るとマイナス1.3%と、本当に差が出ているのかがよく分からないのですが、6分間歩行で30メートルぐらい出ておりますが、プライマリーエンドポイントで言えないことをここまで推奨することが妥当かどうか、特に心不全のガイドラインにClass1と書いてあるので、それに関してそれを修正するようなことにつなげなくていいのかなというのが気になりました。本当は、一色先生にお聞きしたかったのですが。
○猿田座長 循環器学会のほうは、割と長くからやられている治療法なものですから、そういった形で出てきているのだと思うのですが。知らない人はいないぐらいよく知っている治療法なのですが。どなたか御意見はありませんか。大門先生、これは総括としてまとめて、お出しするのがいいですよね。今言ったコメントをずっと付けて。いかがでしょうか。事務局としては、いかがでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官 こちらの議論及びコメント等をまとめまして、先進医療会議に報告させていただく形になります。
○猿田座長 ほかによろしいですか。
○柴田構成員 これは、プライマリーエンドポイントではポジティブな結果が出なかったけれども、セカンダリーエンドポイントの話、あるいは重症の方が相対的に多かったということで考察がなされているものなのですが、1つ事務局にお伺いしたいのは、過去の先行研究でも同様に試験が行われておりますが、そこでも確かに重症の方のサブグループでは効果が悪くて治療回数が足りないというような状況が示唆されていたものなのか、あるいはそのときは大丈夫だったけれども、この試験でだけそういう傾向が見られているのかという効果の一貫性というのは、どのような状況なのでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官 添付の資料として、成功した論文が幾つか付いておりますが、それを総合した結果としては、申請者が申しているように、重症のものでは長期間に施行すると、短期間のものよりは効果は顕著に表れる傾向にあり、重症のものよりも軽症のもののほうが効果が早く発現するとういう傾向は、長期に施行された試験と直接比較したわけではないのですが、出てきております。
○柴田構成員 多分、それが大体今回のものと治療効果の大きさが同じようなものなのかということは、今後考察は必要になると思います。この場では必要ないと思いますが、将来的にこういうものをもう少し深く考えるのであれば、そこは詰めておかないと、たまたまこういうことなのか、あるいはそういう傾向が本当に一貫して出ているのかは気になるところかなと思いました。コメントのみです。
○猿田座長 ほかに御意見はありませんか。これは、やはり安全性のこともあったせいか、本当はもう少し長く見るべきだったと。1週間に5回という形で、2週間だけなのですね。もう少し長期に見ていくと、もっと効果が出るかもしれない予定だったのですが、一方で最初は、安全性がどうだろうかということを心配したものですから、そういったことでこういうプロトコールを組むと。これは、循環器学会の人たちがよく相談してやったとは思うのですが、ただ安全性ではこの程度だと問題なかったということかもしれませんが。もし御意見がなければ、一応今のことを総括的にまとめて、先進医療会議に回させていただくということでよろしいでしょうか。
○山口座長代理 先進医療会議はすばらしい医療を取り上げるということも1つありますが、余り根拠のないものを否定していこうという姿勢もあると思います。大門先生もおっしゃったとおり、プライマリーエンドポイントで結果が明確に出ていますので、そういうメッセージは強く伝えないといけないので、総合的な観点からはいいという意見もあるということになってしまうとまずいので、やはりこれは駄目だったというべきだと思います。むしろ先ほど藤原先生もおっしゃいましたように、きちんとこういうエビデンスというものを重視する学会であれば、少し考え直していただきたいというぐらいのことを言ってもいいのではないかと思います。そうでないと、こういうことをやる意味がありません。
○猿田座長 データははっきり出して、主要エンドポイントはこうであったと。
○山口座長代理 そこを強く言ったほうがいいと思います。
○猿田座長 ということで、主要エンドポイントの立て方も悪かったのかもしれないですね。
○山口座長代理 そうです。
○猿田座長 ほかに御意見はありませんか。今、山口先生のおっしゃったコメントを書かせていただいて出すということでよろしいですか。それでは、そういう形でまとめを作っていただき、先進医療会議へ回させていただきます。ほかに、何か御意見はありますか。特になければ、この問題も終わりにいたします。続いて、試験実施計画の変更について、事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 試験実施計画の変更について、先進医療Bの試験実施計画の変更について、本日は3件の申請がありました。資料3-1、57ページを御覧ください。1件目は、地域医療機能推進機構仙台病院からの申請で、告示番号26「コレステロール塞栓症に対する血液浄化療法」についてです。適応症は、コレステロール塞栓症となっております。本試験は、動脈硬化性プラークの破綻によりコレステロール血漿が飛散し、末梢小動脈を塞栓し、多臓器に重篤な障害が発生するコレステロール塞栓症のうち、血管内操作及び血管外科的手術が誘発因子となり、腎機能障害を示した患者を対象とし、リポソーバーLA-15を用いた血液浄化療法と薬物療法の併用により、腎機能を改善させられるかを検証することを目的とした、多施設共同非盲検単群試験です。
 主要評価項目は、治療開始後24週までの透析導入率。副次評価項目は、薬剤投与量、下肢の切断及び壊疽の出現率、腎臓及び下肢以外の臓器における本技術由来の重篤な合併症の出現率、治療開始後24週の時点での生存率、有害事象及び副作用の発生頻度。予定試験期間は平成25年7月から平成28年12月まで。予定症例数は35例で、今回の申請時点で13例が登録されております。主な変更内容は、予定試験期間の平成31年12月まで3年間の延長、その他記載整備となっております。
 変更申請の理由ですが、平成27年11月現在、目標症例数35例に対して、登録症例数は13例で、試験開始後、適格基準を満たして登録されたコレステロール塞栓症は、当初の推測より少なくなっております。症例登録推進のため、レター等により各施設と情報共有し、症例登録推進を図ってきましたが、平成28年6月までの症例登録期間中に目標症例数達成は困難であると判断したため、これまでの年間登録症例数(6例/年)を参考にし、登録期間を再計算した結果に基づき、登録期間を平成31年6月まで、同じく試験期間を平成31年12月まで延長することとしましたとのことです。御審議をお願いいたします。
○猿田座長 今御説明いただきましたように、どうもこの期間内に終わりそうもないということで、年間6例ということを考えて、もう少し延長してもらいたいというのが趣旨ですが、どなたか御意見はありますか。お認めしてよろしいでしょうか。それでは、認めさせていただくということで、ありがとうござました。
 続いて、2件目の試験実施計画の変更ですが、これも事務局から説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 資料3-2、59ページです。2件目、藤田保健衛生大学病院からの申請で、告示番号51、「内視鏡下手術用ロボットを用いた腹腔鏡下胃切除術」についてです。適応症は根治切除が可能な胃がん、ただしステージ1又はステージ2であって、内視鏡による検査の所見で内視鏡的胃粘膜切除術の対象とならないと判断されたものに限るとなっております。
 本試験は、内視鏡手術支援ロボットの有用性を検討するために、内視鏡的切除の適応外とされた治癒切除可能胃がん(臨床病期1又は2)を対象に内視鏡手術支援ロボット(da Vinci Surgical System)による胃手術を実施する多施設共同非盲検単群試験です。主要評価項目はClavien-Dindo分類のGrade3以上の全合併症の有無、主な副次評価項目はClavien-Dindo分類のGrade2以上の全合併症の有無、EQ-5Dによる術後QOL、医療費、無再発生存期間、ロボット支援下胃切除術完遂の有無、開腹移行の有無、術中有害事象発生の有無。予定試験期間は平成26年10月1日から平成30年9月30日まで。予定症例数は330例で、現在までに86例が登録されております。
 主な変更内容は、先進医療を実施可能とする保健医療機関の要件における病床数要件の400床以上から300床以上への変更です。
 変更申請の理由ですが、本先進医療は平成26年10月より登録症例数330例を目標に開始しましたが、平成27年11月現在、登録症例数は86例にとどまっており、本臨床試験の早期完了には症例集積の促進が急務であり、協力医療機関の登録数の増加が望まれます。現状にて、本先進医療は藤田保健衛生大学病院(1,435床)、佐賀大学医学部附属病院(604床)、静岡県立静岡がんセンター(589床)、京都市立病院(548床)、国立がん研究センター東病院(425床)の5施設で実施されており、埼玉県立がんセンター(503床)及び大阪大学医学部附属病院(1,086床)が協力医療機関として申請手続中です。
 一方、現在の登録状況にも示されているとおり、当院以外に実施施設を広げて本先進医療実施を進めている中で、現時点で報告が義務付けられている重篤な有害事象は1例も発生しておらず、そのため保健医療機関の病床数要件を緩和しても現行レベルの安全性を十分確保可能と考えられます。
 国内の内視鏡手術支援ロボット(da Vinci Surgical System)保有施設は計193施設で、病床数は400床未満の施設が39施設、300床未満の施設が22施設ありますが、その中で、病床数以外の術者・施設の基準が全て充足しており、当該先進医療に参加するために必要な技術を保有している施設に対しても、今後協力医療機関としての登録を促したく、保健医療機関の病床数要件を現状の400床から300床以上に変更する申請をいたしますとのことです。御審議をお願いいたします。
○猿田座長 今御説明がありましたとおりで、300床以下の所もかなりある、400床未満の所も39施設あるということで、要するに総ベッド数を少し減らした形での採用でどうだろうと。これも山口先生にお任せしますけれども。
○山口座長代理 これは私も読んだときに、ちょっとすっきりしない点があります。3つ問題があって、これは今年の11月17日までの結果86例集まっているわけですが、藤田以外はほとんどが3月とか4月、結構後半になって始まっています。ですから、本当にこのままいって集まらないのかどうか、どういう計算になっているのかということが1つです。さらに、埼玉県立がんセンターとか阪大が参加するということですし、また更に増えるのではないかということで、このままで本当に不可能かどうかということが疑問点1つです。
 もう1つ、重篤な有害事象の報告がなかったから拡大してもいいのではないかという論法ですが、報告すべき重篤な有害事象というのは、これがあった場合には、これは中止すべきかどうかを検討するものであって、ないから適用を拡大するというものではないと思うのです。この論法がよく理解できないということがもう1つの疑問です。
 また、これを見るとda Vinciを持っている施設は、例えば400床未満で39施設、300床未満で22施設ですから、193施設のうち、まだ100以上は400床以上あるわけです。むしろそういうところに呼び掛けるべきであって、それをなぜ100床落としてこのゾーンに参加するように呼び掛けるのか、その理由がよく分からない。そういう3つの点で、これはもう少し検討し直していただきたいと思います。
○猿田座長 今、山口先生がおっしゃるとおりかと思うのですが、どなたか御意見はありませんでしょうか。要するに400床以上の所でda Vinciを持っている所がかなりあるから、そこが加わればと。特に今お話があった大阪大学と埼玉県立がんセンターといった所はかなりのベッド数がありますし、そういうところが増えればということですね。どなたか御意見はありませんでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官 もし、このほかに御意見がありませんようでしたら、今、山口先生から頂いた内容を申請医療機関に照会をして御判断いただくということで、今回はまだ答えがありませんので保留として、またお諮りすることも可能ですが、いかがいたしましょうか。
○猿田座長 今そういう御提案がありましたが、これは最初の期限が来年の6月までですか。
○医政局研究開発振興課専門官 平成30年9月までです。
○猿田座長 30年。そうすると、まだ期間がある。今の山口先生の御意見は、そういう大きな所が更に入ってくれば、まだこれだけの期間があって、やればできるのではないだろうかと。あえてベッド数の少ない所まで広げてやらなくても、今までの所で400床以上の所がかなりある。それから、今言った大阪、あるいは埼玉県立がんセンターがあるから、そういう所にお願いすればということです。
○直江構成員 確かにこれで見ると17施設がポテンシャルとしてはあるというだけの話ですし、むしろ術者の要件が実際どのぐらいあるのかというデータが分からないのです。だから、むしろおっしゃるように400床以上の施設で、こういう技術に修練したドクターがいる施設に、どれだけ呼び掛けて参加してもらえるのかということが先決なのでしょうね。
○猿田座長 それでやってみて、伸びが悪かったら、この今の条件をと。そういう提案が出ましたが、どうでしょうか。
○山口座長代理 おっしゃるとおりだと思います。
○医政局研究開発振興課専門官 今のお話を事務局としておまとめするに当たって、恐らく2つの事項が懸念になったかと思います。まず、ほかの施設への働き掛けということですが、今、直江先生から御指摘があったように、術者要件として満たす施設が幾つあるのかということを確認することも可能ですが、ほかの施設への働き掛けの状況をお尋ねするか、あるいは術者要件をお尋ねするか、これはどちらにしたほうがよろしいかというのは先生方の御意見をお伺いしたいということです。2点目として、重篤な有害事象が1例もないというところは最低限の安全性で有り、もう少し安全性を広く担保することができれば、症例登録の促進のためにベッド数以外の要件を満たしている施設にも広げてもよいという見解だと認識しましたが、そのような聞き方でもよろしいでしょうか。この2点について御意見を頂ければと思います。
○猿田座長 いいのですが、一番はまだ最終期限が31年ですか。それまでありますから、もうちょっとだけ今言った形の条件にして頑張ってもらう。今のというのは、まだ入っていない所とか400床以上ある所を聞いていただいてやってみて、それで駄目であったら変更ということもありますよね。それはどうですか。
○山口座長代理 ちょっと言い方が悪かったかもしれませんが、報告すべき有害事象がないからということは、適用拡大にはならないということです。ですから、こういう論法は間違っているのではないかということです。もしやるとしたら、安全性が途中で中間解析されて、例えばもう少しGradeの低いものも含めて低いなどということが分かればそういう可能性があると思いますが、報告すべき有害事象だけを取って、そういうことを主張するのは極めておかしいと思います。
○医政局研究開発振興課専門官 そうしましたら、報告すべき有害事象がないというところのほかに、副次評価項目としてGrade2の有害事象が拾われているわけですので、恐らくこのデータでしたら収集可能かということもありますので、中間解析を取るということはなかなか難しいのですが、こちらのほうでしたら恐らくデータが取れるのではないかと思います。その照会を掛けるということでよろしいでしょうか。
○山口座長代理 多分それで非常に安全だということが分かれば、呼び掛けるときも、「今まで我々はこういうものをやって、ここまで大丈夫ですよ」ということを言えると思うので、参加してくれる所も増えるのではないでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官 その点について、まず安全性の懸念のところについてと、症例登録のスピード感と現在の登録機関との兼ね合いですね。そちらの2点を照会させていただくということでお認めいただければ、事務局としてそのようにいたしますが、いかがでしょうか。
○猿田座長 どうですか。それだったらよろしいでしょうか。その形でお進めいただきたいと思います。
○医政局研究開発振興課専門官 はい。
○猿田座長 それでは、そういう形で処理させていただきます。
 次に3件目の案件も試験実施計画の変更ですが、これは藤原先生と柴田先生はちょっと関係する事項です。一時退席をお願いしたいということで、よろしくお願いいたします。
(柴田・藤原構成員一時退席)
○猿田座長 それでは、よろしくお願いいたします。3件目です。
○医政局研究開発振興課専門官 資料3-3、61ページです。3件目、静岡県立静岡がんセンターからの申請で、告示番号54、「術前のS-1内服投与、シスプラチン静脈内投与及びトラスツズマブ静脈内投与の併用療法」についてです。適応症は、切除が可能な高度リンパ節転移を伴う胃がん、ただしHER2が陽性のものに限るとなっています。
 本試験は、切除が可能な高度リンパ節転移を伴うHER2が陽性の胃がんを対象に、術前S-1+シスプラチン+トラスツズマブ療法+手術の安全性・有効性を検討することを目的としたスクリーニングデザインによるランダム化第2相試験です。主要評価項目は全生存期間。登録期間は平成27年3月から平成30年3月までの3年間。追跡期間が登録終了後、更に3年間。予定症例数は、S-1+シスプラチン併用群65例、更にトラスツズマブを併用した群65例の合計130例ですが、現在は症例登録はありません。
 主な変更内容ですが、1.先進医療に係る費用の積算根拠の修正、2.先進医療制度下で実施する試験のプロトコール変更の取扱いについての規約の修正、3.登録終了手続の追加、4.術前化学療法中止時の術前検査の規定、5.妊娠に関する報告規定の追加、6.CRFの提出方法の追加、7.バイオバンク実施体制変更に伴う修正、その他8.9.は記載整備となっております。
 変更申請の理由ですが、1.は先進医療に係る人件費所要時間の見積りが過大ではないかとの指摘が複数の協力医療機関からあり、再検討したところ、当初の設定が不適切であったと判断したため修正を行うものです。当初トラスツズマブの投与1回当たりに要する時間を医師300分、薬剤師60分、看護師300分×2名としておりましたが、これは本試験における先進医療技術でない部分であるS-1+シスプラチン療法に必要な時間であり、実際にはトラスツズマブはS-1+シスプラチン療法と同時に投与が行われ、また、インフージョンリアクションを初めとしたトラスツズマブ特有の有害事象の発生の有無について観察を行う必要があるものの、医師と看護師2人が300分にわたり観察を続けるのは多くの医療機関での実態にそぐわず、そのため、先進医療技術であるトラスツズマブの投与に関わる診療に要する時間として実地診療に即した時間、すなわち医師15分、薬剤師15分、看護師45分×2名へと修正しました。
 投与後の外来診療で行う各安全性評価はS-1+シスプラチン療法の安全性評価と同じタイミング及び同じ評価項目で行うため算定しないこととし、トラスツズマブ投与群でのみ実施する心エコー検査、心電図検査費用を上乗せ分として設定しました。なお、検査費用は平成26年度診療報酬の点数を根拠とし、この変更に対応した申請医療機関同意説明文書内費用記載の修正を行うものです。
 2.は、本試験では従来通常の日本臨床腫瘍研究グループ(JCOG)の試験に倣って、プロトコール改訂の場合にはJCOG効果・安全性評価委員会による審査承認後、先進医療技術審査部会及び参加医療機関のIRB承認が得られる前にプロトコール変更内容を「発効」する手順としていたものを、これを先進医療の運用に従い、先進医療技術審査部会及び申請医療機関・協力医療機関のIRB承認が得られた後に、プロトコール変更内容を「発効」する手順とするよう記載を変更したものです。
 3.は、これまで登録終了時の手続をプロトコールに明記していなかったため、終了の手続を明確化したものです。また、「予定登録期間から6か月以内の登録期間の延長はプロトコール改訂手続不要」とプロトコールに規定をしていましたが、曖昧な規定であるため、これを削除したものです。
 4.は、術前化学療法が1コースや2コースで中止になった場合に、手術前の心エコー、心電図検査を行うかどうかが明確ではなかったため、これらを実施するよう追記したものです。
 5.は、本試験では登録患者で妊娠が生じた場合に、所定の書式を用いて効果・安全性評価委員会及び当該製薬企業に報告を行う手順がより明確に分かるように、プロトコールに追記を行ったものです。なお、患者説明文書では、当初より治療中の避妊の必要性について記載しております。
 6.は、現在、CRFの提出方法は紙媒体のみ記載しているものを、今後、電子媒体での提出も可能とするため、該当する手順を追記したものです。
 7.は、バイオバンクの実施体制が、JCOGとバイオバンク・ジャパン(BBJ)との連携バイオバンクとして運用を行う体制に変更となったため、これに伴い記載を変更したものです。具体的には、バンキングされる血液試料の保管先が、これまでの国立がん研究センター東病院からバイオバンク・ジャパン(東京大学医科学研究所)に変更になるものです。
 8.以降は、それぞれ記載整備となります。以上です。御審議をお願いします。
○猿田座長 いろいろ問題があって、計画の変更ということですが、まとめとしては63ページに書いてある所がポイントだそうです。これだけのことがありますので、少しでも進めるためには、もう1回きちんとそこのところを直してやったほうがいいのではないかということですが、どなたか御意見はありますでしょうか。これはそうしないと進まないかと思いますので、この実施計画書の変更はよろしいですね。ありがとうございました。では、これをお認めいただくということにいたします。どうもありがとうございました。藤原先生と柴田先生にお入りいただいてください。
(柴田・藤原構成員着席)
○猿田座長 次は協力機関の追加です。これも事務局のほうからお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 資料4-1、65ページです。これまでに大臣告示されている6つの技術について、協力医療機関の追加申請がありました。資料4-2、67〜72ページです。事務局において、協力医療機関として提出のあった先進医療実施届出書等を確認した結果、いずれも先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件(様式第9号)を満たしていることから、協力医療機関の追加として御了承いただきたいと存じます。特に御意見がなければ、追加の手続を進めたいと思います。以上です。
○猿田座長 見ていただきますと、みんなしっかりした施設かと思いますが、どなたか御意見はありますか。もし御意見がなければ、この追加をお認めいただくということでよろしいでしょうか。ありがとうございました。それでは、お認めいただいたことにさせていただきます。
 最後に、報告事項です。
○医政局研究開発振興課専門官 資料5、73ページです。こちらは去る10月1日に開催された先進医療会議において、「国家戦略特区における保険外併用療養の特例」の対象機関に神奈川特区の横浜市立大学附属病院が選定され、10月14日の中医協において報告・了承された旨、御報告申し上げます。以上です。
○猿田座長 これは報告事項ということで、横浜が認められたということです。ありがとうございました。審議することは以上かと思いますが、あと先生方から何か御意見はありますでしょうか。もしなければ、次の日程等、事務局のほうからよろしくお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 次回の日程です。翌月12月については、新規審議案件等がありませんため持ち回り開催とし、会合は中止といたします。持ち回り案件については、事務局より別途、構成員の先生方にお諮りし、その結果については後ほど公開とさせていただきます。なお、翌々月、来年1月の開催については、21日(木)16時〜18時を予定しております。場所については省内を予定しておりますが、別途、御連絡させていただきます。また、本日の議事録については、作成次第、先生方に御確認をお願いし、その後、公開させていただきますので、併せてよろしくお願いいたします。以上になります。
○猿田座長 以上のような次第ですが、どなたか何か御意見はありますでしょうか。ともかく来月はないということで、持ち回りで済むということです。もし何もなければ、本日はこれで終わりたいと思います。御協力どうもありがとうございました。

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