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2012年10月3日 第13回 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 速記録

○日時

平成24年10月3日(水)16:00〜18:00



○場所

厚生労働省専用第15・16会議室(12階)


○出席者

出席構成員:

堀田構成員、五十嵐構成員、伊藤構成員、岩田構成員、奥田構成員、
落合構成員、北田構成員、後藤構成員、友池構成員、西川構成員、
葉梨構成員、藤原構成員、山本構成員、横谷構成員、吉村構成員

出席参考人:

花岡参考人、山本参考人、勝野参考人、中川参考人、安藤参考人、中村参考人

○議事

○医薬食品局審査管理課 それでは、定刻になりましたので、ただいまより「第13回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を開催させていただきます。
 本日の出欠でございますけれども、岡部構成員、小川構成員、樋口構成員、松石構成員、村島構成員より御欠席との連絡をいただいております。
 それから、岩田構成員から遅れて見えるということで御連絡をいただいております。
 そのほか、今、落合構成員、西川構成員が遅れておられるようでございます。
 また、ワーキンググループの検討状況を報告するに当たりまして、前回同様、各ワーキンググループのメンバーから参考として御出席をいただいております。これまで御出席をいただいている先生方になりますので、御紹介は割愛をさせていただきます。
 それから、厚生労働省事務局側でございますけれども、異動がございましたので御紹介をさせていただきます。
 9月10日付で医薬食品局長に榮畑、総務課長に松岡が着任をしておりまして、本日こちらの会議に出席する予定ですが、多少遅れてお伺いするということになっておりますので御了解をいただければと思います。
 カメラ撮影はここまでで、退室をお願いしたいと思います。
 それでは堀田先生、以降の議事進行をお願いいたします。

○堀田座長 皆様こんにちは。この足元の悪いところ、よくお集まりいただきましてありがとうございます。
 それでは、ただいまから議事を始めますが、その前に本日の配付資料の確認を事務局から行ってください。

○医薬食品局審査管理課 本日の配付資料でございます。机に御用意させていただいたものとして、座席表、議事次第、配付資料の一覧がございますので、こちらをごらんください。
 資料1は、「検討会議における検討の進め方」。
 資料2−1、2−2が「専門作業班(WG)の検討状況の概要等について」ということで第I回、第II回要望、それぞれのものとなっております。
 それから、資料3−1〜7が医療上の必要性に関する各ワーキンググループの評価についてお示しをした資料になっております。
 資料4が「公知申請への該当性に係る検討会議報告書」ということとで、4−1の硫酸マグネシウムから4−9までございます。
 なお、本日お配りした4−1について手違いがございまして、後ろに4−3ということで余分な資料が32ページ以降ついておりますが、これは削除をお願いできればと思います。
 それから、資料5−1、5−2はそれぞれ医療上の必要性が高いとされた品目に関するワーキンググループの検討状況の資料となっております。
 資料6−1が、「企業から提出された開発工程表について」。
 6−2、6−3がそれぞれ第I回、第II回要望に係る工程表の概要と資料になっております。
 資料7が「開発企業の募集を行った医薬品のリスト」となっておりまして、参考資料はひとまとめにしてお配りをさせていただいております。
 配付資料は以上でございますが、落丁等ございますでしょうか。

○堀田座長 ありがとうございます。資料に落丁等がございましたら教えてください。今日は大変資料も多いですし、机の上に要塞のように積み上げてあるものは第II回の要望で提出された資料そのものがファイルされております。何かの折には参考にしていただくことになると思いますが、顔が見づらいですから、発言されるときにはわかるようにしていただければと思います。
 それから、記録を取っておりますので、発言のときにはマイクロフォンを使っていただきますようによろしくお願いします。
 本会議は前回が7月30日に開催しておりますけれども、その後の進捗状況につきまして事務局から御説明をお願いします。

○医薬食品局審査管理課 それでは資料1、それから資料2−1、2−2を御用意ください。
 前回、7月30日の第12回検討会議以降の状況ということで、まず資料1の裏側をごらんいただければと思います。「検討会議における検討の進め方」ということで図になってございますが、中ほど、24年4月6日に第II回の1回目の開発要請を行ったところでございまして、その後、この右下の四角にございますとおり、今、各ワーキングにおきましてそれぞれ必要な試験の妥当性、または公知申請の妥当性を評価するとともに、引き続き医療上の必要性の検討を進めているという状況でございます。
 続きまして、資料2−1をごらんください。こちらは、「第I回要望に係る専門作業班の検討状況の概要等について」ということで、最初の「医療上の必要性の評価について」は特段の変更がございません。
 裏をごらんいただきまして「開発要請等したものの検討状況」ということでございますが、検討中のものということで前回7月30日は3件であったものが1件、治験の実施などが必要と考えられるものということで評価が出たものがございまして、こちらにつきましては3件の状況について資料5−1で後ほど御紹介をさせていただきます。
 続きまして、資料2−2をごらんください。こちらは第II回要望に係る検討の状況ということで、まず1の開発要請等のことでございますけれども、7月30日時点におきましては検討済みということで必要性が高いと判断されたものが未承認薬21件、適応外薬67件ということで88件ございました。それで、検討中ということで未承認薬4件、適応外薬45件、この合計49件に係る状況、進捗について下の2の部分に記載がございます。今回、必要性が高いということで未承認薬1件、適応外薬4件、必要性が必ずしも高いとは言えないということで適応外薬2件ということで評価をいただいたものがございます。
 また、この第II回要望のうち引き続き医療上の必要性の検討中のものにつきましては、2枚目以降の別添ということで一覧表をまとめております。
 続きまして裏側の2ページ目をごらんいただきますと、「医療上の必要性が高いとされた品目の状況について」、お示しをしております。前回、7月30日時点からの変更ということで、公知申請が妥当であるものが9件増えまして3件から12件ということで結論が出ております。こちらにつきましては、後ほど公知の報告書ということで御紹介をいただくということになっております。以上でございます。

○堀田座長 ありがとうございました。
 ただいまの報告に何か御質問があればお願いいたします。いかがでしょうか。よろしいですか。
 それでは、各ワーキンググループから第II回の要望品目に係る医療上の必要性に関する検討状況を御説明いただきたいと思います。
 まず初めに精神・神経ワーキンググループから、勝野先生よろしくお願いいたします。

○勝野参考人 よろしくお願いします。精神・神経ワーキング、精神・神経用薬分野の座長をしております勝野と申します。第II回要望品目に係る医療上の必要性に関する検討状況について説明いたします。
 配付資料3-3をごらんください。これから御説明いたします品目は2品目ございまして、どちらも神経障害性疼痛の要望ですが、いずれも精神・神経ワーキングにおいて医療上の必要性の基準に該当しないと考えられた品目です。
 まずアミトリプチリン、要望番号II-22については1ページをごらんください。本要望と同内容の要望は第I回目の開発要望として提出され、医療上の必要性に係る基準への該当性の評価を行っておりますけれども、当該評価以降、本剤の有効性、安全性を示すエビデンは得られていないこと、海外ガイドラインの記載から、脊髄損傷後疼痛などの中枢性神経障害性疼痛に対する有効性も十分に確立しているとまでは言えないことなどから、現時点においては本邦における医療上の必要性が高いとまでは言えないと考えました。
 次にノルトリプチリン、要望番号II-149については5ページをごらんください。ワーキングとしましては、?として欧米等6か国のいずれにおいても「神経障害性疼痛」について承認されていないこと。
 ?として、海外ガイドラインに「神経障害性疼痛」に対する用法・用量が記載されているものの、引用されている試験において示されたノルトリプチリンの有効性・安全性は限定的なものであり、海外においても有効性・安全性のエビデンスは十分に得られているとは言い難いこと。
 ?としまして、化学療法時の末梢性神経障害については米国ガイドラインに効果を示すエビデンスはないと記載されていること。
 ?としまして、国際疼痛学会の治療指針に三環系抗うつ薬は慢性腰椎神経根障害などの無作為化比較試験においてプラセボに対して有意差を示さなかったと記載されていることから、欧米等で標準的な治療に位置づけられているとまでは言えず、国内における有用性が期待できるとまでは言えないと考えました。
 精神・神経ワーキングの報告内容は以上です。

○堀田座長 ありがとうございました。
 ただいまの医療上の必要性に係るワーキンググループの検討につきまして、個別の御質問あるいは意見がございましたらよろしくお願いします。前回要望にも出されていて、それ以後にエビデンスが特に積み重なっているわけではないという判定かと思いますが、よろしいでしょうか。御異議ございませんか。

(異議なし)

○堀田座長 ありがとうございます。それでは、これはそのようにさせていただきます。
 続きまして、抗菌・抗炎症ワーキンググルの花岡先生にお願いしたいと思います。よろしくお願いいたします。

○花岡参考人 よろしくお願いします。
 それでは、説明をさせていただきます。資料3−4をごらんください。抗菌・抗炎症ワーキングでは、前回検討中のもののうち検討を終了したものが5件ございますので御報告させていただきます。
 まず抗菌分野のものについて3件、御説明させていただきます。
 1ページ目のピリメサミンと、2ページ目のクリンダマイシン、3ページ目のホリナートカルシウムでございますが、これらはトキソプラズマ脳炎を含む重症トキソプラズマの治療及び再発予防のものでございまして、先に開発要請をしているスルファジアジンを含め3剤併用です。この3剤併用というのは、スルファジアジンとピリメサシンとホリナートまたはクリンダマイシン、ピリメサミン、ホリナートで使用されているものでございまして、トキソプラズマ症に対して使用できる既承認薬が本邦にないことから、医療上の必要性はあると判断をいたしました。
 次に、抗炎症呼吸器用の分野について御説明いたします。4ページ、5ページでございます。品目としてヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウムでございます。これは、気管支喘息に対する成人用量の増量と、あとは小児用量の設定に関する要望でございます。要望された用量は、既に国内外の教科書、治療ガイドライン等において発作時の標準的な治療法として位置づけられているため、医療上の必要性があるというふうに判断いたしました。
 抗菌・抗炎症ワーキングからの報告は、以上でございます。

○堀田座長 ただいまの報告に何か御意見はございますでしょうか。
 今のところ、トキソプラズマ症に対する標準的治療薬はないという判断でよろしいですね。

○花岡参考人 そのとおりです。

○堀田座長 よろしいですか。

(異議なし)

○堀田座長 ありがとうございます。
 それでは、続きまして各ワーキングの結果全体についての質問ということで、今までのものにつきまして何か御意見をいただくことがありますでしょうか。
 それでは、どうぞ。

○藤原構成員 先ほどの精神科のものですが、ペインクリニック学会と3次がんの研究班から出ていることに関係して、今、学会が提出してきている要望書、II-22.1をちょっと読んでいたんですけれども、ワーキンググループのレポートでは国際疼痛学会の治療指針では否定的な見解が入っているというふうに述べてあるんですが、学会からの要望書についている資料をいろいろ見てみると、総合的には三環系抗うつ薬によるニューロパシックペインに使ってもいいというふうな記載もありますし、国際疼痛学会以外の種々の学会、あるいはイギリスの厳しいことで有名なナイスのガイドラインとか、そういうものでも三環系抗うつ薬を推奨しています。
 ここのレポートでは1つだけプラセボ対象と比較して意味がないというふうに書いてありますけれども、別の国際的に非常に評価の高い機関や学会とかが使ってもいいよという場合、精神科のワーキンググループとかほかのワーキンググループの方々の判断基準が異なっているようにみえるのですが。
 都合のよく記載して要望をつぶすのは簡単なんですけれども、レポートの判断根拠となったガイドラインのほかのガイドラインとかガイダンスでいいですよとある場合、ほかのものが何でだめかという理由づけをしてあげないと思います。前回のときも緩和ケア領域というのはものすごくいろいろな要望が出ていましたけれども、大体全部意味がないですと切られています。今回切られると緩和ケアの領域は永遠に適応外使用でやれということになってしまいます。現場の実態と薬事承認が永遠に齟齬を来したままでいくことを非常に懸念するので、何か反駁の機会を学会に与えるとか、もう少し詳細になぜ国際疼痛学会の治療指針だけがいいのかという判断根拠をワーキンググループが示すとかしないと、将来的な整合性がとりにくいと思うのですが。

○堀田座長 参考人の勝野先生、何か御意見はありますか。

○勝野参考人 いろいろなガイドラインがあるので、今、先生がおっしゃったとおり差別化というのは難しいところかと思うのですけれども、今回もそうですが、ガイドラインに用法・用量が書いてあっても、引用されている文献を見ると決してエビデンスが高くないということも一方ではあるかと思いますので、今回に関してはそこをひとつ理由として挙げさせていただいたというところです。

○堀田座長 藤原先生、要するにがん性疼痛とこういう神経性障害疼痛というのは何か違いがあっての話ですか。

○藤原構成員 ニューロパシックペイン、神経障害性疼痛というのは多分ものすごく診断が難しくて、現行では薬価が非常に高いプレバカリンとか使っていますけれども、アミトリプリチリンとかは安いわけですね。それで、そこそこの効果があるんだったら、それを使うというのは多分在宅とか、それから緩和ケア病棟などのような保険の縛りが非常にきつい診療環境下で臨んでいく上では、現場としては多分必要だと思うんです。
 薬事法の承認はないけれど、適応外で処方しても安い薬価なので、症状詳記とかしなくても、そんなに支払基金とかは厳しく査定してこないだろうということで、多分実害は余り発生しないかもしれませんけれども、何か見切り発車、高い薬価のものは通っているけれども、昔からよく使われていて、しかも皆が広く使っているようなものは、なかなかこういう薬事法の承認につながらないというのはかわいそうかなという気がしたんです。
 ここで結論は多分、出ないとは思うんですが。

○堀田座長 こういう古い薬であれば、薬事承認ありきの形でない対応もあり得るかもしれませんが、懸念というか、課題としては受け止めておきたいと思います。
 どうでしょうか。そのほかに御意見があればどうぞ。
 よろしいでしょうか。報告としては、現段階ではこの形で報告を受けさせていただくということにしたいと思います。ありがとうございます。そのほかの御意見、全般を通してで結構ですが、よろしいでしょうか。
 それでは、ただいまのワーキングの結果について、一応この段階では御了承いただいたということで整理し、適応外薬の取り扱いに関する課題は残っているというふうに考えたいと思います。
 それでは、次に公知申請の該当性につきまして各ワーキングからの報告をお願いしたいと思います。
 まずは、循環器ワーキングの山本先生からお願いします。

○山本参考人 循環器ワーキング座長の山本でございます。資料4-1をごらんください。「公知申請への該当性に係る報告書 硫酸マグネシウム」について御説明いたします。
 まず、1ページをごらんください。日本妊娠高血圧学会より重症妊娠高血圧症候群における子癇の予防及び治療の効能・効果を追加する要望書が提出されております。
 要望内容における医療上の必要性について説明いたします。資料の1〜2ページをごらんください。重症妊娠高血圧症候群患者が子癇に至った場合は、児の脳血管障害のみならず、母体全身においても肝臓、腎臓、肺、子宮胎盤循環、血液凝固系などに重篤な障害を伴うこともあることから、生命に重大な影響がある疾患に該当すると考えております。
 また、硫酸マグネシウムは要望内容について、アメリカ、ドイツ、フランス、カナダ、オーストラリアにおいて承認されておりまして、海外ガイドラインにおいても記載されております。以上より、検討ワーキングでは本要望内容の医療上の必要性は高いと判断しております。
 次に、公知該当性について説明いたします。ちょっと飛ぶんですけれども、資料の28ページをごらんください。要望内容である重症妊娠高血圧症候群による子癇の予防及び治療について、海外では大規模な臨床試験で硫酸マグネシウムの有効性が示されており、メタアナリシスにおいても硫酸マグネシウムの有効性は確認されております。また、海外で承認がありまして、海外ガイドラインでも標準的療法として記載されております。国内ガイドラインにおきましても、本予防内容に関しては硫酸マグネシウムの有効性は記載されております。使用実態報告や国内症例報告におきましても、硫酸マグネシウムが本要望内容について本邦の臨床現場で使用されているということは確認されております。
 以上より、循環器ワーキングは要望内容に関する硫酸マグネシウムの有効性及び安全性は医学薬学上、公知であると判断し、効能・効果は重症妊娠高血圧症候群による子癇の発症抑制及び治療とすることが適切と判断いたしました。
 用法・用量につきましては28〜29ページに記載しておりますが、海外においては筋肉内投与または静脈内投与が承認されておりますが、国内で承認されている製剤の投与経路が静脈内投与でありまして、静脈内投与での海外の承認状況、国内外のガイドラインでの記載、海外臨床試験成績を踏まえますと、本邦での子癇の発症抑制及び治療に対する用法・用量は、初回投与量は硫酸マグネシウム4g、維持用量は1〜2g/hとすることが適切と考えられることから、次のような設定が適切と考えております。
 初回量として40ml(硫酸マグネシウム水和物として4g)を20分以上かけて静脈内投与した後、毎時10ml(硫酸マグネシウム水和物として1g)より持続静脈内投与を行う。症状に応じて毎時5ml(0.5g)ずつ増量し、最大投与量は毎時20ml(2g)までとする。本剤は、初回量投与の場合を除いて持続注入ポンプを用いて投与することとしております。
 循環器ワーキングからは、以上でございます。

○堀田座長 ありがとうございました。それでは、この2品目の公知申請の該当性に係る報告についていかがでしょうか。
 落合先生、どうぞ。

○落合構成員 山本先生、ありがとうございます。大変妥当な御見解をいただいたのではないかと思っております。
 本剤は産科医療の現場では大変有用な、重要な薬でもございますので、ぜひそのような形で進んでもらえればと思います。ありがとうございました。

○堀田座長 そのほかの御意見はございますでしょうか。よろしいですか。

(異議なし)

○堀田座長 ありがとうございました。
 それでは、続きまして抗菌・抗炎症ワーキングから花岡先生、よろしくお願いいたします。

○花岡参考人 それでは、資料4-2をごらんください。
 1ページ目でございますが、今回日本眼科学会よりシクロスポリンのステロイド全身投与で効果不十分の非感染性ぶどう膜炎の要望が提出されております。
 2ページをごらんいただきたいと思います。本剤は、欧米4か国の承認条件等に記載されたように海外、これはドイツとフランスにおいて既に当該効能または効果等により承認されております。
 また、24ページと少し先でございますが、その後29ページにかけてでございます。「要望内容に係る国内外の公表文献・成績等について」に記載させていただいたとおり、国内外の文献調査の結果、要望内容に関する文献が公表されておること、または29ページですが、国内外の教科書で本剤が治療薬として推奨されていることから、治療薬として確立されたものであり、臨床現場においても使用実績が蓄積されているものと判断いたしました。
 以上により、本剤はベーチェット病に対して承認を有しておりますが、その他の既存治療で効果不十分な非感染性ぶどう膜炎に対しても有効性及び安全性は医学薬学上公知だと判断いたしました。
 効能・効果につきましては36、37ページに記載しておりますとおり、ベーチェット病以外の非感染性ぶどう膜炎では副腎皮質ホルモン薬の全身投与が標準治療であること、海外で承認申請に用いられた臨床試験において基本的に既存治療で効果不十分、または副腎皮質ホルモン薬不耐容の非感染性ぶどう膜炎患者が対象とされていることを踏まえ、既承認のベーチェット病、これは眼症状のある場合でございますが、それに加えてその他の非感染性ぶどう膜炎(既存治療で効果不十分な場合)とすることが適切と判断いたしました。
 また、その他の非感染性ぶどう膜炎には前眼部のぶどう膜炎や予後に大きく影響しないぶどう膜炎も含まれ、シクロスポリンの全身投与は中間部、または後部ぶどう膜炎に対してのみ行われるべきと考えることから、効能・効果として既存治療で効果不十分な場合に加えて、視力低下のおそれのある活動性の中間部または後部の非感染性ぶどう膜炎患者に限ることも記載することが適当であると判断いたしました。
 用法・用量につきましては、37、38ページに記載しておりますとおり、海外での承認申請に用いられた臨床試験において、シクロスポリンの用量はベーチェット病とベーチェット病以外の非感染性ぶどう膜炎で同一用量が用いられていること。当該用量は本邦におけるベーチェット病に対する承認用量と大きく異ならないことから、既承認のベーチェット病と同一用量たる1日5mg/kgを1日2回に分けて経口投与を開始し、以後1か月ごとに1日1〜2mg/kgずつ減量または増量する。維持量は1日量3〜5mg/kgを標準とすると設定いたしました。
 なお、学会から要望のありました用法・用量は前言にありましたが、臨床試験及び使用実態からベーチェット病の用法・用量と同様に、減量または増量とすることが適切だと判断いたしました。
 その他、有効性及び安全性に特段の問題はないと考えており、既に国内外で広く使用されている実態を踏まえますと、今回新たに製造販売の調査を実施する必要はないと判断いたしました。
 抗菌・抗炎症ワーキングの報告は、以上でございます。

○堀田座長 ありがとうございました。それでは、ベーチェット病以外の非感染性のぶどう膜炎についてのシクロスポリンの該当性についての報告でございますが、いかがでしょうか。
 どうぞ、横谷先生。

○横谷構成員 質問ですけれども、厚労省の側への質問かと思うんですが、私の記憶だとベーチェット病に対するシクロスポリン製剤は血中濃度を測定して用件を満たした場合には特定薬剤治療管理料を算定できる対象になっていたのではないかと記憶しているんです。
 そういうことからすると、このような薬剤は血中濃度の測定によるコントロールがやはり重要であると考えられるので、その場合の特定薬剤治療管理料の対象疾患としての書き込みが必要になるのではないかと思うんですが、その点いかがでしょうか。

○堀田座長 事務局の方はどうでしょうか。すぐ答えられますか。

○医薬食品局審査管理課 本日お配りをしている4-2の資料の37ページで、今(2)ということで用法・用量に関する御説明をいただきましたが、合わせて「用法・用量に関連する使用上の注意」というところで今、御指摘のあった血中濃度の測定というところに今回追加される行動についても追記をしておりますので、関係部局の方とも相談をさせていただきたいと思います。

○堀田座長 このように対応するということですので、先生よろしくご了承お願いします。
 それ以外のことでは、いかがでしょうか。特にありませんか。

(異議なし)

○堀田座長 それでは、この公知申請の該当性につきましては了承いただいたものとさせていただきます。
 続きまして生物ワーキングですね。中川先生から御説明をお願いします。

○中川参考人 生物ワーキングの中川でございます。資料番号4-3に基づきまして、要望番号II-51、エプタコグアルファ、販売名、ノボセブンHI静注用の「血液凝固第?因子又は第?因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者の出血抑制」の公知申請への該当性に係る検討結果を報告させていただきます。
 報告書案の6ページをごらんいただきたいと思います。企業側で実施した海外臨床試験成績についてでございます。フランス等の6か国、計11施設におきまして、血液凝固第?因子または第?因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者の軽度から中等度の関節出血に対して、90μg/kgを1日3回投与する標準用量反復投与と、270μg/kgを1日1回投与する高用量単回投与の2種類の投与法による本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした二重盲検試験が行われております。
 疼痛及び関節可動域に基づく総合的な評価ですが、有効率は高用量単回投与時で65%、標準用量反復投与時で70%で、統計的に有意な用量間差は認められておりません。また、本剤と因果関係のある有害事象は認められていないことも踏まえまして、ノボセブンは血液凝固第?因子、または第?因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者の出血時治療に有効かつ安全であったと結論されています。
 また、報告書案の7ページから記載しております米国の試験においても同様の結論が得られております。
 次に、国内外の公表論文につきまして報告書案の9ページに記載しております。標準用量反復投与時と高用量単回投与時の有効率について、海外の公表論文6本におきまして用法・用量間に有意な差は認められなかったと報告され、安全性につきましてはいずれにおいても血栓塞栓症の発症や致死的な事象はなかったと報告されています。
 本邦における報告については、報告書案の12ページをごらんください。1につきまして、日本人のインヒビター保有血友病AまたはB患者22例を対象とした非盲検、非無作為化試験が実施されまして、本剤高用量単回投与時の安全性に問題はなかったとされております。
 2につきましては、日本人のインヒビター保有血友病AまたはB患者17例を対象とし、関節出血発現から1時間以内に本剤高用量単回投与または標準用量反復投与がなされまして、投与法間の有効性及び安全性が比較されたところでありますが、いずれの投与法におきましても同様の有効性及び安全性が示されたということです。
 加えまして、報告書案の17ページに記載しておりますように、健康成人における本剤の薬物動態は日本人と外国人とで同様であり、血友病患者において本剤の安全性に関する民族差、人種差を示唆する報告は認められておりません。
 以上の資料をもとに検討した結果を踏まえまして、報告書案の18ページのとおり、血液凝固第?因子または第?因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病患者の軽度から中等度の出血に対する本剤高用量、すなわち270μg/kg、単回投与における有効性及び安全性は確認されており、医学薬学上の公知であると判断いたしました。
 なお、本剤高用量単回投与後に効果不十分であった場合の再投与の経験は限られておりますことから、報告書案18ページ〜19ページに記載しておりますとおり、再投与の際は用量、投与間隔等を検討の上、慎重に投与する旨の注意喚起をすることといたしました。
 以上、生物ワーキングからの報告でございます。

○堀田座長 ありがとうございました。それでは、このインヒビターを持つ血友病患者の出血抑制に対するエプタコグアルファの公知申請の該当性につきましての報告について何か御意見があれば伺いたいと思います。よろしいですか。

(異議なし)

○堀田座長 ありがとうございました。それでは、これは報告どおりにさせていただきたいと思います。
 続きまして、抗がんワーキングから安藤先生にお願いしたいと思います。

○安藤参考人 抗がんワーキング座長の安藤と申します。よろしくお願いします。
 資料4−4〜資料4−9であります。資料4−4、4−5、4−6は、同じ効能でそれぞれ異なる薬剤の要望が出ております。以上、資料4−4〜4−6について一緒に説明させていただきます。
 要望については、褐色細胞腫に対してのシクロホスファミドとビンクリスチンとダカルバジンの併用療法の要望が褐色細胞腫を考える会、日本内分泌学会等から要望が出されております。
 1ページ目から2ページ目にかけて、欧州6か国の承認状況についてはございません。
 次に、24ページです。「欧米等6か国での標準的使用状況について」は、褐色細胞腫について米国のNCCNのガイドラインに遠隔転移を伴う褐色細胞腫、転移性の褐色細胞腫等で、このシクロホスファミドとビンクリスチンとダカルバジンの併用療法について明記されております。
 それから26ページの5.に、代表的な公表論文について幾つか海外で報告されています。27ページです。ただし、非常にまれな疾患ということで、1報告当たり十何例程度の小規模な臨床試験結果が出されております。
 それから、国内でもこのCVD療法に関して28ページに1985年から2006年の間の単一施設の32例を対象としたCVDレジメンの有効性についての報告がなされております。
 29ページ、30ページは、Peer-reviewed journalの総説とか、海外等で用いられている著名な教科書等にも褐色細胞腫に対してのCVD療法の有効性というものが記載されております。
 32ページから「公知申請の妥当性について」でありますが、33ページにかけて、例えばこの悪性の褐色細胞腫の患者さんの数というのは、平成20年度の1年間で320例と極めてまれな疾患であります。先ほどお話ししましたように、海外の報告と国内の報告でそれぞれCVD療法の有効性及び安全性について記載されております。
 35ページの「要望内容に係る公知申請の妥当性について」をごらんいただくと、先ほど申し上げましたように、国内外の教科書とかガイドライン等でCVDレジメンというのが手術不可能な悪性褐色細胞腫で推奨されております。
 悪性褐色細胞腫と、あとは副腎以外の副腎髄質以外から出た傍神経節腫というものに対してCVDレジメンを用いた海外臨床試験成績と、国内の臨床試験の使用実態において発現した有害事象というのは、治療に伴う血圧の変動というものを除いては、このシクロホスファミド、ビンクリスチン、ダカルバジンによる薬剤から起因する有害事象とほとんど変わりありません。それで、これらの当該する薬剤の添付文書に記載されている有害事象の内容と大きく異なることはありませんので、安全性プロファイルに大きな差異はないというふうに考えます。
 ただし、この褐色細胞腫というものに対して、褐色細胞腫というものはカテコラミンを産生する内分泌腫瘍でありますが、治療を行った際に、一過性に恐らく腫瘍が壊れることによってカテコラミンが分泌されることによって血圧変動とかが起こって、高血圧によるクリーゼを発症する報告もされておりますので、この化学療法を施行する場合はα受容体遮断薬等の降圧剤の投与というのが必要であることを添付文書の中に注意喚起をする必要があると考えました。
 以上のまれな疾患でありますが、国内外の報告状況等を検討しますと、内分泌療法の治療に精通した医師と、それから抗がん剤の化学療法に精通した医師が連携して、適切に副作用が管理されて、必要に応じて休薬等の処置が適切に行われるのであれば、日本人の悪性褐色細胞腫及び副腎髄質以外から出た傍神経腫患者さんに対してCVDレジメン、シクロホスファミド750mg/?(day1)、ビンクリスチン1.4 mg/?(day1)、ダカルバジン600 mg/?(day1、2)を21〜28日間隔の用法で行うレジメンに対しては公知であるというふうに考えました。
 それからもう一つ、次の36ページです。「効能・効果について」は、褐色細胞腫というふうにしました。それで、先ほどこのCVDレジメンで、そもそも化学療法が行われる対象というのは手術不可能なもの、もしくは転移のあるもの、再発して転移したものであります。
 そうでありますが、専門家ですね。先ほど申し上げた内分泌療法の治療に精通した医師と、がん化学療法に精通した医師が行うのであれば、特に転移性とか手術不可能という効能をつける必要はないというふうにワーキンググループでは判断しました。
 それから、先ほど述べましたように、投与に際して、治療に際してはαブロッカー等の降圧薬の予防投与が必要であることを添付文書に記載して注意喚起する必要があるというふうに考えました。以上です。
 次に、資料4−7をごらんください。ヒドロキシカルバミドで、これも日本血液学会から本態性血小板血症の要望が出されております。これに関しては、欧州6か国のうちフランスとドイツでこの効能で承認をされております。
 10ページから「要望内容に係る国内外の文献・成書等について」、11ページですが、海外では2つの臨床試験、それから12ページに国内にも2つの臨床試験結果が出されておりまして、有効性及び安全性について評価がなされております。
 それから13ページ、14ページで「Peer-reviewed journalの総説」と、それから「教科書等への標準的治療としての記載状況」に関しては、国内外の著名な血液の教科書の中には、しっかりこの薬も治療選択肢として記載されております。
 それから、15ページの学会の診療ガイドラインの記載状況に関しても、具体的に本態性血小板増多症で、60歳を超える、それから血栓症とか出血の既往歴とか、血小板数が150万/μL以上を超えるハイリスクの人たちに対してはこの薬が推奨されております。
 それから、16ページです。本邦での臨床試験成績及び臨床使用実態については、実はもうこれは平成19年9月の社会保険診療報酬支払基金で原則的に「ヒロドキシカルパミド」を「真性赤血球増多症、本態性血小板血症等に処方した場合は、審査上、認めるというふうにされて国内で使用されております。
 次です。「公知申請の妥当性について」でありますが、19〜20ページです。海外の臨床試験でこのヒロドキシカルバミドの本態性血小板増多症に対する有効性が示されておりまして、国内外の教科書とか診療ガイドラインでもそういう血栓症等の高リスクの方に対しての一次治療として本薬の治療が推奨されております。それから、海外でもドイツとフランスでこの薬は本態性血小板増多症を適応として承認をされております。
 以上から、造血器悪性腫瘍の治療に精通した医師によって適切に副作用が管理されて、必要に応じて減量、休薬等の処置が適切になされるのであれば、日本人の高リスクの本態性血小板増多症の患者さんに対して、既に認められている用法とこのヒロドキシカルバミドの用法・用量と同一の1日500〜2,000mgを1回〜3回に分けて経口投与して、寛解後には維持量として1日500〜1,000mgを1回〜2回に分けて経口投与して、血液所見とか、症状とか、年齢とか、体重によって初回量、維持量を適宜増減する用法・用量に関しては管理可能というふうに考えます。
 以上から、日本人においても、公知であるというふうに判断いたしました。
 それから、21ページは効能・効果に関しては本態性血小板血症というふうに判断いたしました。
 それから、22ページのところでは先ほども少し述べましたが、国内外の教科書とか診療ガイドラインによると、高リスクの人は血栓症を来しやすいので、低用量アスピリンと本薬との併用投与が推奨されておりますが、低用量アスピリンというのが使用禁忌の場合や出血時は、このヒロドキシカルバミド単体での投与を継続する可能性があることと、それからそもそもこの薬自体は、造血器悪性腫瘍の治療に精通した医師によって使用されることから、用法・用量の中にアスピリンとの併用に関する内容を表記しないということで支障がないというふうにワーキンググループでは判断いたしました。以上であります。
 次は、資料の4−8をごらんください。次もヒロドキシカルバミドで、これも日本血液学会から今度は真性多血症の要望が出されております。
 4ページ、5ページで、海外の承認状況については、先ほどの血小板血症と同じようにドイツとフランスで効能が承認されております。
 それから、10ページ以降で国内外の公表論文・成績等について、海外では3つの論文、それから12ページからは国内の2つの論文で認められて報告されております。
 次はPeer-reviewed journalの総説等で、例えばPeer-reviewed journalの中には、瀉血不耐容とか、進行性の骨髄増殖で脾腫などを伴っている人とか、血栓リスクが高い人は、ヒロドキシカルバミドは全年齢層に対する細胞減少治療の一次治療として推奨されております。
 それから、14ページで教科書の中にもそういうことが書いてありますし、15ページの学会等のガイドライン等にも本薬のことが記載されております。
 それから、次の16ページです。本邦での使用実態については、この薬剤も先ほどの血小板血症と同じように、平成19年9月に社会保険支払基金のほうから真性赤血球増多症に対して処方した場合は、使用例を審査上、認めるというふうにされて国内で既に使用されております。
 それから、17ページ、18ページの公知申請の妥当性に関しては、国内外の使用成績とか使用実態ガイドライン等を踏まえて、日本人の高リスクの赤血球増多症に関して、ヒロドキシカルバミドを1日500〜2,000mgを1〜3回に分けて経口投与して、寛解後の維持には1日500〜1,000mgを1〜2回に分けて経口投与する用法・用量の有効性というのは、医学薬学上、公知というふうに判断いたしました。
 19ページ〜20ページで、安全性に関しては添付文書で既に記載されているものと大きな相違はないんですが、本薬投与後の白血病の発症についても報告されているんですが、本薬との明らかな因果関係ははっきりしないことと、あとは減量によるものの可能性も否定できないので、現時点では悪性腫瘍の治療に精通した医師によって適切に副作用が管理されて、必要に応じて減量、休薬等の処置が適切に実施されるのであれば、日本人の真性赤血球増多症の患者さんに対して既承認の用法・用量で血液所見、症状、年齢等により初回量、維持量を適宜、増減する用法・用量は管理可能というふうに考えました。
 次に21ページのところで、効能・効果に関しては真性多血症というふうにいたしました。それから、用法・用量に関しては先ほど申したとおりであります。
 以上が、4−8であります。
 次が、資料4−9です。最後になりますが、イリノテカン塩酸塩です。これは、日本小児学会と日本小児血液学会等から要望が出されております。難治性小児悪性固形腫瘍ということです。
 1ページ目をごらんいただいて、単剤もしくは多剤等との併用療法ということで、(1)(2)(3)の用法の要望が出ておりますが、備考のところに記載されておりますように(1)の用量の40mg/?をday1、2、3及びday8、9、10に点滴静注を21日間隔で繰り返すというのはテモゾロミドと併用するということで、これに関しては先日のこの検討会議で医療上の有用性の評価というのが今は確立されていないというふうに判断しました。そのために、今回は(1)の用量というのは検討を行っておりません。
 20mg/?のday1〜5と、それからday8〜12に点滴静注、21日間ごとと、50 mg/?をday1〜5に点滴静注、21日ごとというのを検討いたしました。
 欧州の6か国の承認状況というのは、承認されている国は現時点でありません。
 それから、25ページは欧州6か国での使用状況についてです。米国の、例えば先ほど出てきたNCCNのガイドラインには本剤、イリノテカン単剤か、ビンクリスチンとの併用で本薬20 mg/?をday1〜5に点滴静注、2週間連続、1週休薬、3週ごと投与とか、ビンクリスチンとの併用、それから50 mg/?をday1〜5に点滴静注、2週休薬というのがガイドラインの中に承認の固形腫瘍について記載されております。
 それから、27ページです。要望内容に関して企業側で実施した海外臨床試験に関しては、これはFDAに求められて企業が行った臨床試験では、2003年時点ではFDAは現時点ではイリノテカンの小児に対する有効性を確立していないというふうに判断されております。
 その後、28ページの「要望内容に係る国内外の公表文献・成績等について」、海外における臨床試験成績が1〜29ページ、30ページ、31ページと、古いものも最近のものも合わせて10個の試験成績が出ております。
 それから、35ページです。日本における臨床試験成績です。これは、再発とか治療抵抗性の小児の悪性固形腫瘍を対象として、1回20 mg/?の5日間連続を1または2週投与して、その後1〜2週間休薬するという用法・用量で、単剤もしくは、ビンクリスチンとの併用で用いられている報告がありました。
 それから35ページ、36ページです。「Peer-reviewed journalの総説」とか、「教科書への標準的治療としての記載状況」については、治療抵抗性もしくは再発難治性の小児悪性固形腫瘍に対する治療選択肢の1つとして、イリノテカンというのが挙げられております。
 それから、37ページの診療ガイドラインにもそのような記載がなされております。
 39ページをごらんください。今度は公知申請の妥当性ということで、40ページのところに用法のことが書いてあって、これは先ほど見ました(2)の用法と(3)の用法ですね。20mg/?/dayの5日間連続投与で2週間連続、1〜2週間休薬、1サイクル3〜4週間間隔との報告が4報、海外の報告で出ていて、あとは単剤が4報で、イリノテカンとビンクリスチンの併用の報告が2報出ております。
 それから、もう一個の要望の用量であります1回投与量50mg/?/dayの5日間連続2週間休薬、1サイクル3週間ごとの報告に関しては、本薬単剤の投与というのが1報と、それからビンクリスチンとの併用が1報です。ですから、今まで海外で報告されたのも20 mg/?の用量であります。
 それから、いろいろ用法・用量を検討いたしまして、41ページのところに書いてあります。国内において要望された用法・用量を用いた臨床試験成績は報告されていないんですが、症例報告等の公表文献においては要望された2つの用法ですね。1日1回20 mg/?の5日間連続点滴静注を2週間連続、1〜2週間休薬する用法・用量で、単独もしくはビンクリスチンの併用で用いられた臨床試験症例報告ベースのものが国内で報告されておりまして、黄紋筋肉腫症を始めとした小児悪性固形腫瘍で奏功例が報告されております。
 以上、用法・用量に関しては少し不明瞭なところもありますが、今まで報告された臨床試験、海外の臨床試験成績、国内での使用成績実態を踏まえまして、あとは教科書とかガイドラインの記載内容もいろいろ検討いたしまして、日本人の再発または難治性の小児悪性固形腫瘍に対して1日1回20 mg/?の5日間連続静注を2週間連続して1〜2週間休薬するという用法・用量におけるイリノテカンの有効性というのは医学薬学上、公知というふうにワーキンググループは判断いたしました。
 それから、もう一個の(3)の用法・用量であった1日投与量50 mg/?のものに関しては、今のところエビデンスが少なくて、医学薬学上、公知と判断することはできないというふうに考えました。
 それから、安全性に関しては今までイリノテカンで報告されたものから、例えば骨髄抑制とか吐き気とか下痢等でありますが、それが小児で非常に増悪するというはっきりしたものはございませんで、小児のがんの治療を専門とする医師が行うのであれば十分にマネージメント可能というふうに判断いたしました。
 まとめますと、45ページの「効能・効果」は小児悪性固形腫瘍ということで、46ページのところに「用法・用量」の要望が2つ出されていましたが、この塩酸イリノテカンとして1日1回20 mg/?を5日間連続投与静注して、これを1週間ごとに2回繰り返して少なくとも1週間休薬する。これを1コースとして、投与を繰り返す。用量に関しては、国内外の試験成績から医学薬学上、公知であるというふうにワーキンググループで判断しました。
 以上であります。

○堀田座長 ありがとうございました。詳細に御報告していただきました。
 要するに、3つの書類がありますが、1つはシクロホスファミドですね。これについては3剤CVDを併用療法として公知ということで、単剤ずつという話ではないと思います。これがまず1点ですね。それはよろしいですか。

○安藤参考人 はい。

○堀田座長 これにつきまして、何か御意見ございますでしょうか。
 では、横谷先生どうぞ。

○横谷構成員 詳細な検討ありがとうございました。
 要望は、括弧をして「傍神経節細胞腫を含む」と書いてありまして、検討していただいたものの中にも傍神経節細胞腫をかなり含んでいる中で、ただ神経細胞腫だけを対象とする研究等の成果も含めて報告されているわけですが、数からすると当然傍神経細胞腫のほうが少ないし、より希少なので、それだけで単独で薬剤の確立は困難で、もともと同じオリジンだということで大体並列されて検討されていることが多いわけですが、この場、要望に含むと括弧をして書いてありながら、全体ではかなり傍神経性細胞腫の検討をされながら、最後のところで括弧の部分をどう扱われたのかはっきりしないんです。
 広い意味では含んでいるんだと学問的には思っている。だけど、実際に適応症として書かれた場合にはこれは含んでいないんだと見る方もいる。だから、並列とされるか、括弧に入れるか、あるいはもともと含まないんだという結論なのかという辺りはいかがですか。

○安藤参考人 含んでいるという理解をいたしました。それで、褐色細胞腫のみの効能・効果で妥当だというふうにワーキンググループで判断いたしました。

○横谷構成員 そうすると、その褐色細胞腫を広義で取るか、狭義で取るかなんですけれども、教科書などは並列で書いてあるものもあるので、括弧で入れるか、及びで入れていただくほうが、実際にそれを承認すべきなんだということであればそのように明記していただいたほうがいいんじゃないかと思って、それを希望したいと思います。

○堀田座長 その点はどうですか。
 要するに、褐色細胞腫という範疇の中にこの傍神経節細胞腫が含まれるというふうに常識的に捉えることができるかという話ですね。それはどうなんでしょうか。

○横谷構成員 両方あり得ると思うんですけれども、ただ、わかりにくくしないためには括弧をつけて、これは広い意味で言っているんだと明記していただいたほうが、例えば審査上も大変ありがたいと思います。

○堀田座長 その点はいかがでしょうか。

○安藤参考人 これに関しては、報告書の36ページの「設定の妥当性について」の2段落目のところで、WHO分類ですね。2004年の内分泌腫瘍の疾患分類の中には、先ほどから話が出ている副腎の髄質から発生した腫瘍を褐色細胞腫で、副腎外の交換神経節の細胞から出たものを傍神経節腫と定義しているんですけれども、もともとは発生部位にかかわらず同じようなオリジンから出た腫瘍というのはすべて褐色細胞腫というふうに表記がされていたので、すべて含んでいるというふうに広義の意味でワーキンググループは解釈いたしました。

○堀田座長 それが一般的に受け入れられているのであればその表記でいいと思いますが、その辺はいかがですか。

○横谷構成員 学問的には全く了解で、全く異議はないんですけれども、書いたときにここしか書いていないという人が必ず出てくるということが心配されるということで、明記してほしいという希望です。

○堀田座長 どうしましょうか。その辺は、事務局と当局のほうで少し調整をしていただいて、表記についてはお願いしたいと思いますが、よろしいですか。
 ありがとうございます。それでは、そのほかの点はいかがでしょうか。

○西川構成員 公知の妥当性の結論部分を読みますと、手術不能な悪性褐色細胞腫及び傍神経節腫に対する緩和的治療の選択肢の一つであると書いてあります。効能・効果にもかかわるんですけれども、この前のほうの修飾語は必要ないということでしょうか。

○安藤参考人 これに関してもワーキンググループの中で話し合いまして、通常褐色細胞腫というと切除可能なものは、まず第一選択は手術で、化学療法を行われた患者さんは当然、局所で進行して手術ができないもの、もしくは遠隔転移を有するものなので、そこのところは専門家の内分泌療法に精通した先生方が行うのであれば、特に記載は必要ないというふうに私たちは判断いたしました。

○堀田座長 よろしいでしょうか。
 それでは、ヒドロキシカルバミド、本態性血小板血症と真性多血症についてはいかがでしょうか。特にないでしょうか。既にこれは55年通知に基づいて審査情報提供事例ということで日常診療ではもう保険償還がされているという状況なのですが、こういったものがあらためて薬事承認を取るという新しい事案かと思いますが、過去にこういうことはありましたか。

○医薬食品局審査管理課 これまでもございました。

○堀田座長 流れとしては、審査情報提供例として保険償還されるようになっても、なおかつ薬事承認も取るというほうがいいのか。そうすべきなのか。その辺はかなり微妙な問題がありそうなんですけれども、その辺はどうでしょうか。

○医薬食品局審査管理課 あくまでも御要望に従って、ルールに沿った形で判断をいただいてということでございます。
 参考情報として支払基金の状況も御紹介はさせていただきますけれども、あくまでも要望に沿った形で、要望に基づいて判断をさせていただきます。

○堀田座長 そういうことだそうですから、薬事承認が必要であるということであれば、既に保険償還がなされていても、それを受けることは可能ということでございます。
 この病名については、保険のほうの審査情報提供例では真性赤血球増加症という病名になっていますけれども、ここでは真性多血症という旧来の名前を使っています。これは、今までの承認添付情報等でそろえるという形でそうなっているかと思います。国際的には真性赤血球増加症という病名になっています。よろしいでしょうか。
 それでは、イリノテカンの塩酸水和物、小児悪性固形腫瘍についてはいかがでしょうか。

○伊藤構成員 薬用量の設定ですけれども、UGTの1A1の遺伝子多型についての薬用の設定というのは言及しなくてもよいのでしょうか。

○安藤参考人 それは成人では行われているのですが、小児科の先生にもいろいろ聞いたんですけれども、小児ではほとんど行われていないということなので、そこについて小児の患者さんで言及されたものは私も知る限りありませんでした。

○伊藤構成員 ただ、疾患としては成人近くの年齢で多分使用されるようになっていると思うし、日本人として遺伝子多型は多いと思いますから、これは現在、保険で検査ができますね。だから、それを利用しない手はないんではないかという気はします。

○堀田座長 中村先生、どうぞ。

○中村参考人 これは、ワーキングでそこを決められるほどの情報がないもので、できれば審査の過程で最終的に結論いただければと思うんですけれども、それでよろしいでしょうか。
 おっしゃっていることはそのとおりなんですけれども、やはり成人でそうだからといって小児でできるかどうかということの決定的な情報をワーキンググループの中で持っていないので、審査の過程でよろしいですか。

○医薬食品局審査管理課 添付文書などを含めて、整理の際に今お話のあったような部分の情報を集めまして検討させていただければと思います。

○伊藤構成員 一言、言いたいのは、要するに用量が決まってしまうと、そういうものは加味した状態で残していかないと、やはり用量だけがひとり歩きする可能性もありますから(追記、我々の研究ではヒトのビリルビン・UGTの肝での酵素活性は、生後約100日で成人の活性になります。Biochem J 1979;184:705-707)発言させていただきました。

○堀田座長 ありがとうございました。では、そのほかの御意見はいかがですか。
 藤原先生、どうぞ。

○藤原構成員 先ほどのことをもう一回だけ、今、精神科領域のワーキングのものに戻ったので、原文の申請書を見たんですけれども、ワーキングが引用しているガイドラインと学会が出してきているエビデンスというか、ガイドラインは同じガイドラインを引いているんですけれども、記載が、学会のほうでは第一次選択として推奨すると、両方とも日本語なのでちょっとわからないですが、事務局でもいいですし、座長でもいいので、もう一遍どちらの記載が正しいのか確認してほしいと思います。
 学会のガイドラインを全部読み込むと、英国のナイスでも推奨しているし、ヨーロッパの神経学会でも推奨しているし、フランスでは神経障害性疼痛の承認も与えているんですよ。日本だけ承認されないというのはどう考えても変なので、この要望書とワーキングの語句の整合性というものの確認をだれかにしてもらいたいと思います。

○堀田座長 申し訳ありませんが、ここでその議論を今やるのは難しいと思うので、これはワーキングに持ち帰るという形でいいですか。一度、持ち帰ってもう一回次回に報告していただきたいと思います。よろしいでしょうか。
 ありがとうございます。それでは、公知申請に係る報告につきましては御了承いただけるでしょうか。

(異議なし)

○堀田座長 ありがとうございました。
 続きまして、次の議題にまいります。医療上の必要性が高いとされた品目に係る本日の作業ワーキンググループの検討状況について、事務局から説明をお願いいたします。

○医薬食品局審査管理課 それでは、事務局から資料5について説明させていただきます。
 まず資料5−1をごらんください。「第I回要望で医療上の必要性が高いとされた品目に係る専門作業班の検討状況」でございます。こちらをおめくりいただけますでしょうか。2ページですけれども、これは日本睡眠学会からの御要望でクロミプラミンでございますけれども、これにつきましては使用実態調査の結果を踏まえてということでございまして、まだ検討中でございます。
 続きまして、4ページでございます。残りが2品目になってございまして、上がバンコマイシンでございます。これにつきましては、耐性菌の拡大についても配慮するといったこともございまして、これもワーキングで詳細に検討中ということでございます。
 下の網掛けの部分が今回新しい記載で、前回と比べて変わっているところでございましてクラビットでございます。要望内容が多剤耐性結核ということでございまして、この右の特記事項のところが変わっております。
 読み上げますと、「国内外の結核診療ガイドラインにおいて、本剤は二次抗結核薬として位置づけられており、使用実態調査においても結核診療ガイドラインに準じて使用されていることが確認されている。このような状況を踏まえ、欧米での臨床試験データ及び研究班で実施している臨床研究データを用いて申請資料をとりまとめることを検討すべきである。」ということで、現在の進捗を報告させていただきます。
 資料5−1は、以上でございます。
 続きまして、資料5−2でございまして「第II回要望で医療上の必要性が高いとされた品目に係る専門作業班の検討状況」でございます。それでは、2ページをおめくりください。これは、2つともシアノアクリレート剤を用いた出血性胃静脈瘤の治療でございます。これにつきましては、混合して用いるヒストアクリルというものがございまして、これの進捗を踏まえつつ、まさに今、検討中でございます。
 続きまして、4ページをごらんください。循環器ワーキングの品目でございまして、この網掛けの部分が今回、新しく変わったところでございます。これにつきましては、本日山本参考人のほうから御報告がありましたように硫酸マグネシウムでございますけれども、これについては本日報告書を報告させていただきました。
 続きまして、6ページでございます。これは精神・神経ワーキンググループでございますけれども、プレドニゾロンでデュシェンヌ型筋ジストロフィーでございまして、これにつきましてはワーキングで詳細に検討中ということでございます。
 8ページでございます。一番上の網掛けのシクロスポリンでございますけれども、これにつきましては、本日、公知申請への該当性に係る報告書を報告させていただいております。そのほかの品目につきましては、今ワーキングで詳細に検討中でございます。
 続きまして、抗がん剤でございます。10ページと11ページでございます。こちらのほうはかなり網掛けの部分が多くなっておりまして、本日小児悪性固形腫瘍、褐色細胞腫等、報告をいただいております。それで、白の部分のトラスツズマブ、ノギテカン、11ページのリツキシマブにつきましては現在ワーキングで詳細に検討中ということでございます。
 続きまして、13ページでございます。生物ワーキングのほうでございますけれども、これにつきましても一番上のエプタコグアルファにつきましては、本日、公知申請への該当性に係る報告書を報告いただいております。そのほかの品目につきましては、現在ワーキングで詳細に検討中ということでございます。
 15ページは小児ワーキングの品目でございますけれども、これにつきましてもワーキングで詳細に検討したりでございますとか、企業に問い合わせをしたりという状況でございます。
 以上です。

○堀田座長 ありがとうございました。
 それでは、検討中でありましたものについて、一部は今日報告されたものもございますけれども、今の説明について何か御質問がございますでしょうか。よろしいですか。
 それでは、続きまして議題2に移りたいと思います。「企業から提出された開発工程表について」、事務局からお願いします。

○医政局研究開発振興課治験推進室長 医政局の研究開発振興課でございます。企業から提出された開発工程表等に関して御説明させていただきます。
 まず、資料6-1をごらんください。今回、提出されましたのが開発工程表として第I回要望に係るもの186件及び第II回要望に係るもの74件でございます。本年の9月7日現在の状況を踏まえて工程表が提出されております。未提出の企業はございません。
 なお、前回の会議におきまして要望番号178について、その時点では医療上の必要性が高いとは言えないという結論をいただきましたので、前回から1件減りまして186件となっております、
 開発工程表の評価基準につきましては、以前この検討会議で御了承いただいたもので今回は変更ございません。
 それでは、個別の内容につきましてそれぞれ御説明させていただきます。資料6-2をごらんください。これは第I回要望に係るもの186件をまとめたものでございます。
 めくっていただきまして、5ページからa-0として「承認済みのもの」、これは94件ございますが、前回から変更したところにつきまして御説明いたします。
 飛びまして15ページ、要望番号23と230、それから次の16ページの要望番号313につきまして、本年8月に新たに承認されております。それから、飛びまして20ページ〜21ページにかけてですが、要望番号112b、それから要望番号125が2つ、以上3件につきましても本年8月に承認されております。
 続きまして、22ページからがa−1「承認申請済みのもの」でございます。24件ございます。前回から増えましたのが、24ページの上の方、349番のルフィナミド、それからその下の19.1のアセトアミノフェン、それから次の25ページにまいりまして305のメチルプレトニゾロンコハク酸エステルナトリウム、この3件について新たに承認申請が行われました。
 それから、26ページからがa-2ということで「治験計画届提出済みのもの」でございます。若干変更いたしましたのが27ページの173番、サノフィ・アベンティスのチフス菌ワクチンでございますが、これは特記事項に記載のとおりの理由で実施期間が若干延長されております。
 続きまして29ページでございますが、229番のパリビズマブにつきましては治験が終了いたしまして承認申請準備中になっております。
 それから、その下の35番のパクリタキセル注射剤につきましては、新たに症例を追加することとなったため治験実施期間を延長することとされております。
 それから、31ページの243番のビガバトリンにつきましては新たに届出がなされております。
 以上のa-0からa-2につきましては、適切に開発を行っているものと評価をさせていただきたいと思っております。
 それから、34ページ、35ページ、36ページのb、c、dにつきましては、今回対象はございません。
 37ページの「e.開発要請半年後以降に公知申請を予定するもの」でございますが、5件ございます。そのうち、37ページの273番のプロプラノロール、それから38ページの362番のアルテプラーゼの2件でございますが、これは前回の会議におきまして公知申請に該当すると判断されておりますので、既に承認申請されております。その他のものにつきましては、この項目のものは個別評価ということでございますが、今回は評価を保留させていただきたいと思っております。
 それから、39ページのfについては該当はございません。
 40ページのg.「その他」でございますが、まず189番のドキソルビシンのリポソーム注射剤ですけれども、これにつきましては第I相試験を実施しておりまして、治験届提出済みのところに前回は入っていたと思いますが、その中で治験の中止基準に該当したということで治験が中止されまして、開発計画を検討中ということでこの項目に移っております。
 それから、41ページ、80番のオキシコドン塩酸塩でございますが、個別事情として記載のような状況でございまして、治験計画届の提出予定が前回、2012年10月と書いてあったものが2013年4月に延長されております。
 以上の12件につきましては個別に評価するということでございまして、評価は保留とさせていただきたいと思っております。
 続きまして、資料6−3をごらんください。第II回の要望に係るものでございます。
 まず5ページでございますが、a-0で「承認済みのもの」が1件ございまして、8月に新たに承認されたものでございます。
 それから、次の6ページのa−1「承認申請済みのもの」といたしまして、II-21番のアミオダロン塩酸塩につきまして新たに承認申請がなされております。
 それから、7ページからa-2として「治験計画届提出済みのもの」でございますが、7ページの一番下、II-32番につきまして新たに治験の届出がなされております。
 それから、めくっていただきまして8ページのII-254番及び9ページのII-274番につきましても新たに治験の届出がなされております。
 次に10ページにまいりまして、bの「開発要請後半年以内に公知申請を予定しており、WGより公知申請が可能とされたもの」が3件ございますが、いずれも前回の会議におきまして公知申請に該当するというふうに判断をされています。現在申請済みあるいは申請準備中ということになります。
 これらのaの0、1、2及びbにつきましては、いずれも適切に開発を行っているものと評価をしたいと思っております。
 それから、cとdの項目につきましては該当はございません。
 続いて、13ページからeとして「開発要請半年後以降に公知申請を予定するもの」、25件でございます。これにつきましては、先ほど御審議をいただきました品目が並んでおりまして、13ページのII-37番、II-98、II-116、II-176、177、186及びII-51、次のページにいきましてII-96、II-273、ここまでワーキンググループで検討を終了いたしまして、本日公知申請に該当するということでお認めいただいたものでございます。
 なお、ミスプリントがございまして、14ページの下から3番目のII-37、これはヤクルト本社のイリノテカンでございますが、本来、前の13ページの一番上と同じものでございますので、こちらに合わせて記載すべきところ、誤っておりまして大変申しわけございません。II-37のヤクルト本社のものにつきましてもワーキンググループで検討終了、公知申請に該当するというふうに訂正をさせていただきます。
 それから、14ページのII-17以下、ワーキンググループで検討中ということでございます。これらにつきましては個別品目ごとに評価ということで、公知申請に該当するとされたものにつきましては、適切に開発を行っているものと評価し、それ以外につきましては今回評価を保留させていただきたいと思います。
 それから、17ページのf.「開発要請後一年以内に治験計画届を提出するもの」は6件ございます。ここでもちょっとミスプリントがございまして、一番下のII-283の開発要請時期につきましては2010年5月と書いてありますが、2012年4月、ほかのものと一緒でございますが、そちらが正しいので御訂正をお願いしたいと思います。
 これらにつきましては、1年以内に治験計画届を提出するということでございますので、現時点では適切に開発を行っているものと評価したいと思っております。
 次の18ページからg.「その他」が16件ございますが、これらにつきましては個別の評価ということで、それぞれ個別事情が記載されております。前回から変更になりましたのが、18ページの上のII-30とII-31の一酸化窒素でございます。これは、前回は既存資料で申請予定ということでございましたが、その後、PMDAとの相談において追加の治験が求められたということで、現在治験の実施について検討中ということでございます。
 以上については、それぞれ個別品目ごとに評価するということで、今回は評価を保留させていただきたいと思います。
 開発工程表については以上でございまして、評価を行ったものにつきましては開発要請に対して適切に対応しているものと評価し、評価保留のものに関しましては引き続き状況を見守ることといたしたいと思っております。
 続きまして、資料7をごらんください。開発企業の募集を行った医薬品のリストでございます。表のほうが第I回の要望募集に対するものでございまして、ここの記載は前回から特に変更はございませんけれども、1番のフェニル酪酸ナトリウムにつきましては先月末に承認されております。これら20品目につきましては、それぞれ全て開発の意思の申し出があった企業がそれぞれついているということで、若干まだ企業名未公表というものもございますけれども、それぞれ進んでいると思っております。
 それから、裏面が第II回の要望募集に対応するものでございます。前回から、一番下の14番のイブプロフェン リジン塩につきまして追加をされております。それから、開発の意思の申し出があった企業が全て企業名は未公表でございますが、6件についてあり、今回は、6番のペガデマーゼについて前回なしだったものがありになっております。
 以上でございます。

○堀田座長 開発工程表、第I回要望、第II回要望をまとめて説明していただきましたけれども、何か今の説明で質問とか御意見はございますでしょうか。
 では、藤原先生どうぞ。

○藤原構成員 資料6−2とか6−3の中で承認済みとありますけれども、治験をやって承認されたものと、それから公知で承認されたものの区分けとか、数はわかりますか。
 ワーキングが頑張って公知とされたというのは何件になっているのか。集計の中で見られれば助かるなと思ったんですが。

○医政局研究開発振興課治験推進室長 今、すぐに数字は出ませんが。

○堀田座長 最初の説明の表には出てこいんでしたか。

○医薬食品局審査管理課長 済みません。今すぐに整理ができないんですけれども、次回辺りに少し整理したものをお見せできればと思います。

○堀田座長 では、そのようにしてください。
 そのほかにいかがですか。よろしいでしょうか。おおむね適切に対応しているというふうな評価になってございます。
 開発企業の募集の関係はいかがでしょうか。資料7になりますが、第I回要望の20品目、これは全て開発企業の応募の申し出があって、第II回目につきましては今のところ6件という状況ですね。
 これがもし開発企業がなかなか出ないとなると、医師主導治験か何かに持っていくというふうにしたいということですか。

○医政局研究開発振興課治験推進室長 まずは業界のほうに私どものほうからお願いをもう一度して、話し合いを続けるということだと思いますけれども、場合によってはいろいろ取れる手段がないかということを考えるということです。

○堀田座長 きょうは企業さんもたくさんいらしていると思うので、業界として積極的に対応すると会長さんが明言しておられますので、ぜひよろしくお願いしたいと思います。
 では、どうぞ。

○吉村構成員 吉村です。資料7の開発状況のところで未公表というのが随分たくさんあるんですけれども、未公表という意味は予定がまだ立っていないということなのか。それとも、既に予定は十分立っているんだけれども、こっそり隠しておきたいというだけなのか。

○医政局研究開発振興課治験推進室長 これは、企業の側で企業秘密にかかわるようなことがある場合もございますし、先生がおっしゃるようにまだ具体的なことが決まっていないという場合と、両方ございます。

○吉村構成員 つまらないことですけれども、未公表という表現だと何となくいろいろなことが決まっているが、隠してあるという印象が強いんですけれども、それとは限らないわけですね。

○医政局研究開発振興課治験推進室長 隠しているという言い方はちょっとどうかと思いますけれども、やはり知的所有権などの関係、それから導入品の場合には導入相手方との関係等もございますので、一概に全て公表できるものではないというふうに理解しています。

○吉村構成員 要するに、未決定のものと、それから決定はあるけれども公表されていないものが混じっているということですね。

○医政局研究開発振興課治験推進室長 そうです。

○堀田座長 そのほか、御意見ありますでしょうか。
 それでは、この工程とは離れて、少し時間がございますので、全般的にこの会の進め方、もしくは問題点がありましたら少しだけ意見交換したいと思います。何か御意見をいただくことはありますでしょうか。あるいは、ワーキングの先生方も言われっ放しで何か言い返すことがあればどうぞ。
 では、安藤先生。

○安藤参考人 先ほどの神経・精神で判断された慢性神経性疼痛の三環系抗うつ薬の有効性についての話を伺っていて、私もがんの化学療法を専門にしておりますが、抗がん剤ワーキンググループで先ほど出しました小児固形腫瘍に対するイリノテカン、あれも正直申し上げて用法・用量が明らかに定まっているとは言い難い。
 ただし、小児科領域では治療抵抗性、それと難治性の小児悪性固形腫瘍に広く使われている薬剤、それは世界も日本も変わらないと思うんですが、その状態で、それで公知申請を判断できるというふうに、非常にエビデンスの少ない中で判断してこういうふうに会議で報告させていただきました。
 それで、先ほど藤原委員のほうからもありましたが、非常に精神・神経領域のワーキンググループの先生方は非常に厳しい判断をされているような気がします。それは非難しているわけではなくて、私が所管している抗がん剤のワーキンググループで公知申請が妥当だと判断している判断基準と、それから精神・神経領域で判断している判断基準というのは大きく異なるんじゃないかということを、非常に私は今日の会議に出席して不安に思いまして、そこのところはどうなんでしょうか。
 もし、各ワーキンググループ間でそういう温度差が、もちろん疾患の状況とか、罹患数とか、疾患の重篤性とか、いろいろなことで相場観が変わるのは当然だと思うんですが、その温度差というのが本当にないのかどうかということに関して、もう一度お互いに基準合わせみたいなことを話し合う必要がないかをお伺いしたいと思います。

○医薬食品局審査管理課 事務局でございますけれども、おっしゃるとおり疼痛に関しましてはがんのほうでもいろいろニーズが高いということで、かなり今回挙げられていない品目についてもワーキングと調整しているようなものもございます。
 それで、必ずしも比較治験がなかなかやりにくいようなものもがんの領域の場合においてもございますし、そこは重々、我々事務局としては調整してまいりたいと思っております。
 本日の案件につきましては、あくまでも第I回要望時にエビデンスとして出されているものと、今回、変わらないというような整理でしたが、ただし、親会議のほうで御意見をいただければ、それは素直に持ち帰らせていただいて、またワーキングでしっかりと検討していくということでございますので、よろしくお願いします。

○堀田座長 中村先生、どうぞ。

○中村参考人 今日ここに出てきていないんですけれども、やはり小児のワーキングで見ているものとのバランスからしても、特に鎮痛薬関係ですね。緩和ケア関係とかで、どれがどうということはわからないんですけれども、やはり厳し目ではないかと思われるところはあり、そこのバランスはもう一度見直してもいいかなというのは、私どもの領域でも感じることがありますので、ぜひと思っております。

○医薬食品局審査管理課 了解しました。

○堀田座長 その辺は、時々はインターワーキングの調整をしていただくのがいいのかなというのと、やはり臨床現場の切実感というか、その辺も加味する必要が多分あるんだろうと思います。
 ありがとうございました。今後、その辺の調整をぜひ進めていっていただきたいと思います。そのほか、御意見はありますか。
 山本先生、どうぞ。

○山本参考人 本日、シクロスポリンのところで会議の委員の先生から、血中濃度測定の保険の問題の御発言がありまして、非常によかったと思ったのは、実はTPAの3時間までを4.5時間に延ばしたときに、3時間までのTPAを使ったとき、脳卒中の診療のほうの加算というのが保険上認められているんですけれども、こちらが4.5時間の効能・効果が変わったこととは連動していなかったようで、学会のほうから別途、保険局に要望を改めて出したということをつい最近耳にしました。
 恐らく、この会議で周辺の保険の点数というか、加算についても御発言いただけると、それも含めて助成ができるのではないかと思いますので、薬剤のこれが周辺の保険の診療の加算とは必ずしもドッキングして動くわけではないということをちょっと耳にしましたので、またそういうこともお願いできればと思います。

○堀田座長 ありがとうございました。とても重要な指摘だと思いますし、その整合性がきちんと細部にわたってついているかという話になるかと思いますが、お気づきの点があればそれぞれの領域で専門の先生方もいらっしゃいますので、御発言いただければと思います。
 そのほか、御意見をいただくことはありますでしょうか。
 小児の先生方は、最近この新しい検討会議では一緒にやっていますけれども、大体御満足いただいていますか。よろしいでしょうか。何かあればどうぞ。
 では、大体御意見もいただきましたので、その他の事項につきまして事務局から御連絡いただきます。

○医薬食品局審査管理課 次回の検討会議につきましては、12月26日水曜日16時からの開催を予定しております。年末でお忙しいところ大変恐縮でございますけれども、どうぞよろしくお願いいたします。

○堀田座長 ありがとうございました。
 それでは、少し早目ですが、これで第13回の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を終了といたします。ありがとうございました。


<照会先>

厚生労働省医政局研究開発振興課
厚生労働省医薬食品局審査管理課

03−5253−1111(内線 4163、4221)

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