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2015年4月24日 薬事・食品衛生審議会 指定薬物部会 議事録

○日時

平成27年4月24日(金)16:00〜


○場所

航空会館901会議室


○出席者

出席委員(10名)五十音順

石郷岡   純、 遠 藤 容 子、 桐 井 義 則、◎鈴 木   勉、
関 野 祐 子、 妹 尾 栄 一、 曽 良 一 郎、 成 瀬 暢 也、
花 尻 瑠 理、 宮 田 直 樹
(注)◎部会長 ○部会長代理
他参考人2名

欠席委員(1名)五十音順

○和 田   清

行政機関出席者

成 田 昌 稔 (大臣官房審議官)
赤 川 治 郎 (監視指導・麻薬対策課長)

○議事

 

○監視指導・麻薬対策課長 ただ今から「薬事・食品衛生審議会指定薬物部会」を開催いたします。本日は、大変お忙しい中、委員の先生方には御出席いただき、誠にありがとうございます。本日は和田委員から欠席の御連絡を頂いております。現在のところ、当部会の委員数11名のうち、10名の御出席を頂いておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。

 また、本日の審議事項は、指定薬物の包括指定ですが、提示しております物質群での検討を進めていただいた先生方を参考人としてお呼びしております。□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□の□□□□先生、□□□□□□□□□□□□の□□□□先生です。先生方、どうぞよろしくお願いいたします。

 事務局に人事異動がありましたので、御紹介いたします。4月10日付けで薬物取締調整官に河邉が就任しております。なお、本日は所用により、審議官が外しておりますが、業務が終わり次第、駆けつける予定となっております。

 本部会の公開・非公開の取扱いにつきましては、総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼす恐れがあると判断されたことから、非公開とされています。また、会議の議事録の公開につきましては、発言者氏名を公にすることで、発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶ恐れが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされておりますので、あらかじめ御了承いただきたいと存じます。

 それでは、以後の議事進行は鈴木部会長にお願いいたします。

○鈴木部会長 それでは、最初に事務局より資料の確認をお願いいたします。

○事務局 資料の確認をいたします。本日の資料ですが、資料1〜3、参考文献が1〜7、参考資料が1〜3です。以上です。

○鈴木部会長 資料がお手元にない場合にはお知らせ願います。よろしいですか。

 本日の議題は「指定薬物の包括指定について」です。審議する物質群について、事務局より説明をお願いいたします。

○事務局 本日、御審議いただきたい物質群は厚生労働科学研究の研究班にて検討された「指定薬物に相当すると考えられた物質群」になります。資料1は指定を考えている物質群の基本骨格の構造式、基本骨格と置換基の名称、指定省令の条文()が記載されております。これらの物質群について、指定薬物として指定し、規制対象とする必要があるか否か、また指定範囲が適切であるか否かについて、御審議いただきたいと思っております。

 資料2は、本物質群を選定するまでの検討内容の概略と、本物質群の指定範囲の検討における基本的な考え方などについて整理をしたものです。

 資料3は、本物質群の指定範囲に係る検討内容と、その検討結果が詳細に記された研究班の報告書です。事務局からは資料1及び資料2に基づいて説明いたします。

 まず、資料1について説明します。資料1では、上側に指定を考えております物質群の基本骨格と構造式、置換基の名称及び置換箇所を、下側に指定省令における条文()を記載しております。前回のカチノン系包括指定の範囲から、今回拡大した範囲を下線で示しておりまして、今回は上の構造式にある3位のC末端の部分(.)の置換基について、前回の包括指定の範囲ではメチル基とエチル基だけでしたが、ここの範囲を直鎖状プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基に拡大した範囲が今回御審議いただきたい物質群です。

 続いて資料2について説明いたします。指定薬物の包括指定についての考え方を御説明いたします。これまでにカンナビノイド系物質群とカチノン系物質群で、2回の包括指定を実施してまいりました。しかし、カチノン系物質群の包括指定後に、その指定範囲に含まれない新たな物質の流通が複数確認されてきたことから、先の包活指定の範囲を広げることについて、厚生労働科学研究班にて、新たに具体的な物質群の選定と指定範囲の検討を進めていただきました。なお、これまでの包括指定と同様に、その要件は規制の対象範囲となる物質群が明らかであること、また、対象に含まれる物質の中枢神経系への作用を科学的に類推できることの二つを範囲として検討していただいております。

 次に、検討対象とした物質群と、その選定理由です。今回は、カチノンを基本骨格として選定しました。その理由として、1点目が前回のカチノン系包括指定後も継続的に個別指定実績が認められること。2点目が下の表1にありますとおり、依然としてカチノン系及びカンナビノイド系化合物が、危険ドラッグに含まれる乱用物質の最も中心的な物質群であり、今後もその類似物質が未規制物質として新たに流通・乱用される懸念が強いと推察されることです。

 次ページは包括指定の対象とする側鎖の置換基の検討です。今回の包括指定では、資料1に記載した3位のC末端の部分(.)の部分の拡大が検討されています。その理由としては、カチノン系化合物については、前回の包括指定後も27物質が個別指定をされており、そのうち資料1の3位のC末端の部分(.)の置換基が置き換わった、つまり現在は、メチル基とエチル基だけの包括指定の範囲ですが、これが直鎖状プロピル基、ブチル基と炭素鎖が延長しただけのものが11物質含まれておりました。前回の包括指定から約15か月経過しておりますが、今後も2.の部分を拡大したカチノン系化合物が未規制物質として新たに流通・乱用される懸念が強いと推察されるためです。

 4〜6ページは包括指定以外の個別指定されたカチノン系化合物を示しております。4ページは今回の包括指定の範囲()に含まれる13化合物、5、6ページは今回の包括指定範囲()には含まれない19化合物を示しております。

 7ページは包括指定の範囲に関する検討です。こちらは研究班にて検討が行われております。こちらでは概略を御説明します。まずカチノン系化合物を指定する場合に、in  vivoにおける□□□□を科学的根拠の一つとして、これまで部会で議論をしてきたことを踏まえて、先ほど御説明しました検討対象にする側鎖をもつカチノン系化合物14物質を合成して運動活性を評価しました。

 次に評価した□□□□□□□□□□□として□□□□□□□□□の手法を用いて、各物質の□□□□□を予測しました。最後に□□□□の予測値から、包括指定の範囲を検討していただいております。概略としては以上です。

 続きまして、資料3の研究班の報告について、□□参考人と□□参考人から御説明を頂きたいと思います。それでは、よろしくお願いいたします。

○□□参考人 それでは、資料3の1ページから御説明いたします。概略の説明がありましたが、図2のカチノン系化合物、今回の対象について、簡単に御説明いたします。今までの規制でいきますと、R2が7種類、R324種類、R1が今まで3種類という形で抑えられてきたわけです。

 ところが、R1の炭素鎖が伸びてくるという形で、どうやら流通のパターンが、近年確認できたということで、今回の包括の範囲としてはR1に着目して、その炭素鎖で範囲を限定できないかということで解析を行いました。

 流れとしては、まず入手可能な薬物14種類について、行動解析を行っております。カチノン系化合物ですので、□□□□□□、□□□□□□□□□されます。この□□□□□□を基に、□□□□□□□□□、□□□□解析を□□先生にお願いいたしまして、その範囲の薬物の中枢作用の蓋然性を推測し得るかどうかについて検討を行いました。

 3ページに移ります。実際の行動評価のデータについて御説明いたします。今回用いた14種類、図1、3ページの下に()()()という形で、まず()のシリーズ、R2の部分がpyrrolidinyl基に固定して、Rの部分に炭素鎖が4から8まで伸びているという形です。()は同じようにR2を固定して、3,4-methylendioxy基のもので、それでRの部分が炭素鎖が伸びるという形で、薬物を入手しています。

 そのほかに()としては、4位の置換基、入手可能だったものが、それぞれC5、C6について2種類ずつということで行動の解析を行っています。

 4ページは実際のその評価で、まずA群です。この薬物群について、薬物を投与。使用動物はICR系のマウスです。投与1時間の□□□□□を示していますが、SALINE群、対照群をSALで示しております。コントロールに比べて、C4〜C8と□□□□□□□□□□が確認されました。この運動量とRの炭素数の関連性を調べてみますと、□□□□がある。すなわち炭素鎖が伸びると、どうやら□□□□□□□□□□□□にあるということが特性として分かってきました。どちらにしても、この範囲の中、C4〜C8は中枢興奮作用が出てくる可能性があることが確認できたということです。

5ページです。今度はB群のデータです。これについても同様にC4〜C8と有意な□□□□□□が確認されています。相関性を見ますと、同様に炭素鎖が伸びると、□□□□□□□□□□□□□があることが確認できました。

 6ページです。4位の置換基の影響を確認しました。Rの炭素鎖がC5とC6について確認をしておりますが、どちらも□□□□□□□□□が確認される。すなわち、4位に置換基が入っても中枢興奮作用が出てくることが確認できたわけです。置換基による特性はその傾向が確認できなかったわけですが、4位に置換基が入っても□□□□□□が確認できる、中枢興奮作用が出てくることが確認できたわけです。

 7ページです。こうした薬物によって□□□□□□□、すなわち中枢興奮作用が出てくるということで、前回の包括指定の中で、ドパミンを介する反応が、こういった□□□□□□に関与する可能性が提示されています。そこで実際に、今回評価している薬物がドパミンを介した反応であるかということを、薬理学的なアプローチということで、受容体をブロックする、拮抗薬の前処置の影響を見ています。D1がD1受容体の拮抗薬(SCH23390)を前処置した場合、D2がD2の受容体拮抗薬racloprideを前処置した場合の効果を見ています。

 データでお分かりのように、全て出てくる□□□□□□はドパミン受容体拮抗薬を前処置しておきますと、ほぼ完全にブロックできる。すなわちドパミン受容体を介した反応であろうということが確認できたということです。今回、対象に入っている14種類の薬物について、ドパミンに依存した□□□□□□が出てくることが確認できました。

 そこで、この14種類を中心として実際の範囲、いわゆる推測値からその危険性を推測できるかどうかを□□□□解析を用いて□□先生に解析をお願いしました。

○□□参考人 それでは、□□□□について説明いたします。その前に混乱をしてしまうところがあったかと思います。資料2の8ページのTableに置換箇所の2.とありまして、ここにはC37から始まって、C715と。Cが37になっていると思いますが、これはもともと一つ炭素が付いている所に注ぎ足していますので、今、□□先生と私が説明している資料のTableでは、Cが4〜8と書いてありますが、そこは同じことを言っているので、誤解のないようにお願いします。

 それでは、□□□□の説明です。□□先生の方で見ていただいた運動活性と構造との相関というか、□□□□□を作ってみました。それが資料3の9ページの「□□□□□の構築」です。グラフの縦軸が運動活性の対数を取ったもので、横が計算で出したもの、□□□□□に当てはめて予想された活性値です。

 □□□□□はその下に書いてありますが、三つの記述子を使った□□□□□になっています。相関係数の2乗が0.9262ということで、非常に良い□□□□□ができています。□□先生の方でやっていただいた化合物の数がそんなに多くはないので、全てをうまくカバーできているかどうかは難しいところです。

 □□□□□を使って計算をしたものが10ページ以降に書いてあります。黒い数字で書いてあるのは運動活性の予測値で、対数を書いてあります。中を見ていただくと、黒い太枠になっている箇所が幾つかあると思いますが、これが運動活性を実際に見た実測値を測った化合物で、赤い数字が実測値です。それが1013ページの間で全部で14か所あると思います。

Tableの見方ですが、R1がC4、C5、C6のものが表の1-11-2に載っています。R2がアミンの種類がそれぞれの炭素鎖について書いてあって、横はR3を振っています。12ページと13ページは炭素が更に長いC7とC8のものです。一応色分けをしてありますが、ピンク色が活性としては一番強い。次がオレンジ、次が黄色という順番で活性が弱くなっています。数字が大きい方が運動活性が強いということになります。一応R2とR3は前回の包括規制と同じ置換基を使い、R1のみC4、C5、C6、C7、C8まで作ったTableです。これで先ほど作った□□□□で予測した全ての化合物の予測値をここに示しました。簡単ですが、以上です。

○□□参考人 この□□□□の表を見ていただき、13ページの表2-2に活性予測という表がありまして、C8の4-Fの赤枠で囲ってある□□□□□□の値が最も低い値を示すということです。すなわち、予測値でいきますと、これが最も作用が弱いと推定される薬物であることがこの表から分かります。

 □をどう解釈するかということになるわけですが、11ページの表1-2の一番下にC6の4-F、赤字ですが、□□□□という数字が出ています。実測値で最も作用が弱い、低い値を示したものが□という値であったということです。

 そうしますと、最終的に13ページの□をどう解釈していくかということになります。そのときにこれを実測の値に換算し直しますと、□という値になり、おおよそ生理食塩液のカウントが□という実測値が出ておりまして、おおよそ□□□□□□□□しているという推測ができるということです。

 ということで、今回の表の中で、最も□□□□の値が少ない、小さい□という値も中枢興奮作用が出てくる危険性は否定できない、十分危険性があると判断できるということです。そこで、今回この指定範囲を包括的に押さえていくことは、実効性のあるものになるのではないかということで、データの解析結果として提出させていただきました。以上です。

○事務局 引き続き資料2の8ページから御説明いたします。ただ今研究班で検討いただきました包括指定の範囲について御説明がありましたが、事務局としてもその範囲での指定を考えております。8ページの上の表ですが、前回の包括指定の範囲から2.について直鎖状プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基を追加して、1.の置換基は七つ、2.の置換基が五つ、3.の置換基が計二十四つの組合せの計840化合物、そのうち既に個別指定されている13化合物を除いて、827化合物を新たに包括的に指定したいと考えております。

 省令の条文としましては、前回を踏襲しまして、また既存の指定薬物のうち、今回の包括指定の範囲に含まれる13化合物は条文から削除しまして、重複して指定することがないように措置をしたいと考えております。説明は以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。

○鈴木部会長 ありがとうございました。事務局及び参考人の先生方より説明のありました物質群を指定薬物として指定することについて、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

○□□委員 前回というか、最初の包括指定のときの薬物を指定する範囲の基準というのは、こういう□□□□□□□□□□□とされたのでしょうか。

○事務局 前回、カチノン系の包括指定をした際には、ドパミンの再取り込み阻害活性のデータを指標として包括範囲を決めているということです。

○□□委員 今回は、ドパミンの結合親和性ではなくて□□□□□□□□にされたというのは、どういった理由なのでしょうか。

○事務局 前回、包括指定の際に、ドパミンの取り込み阻害作用と□□□□□□の相関を同時に見ていて、そちらの方が相関性があることが確認できていることから、□□□□を確認することで、その毒性を有する蓋然性も評価できるのではないかということで、この手法を使っています。

○□□委員 この指定薬物部会でも、審議のデータとして対象薬物のカチノン系でしたらモノアミントランスポーターの結合親和性と行動変化を、資料として出してきていると思います。その両方を検討しながら指定薬物かどうかというのを検討し判断していったと思いますが、指定薬物の対象になった薬物が□□□□□□□ばかりでなく、ほとんど変化がない場合、あるいは逆に減少した薬物も対象になったと思います。今回の指定で□□□□ということは一つの変化ですので、決してそれを対象とすること自体をよくないと言っているわけではないのです。ただ、□□□□□そのものというのは相関すると、DATの結合親和性と先ほどおっしゃったのですが、それ以外にもいろいろな要因、特にマウス、動物のモデルを用いたら、それの系統種、他の脳部位、神経回路もろもろのいろいろな要因が総合的にアウトプットし行動として現れると、行動薬理の領域では考えられると思います。ですからモノアミンのトランスポーター、主にDATの親和性を今回、資料として出されずに、□□先生のレポートの7ページに「DATの□□□□値により推測可能である事が示されている」とあります。それはおおむね間違っていないと思いますが、そこがどうなるかというふうには思います。

 それと、□□□□□□□□□□で、構造から分子に対する結合親和性を推測することは、私は専門ではないですが理解できます。ただ、先ほど申し上げたように非常に複雑な要因がアウトプットとして出てくる。そういう行動変化について、構造から活性を推測することが果たして妥当なのかどうか、議論していかれた方がよろしいのではないでしょうか。

○鈴木部会長 事務局から御意見、いかがでしょうか。

○事務局 今回、□□□□を指標にしたのは、ドパミン取り込みの阻害活性のデータがもともと全体的に少なかったというのもあるのですが、中枢神経系への影響の蓋然性を評価するために、いろいろなデータを使って今まで評価してきた中で、ある程度データとしてそろっている□□□□□□のデータを使って評価できないか、検討させていただいたということです。

○鈴木部会長 □□参考人から御意見を頂けますか。

○□□参考人 今回の薬物の数につきましては、前回よりも若干少な目の評価となっています。前回の包括の範囲は既存の報告が非常に多いということで、ドパミントランスポーターに関するインフォメーションでも28種類のインフォメーションがありました。今回は新規のものの合成も含めて、その辺りの解析のデータがないということで、まずは行動的なものから見ていくところでの解析を行ったわけです。その結果、非常にクリアに活性が落ちてくるところが見えてきましたので、その範囲で推測ができないか解析を行ったということです。確かに、例えばドパミンだけでお話ができるのかというところは議論のあるところだと思います。その中でも今回、7ページにありますように、実際にドパミンのレセプターを介した反応であることは確認できましたので、前回と同様に今の流通のパターンがひとつ見えていく中で、こういったデータを参考として規制の資料にできないか、我々も□□□□、□□□□の解析のところでデータを提出させていただいたということです。

○鈴木部会長 ありがとうございます。恐らく□□先生がおっしゃっていることは、ドパミン系以外の特にセロトニン2Aなどについて、これまで幾つか議論してきたわけです。その場合には□□□□□□□□□□□□ということで、今回はドパミン系で、それ以外にセロトニン系の評価をどうするのか。たまたま今回のこの範囲が、ドパミン系にかなり深く関わっている部位というふうにも考えられるかと思います。今後、セロトニン系の評価について、どのように考えていくかということが、今後の進め方として必要かと思います。いかがでしょうか。

○□□参考人 例えばセロトニンのことに関しては、恐らくもう既に部会の方でも幾つか出ていると思いますが、受容体の発現細胞等はもちろんありますので、そういったものを今後はやっていく必要があると思いますし、当然、取り込み等の何をスタンダードにするかという基準を考えていく必要があると思っています。

 あと、行動的にセロトニンのファンクションを見るのは非常に難しいので、恐らく薬物弁別等を入れないと、今、□□先生から御指摘いただいた点はなかなかクリアできないかと考えています。

○鈴木部会長 □□先生、どうぞ。

○□□委員 まず最初に遅れまして申し訳ありませんでした。□□先生が質問されたことと全く同じと言ったら失礼ですが、私、薬理が専門ではないにもかかわらず、今回、このデータを見せていただいてちょっと気になったことがあります。□□先生が実際に実測されているデータは、今、紹介いただきましたし、□□□□の結果を□□先生が紹介してくださったのですが、まず□□先生の方で、この実験の中に、既に包括指定に入っている化合物のデータが今回の資料の中に全くありませんね。それに関してのデータはお持ちですか。どういうことかと言いますと、今回、包括指定しようとしている化合物についての実測値と、□□先生が□□□□の値を出してくださっているのですが、このやり方でいいのだという説得力を持って我々に提示していただくためには、既存の包括指定の化合物についても、このデータと同じように処理するとこういう値になり、その延長線上に今回の化合物がきちんと入ってくるのだという資料があると、非常に納得しやすいと思ったのです。何か今回のこの提出いただいた資料ですと、新しく包括指定するものだけを引っくるめてしまって、その中だけで議論しているので、これと従来の包括指定の薬理活性とのつながりが感じにくい。私は薬理の専門家ではないですが、そこが非常に気になりました。もう1回繰り返しますと、□□先生の方は運動活性に対する影響を、例えばこのRがもう少し短いもののデータについてもお持ちなのかどうか。□□先生の方も、そのデータも含めた□□□□がきちんと成り立っているのかどうか。その辺のコメントがいただけたらと思います。

○鈴木部会長 □□参考人からお願いします。

○□□参考人 行動のデータといたしましては、前回に提示いたしましたように実際のデータとしてはあります。ただ、今回はそのデータも踏まえての□□□□解析には入れていないということです。今回は、やっている範囲がロコモーション、いわゆる運動活性が出なくなるというところで、3がピークになって落ちていく形になりますから、同じ□□□□の中で評価が難しいのではないかと判断いたしました。

○鈴木部会長 □□参考人、お願いいたします。

○□□参考人 なかなかズバリとお答えできると思っていないのですが、要するに短いものの与えられたデータが少なかったというのはあります。実際はC3もやっていました。実はC3まではすごく強いのです。ですから当然入れて、その橋渡しをするようなデータが本当はあった方がよかったのだと思います。ただ、そこのC3が確か1個しかなくて、どうもそこを入れて短い部分を計算するというのが、あまりにも拡張し過ぎてしまうかということで、データがきちっとあるC4以上のものを今回は計算しました。ただ、もちろんC3まで強くてC4からだんだん落ちてくるので、そこは大丈夫かと安易に考えてしまったところはあります。

 なかなか橋渡しをするデータがなかったのです。前は別の活性を見て□□□□をやっていて、そこを何かうまく計算で補って橋渡しをしようと思ったのですが、そういう方法論は意外となくて、それで今回はデータがある部分だけに関して□□□□をやったということです。

○鈴木部会長 よろしいでしょうか。

○□□委員 もう一つ、よろしいですか。話が拡散してしまうのですが、もう一つ□□□□の方につながるデータとして実際に今回、実測値はピロリジニル基のデータしかお持ちでないですね。それにもかかわらず例えばアミノの部分、R2はアミノからメチルアミノ、ジメチルアミノ、いろいろな誘導体についての活性を推定されていますね。これは当然、この化学計算パッケージ、□□□の中に入っているパラメータを使ってやられたと思います。その点に関しても、化合物をお持ちでなかったからそういうふうにされたのかと思うのですが、やはりどこか1点、2点、実測値で押さえておくと全体の信頼性が上がったのではないかと思います。

 最初の話に戻りますと、今、C3、C2についてはと言われましたが、当然ですけど、計算プログラムのパラメータを使えばC3、C2、C1で活性予測はできたと思います。その値が事前の今まであったデータとどれぐらい合うのかということも、本当は示していただいた方が、今回、見せていただいたデータの信頼性を上げる意味では役立ったと思います。その部分がないものですから、非常に都合のいいデータだけを取り出していらっしゃるのではないかということが、私自身は気になります。

○鈴木部会長 ただ今の□□委員の御意見に対して、コメントを頂けますか。

○□□参考人 まず前回、データが多かったという印象を持たれているということだと思いますが、これは既存の報告をそのまま引用したところがあります。しかしながら、その問題点も実はあって、手法等が必ずしも一致していない場合もあるということです。ですから、今の先生の質問に正確にお答えするとするならば、評価すべき薬物を同じ条件で全てもう一度評価し直さないと、今の御質問に対しては正確に答えられないというのが現状だと思います。そういったことで今回は、いわゆる□□□を見ていく中で、パターンにはピークがあって落ちていくような連続性が、うまく取れるかどうかというところが非常に難しかったところです。そこで今回は、□□□がきれいに落ちていくところでのデータで解析しました。

 実際に、今回はデータをお示ししていませんが、炭素数が9、10、もっと長いのも実はやっていて、そうしますと全く出てこなくなるところまで確認はできていますが、それは今、先生がおっしゃったようにわずか二つの薬物、炭素の長さの違いだけですから、その辺りはまだもう少し吟味する必要があるということで、今回、少なくともその危険性が推測できるところで、C8までという設定をさせていただいているところです。

○□□参考人 □□先生の御意見はごもっともなのです。もちろん、この□□□□を使い、C3よりも小さいものも式に当てはめれば計算はできるのですが、その計算したものが意味があるかどうかは別の話で、例えばこれは長さが長くなるとだんだん弱くなるということですから、多分、C3、C2、C1を計算するとだんだん強くなっていって、C1が一番強くなるようなことが出てくる可能性が高い。そのデータを持っていませんので何とも言えませんけれども。ただし、現実はC1、C2、C3とだんだん大きくなってきて、C3にピークがあるということなので、これを当てはめたとしても現実とは違う値が出てしまう可能性があると思います。今回は、とにかくC4とC8の間のデータしかなかったので、そこに限って計算したということになります。必ずしもデータが十分だったわけではなく、先ほど指摘されたようにアミンの置換基というものも振ってはいませんし、ある意味、非常に乱暴な適用だったと思っています。

 ただ、これはピロリジニルの方が実は活性が強いのですが、これを□□□□でやってしまうと逆が出てしまうのです。それでもC8になると弱くなってきてピロリジニルでも弱くなってくる。実測値もその辺が多くありますので、そこは確実に□□□□である程度予測ができているのでないかと考えています。

○鈴木部会長 ありがとうございます。関連でしょうか。

○□□委員 関連ですけど。

○鈴木部会長 □□先生がずっとお待ちですので、□□先生、お願いいたします。

○□□委員 今の議論は、蓋然性を判断するときに科学的な根拠がどの辺に求められるのかという話だと思います。確かにそういう意味での科学性の厳密さに欠ける部分はあるとしても、例えば資料3の7ページですが、D1、D2でほとんど切れてしまうのです。例えばこういうものは、これまでの指定された薬物でもほぼ共通した現象なのか。部分的にしか受け入れないような物質もあったのか。そういうことである程度、蓋然性が高くなったり低くなったりするのかと思います。もう一つは、一番低いので生食の□□□□□□□□でしたか。その□□というのは何かこれまで根拠として議論されたことはあったのでしょうか。

○□□参考人 ありがとうございます。7ページの実験ですが、カチノン系の化合物は私も幾つか検討させていただいていて全く同じです。D1、D2でブロックできるというところは一致していました。

 それから、今の□という値のいわゆる生理食塩液よりも□□で本当にどうなのかというお話ですが、そこはどういうふうに考えるべきか難しいところで私も考えました。今回の範囲で最も低い値を考えたときに枠としてここまでかということで、この□のところで線引きができないか考えました。おおよそ□□ということで、n数が増えれば十分有意性を持って増加しているというデータが出ることを確認しています。今回、データとしては出ていないですけれども。ですから、今回の条件より例えば薬物の量が増えれば、当然、強い値が出ると考えましたので、危険性は推測できると判断いたしました。

○□□委員 これまで指定した薬物で最も低い活性の物質が、これよりももっと低いところに仮に数値があるのだとしたら、今回、この物質を含めることは根拠があると思いますし、そういうことを判断するデータはないのでしょうか。

○□□参考人 n数を増やしますと、□□□□□□□というデータを私は持っていますので、その危険性はあると判断いたしました。

○鈴木部会長 よろしいですか。11ページの実測値の□というのは、これは有意差があったのですか。

○□□参考人 有意差はありました。

○鈴木部会長 これはあるわけですね。

○□□参考人 はい。

○鈴木部会長 ありがとうございます。□□委員、お願いいたします。

○□□委員 あまり明確にお答えいただけなかった印象が私はあったので、少し繰り返しになるのですが、□□委員からも御指摘があったように、最初の包括指定のときにはドパミントランスポーターの結合親和性を指標にして決められたと。今回は□□□□□、それも□□□□□にして決められたということですので、同じカチノン系の指定をするのに前回はvitroのデータ、非常にケミカルなデータです。でも今回は、先ほど申し上げたように行動薬理はいろいろな要因が絡んでくる、総合的なアウトプットですので、それを2回目で採用されるという、そこが納得できないというのが一つ大きくあるのです。

 もう一つ、□□□□□□□□□ (□□□□)、私は専門ではないのですが、こういう構造から分子に対する親和性なりを計算するのは納得できるのです。ただ、行動まで推測できるのでしょうか。私は行動薬理の研究に携わっていますけれども、そういう報告が一般的になされているというのはあまり聞いたことがないので、薬物の構造から□□□□□□できるというのは、あまり一般的になっていないと理解しています。

○鈴木部会長 最初の点からいきます。前回と今回の指標の違いについて□□参考人、お願いできますか。

○□□参考人 何度も同じ説明の繰り返しになってしまうのですが、今回は、いわゆる取り込みに関するデータは我々としては出せなかったもので、ではまず行動での解析をと考えたわけです。その中で特にドパミンを介した反応であるというところを確認し、これは前回、いわゆる範囲として設定したものです。これはドパミンディペンデントであるというところでの相関性も同じく見ていますので、ある意味、同じ評価と考えられないかと我々は判断いたしました。

 結局、カチノン系で考えていくときに、例えばドパミンの取り込み、それからセロトニン等も先ほどあったようにありますので、その辺り、もし行動での関連性がなければニューロケミカルなものも踏まえて、アプローチしていく必要があると考えたわけですが、今回、非常に明確に炭素鎖が短くなると、どうやら作用が出なくなるというところが見えてきましたので、それはある一定の範囲を決めることができるのではないかと判断し、今回は評価をさせていただいたということです。

○鈴木部会長 それでは、次の□□□□の方に関してお願いいたします。

○□□参考人 おっしゃることはよく分かります。もちろん、これは相手のタンパク質が分かっていればドッキングスタディとかして精密に、もっと構造的に相関なりスコア化して活性を予測することはできると思います。ただ、□□□□というのは、あくまでもアウトプットと構造の相関を見る。そこに相関がなければ使えないわけです。ところが、今回のこの式を見ていただくと相関しているということで、□□□□というのは実は中身がよく分からないのです。記述子と言われる物理化学的なパラメータを組み合わせて、そこにフィットするような式を作ることを数学的にするわけです。それが合えば使える。でも合わなければ使わない。ですから、ここは一応合ったと考えて使ってみたということになります。行動と構造活性相関を使った例があまりないと言いますけれども、多分、実際は合わない例がたくさんあるのだと思いますし、私もそこのところは詳しくありませんが、なかったのかもしれません。今回はアウトプットと構造の活性相関が見られたので、□□□□を使ったということになります。

○鈴木部会長 ありがとうございます。□□委員、いかがですか。

○□□委員 今回も、前回の基準となった□□□□の式をお持ちだと思います。それを今回の新しい構造に当てはめてみたら一体どうなるのか。それは非常に関心のあるところなのです。ですから、そこでも前回指定した手順なり基準に矛盾がないというのであれば非常に納得しやすいのですが、なぜ行動だけのデータをお出しになったのかというのが私の疑問の点です。

 それから今、□□先生からお話いただいたように、たまたま今回は相関があったというデータですが、こういう施策を決定するような場合に、これはアカデミックな報告ではないので、これまできちんとしたアカデミックな基盤なりがあって、それを応用するという立場の方が好ましいのではないか。今まで行動と薬物の構造との関連が乏しいというのであれば、それをあえて今回、採用するのは本当によろしいのでしょうかというのが、私の申し上げたいところです。

○鈴木部会長 なかなか難しいのですが、ほかの委員の先生方、御意見はいかがですか。

○□□委員 一つ質問になるのですが、7ページで、ドパミナジック神経の制御に関係しているというデータをお示しになっていて、「ドパミン受容体拮抗薬の前処置により抑制される」という記載ですが、まず前処置の時間か分かりません。濃度の依存性からみて、濃度がワンドーズしかデータがありません。また、拮抗薬単独の効果が記載されていません。したがいまして、これが本当に直接受容体を拮抗した作用といえないのではないかと思います。前処置による行動量の変化のデータがないと、これが本当に同じ作用部位を介しての拮抗作用とは言えません。

○鈴木部会長 □□参考人、お願いします。

○□□参考人 方法に時間の記載がなくて申し訳ございません。これは30分前に投与しています。この用量設定は基本的にベースには影響がないという条件設定をしています。前々回に確認したカチノン系の化合物でも、影響があるというところで使用している拮抗薬の濃度ということで、条件的には、今まで行ってきたものとなるべく同じになるようにということで設定いたしました。

○鈴木部会長 よろしいですか。

○□□委員 資料というものは単独で見られるものですから、それでしたら少し記載を修正し、引用を加えれば、よろしいのではないかと思います。

○□□参考人 分かりました。こういう場合には、そういった条件をしっかりと明記するようにいたします。

○鈴木部会長 □□委員、お願いいたします。

○□□委員 今の議論をお聞きしていて、私は門外漢なものですから大まかにしか理解できていませんけれども、一つは、これまで爆発的にこの危険ドラッグが拡大・蔓延していた状況で、とにかく規制しなければというところから、不十分かというところも通して指定薬物にしてきた経緯があったかと思います。幸い、この取締りの強化によって昨年の秋以降、一気に危険ドラッグの新たな患者さんが激減しているような状況で、危険ドラッグについて、今、終息に向かっていると認識しています。

 その中でもう一つ、我が国の危険ドラッグの規制については、多分、海外からも注目されているところであろうと思います。取締りについては最先端であるというふうに思っていますので、そうすると、これまでとまた違った視点での整備が求められるのではないかということと、今、この場でも複数の委員から疑問が挙がっているとしたら、私自身はその辺の専門的なことは分かりませんけれども、ある程度どこに出しても納得いくような形での包括指定が大切なのではないかと思います。丁寧に詰めることが必要だろうと思います。どう詰めていいかは私は分かりませんが、そのような感想です。

○鈴木部会長 ありがとうございます。ほかの委員の先生方、いかがでしょうか。なかなか難しい状況ですが、今、□□先生に全体をまとめていただいたような形ですが、複数の委員の先生方から御指摘を頂いています。事務局の方はいかがでしょうか。

○□□委員 私は結論から言えば、今回これを包括していいのではないかと思います。やはりこれまでと基準が変わるのは、それはそれなりの批判を受けるのはやむを得ないと思いますが、この委員会の役割というものもございますし、大きな矛盾がなければひとまず指定していいのではないかとは思っております。例えば、繰り返しになりますが、D1、D2でスッパリ切れるとか、これは共通しているとか、指定した物質以下のものまでは含めないとかいうことが共通していれば、今回のこれは指定してもいいかと思いました。

○鈴木部会長 ほかの先生方はいかがですか。

○□□委員 基本的には薬理効果で興奮作用がしっかり見えていますので、これは問題なく包括指定でいってもよろしいかと私は思っております。

○鈴木部会長 はい、分かりました。ほかの委員の先生方はいかがでしょうか。

○□□委員 私も決して包括指定をしない方がいいと言っているのではありませんので、今の社会的な状況を考えたときには、こういう形で包括指定をすることは妥当だとは思っております。

○鈴木部会長 ほかの委員の先生方、いかがでしょうか。

○□□委員 多分、きちんと□□□□でも行動との相関がきれいに出ていると私は思うのですけれども、やはり懸念があるところなので、少しリファレンスを加えるなり、今までの包括の参考データを加えるようなことをした方がいいかと思いました。

○鈴木部会長 ほかはいかがでしょうか。

○□□委員 包括に一応賛成なのですが、イギリスでも似たような形で包括指定しているという参考の情報がありましたので、できれば海外、イギリスでもいいのですが、包括指定しているときの議事録を、ここでも開示していないのですから、イギリスでも開示していないと思うのですが、どの程度の条件で包括指定できるようになったのかという海外の動向なども踏まえたらいいのではないかということを、途中で言おうと思ったのです。海外での包括指定においても、途中の資料でデザイナーケミカル、デザイナーカチノン類などいろいろな参考文献などを見ると、この辺の対抗策としては、こういう方法の採用は仕方ないのかと思うのですが。海外での裏付けの方法なども情報としては知っておきたかったというのが私の意見でした。

○鈴木部会長 ただ今の意見に対しては□□委員からでしょうか。

○□□委員 私も包括としてこのカチノン系の化合物を規制するのに異論はございません。ただ一つだけ気になる点があります。□□委員もおっしゃっていましたが、今回、ピロリジニル基を有する長い直鎖アルキルの化合物を検討されていましたが、ピロリジニル基を有する化合物は今まで個別にいろいろと測定した中でも最も強い活性を持つ化合物です。前の包括規制のときの検討で、非常に活性が低かったジメチル、ジエチルなどの三級アミンにおいても、本当にこの一番長いアルキル鎖を有する化合物が活性を有するか心配ではあります。もし今後何かやるとしたら、その辺も少し詰めた方がいいのかと思いました。

○鈴木部会長 □□委員の御意見に対して、事務局はいかがですか。

○事務局 今、資料を持ち合わせてはいないのですが、イギリスなどの場合には、置換基を特定せずに、置換場所だけを示して、ただ単にアルキル基と書いている範囲で指定をしているということで、日本のやり方である置換基を特定した形よりも、もっと広い規制には一般的にはなっていると認識しております。

○鈴木部会長 よろしいでしょうか。

○□□委員 今、事務局が言われたのは、何かここに資料で入っていますか。

○事務局 入っていないです。

○鈴木部会長 そうすると□□委員、いかがでしょうか。

○□□委員 私自身は特に異議はございません。

○鈴木部会長 □□委員、いかがでしょうか。

○□□委員 私的にも専門でもありませんし、先ほど□□委員が言われたように、我々委員としての立場として、やはりこういったものはどんどん指定していただいて、どんどん規制を早めてもらいたいと思っております。

○鈴木部会長 あとは御意見を頂いていない方はいらっしゃいませんか。そうしますと□□委員、先ほど一部の委員の先生方の御意見、今、全体の委員の先生方から御意見を聞いてみましたが、総合的にいかがでしょうか。

○□□委員 専門の先生方の前で、素人代表のような話ですけれども、ここに今日、出席されている委員の先生方が納得いくと、海外の目というのは変ですが、その妥当性がきちんとここで申し合わされているということであれば、それでよろしいのだろうと思っております。ただ先ほどの中で複数のそういった異論があったものですから、何らかの修正なり、あるいは追加なりの形で根拠がはっきりできていれば、今回この包括規制というのは、本当に駄目押しになるような重要なところであろうと思いますので、この包括規制、今回の指定薬物が追加されるということは、とても意味は大きいと思います。その根拠の方で皆さんがよろしいということであれば、私は何の異論もございません。

○鈴木部会長 そうしますと先ほど来御指摘いただいている前回の指定との相関というか、関連性は、何か出すことはできますでしょうか。ワンポイントなり。

○□□参考人 □□□□の方で言うと、すぐにアイディアが浮ばないのですが、というのはデータがなければ□□□□はできないからです。もちろん限られたデータしかない中で、何とか規制をしたいという気持ちで□□□□をやっているわけですが、データがたくさんあれば、例えばCの短いものから長いものまで全て同じデータがそろっていれば、□□□□はそれで作ることができるし、合う□□□□も作れるだろうし。ただ、今、限られたデータの中で、以前のものと相関を示せるようなデータを出せるかと言われると、このデータでは少しきついと考えます。もう少しアイディアはあるかとは思いますが、現時点では思い浮びません。

○鈴木部会長 □□参考人はいかがですか。

○□□参考人 □□□□□□という意味では、前のデータもあるのですが、果してこの□□□□との関連性を踏まえて、同じような形で解析ができるかというのは、今、御指摘があったように、私も判断できませんので、そこは少し同じラインで吟味できるかどうかは考えないといけないかと思っております。

○監視指導・麻薬対策課長 ちょっと先ほど事務局から説明しかけたところですが、本日の資料2の9ページの別紙、参考として「海外におけるカチノン系化合物の包括指定」において、イギリスにおける薬物の規制法でのカチノン系化合物の包括指定の規定が紹介されております。具体的にこの図を御覧いただくと、3の位置についてはalkyl substituentという表現になっておりまして、日本はアルキルというように、全部を包括的に指定してしまうことはできないので、前回もカチノン系はCの炭素鎖をきちんと限定したということです。今回はこの部分をもう少し長くしたと解釈できます。私どもからするとイギリスほど包括的ではないということです。これは各国の規制の違いもありますが、そういうことで申し上げると、日本はあくまでも化合物は一つひとつ、包括といっても範囲を限定し、イギリスほど包括的ではないということだけはコメントさせていただきます。

○鈴木部会長 イギリスよりはかなり明確にしているという御意見を頂きました。ほかに御意見ございますでしょうか。

○□□委員 私自身は実は、アルキルの方がずっと素晴らしいと思っているのです。はっきりさせない方が、本来は。アルキルと書いておいて、それで現場で何か薬物が見つかったときに、このアルキルが例えば、C9だったとしてもC9も入っているではないかと。C9の化合物が入っているではないかというので、これはイギリスだったらこの規定に合致する化合物だということになって、適用がどこまででも現場の必要に応じて広げることができる。そのようにイギリスは非常にフレキシブルなやり方をしていて、逆に私はいいのではないかと思うのです。では日本はというと、こうやってきちんと規定してしまい、その線引きの根拠は何だったのですかと言われると、科学的な理由が出せなくなってきてしまって、逆に困るようなことが起きる。ですから今回、アルキルにしろと言っているわけではないのですが、将来的には、これは前にも私は申したと思いますが、特許のクレーム、特許の範囲を規定するときに、アルキルとかフェニルとか、そういう書き方で特許が出せますので、指定薬物の方ももっと広いグループで出せるような形というのが、私はいいのではないかと思います。コメントです。

○鈴木部会長 なかなかまとめるのが難しくなってきているのですが、委員の先生方は包括指定に関しては、賛成と言われる方がかなり多いと思います。あとは今回の御提案をそのまま承認するか、あるいは多少加えるなり、あるいは省くなり、そういう修正が必要というように考えるか。あるいは次回までにもう少し煮詰めなさいというのか。この三つになるかと思います。ただ修正と言っても、今、参考人の先生方からお聴きすると、なかなか前のデータをこれと一緒にすることは難しいという状況のようです。そうすると新たに実験を加えてやる形になると、かなり、もう基本的に難しくなってくるのかと思います。今言いました三つの中で、どの結論にするかだと思いますが、それに関して委員の先生方から御意見を頂けますでしょうか。

○□□委員 もしデータのパッケージとして、現在が不足しているというのであれば、やはり指定はできないということにならざるを得ないと思いますので、この段階で指定するなら、するで決めなければいけないと思います。ただ、今後このように指標が変わり得る場合があるのだとしたら、ではどの辺にブリッジングですね、要は。パッケージ同士のブリッジングをしていくかという、ある程度、戦略というものを合意しておくのは必要なことかと思います。

○鈴木部会長 すなわち、修正うんぬんというのは無理ということですね。ということでこれを認めるか、認めないかと、そういう形になるのではないかという御意見です。ほかにいかがでしょうか。

○□□委員 もちろん今回はきちっと行動解析でも出ているから、今回のことに関しての包括指定は問題ないと思います。今後のことですが、「蓋然性」という言葉がだんだん消えてきて、「類推される」という言葉に変わってくると感じています。と言いますのは、実は行動の亢進作用も出ていないけれども、バインディングとかのアフィニティ、トランスポーターの阻害の作用、それで類推して中枢作用がありますよということで、指定してくることも増えてきています。そうなると実は、この□□□□の予測性行動解析との相関をもう少し地道に積み上げていって、このやり方、この方法論、この類推の方法論がもっと正確に出てくると予測され、こういう指標で今後も進めていくことが可能になってくるのではないかと思うので、この方向性はいいのではないかと感じております。

○鈴木部会長 ほかはいかがでしょうか。そうしましたら、今回のこの包括指定に関しては承認いただけるという委員の先生方が多いように思うのですけれども、それでまとめてよろしいかどうかです。特に強い反対がございましたら、御意見を頂きたいと思います。

 それではかなり難航しましたが、発言が出尽くしたように思いますので、審議をまとめさせていただきます。ただ今御審議いただきました物質群は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第2条第15項に規定する指定薬物として、包括的に指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。それでは事務局より本件に関わる今後の手続、スケジュール等について説明をお願いします。

○事務局 今後のスケジュール等について御説明いたします。本件の結果については、次回開催の薬事分科会で報告の予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、いわゆる正規用途については、現在、確認はされておりません。いずれにしても、可能な限り適正使用に支障を来たさぬよう対応する所存です。以上です。

○鈴木部会長 それでは事務局からその他の連絡事項があればお願いします。

○事務局 次回の部会日程については5月中を予定しております。また本部会の資料は回収いたしますので、そのまま机上に置いていただければと思います。以上です。

○鈴木部会長 委員の先生方、本日は御審議ありがとうございました。

○□□委員 包括指定をした場合の現場の対応について、私は分からないので、どなたか分かる方がいらしたら教えてほしいのです。例えば、今回この包括指定が出されます。そうしますと、今回の包括指定に含まれている化合物が現場で見つかった場合、それは今回の中にもその化合物そのものを、我々が標品を持っていないものがかなり含まれています。そのようなときに、この中にこの包括指定の薬物が入っていますというのは、どうやって実証する形が取られるのか。分からないので、教えていただきたいです。

○鈴木部会長 事務局からお願いします。

○事務局 これまで実施した包括指定も同様ですが、標準品のない物質が大半ですので、現場というか、検査をして、それらしいものが見つかった場合には、□□□□□□□□□□□□の協力を頂いて、物質の構造特定をして、そこで物質を同定するようなことをすると考えております。

○□□委員 構造特定というのは、標準品を作るという意味ですか、作らずに推定することも可能ですか。

○事務局 まず、サンプルから抽出したもので。

○□□委員 推定はできますね。

○事務局 はい、推定します。いろいろな機器分析で推定していって、それと同じもの、標準品を合成して、それと比較をしていく。そういうやり方を取ろうということです。これもこれまでカンナビノイド系などでやってきたときにも、そのようにやろうということで考えておりまして、実際にはそういったものが市場には基本的には発見されないので、そういった形で分析した事例は今までございませんが、もし出てきた場合にはそういうやり方を取りたいということです。

○□□委員 ということは逆に言うと、標品を合成して、この中にきちんとそれが入っていたということが実証されるまでは、検挙できないということになる。

○事務局 そういうことになります。

○□□委員 そうですか。

○事務局 ただ一度目はそうなのですが、流通しているものなので、その時点で流通していることが確認されるので、そこで標準品を合成すれば、その後見つかったものは直ちに検査ができるということになります。

○□□委員 もう一回確認ですが、そうすると機器分析等で構造が、この存在が類推されるという段階では、まだやはりその指定薬物だとは断定はできないということですか。

○事務局 はい、そうです。

○□□委員 分かりました。

○鈴木部会長 よろしいですか。

○□□委員 私のコメントとしては、何かせっかくこれだけ化合物がそろってきましたので、構造を類推する方法にも、いろいろな方法があると思います。その類推で存在を証明することによって、それでもうオーケーという方法が取れたら、現場は楽なのではないかと思うのですが。それは私の気持ちです。

○鈴木部会長 ありがとうございました。それでは以上をもちまして、平成27年度第1回指定薬物部会を閉会いたします。ありがとうございました。

 

 


(了)

備考
 本部会は、公開することにより、委員の自由な発言が制限され公正かつ中立な審議に著しい支障をおよぼすおそれがあるため、非公開で開催された




連絡先:医薬食品局 監視指導・麻薬対策課 課長補佐 渕岡(2779)

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