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2011年9月15日 第9回 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 速記録

○日時

平成23年9月15日(木)16:00〜18:00


○場所

都市センターホテル コスモスホール2


○出席者

出席構成員:

堀田構成員、伊藤構成員、岩田構成員、岡部構成員、後藤構成員、
白幡構成員、友池構成員、中川構成員、藤原構成員、村山構成員、
横谷構成員、吉村構成員

出席参考人:

山本参考人、安藤参考人、中村参考人

○議事

○医薬食品局審査管理課
 定刻になりましたので、ただいまより「第9回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を開催いたします。
 議事に入ります前に、8月22日付で医薬食品局長に着任いたしました木倉よりごあいさつを申し上げます。

○医薬食品局長
 議事の前に一言ごあいさつ申し上げます。先般の異動で医薬食品局長になりました木倉敬之と申します。どうぞよろしくお願い申し上げます。
 この会、今回で第9回ということを伺っております。新しい医薬品などを早く使用できるようにということで始めていただいて、大変御熱心な御議論をいただいていると伺っております。我々自身も、国民の期待にこたえられるように、承認の迅速化の体制充実を図っているところでございますが、先生方には、まだ国内で使えるようになっていない医療上の必要性の高い医薬品や適応につきまして、早期に使用できるような御議論を熱心にいただいてきておりますことを御礼申し上げます。
 その結果として、医療現場の方で新しくお使いになっている医薬品が増えてきていて、大変喜ばれておることを、先生方には心より改めて重ねて御礼申し上げる次第でございます。
 検討会議におきましては、最初に要望を募集して御審議いただいておりますが、改めて現在、第2回目の開発要望の募集ということを先月から今月にかけて、行っている段階でございます。これにつきましても御審議、御議論いただきますように整理いたしまして、お願い申し上げたいと思っております。先生方におきましては、引き続きそれぞれの御専門分野からの忌憚のない御意見をいただきますように、どうぞよろしくお願い申し上げます。
 簡単ではございますが、最初に当たりましてのごあいさつとさせていただきます。どうぞよろしくお願い申し上げます。ありがとうございます。

○医薬食品局審査管理課
 そのほか、事務局に人事異動がございましたので、御報告をいたします。
 医薬品食品局審査管理課長の赤川でございます。

○医薬品食品局審査管理課長
 赤川でございます。よろしくお願いいたします。

○医薬食品局審査管理課
 医政局研究開発振興課治験推進室長の山田でございます。

○医政局研究開発振興課治験推進室長
 よろしくお願いいたします。

○医薬食品局審査管理課
 医薬食品局審査管理課課長補佐の宮田でございます。

○医薬食品局審査管理課
 よろしくお願いします。

○医薬食品局審査管理課
 続きまして、本日の構成委員の先生方の出欠状況について御報告いたします。
 五十嵐構成員、大塚構成員、小川構成員、落合構成員、川西構成員、西川構成員、樋口構成員、山本構成員からは、欠席の御連絡をいただいております。現在のところ12名の先生方に出席をいただいております。
 また、ワーキンググループの検討状況を御報告するに当たりまして、前回と同様に3つのワーキングのメンバーから参考人の御出席をいただいております。
 それでは、堀田先生、以降の議事進行をお願いいたします。

○堀田座長
 皆様、こんにちは。前回が6月でしたので、3か月ぶりの開催でございます。本日は、なお厳しい猛暑の中、お集まりいただきましてありがとうございました。
 この検討会の第1回の要望事項につきましても、かなり大詰めに来まして、評価自体はほぼ終了しています。開発要請の進捗に焦点が移っておりますが、第2回要望ということもございますので、また引き続きよろしくお願いいたします。
 それでは、本日の配付資料の確認を事務局からお願いいたします。

○医薬食品局審査管理課
 それでは、配付資料の確認をいたします。
 本日の配付資料でございますが、「議事次第」、「座席表」がございます。
 資料1「検討会議における検討の進め方」。
 資料2「作業班の検討状況の概要等について」。
 資料3、横になりますけれども、3−1「プロプラノロール塩酸塩」の資料。
 3−2「イホスファミド」の資料。
 3−3「パクリタキセル」、これは血管肉腫の資料でございます。
 3−4が同じく「パクリタキセル」の食道がんの資料でございます。
 3−5「パクリタキセル」の頭頸部がんの資料でございます。
 3−6「パクリタキセル」の子宮頸がん。
 3−7「パクリタキセル」の卵巣がん。
 3−8「メナテトレノン」。
 3−9「アンピシリンナトリウム」。
 資料4−1「医療上の必要性が高いとされた品目に係る専門作業班の検討状況」ということで、第1回開発要請品目等のものでございます。
 4−2が、同じく、第2回、第3回の開発要請品目等に係るものでございます。
 資料5−1が「企業から提出された開発工程表について」。
 5−2が「企業から提出された開発工程表の概要等」。
 資料6が「開発企業の募集を行った医薬品のリスト」。
 参考資料につきましては、前回と同様ですので、一まとめにしてお配りしております。
 資料の不足等ございましたら、事務局までお申し付けください。

○堀田座長
 ありがとうございます。資料の落丁等がありましたら、お申し出願います。よろしいでしょうか。
 それでは、本日の具体的な議事に入ります。
 今回は、前回が6月29日でありますので、それ以後の検討の進捗状況につきまして、事務局の方から報告をお願いします。

○医薬食品局審査管理課
 それでは、資料1、資料2をごらんください。これまでの進捗状況について御報告をいたします。
 まず、前回6月29日第8回検討会議以降の検討状況について御説明いたします。
 資料1をごらんください。
 まず、医療上の評価、中ほどの四角でございますが、こちらにつきましては既に評価を終了いただいておりまして、開発要請に進んでおります。
 開発要請を行ったものについて、現在、ワーキンググループにおいて、必要な試験の妥当性や公知申請の該当性の評価を行っていただいております。公知申請が妥当と判断されたものについては、薬事・食品衛生審議会における事前評価を踏まえまして、企業より公知申請がされるという流れでございます。
 続きまして、資料2をごらんください。
 最初のページが、医療上の必要性の評価、そして医療上の必要性が高いとされた品目についての資料になっておりまして、医療上の必要性が高いとされたのが全部で186件ございました。これらについては、段階的に開発要請等を行ってきたところでございまして、この1ページ目につきましては、前回お示ししたものと同じものになっております。
 次のページをごらんください。
 上の表が、第1回開発要請等を行ったものについて、実施が必要な試験の妥当性や公知申請への該当性の評価について、ワーキンググループにおける検討状況を示しているものでございます。
 右側に参考として、前回の会議の状況がございますけれども、この中の下の方に、検討中ということで7件ございましたけれども、このうち1件につきまして公知申請が妥当ということで、報告書をとりまとめていただいております。この7件の検討状況の一覧については、資料4−1に掲載しております。
 また、前回会議におきまして検討中であった18件、これは下の方でございますけれども、このうち8件につきまして公知申請が妥当ということで報告書をとりまとめていただいております。第2回、第3回の開発要請等をしたものの検討状況の一覧につきましては4−2の方に掲載しております。
 個別品目の状況につきましては、後ほど御説明させていただきます。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、早速ですが、各ワーキンググループから公知申請の該当性に係る検討会議報告書につきまして御説明をお願いしたいと思います。
 まずは、循環器ワーキングから、山本先生、どうぞよろしくお願いします。

○山本参考人
 循環器ワーキング座長の山本でございます。本日は、「公知申請への妥当性に係る報告書プロプラノロール塩酸塩」について御説明いたします。
 資料3−1をごらんください。
 1ページに、日本小児循環器学会より小児に対する不整脈の効能・効果を追加する要望書が提出されております。
 大分飛びますけれども、32ページ、(3)要望内容に係る公知申請の妥当性についてという項をごらんください。
 本薬は、小児不整脈の適応で英国にて承認されており、国内外のガイドラインにその有用性が示されております。また英国の添付文書、海外ガイドライン及び海外の代表的教科書に、小児不整脈に対する用法・用量が記載されておりまして、その用量は国内のガイドライン及び標準的教科書に記載されている用量と大きな差はございません。また、国内症例報告等からも、ほぼ同様の用量で本薬が小児不整脈に対して使用され、有効性及び安全性が確認されていることが示されております。
 以上より、循環器ワーキングといたしましては、本要望に対する有効性及び安全性が医学薬学上公知であると判断しております。
 詳細は省きますけれども、国内外の研究報告、臨床研究の中に小児の症例が含まれているもの、それから国内の症例報告、数十報出ておりまして、循環器ワーキングで当初扱っておりましたけれども、詳細な内容につきましては、小児ワーキングの方で詳細に御検討いただいておりますことを申し添えさせていただきます。
 それから、次の8.効能・効果及び用法・用量等の記載の妥当性についての(1)効能・効果についての項をごらんください。
 本剤は、頻脈性不整脈に対して使用されているのに対しまして、要望書では「小児における不整脈」と記載されておりまして、これでは徐脈性の不整脈にも使用できるという解釈が可能となることから、このままでは適切でないということで、成人の不整脈の適応にあわせまして、新生児、乳児、幼児及び小児おける「期外収縮(上室性、心室性)、発作性頻拍の予防、頻拍性心房細動(徐脈効果)、洞性頻脈、新鮮心房細動、発作性心房細動の予防」とすることが適切と判断しております。
 その下の(2)用法・用量についてですけれども、英国の承認用法・用量が0.25〜0.5mg/kgを1日3回〜4回投与が要望されておりましたけれども、通常用量につきましては、国内使用実態及び英国の承認用量、それから最大用量につきましては、国内使用実態、成人における国内使用用量、承認用量、国内ガイドライン、英国の添付文書の記載を踏まえまして、通常、新生児、乳児、幼児及び小児には、プロプラノロール塩酸塩として0.5〜2mg/kgを低用量から開始し、1日3〜4回、分割経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。効果不十分な場合には、1日4mg/kgまで増量することができるが、1日投与量として90 mgを超えないこととすることが適切と判断しております。
 循環器ワーキングからの報告は、以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、この報告に何か御質問があれば、あるいは付け加えることがありましたらお願いいたします。いかがでしょうか。友池先生。

○友池構成員
 御苦労さまですと申し上げた方がいいと思うんですが、1980年前後から既に私どもが頻用していた薬剤が、やっとこうして使えるようになったということで、いろいろありがとうございました。
 以上です。

○堀田座長
 ほかの小児分野の先生、いかがでしょうか。長年待っていた薬で、診療実態では既に使用していたということかもしれませんけれども、伊藤先生どうぞ。

○伊藤構成員
 いつも問題になっていますのは、これからジェネリックや何かで細粒か何かが出てきた場合に、こういうものの取り扱いをどうするかということがある。これはこれで、私は異議ありませんけれども、そういうことを今後考えていただきたいと思います。

○堀田座長
 そうですね。その辺について、事務局として何かコメントありますか。規格違いとかジェネリックを今後どうするかという話ですね。

○伊藤構成員
 はい。

○医薬食品局審査管理課
 企業の方とよく相談させていただきたいと思います。また、そういうものが出てくれば、公知ということですので、比較的早く承認をおろす格好になりますので、余り遅れのないような対応をしてまいりたいと思います。

○堀田座長
 村山先生。

○村山構成員
 村山です。大変結構な報告ありがとうございました。海外では小児・高齢者が服用しやすいシロップ剤等も出ていますので、ジェネリックを考えるときに剤型というのも加えていただけるとありがたいなと思います。

○堀田座長
 その辺は、この検討会から報告書の内容とは別途でありますけれども、今後、企業等の折衝をしていただきたいと思います。ありがとうございます。
 では、この報告についてはよろしいでしょうか。
 それでは、この報告を承認としたいと思います。
 次に、抗がんワーキングからの御説明です。たくさんありますけれども、よろしくお願いします。

○安藤参考人
 抗がんワーキング座長の安藤と申します。よろしくお願いします。今日は6品目ございますので、なるべく簡潔にプレゼンテーションさせていただきたいと思います。
 まず、資料3−2をごらんください。
 イホスファミドの悪性リンパ腫に対する要望です。今回、イホスファミドに関しては、小児血液学会と小児がん学会から、小児悪性リンパ腫に対しての効能の要望がありました。
 2ページをごらんいただいて、承認状況に関しては、フランス等で悪性リンパ腫に対して承認がなされております。
 6ページから、今までの臨床試験の結果ですけれども、悪性リンパ腫において、主に非ホジキンリンパ腫でありますが、小児と成人で主にファーストラインの化学療法で再発された方に対しての救援療法としてのエビデンスが、臨床試験の結果がかなり多く報告されております。
 22ページから23ページにかけてごらんになっていただくと、教科書では、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫再発例に対しての救援療法としての位置付けについて、重要な薬剤であることが記載されてございます。
 27ページをめくっていただくと、7.公知申請の妥当性のすぐ上にありますように、「社会保険診療報酬支払基金の審査提供事例中に、平成19年9月21日付で、原則として本薬を悪性リンパ腫に対し処方した場合、当該使用事例を審査上認める」と規定されていまして、悪性リンパ腫に関しては、既に本薬は本邦において医療保険上、平成19年から償還されている薬であります。
 次の公知申請の妥当性に関しては、今まで述べましたように、小児及び成人の悪性リンパ腫に対しては、このイホスファミドというのは標準的な治療レジメンの一つとして、今まで行われた臨床試験結果から判断できると考えました。
 安全性に関しても、主に国内と海外の臨床試験で用いられた用量というのは、1回投与量が800mg〜3g体表面積の用量で、投与期間は3〜5日間でおよそ3〜4週間間隔でありました。安全性に関して、骨髄毒性とか出血性膀胱炎等があるけれども、それに関してはマネジメントできるとワーキンググループでは判断いたしました。
 このような安全性と有効性の観点から、今回、小児と成人の悪性リンパ腫の患者に対しては、主に他の抗がん剤との併用でありますが、本薬を用いた国内外の臨床試験の結果から、医薬薬学上、公知と判断いたしました。
 29ページ、効能・効果に関しては、今回、小児の悪性リンパ腫という要望があったものですが、悪性リンパ腫は、小児悪性リンパ腫、成人悪性リンパ腫という疾患概念はないので、今まで行われた臨床試験の結果から、成人と小児を一緒にして悪性リンパ腫といたしました。
 用法・用量に関しては、イホスファミドとして1日0.8g体表面積当たりから3gを3〜5日間連続点滴して、これを1コースとして、白血球等の回復を見て3〜4週間ごとに反復投与する。併用薬等の状態によって、適宜減量する。総投与量は、イホスファミドとして1コース当たり10g体表面積以下で、小児では全治療コースを80g体表面積以下にすると設定いたしました。
 イホスファミドに関しては、以上であります。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、小児も含めたイホスファミドの悪性リンパ腫に対する公知申請の報告について、いかがでしょうか。吉村先生。

○吉村構成員
 吉村です。素人で申しわけないですけれども、悪性リンパ腫は小児も成人も変わりないと言ったときに、小児に対しては用量を変えるようなことは明記されるのでしょうか。

○安藤参考人
 29ページの用法・用量をご覧ください。(2)総投与量はイホスファミドとして1コース10g体表面積以下で、小児では全治療コース80g体表面積以下とするとあり、このような上限が付いているので、小児はこういう用量、成人ではこういう用量と区別しなくていいと判断いたしました。

○吉村構成員
 治療する医師の先生方がそれで十分わかるなら問題ないと思いますが。

○堀田座長
 薬の投与量には結構幅があるんですね。そういう意味では、治療プロトコルによって、多分いろいろドーズ設定があるだろうと思います。
 ほかにいかがでしょうか。イホスファミドは社会保険診療報酬支払基金で、成人の場合は既に保険使用が可能となっている状況ですが、この取り扱いは今後どうなるのですか。薬事承認されるので、そっちの方はもう役割を終えたことになりますか。

○医薬食品局審査管理課
 通知の取り扱いについては、今、担当課がおりませんけれども、実務上、承認された場合も、そのまま保険償還というところについては、特段変更はないということになります。

○堀田座長
 今回、成人の方は、こういうぐあいで既に保険償還されているので、開発要望というか、医療上の必要性の高い適応外薬としての要望はありませんでしたけれども、小児と一括して、このような形で報告させていただくことになったと思います。よろしいでしょうか。
 もう一点は、先ほどの紹介のように出血性膀胱炎を起こす可能性のある薬でありますが、予防薬としてのメスナの取り扱いというのは、同時に使えるようになるという解釈でいいですね。

○医薬食品局審査管理課
 そのような解釈で結構でございます。

○堀田座長
 わかりました。
 ほかによろしいでしょうか。
 もしなければ、その次に参りたいと思います。安藤先生、引き続きよろしくお願いします。

○安藤参考人 では、資料3−3をごらんください。
 パクリタキセルの血管肉腫に対する要望であります。日本皮膚悪性腫瘍学会と臨床腫瘍学会等から、パクリタキセルの血管肉腫に対しての効能の要望が出されています。血管肉腫というのは、御存知のように非常にまれな疾患でありまして、固形がん、いわゆる一般的ながんの約1%が肉腫であります。その肉腫の中の更に5%が血管肉腫という疾患で、血管肉腫はこちらの要望にありますように、皮膚の頭皮から出ることが多くて、皮膚の悪性腫瘍学会から要望が出されております。
 2ページからごらんになっていただくと、欧米4か国の承認状況については、この血管肉腫で承認されている国はございません。
 9ページから、要望内容に係る国内外の公表論文・成績等に関しては、海外における報告で一番大きな報告が、切除不能の血管肉腫30例に対して、本剤パクリタキセル80mg体表面積当たりを週1回投与で、3週投与して1週休むという治療成績が出されております。これは、先ほど出てきた悪性リンパ腫と比べると、疾患が非常にまれなので、この30例でも非常に大きなスタディーであります。この中で、腫瘍縮小効果が認められております。
 あと、国内においても、これは後ろ向き研究でありますが、主に皮膚科領域でありますが、パクリタキセルが使われた研究報告が公表されております。
 血管肉腫というのは、使える薬剤が非常に限られていまして、エイズに関連するカポジ肉腫に対しては、リポゾーマル・ドキソルビシンが効能として国内でも通っているのみであり、従来の肉腫によく使われるアントラサイクリン系抗がん剤は、ほとんど有効性が認められておりません。
 次、10ページから、海外のガイドラインにも一つの候補薬として、このパクリタキセルの週1回投与というのが挙げられております。
 本疾患は、今まで述べてまいりましたような疾患と異なって、非常にまれな疾患で、エビデンスのレベルというのは第?相試験で、一番症例数が多くても30例ぐらいの臨床試験の結果しかございません。非常にまれな疾患で大きな臨床試験が行いにくい上、今まで有効な薬剤がほとんどなかったということ、また、先ほど述べた、海外で行われた30例規模の臨床試験で有効性がある程度認められたということ、さらに、パクリタキセル週1回投与に関しては、乳がんで国内で承認されていまして、安全性に関しては国内で十分に使用経験があるということにより、ワーキンググループとしては、公知申請は妥当だと判断いたしました。
 13ページをごらんいただいて、効能・効果に関しては、血管肉腫と設定することが妥当と判断いたしました。
 また、今回の血管肉腫の用法・用量に関しては、B法と言って、パクリタキセルを1日1回、100mg体表面積を1時間かけて点滴静注、週1回を6週間連続して、少なくとも2週間休薬するという方法でありますが、これは海外の第?相試験では、先ほど述べましたように、パクリタキセルは80mg体表面積で週1回で3週間投与して、1週間休薬する方法が、国内外では主に用いられておりまして、B法の中にこの投与方法が含まれると判断して、血管肉腫に対してはB法を使用するという効能・効果の設定にいたしました。
 以上です。

○堀田座長
 ありがとうございました。非常にまれな血管肉腫に対するパクリタキセルの使用についてでありますが、何か御意見、御質問はございますでしょうか。藤原先生、何か。

○藤原構成員
 ないです。

○堀田座長
 特に問題はないですかね。小規模の試験成績しかないのは、もうやむを得ないということだと思います。横谷先生。

○横谷構成員
 横谷ですけれども、結論に関しては賛成、大変ありがたいというか、この会の大きな意味の趣旨に沿ったもので、このような希少腫瘍・疾患が治療できるようになるということは、恐らくかなりの率で有効だろうという薬が、それほどのエビデンスがなくても適応になる、取得できることは歓迎したいんですけれども。
 ほかの薬剤とのバランスで考えたときに、承認されていないところをクリアーするのに、この薬剤は何をもってクリアーしたか。承認されていない4か国、あるいはこれから6か国、いずれかで承認されていることを前提とした入り口の審査部分があったと思います。そこを超えてきたのは希少なものである。それ以外に、治療法が極めて限られていることと解釈してよろしいんでしょうか。

○堀田座長
 先ほどの臨床試験の成績とガイドラインに記載があるという話でしたけれども、医薬品集には載っていなかったですか。

○安藤参考人
 医薬品集には載っていません。

○堀田座長
 藤原先生、どうぞ。

○藤原構成員
 NCCNのコンペンディアに載っているので。薬事法承認と保険の償還を一々、1対1で考えている国は日本だけです。ほかの国はそんなことは考えていなくて、物としていったん薬事法の承認を得た後の使い方に関しては、臨床試験とか臨床研究のいろいろな進捗に従って柔軟に保険償還を考えているので、アメリカではタキソールはほかの有名ながんについて、最初に通った後の細かい適応追加には一切興味がないのですね。
 ですから、これもほかの効能でタキソールは通っていますけれども、血管肉腫についてはコンペンディアと呼ばれる保険処方の可能薬の一覧に出てくれば、診療実態の場で使えるので、そこが多分ワーキンググループがよりどころにしているところだと思います。

○堀田座長
 毎回こういう議論が出てくるんですが、こういう話になってくると、55年通知の従った審査情報提供事例にしてしまえば、もっと早いのにという感じがしないで
もないです。しかし、この検討会は基本的には薬事承認が必要なものはしていくという立場で検討しています。その場合にに今おっしゃったように、エビデンスのレベルがどうだという話はどうしてもありますが、希少のものについては、患者を救済することにある程度重点を置く必要があるかと思っています。どうぞ、伊藤先生。

○伊藤構成員
 これは保険のところで書いてあるから、これで通ったのかなと私は考えました。要するに、8ページにちゃんと保険上、記載がありますから、それが根拠ではないですか。

○安藤参考人
 NCCNのコンペンディアの中に、血管肉腫に対して有効な薬剤ということで、1項リストアップされているので、それが一番大きな理由です。

○伊藤構成員
 これは、前、それでよろしいという話があったと私は記憶しています。

○横谷構成員
 そのとおりだったと思うのですが、今回の募集の枠組みでそうだったんですけれども、次の募集の保険償還があるかどうかというところでちょっとトーンダウンがあったものですから、確認したかったという意味合いなのです。

○堀田座長
 もし海外での保険償還の事実が確認できないと、検討に値しないという話になるだけであって、保険償還があれば全部通るという話ではないですね。

○伊藤構成員
 今回は、各国のガイドラインも考慮することがもりこまれましたので大分いいんじゃないかなと私自身は思っています。

○堀田座長
 基本的には、国内でガイドラインをしっかりつくっていくということがベースだと思います。よろしいでしょうか。
 では、これについては報告どおりとさせていただきたいと思います。
 それでは、その次、お願いします。

○安藤参考人
 次は、資料3−4をごらんください。
 これも同じくパクリタキセルで、食道がんに対する効能・効果の要望が日本食道学会と日本臨床腫瘍学会から出ています。
 これも2ページ目から、欧米4か国の承認状況というのは、この効能で承認を持っている国はありません。
 8ページから、海外における臨床試験成績で、食道がんに関しては、第?相試験の報告、局所進行の食道がんで化学療法と放射線療法の併用や、再発、遠隔転移のあるような食道がんの治療例の第?相試験があります。
 それから、国内における報告に関しては、ケースシリーズの報告とレトロスペクティブな学会報告が幾つかまとまってあります。
 13ページから、教科書等の記載等に関して、本剤との同効薬でありますドセタキセルと並んで、パクリタキセルも海外の教科書、それから国内のガイドラインに記載されております。
 これは14ページに、本薬はCategory 2Aや2Bで記載されております。
 20ページですが、本薬に関しては、用法・用量は海外の臨床試験成績から、1回投与量が100mg体表面積で週1回投与の報告がほとんどであり、今までの臨床試験成績とか海外のガイドライン等の記載より、本薬パクリタキセルの週1回投与の有効性は認められるとワーキンググループでは判断しております。
 また、この安全性に関しては、国内では乳がんに対して、この用法・用量で承認されておりますので、国内でも投与実績は十分にあると考えました。
 21ページですが、効能・効果に関しては、再発または遠隔転移を有する食道がんということで、用法・用量に関しては、B法、パクリタキセル1回100mg体表面積で週1回投与といたしました。ただし、先ほどお示ししましたように、有効性と安全性に関しては認められると判断されるのですけれども、国内で症例報告レベルのものしかありませんので、今後、承認後に、本薬の有効性を検証する臨床試験が実施されることが望ましいとワーキンググループは判断いたしました。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、食道がんに対するパクリタキセルの報告につきまして御意見いただければと思います。いかがでしょうか。これは、再発例に対する2次治療としているんですね。少しだけコメントをいただければと思いますけれども、15ページの真ん中にブリストル・マイヤーズが2008年12月に食道がんの効能で申請をしたけれども、結局取り下げたという話が書いてあって、これとの関係は少し整理する必要があるかなと思いますが、その点はいかがですか。事務局からでも。

○医薬食品局審査管理課
 基本的には、通常の薬事の申請でございますと、申請主義ということで申請者がパッケージを組んで持ってきたものを評価することになります。この中で、GCPに準拠して、可能な限り国内でのエビデンスをできるだけはっきり持ってきていただくということになっており、ここにもございますように、当時の試験としては、延命効果などの臨床的な有用性の評価が困難ということで、このような判断をさせていただいたということになります。
 その後、特に何か新しいイベントがあったということではないですけれども、この会議の趣旨としては、そういうことを超えて広くエビデンスの状況を把握した上で、使えるものはできるだけ使っていこうという趣旨がございましたので、それに応じて、今回は公知とすることにさせていただきました。
 その上で、ワーキングの方からも御指摘がございますとおり、決して国内のエビデンスが十分ということではないこともあって、第?相比較試験が実施されることが望ましいというコメントもございますので、注意深く使っていただきながら、そういったエビデンスもできる範囲で蓄積を是非お願いしたいと考えております。

○堀田座長
 ありがとうございます。よろしいでしょうか。吉村先生。

○吉村構成員
 吉村です。多分、この会議の最初のころだと思うのですけれども、エビデンスとして出すデータのレベルが、従来の承認審査のレベルと違ってくるということであるならば、どういうふうに違ったということをはっきりしなければいけないのと。それから、それを今後の承認審査のときに、こういう特別な場合ではなくて、一般のところに入れるのかどうかということが問題になるんじゃないかと思うのですが。

○医薬食品局審査管理課
 御指摘の点は、事前評価の報告書などがありますので、そこである程度整理できるところは整理してまいりたいと思います。
 あと、今回のような事例が今後どういうふうに本来の審査の方に影響するのか、なかなか難しい質問で、今後、審査体制が充実していく中で、どういった格好でエビデンスにプラスして、周辺の状況を判断していくかということも、宿題とさせていただければと思います。

○堀田座長
 藤原先生。

○藤原構成員
 今の件で、別に現行の承認審査の基準とそごがあるということは、私は思っていません。私、日本がん治療学会のメンバーとして、現行の抗悪性腫瘍評価ガイドラインを作成したときに、第?相試験を求めるのは5大がんまで。それ以外のがんについては、第?相試験を必ずしも実施する必要はないと記載しております。承認の判断の基準としても、別にこれが?相試験で医療上の有効性があるからとして、薬事法の承認をしたとしても、それは別にそごはないと思います。
 だから、PMDAが?相試験でサロゲード・エンドポントじゃなくて、もっとハードなエンドポイントを要求していること自体が、抗悪性腫瘍ガイドライン評価基準を超えた要求をしているように私は思います。

○堀田座長
 この辺は、今後PMDAの中でも、ガイドラインをどう準用するかというところで、またお考えいただきたいと思います。よろしいでしょうか。
 それでは、この件につきましても特に御異存がないようでありますで、報告を了承したいと思います。
 その次、お願いします。

○安藤参考人
 今度もパクリタキセルでございます。パクリタキセルの頭頸部がんに対する効能です。日本耳鼻咽喉科学会と日本臨床腫瘍学会から要望が出されております。
 これに関しては、欧米4か国の承認状況については、この効能で承認されている国は現在ございません。
 8ページ以降、臨床試験成績に関しては、頭頸部がんに関しては、先ほどの食道がんと比べて第?相試験がありまして、従来のシスプラチンと5-FUと、それからシスプラチンと本薬、パクリタキセルの併用の比較試験等が9ページから10ページ、局所進行例と、再発または遠隔転移を有する症例に対してありまして、有効性が認められております。
 12ページからは、教科書等への記載状況に関しては、教科書と学会のガイドラインに記載されております。
 13ページから、国内での開発状況に関しては、進行・再発例に関して第?相試験が2つ存在しております。
 以上の結果から、国内の第?相試験とか海外の第?相試験の結果から、本薬の有効性が認められて、安全性に関しても十分にマネジメントできるとワーキンググループは判断いたしました。
 19ページの効能・効果に関しては、今までのいろいろな臨床試験の結果から、再発または遠隔転移を有する頭頸部がんということで、用法・用量に関しても、今までの臨床試験成績から、本薬は1回100mg体表面積の投与が妥当と判断いたしました。
 以上から、先ほどの食道がんとは少し異なって、エビデンスレベルがもう少し高くて、十分に有効性及び安全性に関して、国内外で判断できるとワーキンググループは考えました。
 以上です。

○堀田座長
 ありがとうございました。今の報告では、食道がんよりはもう少しエビデンスレベルが高いのではないかということでしたが、同じように、先ほども議論しました企業からの開発申請が10年4月に取り下げにはなっていますが、これは先ほどの議論と同じですので、特にここには触れなくてもいいかなと思います。
 それ以外のことで何か御質問や御意見ありますでしょうか。よろしいですか。
 特になければ、このパクリタキセルの頭頸部がんに対しても、ワーキンググループの報告を了承したいと思います。
 それでは、続きますね。よろしくお願いします。

○安藤参考人
 次もパクリタキセルでありまして、パクリタキセルの子宮頸がんに対する効能・効果の要望が日本産婦人科学会と日本婦人科腫瘍学会から出ております。
 これに関しても、パクリタキセルの子宮頸がんに関しては、効能が承認されている国はございません。
 9ページからですが、この薬剤は、子宮頸がんに対して第?相試験がありまして、有効性というのが十分に評価されております。第?相試験が2本あります。
 国内では、10ページですが、進行期の?b期と、再発した子宮頸がん患者を対象として、1回投与量135 mg体表面積の24時間点滴とシスプラチンの併用を対照群として、カルボプラチンと本薬との併用の非劣性の検証を目的とした国内第?相試験が現在進行中であります。
 また、国内では多がん種でシスプラチンとの併用で、このパクリタキセル135mg体表面積の24時間持続点滴静注の使用経験が幾つか報告されております。
 下の方へ行っていただくと、教科書等への標準的な治療としての記載状況に関しては、シスプラチンとの併用で有効であるということが明記されております。
 11ページの本邦での開発状況に関しては、国内で進行もしくは再発の子宮頸がんを対象として、第?相試験、パクリタキセル1回投与量135mg体表面積当たりの24時間点滴を用いた治験が、大規模な臨床試験が動いて、そこで今のところ、安全性上、問題になるようなことはないと聞いております。ほかに、パクリタキセルの24時間点滴に関しては、国内で卵巣がんの患者に対しての第?相試験結果があります。
 このようなことから、有効性に関しては、海外の臨床試験結果から十分に認められておりまして、国内でも今、大規模な第?相試験が動いていて、それが今、安全性上、問題になることは特に起こっていないということと、他がん種で24時間点滴投与の第?相臨床試験の結果から、安全性に関しても十分にワーキンググループはマネジメントできると判断いたしました。
 15ページで、効能・効果に関しては、進行または再発の子宮頸がんと設定することが妥当と判断いたしました。
 次の(2)用法・用量に関しては、子宮頸がんに関しては、シスプラチンとの併用においてD法。通常、成人には、パクリタキセルとして1日1回135mg体表面積当たりを24時間かけて点滴静注して、少なくとも3週間、休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。投与量は、患者の状態により適宜減量する。
 また、投与時の注意事項として、結晶析出の問題がありますので、D法、24時間投与では、12時間ごとに2回にわけて調剤することを明記しております。
 以上であります。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、子宮頸がんに対するパクリタキセルのワーキンググループの報告に何か御意見、御質問ありますでしょうか。よろしいでしょうか。もともと子宮体がんは承認されているのですね。

○安藤参考人
 はい。

○堀田座長
 体がんと頸がんは、治療ストラテジは違うんですか。

○安藤参考人
 使われる薬剤はほとんど同じで、体がんの場合は、パクリタキセルは3週投与が使われていて、頸がんは、先ほど海外のアメリカで行われた臨床試験結果から、シスプラチンとの併用で135mg体表面積当たりを24時間投与。これがすべての臨床試験のリファレンスアームになっています。

○堀田座長
 わかりました。子宮がんという一くくりでは、治療体系をまとめるわけにはいかぬという話ですね。使い方が違うという話だと思います。よろしいでしょうか。
 特に御異議がなければ、これも了解としたいと思います。
 それでは、最後になりますが、卵巣がんにつきましてよろしくお願いします。

○安藤参考人
 資料3−7をごらんください。
 これもパクリタキセルでありまして、卵巣がん週1回投与法です。今まで卵巣がんに対しては、3週1回投与法が国内で承認されておりまして、週1回投与法が日本臨床腫瘍学会と婦人科悪性腫瘍化学療法研究機構等から要望が寄せられております。
 パクリタキセルに関しては、卵巣がんに対しては、米国を初め、多くの国でこの効能で承認が得られております。
 9ページで、従来は卵巣がんに対しては、カルボプラチン3週1回投与との併用で、1回投与量が175mg体表面積で3週1回投与が、標準的に用いられてきたけれども、今回、国内で行われた第?相試験の結果、11ページ、国内のパクリタキセルは3週1回、カルボプラチン3週1回が標準的治療として、カルボプラチンが3週1回の、パクリタキセルが1回投与量が80 mg体表面積で週1回投与、これはDose-dense療法と呼ばれますが、この比較試験が行われて、腫瘍縮小効果と病気が増悪するまでの期間とが有意にすぐれていたという結果が出されました。
 この結果をもって、この試験に関しては、12ページから、教科書等では、国内の試験の追試が今、海外で行われているところで、それから海外のガイドラインには、パクリタキセルの週1回投与というのは、白金製剤耐性となって、サルベージとしては記載されております。
 それから、日本のガイドライン、日本婦人科腫瘍学会の2010年に出された卵巣がん治療ガイドラインの中には、有効性が示されている治療として、本剤の週1回投与というのが記載されております。
 それで、安全性に関しては、14ページで、カルボプラチンとの併用下で本薬を週1回投与しますと、3週1回と比べて、貧血を初めとした血液毒性が強くなるので、適宜、休薬等をしっかりしていく必要があると考えています。骨髄毒性をきちんと評価して、適宜休薬等がなされるのであれば、十分に安全に用いることができるとワーキンググループでは判断いたしました。
 以上から、国内で行われた第?相試験の結果から、卵巣がんに対してのパクリタキセル週1回投与は、公知申請は妥当だと判断いたしました。
 15ページで、効能・効果に関しては、卵巣がんで、用法・用量に関しては、卵巣がんには、3週に1回投与のA法又はカルボプラチンとの併用でC法を使用する。C法は、通常、成人には、パクリタキセルを1回、80mg体表面積当たりを1時間かけて点滴静注して、週1回、3週連続投与する。これを1クールとして投与を繰り返すという用法に設定が妥当だと判断いたしました。
 以上であります。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、パクリタキセルの卵巣がんに対する公知申請の妥当性についてですが、これは適応症ではなくて、用法の追加という形ですね。いかがでしょうか。これまで、A法は既に承認されている方法ですね。新たにC法、1週1回の投与が妥当かどうかというお話です。いかがでしょうか。今日は、婦人科の落合先生がいないのでコメントをいただきにくいのですが、そのほかいかがでしょうか。藤原先生、中川先生、何かコメント、よろしいですか。よろしいでしょうか。
 特になければ、これも了承としたいと思います。
 それでは、パクリタキセルはここまでにいたしまして、その次の新しいものですが、メナテトレノンです。これは、中村先生に御紹介いただきます。よろしくお願いします。

○中村参考人
 資料3−8、メナテトレノンの公知申請の該当性に係る報告書についてでございます。
 1ページでございますが、日本未熟児新生児学会から新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症に対する予防の効能・効果を追加する要望書が提出されています。
 飛びまして、18ページ、(3)要望内容に係る公知申請の妥当性についてでございますが、ビタミンK1製剤について、英国、ドイツ、フランスで新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症に対する予防で、筋肉内注射及び経口投与が承認されております。また、米国で新生児のビタミンK欠乏性出血症に対する予防で、筋肉内注射投与が承認されております。
 小児薬物療法の標準的教科書においては、推奨投与量の記載に違いはあるものの、ビタミンK投与の有用性について記載があり、海外のガイドラインでは、予防対策として推奨されております。更に、海外では、無作為化比較試験や大規模調査等が実施されており、新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症に対する本剤の有効性について、一定のエビデンスが示されていると判断いたしました。
 国内では、1978年から90年までに実施された乳児ビタミンK欠乏性出血症に関する全国調査、及び2011年に日本産婦人科医会にて実施された使用実態調査において、ビタミンK2製剤である本剤が広く投与されていることが示されております。また、1980年代から本剤の経口投与が広く普及しておりますが、現在まで、特に安全性上の問題は報告されておりません。
 以上を踏まえて、本剤の新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症の予防に対する有効性及び安全性は、医学薬学上、公知であると判断いたしました。
 なお、国内外のビタミンK製剤は、海外がK1、国内がK2という違いがありますが、国内の低プロトロンビン血症を有する新生児、及びワルファリン投与により低プロトロンビン血症を誘発させた健康成人における合同論文によると、K2とK1の経口投与による凝固パラメータへの改善効果及び出血抑制効果などの結果に大きな差はありません。
 19ページでございますが、(2)本剤の用法・用量についてです。
 海外諸国におけるビタミンK製剤の承認用法・用量は同一ではないものの、これらの用法・用量の範囲内で認められるビタミンK製剤の有効性及び安全性に臨床的な差はないものと考えられました。
 一方、国内においては、旧厚生省研究班により、1989年にビタミンK欠乏性出血症の予防対策として、ビタミンK2製剤の出生直後、生後1週間及び生後1か月後の計3回投与することが推奨されています。また、2011年に日本産婦人科医会が実施した使用実態調査においても、本剤の投与方法は主に3回投与でございました。
 以上を踏まえて、本剤の用法・用量は、現在、本邦において広く普及しており、有効性及び安全性が確認されている投与方法である、通常出生後、哺乳が確立したことを確かめてから1回1ml、メナテトレノンとして2mgを経口投与する。その後、2回目として、生後1週間または産科退院時のいずれか早い時期、3回目として生後1か月にそれぞれ1回1mlを経口投与すると設定することが妥当と考えました。
 なお、要望された用法・用量であります1回1mlを出生後3か月まで週1回経口投与してもよいとの使用法については、国内外においてコンセンサスが得られているとまでは言いがたいものの、母乳栄養の状況等からビタミンK欠乏が想定される一部症例では、出生後1か月を超えて投与を継続することが必要となる可能性が否定できません。そのため、そのような症例については、生後3か月まで週1回投与を考慮するなど、適切に対応をする必要がある旨、添付文書において注意喚起すべきだと考えます。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 これにつきましては、何か御意見はありますか。白幡先生、お願いします。

○白幡構成員
 白幡ですけれども、「1回1mlを出生後3か月まで週1回経口投与してもよい」ということが削除された件について、経緯を述べたいと思いますけれども、この件を委員の先生方に御理解いただくために、手短に背景をお話させていただきたいと思います。
 もう一つ、私はガイドラインの作成に関わっていますので、広い意味ではCOIに抵触するのかもしれませんけれども、少なくともこの会議に規定されたCOIに全く抵触していないことをお断りしておきます。
 乳児のビタミンK欠乏性出血症というのは、8割以上が頭蓋内出血を起こすということで、大変予後が悪い病気です。そこで、先ほど中村先生のお話もありましたように、出生直後と産科退院時、検診の3回、ビタミンKを投与する。医療機関でこれが20年以上前から行われて、結果としてこの状況が10分の1まで減っています。
 ただ、3回投与されたにもかかわらず、乳児のビタミンK欠乏性出血症で頭蓋内出血を起こすケースがあるということが、全国調査でも出生10万体で0.2〜0.3ぐらいですけれども、あるということで、日本小児科学会から新しいガイドラインを検討するように依頼されたわけです。
 ただ、もともと頻度が低いと言いますか、先ほど希少疾患という話がありましたけれども、罹患率を考えると、これよりもすぐれた方法をコントロールスタディーで証明することは現実的に不可能ですので、先ほど中村先生もお話があったように、EUではいろいろな形でビタミンKが投与されて、乳児のビタミンK欠乏性出血性の予防が図られているということで、こういった成績を疫学的に調査してみました。
 そうしますと、例えばドイツでは、日本と同じように3回投与されて、320万人を対照とした調査で、出生10万当たり0.44人発生した。一方、デンマークでは、これはちょっと人数が少ないんですけれども、40万人、7年間試験投与されて全例調査をして、その中から1例も発生がなかったということ。ただ、信頼度を計算すると、有意差という点は出ていないんですけれども、40万人で一人も出なかったということで、こういったことから、我が国でも3か月まで週1回投与することによって、乳児のビタミンK欠乏性出血症の犠牲者を限りなくゼロに近付けることができるのではないかと考えました。
 ただ、問題は、今まで日本ではビタミンKは50ccのビン製剤しかありませんで、小分けすると光で分解してしまって持ち帰れないということがあったので、個別包装製剤でないと週1回、自宅投与できないものですから、これは製薬企業にお願いして、今年2月に発売されております。
 そういったことを前提にした新しいガイドラインでは、3回の投与に加えて選択肢として、合計3回の投与では発症の報告があるので、このような症例の発症を予防するため、出生後3か月までビタミンKを週1回投与する方法もあるということを明記したわけです。
 このことと連動するわけですけれども、日本未熟児新生児学会から、メテナトレノン、ビタミンKの効能追加の要望書の中に、1回1mlを出生後3か月まで週1回投与できることを選択肢として加えて要望を出したわけです。残念ながら、今の説明で削除されてしまっているということで。
 実は私の方で、あらかじめこの件で厚労省から相談を受けまして、それに対して、是非復活してほしいということを求めたんですけれども、その返事の中で、我が国では使用実態がないので難しいというのが返ってきたんです。もともと個別包装製剤がなかったので、使用実態はとりようがないんですね。この検討会議の趣旨は、使用実態があればいいんですけれども、例えば適応症がないとか剤型がないとか、あるいは適応外ということで、我が国では使用実態がない薬についても、欧米等での状況を踏まえて承認していく。
 この会議のプロセスを私はそのようにとらえているものですから、この返事を見ると検討会議の基本的なコンセプトが否定されているような感じがいたします。
 以上の理由で、ちょっと話が長くなりましたけれども、是非ここのところは復活させていただきたいとお願いします。

○堀田座長
 メナテトレノンに関してそういう御意見がありますが、ワーキンググループもしくは事務局の方から説明はありますか。

○医薬食品局審査管理課
 適宜、ワーキングの方から補足いただきたいと思いますが、まず事務局の方からご説明させていただきます。
 資料の19ページをごらんいただければと思います。まだ、添付文書においてどのような格好で情報提供するかということを明示しておりませんので、大変申しわけないんですけれども、検討の中でも、必要な症例に関しては、1か月を超えて必要なケースがあって、そういう場合には、先生が御指摘されたようなものについても適切に対応する必要がある旨、添付文書において注意喚起するべきとなっております。
 今回、用法・用量としては、今、書いてあるように、現行広く行われているものを書かせていただきますけれども、添付文書の中に、例えば用法・用量に関連する使用上の注意といったところ。そのほかにも一般的な注意をするところがございますので、現行では、まずそういったものが個別に必要な方々について、そういうものもできますよということについては、情報提供させていただきたいと思っております。
 この点については、先生に今、御指摘いただいたガイドラインの中にも、この3か月、週1回投与というのは、本文ではなくて留意点というところにございますので、それと余り齟齬のないような格好にさせていただければと思います。
 あと、先生から、この会議の趣旨ということで御指摘をいただきました。先ほど御指摘のあったように、小分け製剤が2月に発売されたということで、これまでそういう製剤がなかったことに対して、必要性を掘り起こして企業に対応いただくという意味では、一定の役割を果たさせていただいたのかなと思います。
 一方で、この会議に2つの役割がございまして、医療上の必要性を評価して、開発を要請する。この結果、先ほど申し上げた小分けの製剤も出てきたというところがあると思うんですけれども、今度はその先に承認申請に持っていく形として、公知申請と、それから企業に治験をしていただくというお話があります。公知申請ということになりますと、ある程度日本でも使用実態がある。そして、海外のエビデンスの状況。
 これは、先ほどがんのお話もありましたけれども、国内の患者数などを踏まえて、必ずしもすべての薬が同じエビデンスの高さということではありませんけれども、それぞれの状況に応じた実態、それから、エビデンスの状況を見て、評価させていただくということがございまして、今回は事務局の方から御説明させていただいた使用実態というのは、公知としてどうかということになりますと、用法・用量は現時点ではまだ少し早い。
 ただ、必要なものについて、添付文書上はできますということの情報提供をさせていただければということで、今回、こういう形で整理させていただいたということでございます。
 ワーキングの方から何か補足があれば。

○中村参考人
 いえ、特に。

○堀田座長
 白幡先生。

○白幡構成員
 40万人に1人も出ていなくて、エビデンスとしては成立しないというレベルの話なんですね。そうしますと、ほとんどの臨床医が添付文書を隅から隅まで見るわけじゃないですね。こういった方法があるということを目に付くところにと言いますか、目立つところに入れてもらうということが、かなり大きな意味があると思って、あえてここへ復活させてほしいと申し上げたのです。

○医薬食品局審査管理課
 目に付くようなところということで言いますと、添付文書、先ほど申し上げましたとおり、用法・用量のすぐ下に注意書きを設けることもありますので、そういった工夫の中で、先生御指摘のように、後ろの方に小さく書いてあってもわからないというのはそういうことだと思いますので、記載の工夫を少しさせていただければと思います。

○白幡構成員
 それから、この表現ですと、いかにも特殊なケースには必要という書き方になっているんですけれども、それを私は専門家の立場で簡単に区別することはできませんので、書き方としては、もし入れるとしても、この要望書にあるような文書にとどめていただきたいと思います。

○医薬食品局審査管理課
 その辺り、また審査の事前評価報告書の辺りで整理させていただければと思います。

○堀田座長
 いろいろ御意見もありますし、言いたいことはお聞きしたところでありますが、3か月までというのを効能・効果にそのまま書き込むのが適切かというところでは、ガイドラインも本文ではなくて留意点というニュアンスになっているという話であれば、報告書の形で今回は整理させていただいて、実際の添付文書の書き方等の段階でまた御意見いただければと思います。

○伊藤構成員
 1点だけいいですか。19ページの「海外においても充分なコンセンサスが得られておらず」というのが気になるんです。フランスでは、そのような投与をされているんですから、これはちょっと書き過ぎではないかと思います。
 実態でも、聞いたところによりますと、フランスではきちんと投与されていますから、ミルクになるまでは週1回の投与というのがありますし、フランスも添付文書になっておりますから、これは「海外においても」というのは書き過ぎではないかという気がします。エビデンスならわかるんですけれども、コンセンサスが得られずと書いてあるのは問題があると思います。

○医薬食品局審査管理課
 記載ぶりにつきましては、また検討させていただきます。

○堀田座長
 岩田先生。

○岩田構成員
 1つ確認させていただきたいです。
 効能・効果の用法・用量上は、こういった形で整理したとして、添付文書上で生後1か月を超えても投与できる場合もあるということは、1か月を超えて投与することが認められると理解してよろしいんでしょうか。

○医薬食品局審査管理課
 必要な場合において、特に否定されるものではないという情報提供をさせていただきたいと思います。

○堀田座長
 よろしいでしょうか。微妙なところですけれども、よろしくお願いいたします。報告書としては、こういう形でまとめさせていただいて、今後、実際の書きぶりをどのようにするかというところで、またよろしくお願いいたします。
 最後になりますが、アンピシリンナトリウムの小児適応追加であります。これも中村先生ですね。よろしくお願いします。

○中村参考人
 続きまして、資料3−9、アンピシリンナトリウムの報告書でございます。
 1ページでございますが、今回、社団法人日本感染症学会より、アンピシリンナトリウムの新生児を含む小児に対する適応追加について要望が提出されておりました。
 また、備考の欄に記載しましたとおり、今回の要望内容を受けて調査しました結果、分離頻度は低いのですが、小児の細菌性髄膜炎及び敗血症の原因菌としてListeria momocytogenesが報告されており、国内でリステリア菌による髄膜炎の治療において本剤投与例が報告されていること、海外では、本剤の適応としてリステリア菌が承認されていること、国内外の各種ガイドライン等においても、リステリア菌に対して本剤は有効とされ、本剤を含めた併用療法が推奨されていることから、リステリア菌の適応菌種への追加もあわせて検討いたしました。
 本剤は、2ページ以降の3.欧米4か国の承認状況等についての項に記載されておりますとおり、海外においては既に小児適応が承認されております。
 その後、6ページ〜33ページにかなり詳しい情報をまとめておりますけれども、国内外の文献調査の結果、国内外において、小児を対象とした臨床試験報告があり、本剤の有用性、安全性が確認されていること。教科書や国内外の各種ガイドラインにおいて、本剤が治療薬として推奨されていること等から、小児に対する治療法として確立されたものであり、臨床現場においても使用実態が蓄積されているものと判断いたしました。
 以上より、本剤の小児適応追加に関する有効性及び安全性については、医学薬学上、公知であると判断いたしました。
 36ページでございますが、効能・効果につきましては、今回の要望内容である小児適応追加にあわせ、適応菌種にリステリア・モノサイトゲネスを追加することが適切であると判断いたしました。
 37ページ以降、用法・用量ですけれども、国内外の各種ガイドライン、教科書より文献に記載された用法・用量を比較した結果、小児においては1日200mg/kgを臨床推奨用量の上限とし、1日100mg/kgを含めて推奨しているものが多く、髄膜炎、心内膜炎、または重症感染症では高用量の1日300〜400mg/kgの記載または推奨しているものが多かったこと、その際、投与回数は3〜4回に分けてというものを推奨しているものが多かったことから、アンピシリンとして、通常、小児へは1日100〜200mg/kgを3〜4回に分けて、日局生理食塩液または日局ブドウ糖注射液に溶解し、静脈内注射または点滴静注する。なお、症状、病態に応じて適宜上限とするが、投与量の上限は1日400mg/kgまでとすることが適切と判断いたしました。
 次に、新生児についてですけれども、用法・用量では、1日100mg/kgを記載または推奨している例が多かったことから、アンピシリンとして通常、新生児には1日100〜400mg/kgを2〜4回に分けて日局生理食塩液またはブドウ糖注射液に溶解し、静脈内注射または点滴静注することが適切と判断いたしました。
 34〜41ページに記載されておりますとおり、国内外の使用経験及び臨床試験成績、検討などに基づき、設定した用法・用量における有効性は期待でき、また小児及び新生児において報告されている副作用は、成人で報告されている副作用とほぼ同様であることを確認しております。
 また、小児及び新生児で要望を受けております投与方法は、静脈内注射のみですけれども、臨床現場では、実際には静脈内注射に加えて点滴静注がされております。また、国内外で点滴静注が用いられている文献報告がありますし、臨床現場で必要であるということで、それから薬物動態等のシミュレーション等も試みておりますけれども、特に大きい差はないだろうということで、点滴静注についても小児及び新生児における本剤の投与方法の選択肢の一つとして記載することは適切であると判断いたしました。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、この報告に御意見をいただきたいと思います。岩田先生、岡部先生、何かありませんか。

○岩田構成員
 今まで正式に、この薬剤では小児に用法・用量が認められなかったこと自体、大変おかしなことであったわけで、まさにこの検討会の成果として、こういった形で出てきたことは非常に評価できることだと思います。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 岡部先生。

○岡部構成員
 私も、実際に古くから臨床の現場で使われているものが、きちんとオーソライズされるというのは大変結構だと思います。

○堀田座長
 やっとというのが実感ですかね。大変いいことで、別にこれに異論のある方はないんじゃないかと思いますが、よろしいでしょうか。
 それでは、これも報告どおりとさせていただきます。
 これで公知申請に係る妥当性の評価を終了させていただきまして、その次に参りたいと思います。今度は資料4−1に入りますけれども、事務局の方から御説明いただけますか。

○医薬食品局審査管理課
 資料4−1、4−2でございます。大分時間も押しておりますので、簡潔に説明させていただきます。
 資料4−1も4−2も、今回、新たに報告する箇所は、網かけで示しております。本日の検討状況と、前回の会議で公知申請が妥当と判断されたものにつきまして、これらすべて無事に企業から申請がなされておりますので、その状況が反映されております。それ以外には特記事項はございませんので、よろしくお願いいたします。
 以上です。

○堀田座長
 何か御意見はよろしいでしょうか。適切に進捗しているということの評価でよろしいでしょうか。ワーキングの先生から、特別ないですか。
それでは、その次に資料5−1がございます。企業から提出された工程表について、御説明をお願いいたします。

○医政局研究開発振興課治験推進室長
 それでは、研究開発振興課から「企業から提出された開発工程表」について御説明させていただきます。
 資料5−1をごらんください。
 これは、企業から提出された開発工程表の提出状況及び評価基準についてでございますが、まず提出状況につきましては、これまで提出されておりました開発工程表189件につきまして、企業より8月23日現在の更新版が提出されております。未提出の企業はございません。
 次の評価基準につきましては、前回の本検討会議におきまして御了承いただいたものでございます。今回、この評価基準に基づきまして、次の資料5−2で詳細に説明させていただきます。
 資料5−2をごらんください。
 評価基準に基づきまして、カテゴリーごとにまとめた表をつくってございます。カテゴリーごとに順番に説明させていただきます。
 まず5ページですが、a−0.承認済みのもの、44件ございます。
 それから、12ページからがa−1.承認申請済みのもの、31件でございますが、これらにつきましては、適切に開発したものと評価させていただきたいと思います。
 続きまして、16ページからでございますが、a−2.治験計画届提出済みのもの、50件ございます。前回の本検討会議におきまして、治験計画届が提出済みのものに関しても、適切に開発を行っているかどうか、改めて評価することになりました。
 要望番号5番、ノーベルファーマの5−アミノレブリン酸塩酸塩以外のものに関しましては、開発工程表より治験が計画どおり進んでいるということで、適切に開発を行っているものと評価したいと思っております。また、この5−アミノレブリン酸塩酸塩に関しましては、計画から遅れておりますが、被験者のエントリーに時間がかかったという事情もございますので、こちらに関しても適切に開発を行っているものとして評価したいと存じます。
 続きまして、22ページでございますが、b.の半年以内にワーキンググループで公知申請が可能とされたもの、これは今回1件でございますが、適切に開発が行われているものと評価したいと思います。
 それから、23ページのc.でございますが、公知申請を計画していたが、ワーキンググループで臨床試験の実施等が必要とされたもの、今回はゼロ件でございます。
 それから、24ページのd.半年以内に公知申請を予定しているが、ワーキンググループで検討中のもの、2件ございます。これらにつきましては、ワーキンググループの結論が出るまで評価を保留とさせていただきたいと思います。
 次に、25ページのe.半年後以降に公知申請を予定するもの、23件ございますが、これらにつきましては、個別品目ごとに評価を行うこととされております。
 これらのうち、まず25ページの要望番号318番、サンノーバのメナテトレノン、それから26ページから27ページにかけてですが、要望番号46番のイホスファミド、次のページに参りまして、要望番号43番のアンピシリンナトリウム、要望番号218番から要望番号222番までのパクリタキセルに関しましては、本日の検討会議の議題1で公知申請が可能とされたものでございます。
 これらは、開発要請から半年以上経過してございますけれども、その間、使用実態調査を行っていたり、あるいはワーキンググループでの検討期間も考慮いたしまして、開発を適切に行ったものと評価したいと思います。
 そのほかの15件に関しましては、現在、使用実態調査を実施中あるいはワーキンググループで検討中ということでございますので、今回は評価を保留とさせていただきたいと思います。
 続きまして、29ページでございます。f.の1年以内に治験計画届を提出するもの、18件ございますけれども、いずれも適切に開発計画を立てたものと評価したいと思います。
 次に、32ページでございます。g.のその他ということで、20件ございますが、これは個別品目ごとに評価を行うこととされております。
 前回から変更があったものでございますが、まず32ページの要望番号53番、MSDのペグインターフェロンα-2bに関しましては、前回の本検討会議におきましては、ペグではないインターフェロンα-2bから本成分への要請品目の変更をお認めいただきましたので、2011年、本年7月20日に開発要請の変更を行っております。開発要請品目の変更から1年以内に治験届を提出する予定でございますので、適切に開発を行っているものと評価したいと思います。
 それから、34ページの要望番号277番、中外製薬のべバシズマブに関しましては、国際共同臨床試験の解析結果を踏まえて承認申請予定ということでございますので、評価保留とさせていただきたいと思います。
 その他のものに関しましては、前回から評価に係る変更はございません。
 33ページの要望番号237及び34ページの要望番号265に関しましては、適切に開発を行っていると評価しておりまして、その他のものに関しては、評価保留とさせていただきたいと思います。
 以上、評価を行ったものに関しましては、すべて開発要請に対して適切に対応していると評価いたしまして、また評価保留のものに関しましては、引き続き経過を見守ることといたしたいと思います。
 続きまして、資料6をごらんください。開発企業の募集を行った品目の8月31日時点の状況についての表でございます。
 19品目ございますけれども、すべてにつきまして開発を行うということで申し出がございました。前回からの変更点といたしましては、11番のモルヒネ塩酸塩水和物について、前回、企業が決まっておりませんでしたが、新たに開発の意思の申し出があったということ。それから、7番のデクスラゾキサンにつきまして、開発を申し出た企業の企業名が公表されました。キッセイ薬品工業でございます。この2品目について変更がございました。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。ここで評価をして開発要請したものが、あと、どのように進捗していくかということの出口がどうなったかというのが、我々としては気にもなることです。中医協でもそこが評価されるんじゃないかと思いますので、この辺りは私どもとして注目して見ていきたいと思っております。
 何か御意見、御質問ございますでしょうか。どうぞ。

○伊藤構成員
 資料6の品目なんですけれども、このところで先天代謝異常症や急激に進行する疾患は早く使えないと、子どもが致死的になりますから、それをできるだけ早く対応していただくようによろしくお願いいたします。

○堀田座長
 そのように企業の方にお伝え願いますように、よろしくお願いします。
 そのほかいかがですか。よろしいでしょうか。
 そうしますと、以上で本日の検討議題は終了でありますけれども、今後の問題につきまして、特に今、2回目の募集をしていますし、その状況とか、その他につきまして事務局からよろしくお願いします。

○医薬食品局審査管理課
 事務局でございます。第2回要望募集の進捗でございますけれども、8月2日から募集を開始しておりまして、今月30日までが募集期間でございます。これにつきましては、また次回以降、状況を説明したいと思っております。
 次回検討会議につきましては、12月中の開催を予定しておりまして、また別途、調整させていただきたいと思います。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 そのほか、吉村先生、どうぞ。

○吉村構成員
 ちょっと気になっているのは、今、ワーキンググループの皆さんは物すごいマターを扱っている。それから、我々の方も結構いろいろ議論している。実際にやっていることは何かというと、ある意味承認条件の緩和をやっているんだろうと思うんですね。つまり、従来承認されていなかったものが承認されるようになったわけですから。
 それが本当によかったかということは、定量的にでも何らか確認することが欲しいと思います。すぐは無理ですけれども、2年後ぐらいでもいいんですけれども、例えばどういう患者がどういうふうに助かったかとか、経済的にどういう人が利益を得たかとか、そういう確認の作業をどこかでされないと、単純に圧力のあったところで承認があったということになったのでは目も当てられないので、何らかの意味で、これは非常に合理的でよいことをやったんだということをはっきりしてほしいんですね。
 だから、それをどういうふうにしてやるかということについて、もし何か方策みたいなものがあったら教えてください。

○医薬食品局審査管理課
 ありがとうございます。何らか、取組みの成果をという御趣旨かと思います。もともと、企業がなかなか開発のしづらい、非常に患者さんが少なかったり、今、代謝のお話もありましたけれども、そういうところのニーズを拾い上げてエビデンスを整理していただくということで、必要な患者さんに届いていることだろうと思っているんですが、先生御指摘のような、何か定量的なうまい指標があるかどうか、ちょっとにわかには思い付きませんが、また御意見をいただきながら考えてまいりたいと思います。

○堀田座長
 そのほか、全般的な御意見でも。よろしいでしょうか。これは、たしか2年の経過で中医協で評価することになっているかと思うんですが、そろそろその時期が来ていますよね。それは、何か具体的にアクションはあるんでしょうか。

○医薬食品局審査管理課
 済みません、今、担当部署の者がおりませんので、明示的には申し上げられません。また、そういうところで出てきたようなお話で、こちらの会議にフィードバックさせていただくようなものがあれば、12月にでも御紹介させていただければと思います。

○堀田座長
 ありがとうございます。よろしいでしょうか。
 それでは、大変長い間、どうもありがとうございました。本日はこれで終了します。


<照会先>

厚生労働省医政局研究開発振興課
厚生労働省医薬食品局審査管理課

03−5253−1111(内線 4163、4221)

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