2015年2月17日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

○監視指導麻薬対策課長　ただ今から薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催させていただきます。本日は大変お忙しい中、委員の先生方には御出席いただき、ありがとうございます。

　本日は石郷岡委員から欠席の御連絡を頂いております。現在のところ、当部会の委員数11名のうち、10名の御出席を頂いておりますので、定足数に達しておりますことを御報告いたします。

　本部会の公開、非公開の取扱いについては、総会における議論の結果、会議を公開することにより委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたことから、非公開とされています。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで発言者等に対して、外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされておりますので、あらかじめ御了承いただきたいと存じます。

　それでは、以後の議事進行は鈴木部会長にお願いいたします。

○鈴木部会長　最初に、事務局より資料の確認をお願いいたします。

○事務局　本日の資料ですが、資料が１と２、参考文献が１から10、参考資料が１から３となります。なお本日、「資料２」を事前にお送りしておりましたものと差替えさせていただいております。また、資料１について、物質一覧の２の物質の名称が誤っております。申し訳ありません。資料２の方には、正しい物質の名称を書いております。以上です。

○鈴木部会長　資料がお手元にない場合には、お知らせ願います。よろしいでしょうか。

　本日の議題は、指定薬物の指定についてです。審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。

○事務局　今回御審議いただきたい物質については、国や都道府県で試買調査などをして、製品の分析を行った結果、国内で流通実態が認められた物質、海外では流通が認められたものの、国内では未だ流通が確認されていない物質となります。資料１には各物質の名称、別名、構造式が１から６まで、それぞれ記載されております。これらの物質について、指定薬物として指定し、規制対象とする必要があるか否かについて、御審議いただきたいと思っております。資料２には、各物質について行われた、国内外の各種動物実験や基礎研究等のうち、中枢神経系への影響を中心として取りまとめたものです。

　資料2-1と資料2-2について、説明いたします。まず、資料2-1から説明いたします。通称ＦＵＢ-ＮＰＢ-22と呼ばれる物質になりますが、指定薬物であるＦＵＢ-ＰＢ-22などと構造が類似する化合物です。この物質について、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体との親和性を35Ｓで標識したグアノシンγチオ三リン酸を用いて、ＥＣ50を算出したところ、それぞれＣＢ１は3.25×10-10mol/l、ＣＢ２については2.49×10-９mol/lとなっております。

　資料2-2です。通称ＭＤＭＢ-FUBINACAと呼ばれる物質です。指定薬物であるＭＤＭＢ-CHMINACAなどと構造が類似する化合物となります。この化合物についても、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の親和性を35Ｓで標識したグアノシンγチオ三リン酸を用いて計算し、ＥＣ50を算出したところ、それぞれＣＢ１は4.86×10-10mol/l、ＣＢ２は2.79×10-10mol/lという数字が出ております。

　以上の２物質について、指定薬物として指定することに差し支えないと考えておりますが、よろしく御審議のほどお願いいたします。

○鈴木部会長　事務局より説明のあった２物質について、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。

○□□委員　こちらの２物質は、□□□□の製品分析調査の結果からは検出されておりませんが、この２化合物質ともにカンナビノイドＣＢ１受容体に対する活性が強いこと、また２番目の化合物については、この化合物が関与することが示唆されている有害事象が報告されていること、さらに両化合物とも昨年、既に指定薬物として指定されている化合物に非常に構造が類似しており、今後これらの化合物の国内流通もあり得ることから、指定薬物相当がふさわしいと考えております。

○鈴木部会長　ほかの委員の先生方、いかがでしょうか。

○□□委員　この構造の類似は、代謝とか体内動態に関しても、ほとんど問題なく同じと考えてもよろしい類似性でしょうか。ＣＢ１受容体での結合では、この影響はあると懸念されるので全く間違いないと思うのですが、ずっと指定薬物です。どこかで行動実験などをして、例えば代謝経路が絡んで、実際の脳の中枢神経に影響があるかないかというのを、どこかで線引きが必要ではないかというのを考えますと、延々とこれに似ている、これに似ているということで、全部ＣＢ１の受容体と結合するからといって、全部指定にしていったときに、どこまでいくのかというところがだんだん心配になってきまして、どこかで行動実験するなり何なりのものを入れた方がいいのではないかと考えているのです。これは最近の指定薬物、包括指定からの動きの中で気が付いてきたことなのですが、御意見をお願いしたいなと思います。

○鈴木部会長　事務局から何かありますか。従来はＣＢ１受容体へのバインディングで指定したケースもあると思うのです。

○□□委員　はい。

○鈴木部会長　今回はS-GTPγSバインディングなので、一歩踏み込んで、アゴニスト活性があるということを確実に示していると捉えていいかと思います。これは私の意見です。ほかに事務局から何かございますか。

○事務局　特に追加でということはないのですが、確かに見た目として、動物の結果というのは非常に分かりやすい数字だとは思うので、そういう意味では「あった方がいい」という御意見は承ります。

　確かに、最近指定を急ぐという意味で、動物実験の結果を出すよりも、こういった物理的なものだけで、ある程度数字が出せるものだけでも、このような強力なものについては指定をしていきたいと。もちろん、微妙なものについては、そのほかの情報も集めてという形を取らせていただこうとは思っております。

○□□委員　これに関してはバインディングの活性は強いので、そこら辺では全く問題ないのですが、延々とＣＢ１活性だけでずっとやっていくときに、もしできたら資料として、そのところで行動実験をしているなら、そのデータを載せていただくとか、参考資料で載せていただいた方がいいかと思いますので。

○事務局　もちろん確認できたものについては、必ず載せるようにしております。

○□□委員　分かりました。

○鈴木部会長　確かに、代謝物で活性があったりした場合には見逃してしまう可能性もありますので、□□委員が言われることも十分に考えていかなければいけないかと思います。ほかの委員の先生方、いかがでしょうか。

○□□委員　確かに、この２化合物に関しましては、動物実験結果は載っておりません。しかし、キノリノールや、イミダゾール、インドール、あとは４-フルオロベンジル基などの、幾つか特定の構造を組合せたような化合物が、最近は次々と出現していますが、いずれも非常に活性が高い化合物です。また構造類似の指定薬物については、動物実験を行っており、極めて強い動物に対する作用も認められていますので、この２化合物の指定に関しては特に問題ないと思います。

　最近流通している化合物は、この幾つかの特定の構造の組合せを有するものが多く、ある程度は代謝ですとか、活性とかも想像できる範囲の化合物ではないかと考えています。

○鈴木部会長　ほかにいかがでしょうか。活性のオーダーが10-10ということで、かなり強力ですので、危険性がむしろ高いのではないかと思われます。それでは、発言が出尽くしたと思いますので、審議をまとめさせていただきます。

　御審議いただきました２物質は、いずれも医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。

　それでは、引き続き事務局より説明をお願いいたします。

○事務局　資料2-3から資料2-6について説明させていただきます。まず、資料2-3から説明いたします。通称α-ＰＨＰindane analogなどと呼ばれる物質です。こちらはα-ＰＢＰindane analogなどと構造が類似する化合物となっています。この物質については、□□□□□□□□□□□□□により試験が行われております。中枢・自律神経症状観察ですが、２mg/kg、20mg/kg、100mg/kgの各濃度を経口投与した結果、２mg/kgでは行動の変化はほぼ認められておりません。20mg/kg投与では、触反応や痛反応などのやや強い個体が見られ、100mg/kg投与では、それら20mg/kg投与時の症状がより強く表れたほか、耳介反射の亢進や洗顔運動の抑制などがやや強い個体が確認されております。

　ＨＥＫ293細胞を用いたモノアミン取込阻害作用も検討されており、ＩＣ50の値はドパミントランスポーターで、8.5×10-８mol/l、セロトニントランスポーターでは6.6×10-７mol/lとなっております。これはコカインと比較して、ドパミントランスポーターで約３分の１、セロトニントランスポーターで約２分の１の値となっております。

　モノアミンの経時変化を観察したところ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン、いずれも本物質の投与後すぐに上昇し、ドパミン・ノルアドレナリンについては20分程度で有意差はなくなりましたが、セロトニンについては１時間有意に増加した状態が持続しています。また、20mg/kgを経口投与し、自発運動量を測定したところ、投与後70分までは有意差は出ておりませんが、減少傾向が確認され、80分後の測定では有意な減少が確認されております。

　資料2-4を説明いたします。通称Prolintaneと呼ばれる化合物です。麻薬であるα-ＰＶＰなどと構造が類似する化合物となります。本物質については、米国で２例の乱用実態の報告がされており、いずれもProlintane及びその代謝物が尿中に確認されております。

　また、疲労状態の健康成人を対象とした研究もされており、ＣＭＳと呼ばれる臨床症状の評価スケールで評価したところ、20mg/kg投与では５時間後にめまいの有意な増加が見られ、また神経質・緊張状態の増加傾向や、眠気の減少傾向が確認されております。また、精神症状についてＮＦ及びＦＣと呼ばれる精神症状の評価スケールで確認したところ、これらの評価では有意な変化は見られなかったとなっております。

　また、世界アンチドーピング規定に、この物質が規定されており、Prolintaneは競技時の禁止物質となっております。

　また、ラット脳を用いたinvitroの実験においては、スピペロン投与後のラットにProlintaneを15mg/kg投与し、脳内のドパミン代謝物であるDOPACの濃度を確認したところ、陰性対象物質と比較して約２倍の濃度の655±39nｇ/gという値になっております。また、運動活性に対する影響も調べており、マウスに５mg/kg量を腹腔内投与したところ、投与後３時間で有意な増加が見られ、また有意差はないものの、投与後２時間までは増加の傾向が見られております。また、本グラフについては、下段のグラフの０-６ｈ、６-12ｈについては、100％の線が上のグラフのVehicleの値と、黒いグラフであるProlintaneを比較したものとなります。

　資料2-5の説明をいたします。通称２-ＡＰＢなどと呼ばれる物質ですが、指定薬物である６-ＡＰＢなどと構造が類似する化合物です。この物質について、モノアミンの再取込阻害作用をラット脳より調整したシナプトソーム画分を用いて検討したところ、ＩＣ50の値が、ドパミントランスポーターで1.88×10-６mol/lノルエピネフリンで3.44×10-７mol/ l、セロトニントランスポーターで4.42×10-７mol/lとなっております。

　また、運動活性に対する影響も調べています。マウスに５mg/kg量を腹腔内に投与したところ、投与後５時間で有意な減少が見られ、また有意差はないものの、投与後３時間まで減少の傾向が確認されております。

　資料2-6を説明いたします。４-ベンジルピペリジンと呼ばれる化合物で、指定薬物であるＭＢＺＰなどと構造が類似する化合物です。本物質については、□□□□□□□□□□□□□により試験が行われております。

　中枢・自律神経症状観察は、２mg/kg、20mg/kg、100mg/kgの各濃度を経口投与し、中枢神経観察をしたところ、２mg/kg投与では、払いのけ反応や痛反応の亢進が見られ、20mg/kg投与群では２mg/kg投与時の症状がより強く現れたほか、洗顔運動の抑制や触反応の亢進なども見られております。また、100mg/kg投与群では、20mg/kg投与群の症状がより強く表れたほか、異常姿勢や瞳孔の散大なども見られております。

　ＨＥＫ293細胞を用いたモノアミン取込阻害作用も検討されており、ＩＣ50の値が、ドパミントランスポーターでは4.2×10-６Ｍ、セロトニントランスポーターでは8.5×10-６Ｍとなっております。これの値をコカインと比較すると、ドパミントランスポーターでは約22倍、セロトニントランスポーターでは約12倍の値となっております。

　また、モノアミンの経時変化も観察しており、セロトニン・ドパミン・ノルアドレナリン、いずれも本物質投与後すぐに上昇しております。また、セロトニンでは２時間、ドパミンでは100分、ノルアドレナリンでは観察時間である３時間以上にわたり、有意に増加した状態が確認されております。

　また、20mg/kgの経口投与を行い、自発運動量も測定しております。この際の測定結果は、投与後60分から110分の間及び130分の点について、有意に増加することが確認されております。

　以上の４物質について、指定薬物として指定することに差し支えないと考えておりますが、よろしく御審議のほどお願いいたします。

○鈴木部会長　事務局より説明のありました４物質について、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。最初に□□委員からお願いいたします。

○□□委員　□□□□における流通実態調査の結果を簡単に御報告します。まず、最初のα-ＰＨＰindane analog、５-ＢＰＤＩと呼ばれる化合物は、乾燥植物細片７製品から検出されている化合物です。

　また次の化合物のProlintaneに関しては、乾燥植物細片の製品からも検出されていますし、また国内に粉末の形でも流入が認められているような化合物です。

　次の２-ＡＰＢに関しても、製品からは我々の所では検出事例はないのですが、粉末の形で国内に流入していることを確認しております。

　４-ベンジルピペリジンに関しては、私どもの所では検出事例はございません。以上です。

○鈴木部会長　ほかの委員の先生方、いかがでしょうか。

○□□委員　資料2-3の物質の総運動量の問題点と、資料2-5ですが、総運動量に対する影響で、影響がない場合に濃度を振っていなくて、どういう判断をするかということが前回もあったと思います。今回も、非常に弱い自発運動量の変化で、濃度が単ドーズしか見ていないということです。これは自律神経症状に関しては、きちんと濃度を振って観察があり、比較的高濃度で症状が出ているという記載があるのですが、自発運動量に関しては単ドーズしか行っていないということと、この瞬間だけの有意差に意味があるのかというところが、少し心配になって、逆にこのデータがある方がいいのかどうかというぐらいで、中枢神経の概要性を説明する資料になっているかどうかということに若干懸念があるのですが、ほかの先生の御意見をお知らせいただきたいと思います。

○鈴木部会長　お願いいたします。

○□□委員　私は４物質とも指定にすることに全く異存はないのですが、若干、□□委員から御指摘があったように、□□□からのデータというのは、多分例数が少ないのではないかと思います。マイクロダイアリシスに関して、□□委員もいらっしゃらないのですが、御指摘があったように、少しＩＣ50の値とかと乖離とまではいかないのですが、ストレートに一致するようなデータではなかったというのもあり、α-ＰＨＰも去年の９月に指定されたというのがあって、それのanalogですから少し振り返ってみたのですが、あのときはドパミンもしっかり上がっていて、運動量も上がっていたと思いますが、今回は１ドーズでしか測っていなかったということなのです。きっちりした例数が多くて、余り精緻なデータではないというところなのかとは感想としては思っております。

一方で東京都のデータが妥当であるという考えもできるかと思います。資料2-3のα-ＰＨＰindane analogのドーパミンの取り込み阻害は8.5×10-８mol/lであり、去年の９月に指定されたα-ＰＨＰが1.5×10-８mol/lと同程度であったにもかかわらず、移所運動量がα-ＰＨＰが亢進させたのに対してα-ＰＨＰindane analogはむしろ抑制されています。この異なった行動測定の結果はα-ＰＨＰではセロトニンの取り込み阻害が検出限界以下であり、α-ＰＨＰindane analog は6.6×10-７mol/lとコカインよりも強い値を示したことに起因する可能性が考えられます。ドーパミンとセロトニン神経伝達は相互に拮抗する場合があり、ドーパミンの取り込み阻害がセロトニンと比べて強いメタンフェタミンは移所運動量が亢進するのに対して、メタンフェタミンに比べてセロトニンの取り込み阻害が比較的強いＭＤＭＡは移所運動量に大きな影響を与えない例が示すところです。セロトニン神経伝達を比較的強く賦活するα-ＰＨＰindane analogが移所運動量をむしろ抑制する東京都のデータは妥当であったとも考えられます。

ただ、これらの薬物を指定することに関しては、全く問題はないと思っております。

○鈴木部会長　ほかにいかがでしょうか。前回も議論があったと思いますが、vitroで結果が出て、ホールボディでは出ないという場合に、１ドーズで終わりにしていいのかどうかという、その辺のことだと思いますが、ある程度落ち着いてきて、検体もこなせるようになってくれば、ドーズアップすることも、今後是非検討していただきたいと思います。前回もそういう御意見が出たと思いますので、その辺は今後の検討課題ではないかと思います。事務局、いかがでしょうか。

○事務局　我々としましても、確かに指定薬物である蓋然性という単語の幅広さの部分ということで、どこまでデータを求めるのかというのは、確かに資料ごとにバラつきがあるのは事実だと思いますので、そこについては可能な限り。ただ、指定すべきものを早く指定する必要があるということで、蓋然性を超える確実性のデータまでを求めるよりも、蓋然性で指定すべき物質も今後はあるかと思いますので、そこは様子を見ながらと言うと変ですが、可能な限りデータは集めますが、それよりも指定を急ぐべきものは急ぐものとして、先ほどの物質１や２のような、ある程度のデータでもやるような形は取りつつ、取れるものについては、今後も物質について可能な限り確実性の高い情報を仕入れながらやっていきたいと思います。

○□□委員　実は、自律神経症状ではきちんとドーズを振って、時間もかけて見ているので、なぜ自発運動量だけが単ドーズになっているのかという若干学術的な面で、あれと思うことがあるということと、指定を急ぐということを否定するつもりは全くないのですが、中枢神経の蓋然性というのをどこで考えるかという問題にも関わってきてしまうので、バインディングのＣＢ１についてはバインディングのデータだけでどんどん指定を掛けていってしまっている状態で、ほかのトランスポーターの阻害に関しては、かなり詳しくいろいろ見ているというところとのアンバランスがだんだん目立ってきてしまったかということです。先生方の御意見を頂きたかったということなので、特にこれに異議を申しているわけではございません。よろしくお願いいたします。

○鈴木部会長　ほかに御意見はいかがでしょうか。多分、今の資料2-5以外はかなりクリアですので、資料2-5が少しデータとしては足りない面もあるかもしれませんが、バインディングのデータとしては、かなりクリアに出ておりますので、今回は指定ということで問題はないと、委員の先生方は大体お考えだと思います。

○□□委員　資料2-6ですが、指定薬物に指定することには全く異存はないのですが、この化合物４-ベンジルピペリジンは、今までの類似化合物と違って有機合成でも頻用される化合物です。ネットで調べますと、この化合物は世界で112の会社が供給しているという状況です。それで、私自身が理解していないので教えていただきたいのですが、指定薬物に指定された後、有機合成等で使うときに、購入とか取扱いに制約はどの程度かかるのでしょうか。

○事務局　こういった合成等に有用性のある化合物につきましては、通常の指定薬物として指定する場合には全て禁止となるところに例外規定を設け、化学合成に関する用途は正規の用途として流通が可能であるという形を取らせていただきますので、化学合成あるいは学術研究用途、医薬品のベースになるようなものにつきましては、そういった用途を個別に設定して、研究開発に支障のないような手続を取らせていただくようになっております。

○□□委員　手続というのは、使用する研究者は特段新しい手続をしなくても、今までと同じように購入や使用ができると考えていいですか。

○事務局　購入に際しましては、輸入通関の際の手続をする際に、どうしてもそういったところを確認するというのがありますので、書類が１枚増えることにはなってしまいます。

○□□委員　これは国内の試薬メーカーが売っていますので、利用者が自分で輸入手続をすることはないと思います。今は普通に買えると思うのですが、そのときにはどうなのですか。

○事務局　基本的に試薬メーカーさんが輸入の代行という形ですので、そこで一筆、「研究用途です」という形で書類が必要になってしまいますが、入手について問題が起こることはないと考えています。

○□□委員　末端のユーザーは関係ないと。

○事務局　はい。

○□□委員　分かりました。

○鈴木部会長　それが、今回の対象としては二つぐらいあるのでしたね。それを事務局から具体的に。

○事務局　今後のスケジュールということで、その辺を説明させていただきます。御心配されていました４-ベンジルピペリジンについては、化学合成の用途あるいは学術研究用途で有用性があるという情報を頂いております。また、資料５の１-(ベンゾフラン-２-イル)プロパン-２-アミンについては、化学合成の用途で有用性があるという情報を頂いておりますので、これらの用途につきましては、規定をいたしまして学術研究等に支障のないような手続を頂くという形にさせていただく予定です。以上です。

○鈴木部会長　ほかにいかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは発言が出尽くしたと思いますので、審議をまとめます。

　ただ今御審議いただいた４物質は、いずれも医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。

　事務局より本件に関わる今後の手続、スケジュール等について説明をお願いいたします。

○事務局　今後のスケジュール等を説明いたします。本日の結果を受けて、次回の薬事分科会において、この結果を報告させていただく予定になっております。また、本日の結果を受け、指定薬物を指定する省令改正の手続を進めさせていただきます。

　本日審議いただいた６物質のうち２物質については、先ほども御説明しました用途が確認されておりますので、これらの用途で使うに当たり支障のないように手続をさせていただく予定です。

○鈴木部会長　本日の議題は以上です。事務局からその他の連絡事項があれば、お願いいたします。

○事務局　次回の部会は、３月中に開催することを予定しておりますので、正式に決まり次第、また御連絡をさせていただきます。本日の部会の資料は回収させていただきますので、そのまま机の上に置いていただければと思います。

○鈴木部会長　委員の先生方、本日は御審議ありがとうございました。以上をもちまして、平成26年度第７回指定薬物部会を閉会いたします。