2011年4月18日　第７回　医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　速記録

○出席者

○議事

○成田審査管理課長
　それでは、先生方がおそろいになりましたので、お願いいたします。

○座長
　それでは、定刻になりましたので、ただいまより第７回「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」を開催いたします。
　なお、前回は11月で、久方ぶりでございます。３月17日に第７回を予定したのでありますが、震災直後で、先生方、大変対応にお忙しい、また、行政的にもそうでありましたし、交通機関等の問題があって延期をさせていただいて、本日になったという経緯でございます。
　震災に関しましては、それぞれのお立場で御対応いただいているところと存じます。私も先週末に現地、岩手県の山田町というところに入り、対応してまいりました。これからは、息の長い医療的な支援が必要だと実感して帰ったところでございます。
　本日は、このような状況で開催しまましたけれども、一方では、ドラッグラグを解消していくという日常活動も大変重要な時期でございますので、皆様の御協力を得て進めてまいりたいと思います。
　なお、今日は、２回分ということもあって、３時間を予定をさせていただいております。途中で御退席なられる方もあるかもしれませんが、是非、積極的に御発言いただきたいと思います。
　それでは、本日の出席委員、それから配付資料の確認を事務局からお願いいたします。

○事務局
　それでは、カメラ撮影については、ここまでで終了でお願いいたします。
（報道関係者退室）

○事務局　それでは、まず、本日の構成員の先生方の出欠状況について、御報告をいたします。
　小川構成員、後藤構成員、中川構成員、樋口構成員からは、御欠席の連絡をいただいております。
　また、川西構成員、山本構成員は、遅れていらっしゃるということです。現在のところ、14名の先生方に御出席をいただいております。
　それから、ワーキンググループの検討状況を御報告するに当たりまして、前回と同様にワーキングのメンバーから参考人の御出席をいただいております。
　なお、生物ワーキングについては、ワーキングの先生から御報告いただく事項がございませんので、本日は、出席いただいておりません。
　御出席の先生方は、以前の検討会議にて、既に御紹介をさせていただきました先生方になりますので、本日は、割愛をさせていただきます。
　続きまして、配付資料の確認をさせていただきます。
　まず、議事次第、座席表がございます。
　議事次第をおめくりいただきますと、本日の配付資料一覧となっております。
　資料１、横の絵になりますけれども、検討会議における検討の進め方。
　資料２、専門作業班の検討状況の概要等について、１枚紙でございます。
　それから、資料３シリーズが３－１から３－５までございます。これはホチキスどめの横の資料になっておりますが、それぞれ医療上の必要性に関する専門作業班の評価の資料でございます。
　資料４、これは縦型のホチキスどめの資料ですが、プロプラノロール塩酸塩の小児適応の要望に係る開発要請についての資料でございます。
　資料５シリーズが、横のホチキスどめのものでございますが、公知申請の該当性に係る検討会会議報告書の（案）ということで、１から10までの10種類の資料があります。
　資料６シリーズが６－１、６－２となっておりますけれども、医療上の必要性が高いとされた品目に係る専門作業班の検討状況ということで、第１回の開発要請品目の資料が６－１。
　６－２が、第２回の開発要請品目の資料となっております。
　資料７－１は、１枚縦の紙でございますけれども、現在、専門作業班にて医療上の必要性に係る基準への該当性等を検討中の品目の１枚。
　資料７－２が、欧米４か国のいずれの国においても承認が確認されなかった品目の資料でございます。
　資料７－３が、開発要請、開発企業の公募を行う前に承認された品目。
　資料８－１、企業から提出された開発工程表について。
　資料８－２、横の資料になっておりますが、この開発工程表の概要等という資料です。
　資料９、開発企業の募集を行った医薬品のリスト。
　資料10、未承認薬開発支援事業について、１枚の紙でございます。
　資料11、未承認薬14品目の開発支援について。
　資料12、未承認薬開発支援事業による支援の状況。これも１枚の資料でございます。
　資料13、厳重管理としておりますが、支援上限額（案）及び未承認薬開発支援希望意向調査、結果についてという資料でございます。
　資料14、医療上の必要性の高い未承認薬適用外薬検討会議、第２回要望募集についてということでございます。
　そして、参考資料につきましては、前回と同様ですので、ひとまとめにしております。
　なお、先ほど御紹介いたしました資料13、厳重管理となっているものがございますけれども、こちらにつきましては、企業のノウハウなどが含まれることから、非公開として、委員のみ配付資料ということにさせていただいております。
　会議終了後に開始をいたしますので、お席に残しておいていただければと思います。お持ち帰りにならないようによろしくお願いいたします。
　また、会議は公開で開催させていただいておりますので、この資料の議論の際、経費の詳細などについては、御発言をなさらないようにお願いをいたします。
　資料の不足等ございましたら、事務局までお申し付けください。

○座長
　ありがとうございます。それでは、資料の落丁等がありましたら、お知らせ願います。
　今、申し上げましたように、資料13は、委員のみというふうになっておりますので、そのほかのもので不足のものがあったらお知らせ願えればと思いますが、よろしいでしょうか。
　それでは、本日の具体的な議事に入りたいと思います。
　本会議は、先ほど申し上げましたように、第６回が11月10日でございました。まずは、事務局から、それ以後の検討の状況について説明をお願いします。

○事務局
　それでは、まず、今回の会議に先立ちまして、利益相反の確認をさせていただきたいと思います。
　事前に確認をさせていただきましたけれども、関係の企業からの寄附金、契約金等の受取り額が今年度を含む３年間について500万円を超える年度がある構成員はいらっしゃいませんでしたので、この点、御報告を申し上げます。
　続きまして、前回、11月10日の第６回検討会議以降の検討状況について御説明をいたします。
　資料１、それから資料２を合わせてご覧ください。
　まず、資料１でございますけれども、中ほどに時系列で検討会議の状況がございますけれども、５月21日、それまで３回分の会議の状況をまとめまして、企業への開発要請を実施いたしました。
　この第１回につきましては、108件について御検討いただき、開発要請または開発企業の募集を行いましたが、こちらにつきましては、引き続きワーキンググループにおいて必要な試験の妥当性や公知申請への該当性の評価などを行っております。
　この中で、公知申請が妥当と御判断いただいたものにつきましては、下の方に審議会の事前評価とございますが、薬事・食品衛生審議会における事前評価を踏まえまして、企業より公知申請がなされるという流れになっておりまして、それぞれの現状の内訳については８－２などで後ほど説明がございます。
　また、第１回要請以降、第６回までに医療上の必要性が高いとされたものにつきましては、企業からの特段の意見を確認した上で、平成22年の12月13日、５月21日の下になりますけれども、第２回の開発要請を実施いたしました。
　このときには、開発要請、それから公募ということで、合わせて74件を行っております。
　その後、この第２回分につきましては、開発要請した企業から平成23年１月24日までに第１回のときと同様に見解を提出いただきまして、これについてワーキンググループで検討を進めてきたという大まかな流れとなっております。
　資料２の方で、もう少し具体的な御説明をさせていただきます。
　資料２、まず、第２回開発要請時点までの状況ということで、前回会議までの医療上の必要性の評価の状況をお示ししております。
　第１回、第２回と合わせまして、表の右上をご覧いただきますと、医療上の必要性が高いとされたものが182ございまして、検討中となっていたものが12件でございました。
　検討中であった12件について、この表の下の方に進捗を書いてございますが、今回、すべてワーキングでの評価が終了いたしまして、このうちの４件が医療上の必要性が高いということで御判断をいただいたものです。
　詳細につきましては、後ほど各ワーキングの先生方から御説明をお願いしたいと思います。
　続きまして、裏側をご覧ください。医療上の必要性が高いとされた品目の状況ということでございますけれども、５月21日付で第１回の開発行政、開発企業の募集を行った108件のうち開発要請を行ったものについて、３月までに開催されたワーキングで表にお示ししたような検討を進めております。
　まず、企業に開発要請したものが、第６回の段階から１つ増えておりますけれども、これは、表の直前、上の※印にございますとおり、デキサメタゾン、要望番号176番、開発企業の募集をしておりましたが、当該医薬品製剤について、別の適用で承認を取得した企業が現れましたので、開発要請を行ったということで、１つ増えています。
　それから、公知申請が妥当であるものについては、１つ増えまして22となりました。こちらにつきましては、要望番号264.2、フルコナゾールの承認適用ということで、本日の資料５－９で報告書（案）をまとめております。
　また、治験の実施が必要と考えられたものが４つ増えまして18、そして、検討中のものが残り９件ということになっております。
　最後に、第２回の開発要請をしたもの、74件の内訳ですが、開発要請をしたものが72件、このうち公知申請が妥当とされたものが９件、既に開発に着手しているものが11件、それから治験の実施が必要と考えられるものが30件、検討中のものが22件となっております。
　なお、公知申請の該当に係る報告書（案）のうち、資料５－１、５－２、５－４から５－７につきましては、３月の段階で資料を送付いたしまして、先生方には御確認をいただいたところでございますので、本日は、事務局からの簡単な説明のみとさせていただきます。
　以上でございます。

○座長
　ありがとうございました。それでは、ここまでの事務局からの説明につきまして、何か御質問、御意見がございますでしょうか。医療上の必要性の評価については、すべて終了したというところです。ワーキンググループの先生方におかれましては大変な努力でここまでやっていただきまして、ありがとうございました。
　そして、その後の進捗についても、まずまずの形で進んでいるのではないかと思いますが、いかがでしょうか。
　それでは、まず、医療上の必要性の評価について検討したワーキンググループの報告を受けたいと思います。時間が限られておりますので、資料３、４につきましては、ワーキンググループの先生方から一通り説明していただいた上で、後でまとめて質疑を行いたいと思います。まず、最初に代謝ワーキング、その他ワーキングの小早川先生からお願いいたします。

○小早川参考人
　よろしくお願いします。それでは、資料３－１をご覧ください。
　新たに海外の公的保険適用が確認された２品目について医療上の必要性への基準への該当性を評価いたしました。
　１ページにあるオランザピンに対するがんによる嘔気、がんの治療に伴う嘔気の効能・効果の要望についてですが、２ページにあるとおり、海外での保険適用ががん化学療法に伴う悪心・嘔吐に対して認められております。
　この効能・効果に関するワーキンググループの評価を４ページに記載しております。
　疾患の重篤性については、ウ、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患と考えますが、医療上の有用性については、２ページの最後から３ページにかけて記載されているように、ＮＣＣＮにおいてカテゴリー２Ｂとして評価されていることを踏まえても、本邦においても既存の治療薬と比べ、必要性は高いとまでは言えないと考えられます。
　次に５ページ、ミコフェノール酸モフェチルに対する同種造血細胞移植時の移植片対宿主病の抑制の効能・効果の要望についてご説明します。
　７ページの下から記載のあるとおり、今後、国内において厚生労働科学研究費補助金等による臨床試験及び使用実態調査の結果が得られる予定ということです。
　８ページからワーキンググループの評価を記載しております。疾患の重篤性については、ア、生命に重大な影響がある疾患と考えますが、医療上の有用性については、米国コンペンディアにおいて、本剤の有効性に関して、現時点におけるエビデンスは高いとまでは言えず、コンセンサスも得られているとは言えないことが示唆されており、現時点において、欧米で標準的療法に位置づけられているとまでは言えないと考えられます。
　したがって、現時点において、医療上の有用性の基準に該当すると判断することは困難と考えます。
　なお、本邦で現在進められている臨床試験等については、昨年、対面助言が実施されており、この臨床試験成績等が得られた段階で改めて国内外の情報を整理し、本邦における使用実態等も考慮した上で、本剤の有用性を判断することが適切と考えております。
　以上でございます。

○座長
　ありがとうございました。では、質疑を後にいたしまして、次に、山本先生、よろしくお願いします。

○山本参考人
　循環器ワーキングの座長をしております、山本と申します。
　早速ですけれども、今回は、循環器ワーキングは検討１品目としておりますので、御説明いたします。
　資料の３－２をご覧ください。
　今回は、本邦におけます適用外薬でございます、要望番号362、血栓溶解剤、rt-PA製剤でございますが、虚血性脳血管障害急性期に伴う機能障害の改善（発症後３時間以内）という効能・効果につきまして、現行の発症後３時間以内から発症後、4.5時間以内に変更するという要望がなされております。
　報告書の方に記載しておりますけれども、ワーキングでは医療上の必要性ありと判断いたしました。
　循環器ワーキングからは、以上でございます。

○座長
　ありがとうございました。では、続きまして、精神・神経ワーキングで中林先生、お願いいたします。

○中林参考人
　よろしくお願いいたします。精神・神経ワーキングの座長をしております、中林と申します。よろしくお願いいたします。
　まずは、前回の検討会議におきまして、引き続き検討が必要となりました要望番号268のフルボキサミンについて御説明させていただきます。
　こちらにつきましては、日本人小児に対する製造・販売後臨床試験が中止されたことは、前回の検討会議でも説明させていただきましたが、今回は、この中止された試験の結果も含めて御説明したいと思います。
　資料３－３の１ページ目の要望内容について、まず、ご覧ください。フルボキサミンにつきましては、２つの要望がありまして、まず、１つ目の小児におけるうつ病、うつ状態。２つ目の小児における強迫性障害の要望が挙げられております。
　１つ目の要望となります小児におけるうつ病、うつ状態につきましては、２ページ目の「２．海外での承認等の状況」の項の特記事項について記載しましたように、欧米４か国の承認を及び公的保険の適用は認められておりませんので、本検討会議の検討対象外ということになります。
　したがいまして、フルボキサミンにつきましては、２つ目の要望であります、小児における強迫性障害が検討の対象となります。
　20ページをご覧ください。20ページ目の専門作業班の評価の項の「（２）医療上の有用性についての該当性」の項の特記事項の欄をご覧ください。
　フルボキサミンにつきましては、欧米の小児における強迫性障害の標準的薬物療法の１つに挙げられております。
　しかしながら、精神・神経用薬では、欧米で承認されていたとしても、民族的要因等のために日本人対象の臨床試験で有効性等が検証できなかった事例も存在すること。
　そして、一般的に成人と小児では、本剤の有効性及び安全性が必ずしも同様とは限らないこと。
　そして、海外の臨床試験成績で抗うつ剤の投与により、24歳以下の患者で自殺のリスクが増加するとの報告があることから、臨床試験においては有効性を検証し、安全性についても確認することが重要と考えております。
　本剤につきましては、日本人小児の強迫性障害を対象とした臨床試験が過去にも行われておりますけれども、この臨床試験の中では、目標症例数が130例であったことに対して、３年間でわずか20例しか集積されずに途中で中止されたという経緯もあります。
　企業の説明にもありますように、この中止された試験の成績についてバイアスが含まれている可能性が否定できず、20例の結果をもって強迫性障害の日本人小児における用法・用量が適切に設定されたと結論づけることはできないと考えました。
　成人と小児では、本剤の有効性及び安全性が必ずしも同様とは限らないことについても説明させていただきましたが、13ページ目の図１、これは、カップランマイヤーのプロットが書かれていまして、図１と表２についてもご覧ください。
　こちらは、小児におけるうつ病、うつ状態についての結果でありますので、今回の検討対象外ではありますけれども、13ページ目にある結果といいますのは、うつ病、うつ状態、これは日本で実施された小児のうつ病、うつ状態を対象とした本剤のプラセボ対象二重盲検比較試験の結果となります。
　こちらの結果では、本剤とプラセボの間に有効性の差異は得られなかった結果となっておりまして、つまり、この結果からも成人と小児とで効果が異なる可能性が示唆されているものであります。
　つきましては、強迫性障害においても、日本人小児における臨床試験が必要であることが理解できるかと考えております。
　つまり、精神・神経ワーキングとしましては、本邦で小児の強迫性障害患者に係る承認申請を行う場合には、再度臨床試験を実施しまして、小児の強迫性障害に対する有効性を検証し、安全性についても確認することが必要と考えております。
　続きまして、21ページ目の下から２段落目をご覧ください。こちらは、当ワーキング、精神・神経ワーキングでは、今後実施する臨床試験の実施可能性についても検討しております。
　途中で中止された試験成績が再現されるということを仮定しますと、あくまでも企業による試算になりますが、必要な症例数というのは、２群合わせて合計で48例以上、全体で48例以上と推定されております。
　過去に途中で中止された試験は、３年間で20例の集積であったことを考えますと、再試験を行う、この48例として考えてみても再試験を行うためには、治験の実施環境の整備等も含めて、多くの課題が残されていると考えております。
　なお、症例数の設計に当たっては、これまでも臨床試験成績を精査して、慎重に検討する必要があると考えております。
　以上を踏まえまして、精神・神経ワーキングでは、本邦の小児における強迫性障害に対する治療薬の開発が望まれている点については理解しておりますけれども、強迫性障害患者において評価可能なデータを集積するためには、円滑な臨床試験の組入れ環境を関連学会と協力しながら構築する必要があり、このような環境が整った段階で本剤の開発について検討することが適切と考えました。
　続きまして、今回新たに報告する品目、２品目について御説明させていただきます。
　要望番号が327のモルヒネ塩酸塩について報告させていただきます。
　こちらも同じく資料３－３の23ページをご覧ください。
　要望内容は３つありまして、まず、１つ目に激しい疼痛時における鎮痛、２つ目が中等度から高度の疼痛を伴った各種がんにおける鎮痛、３つ目が難治性慢性疼痛に対する鎮痛における体内植え込み型薬剤投与ポンプを用いた脊髄くも膜下腔内持続投与となります。
　精神・神経ワーキングの方では、この３つの要望のうち１つ目の要望であります激しい疼痛時における鎮痛は、要望マル２及びマル３に集約されると考えました。
　したがいまして、この要望マル２であります中等度から高度の疼痛を伴う各種がんにおける鎮痛及び、それから要望マル３であります難治性慢性疼痛に対する鎮痛について検討を行いました。
　28ページ目をご覧ください。こちらは、要望マル２及び要望マル３に対する医療上の必要性に関わる基準について説明しておりまして、こちらには必要性に関わる基準に該当すると判断させていただきました。
　同じく28ページの（13）の備考欄、こちらの２段落目をご覧ください。こちらにも記載してありますように、現在、本邦で市販されているモルヒネ塩酸塩製剤は、pHの2.7かに3.3の幅を有しております。
　実際に、用いられる投与ポンプというのは、pHが３以下の薬剤の使用が禁忌とされておりますので、本剤で使用されているモルヒネ塩酸塩製剤をそのまま投与ポンプに用いることは困難であると考えます。
　つまり、このことも含めまして、本邦で使用されている現行のモルヒネ塩酸塩製剤そのまま用いて開発を行うことは難しいということについても留意すべきと考えております。
　続きまして、要望番号119のケタミンについて報告させていただきます。こちらは、資料の31ページをご覧ください。
　要望内容は、オピオイド抵抗性のがん性疼痛の効能追加となっております。
　32ページの「２．海外での承認等の状況」の項についてご覧ください。
　ケタミンの本要望内容につきましては、欧米４か国の承認を認められておりませんが、米国でのがん化学療法のコンペンディウムに記載されていることが確認されておりまして、医療上の必要性について検討することとなりました。
　35ページの専門作業班の評価の「（２）医療上の有用性についての該当性」の項の特記事項の欄についてご覧ください。
　こちらにつきましては、欧米においてはケタミンがオピオイド抵抗性のがん性疼痛にしようされている可能性については否定はしませんけれども、欧米用各国の承認が得られていないこと。要望内容に対する治療には、神経ブロック、脊髄鎮痛法等が存在すること。
　欧米において、既存療法と有効性及び安全性を比較した臨床試験成績については現時点で報告されていないこと。
　また、全米がん総合ネットワークガイドラインであります、ＮＣＣＮガイドライン及び国際疼痛学会のガイドライン等にはケタミンの記載はなく、また、欧州臨床腫瘍学会のガイドラインにおきましては、ケタミンは具体的な推奨用法・用量等の提示をされていないことから、現時点でケタミンのオピオイド抵抗性のがん性疼痛につきましては、欧米の標準療法に必ずしもいつづけられているとは言えず、本邦においての医療上の必要性は高いとまでは言えないと考えました。
　続きまして、開発要請を行った品目で、今回新たに報告させていただく１品目について説明させていただきます。
　こちらは、資料６－２に11ページをご覧ください。要望番号297のミトキサントロン塩酸塩の項をご覧ください。
　本剤は、本邦で急性白血病、悪性リンパ腫などに対して承認が取得されていますけれども、副作用としましては、心不全や急性白血病等の重篤な副作用が知られている薬剤であります。
　また、海外、こちらの米国、ドイツ、フランスでの多発性硬化症患者に対する本剤もくしはミトキサントロン製剤での承認用法・用量の項には投与間隔、投与可能な累積生涯投与量等も記載されておりますけれども、各国で承認用量が異なっているのが状況であります。
　また、本邦のガイドラインであります多発性硬化症治療ガイドライン、これは日本神経学会、日本神経免疫学会、日本神経治療学会から2010年に出されたものでありますけれども、本剤におきましては、総投与量の項にて、欧米では140mg/m2をめどとしておりますけれども、日本人では、白血球数の回復が次第に鈍くなっているため、そこまで投与することはできないというふうに記載されております。
　つまり、多発性硬化症につきましては、本剤、ミトキサントロンの民族差が懸念されておりますため、効能・効果に関する承認申請におきましては、日本人での多発性硬化症患者における当該医薬品の有効性及び安全性をより慎重に評価する必要があります。
　つまり、本邦での臨床試験成績が重要であると、精神・神経ワーキングの方では考えております。
　また、本邦で集積可能が多発性硬化症患者の症例数が限られていることは理解しておりまして、有効性及び安全性等についての評価可能なデータが十分ではないと考えられることから、少なくとも日本人の臨床試験の成績は必要と考えています。
　具体的には、臨床試験の実施方法等につきましては、医薬品医療機器総合機構との治験相談を実施することが推奨されるとも考えております。精神・神経ワーキングからの報告内容は、以上となります。

○座長
　ありがとうございました。それでは、引き続きまして、金澤先生、お願いします。

○金澤参考人
　それでは、抗菌・抗炎症薬のワーキンググループの方から御報告します。資料の３－４をご覧ください。
　既に、当ワーキングでは、海外償還がなしとして、開発要請はすべて終了しておりましたが、その後、企業が再度調査を行ったところ、３－４にありますエトドラクとセレコキシブが米国での保険償還が確認されていたという事例が出てまいりましたので、今回、必要性について、改めて報告させていただきます。
　この２剤は、ともにＮＳＡＩＤｓで、報告内容もがん性疼痛に対するものでして、内容的には同一になります。
　３ページと８ページにワーキンググループの評価がありますが、まず、適用疾患の重篤性についての該当性はウのその他日常生活に著しい影響を及ぼす疾患であるということでありますが、医療上の有用性についての該当性について検討しました。
　この疼痛に対しては、ＷＨＯのステップラダー方式でもＮＳＡＩＤｓの併用について記載があります。ですから、がん性疼痛に対してＮＳＡＩＤｓが使用されることは理解しますが、特に本剤２剤が疼痛に対するエビデンスというものは特にありませんで、使用実態でも明確ではありません。
　また、本剤の高用量での使用については、海外において急性疼痛に対する効能は承認されているものの、がん性疼痛に対しては、高用量での長期間使用ということに関して、安全性が懸念されています。したがって、医療上の必要性は高いとまでとは言えないということで、エ、上記の基準には該当しないと判断いたしました。
　以上でございました。

○座長
　ありがとうございました。それでは、一当たり行かせていただきますので、次は抗がんワーキング、安藤先生、お願いします。

○安藤参考人
　抗がんワーキングの座長をしております安藤と申します。よろしくお願いします。
　資料３の方をご覧ください。抗がん剤分野で医療上の必要性の基準に該当しないと考えられた品目で、本邦における適用外薬について３品目を御説明させていただきます。
　まず、１ページ目をご覧ください。
　インターフェロン　アルファ-２ｂです。真性多血症及び本態性血小板血症に対しての要望が出ております。
　３ページをご覧いただきまして、医療上の必要性に関わる基準の該当性に関するワーキンググループの評価であります。
　適応疾患の重篤性については、病気の進行が不可逆的で日常生活に著しい影響を及ぼす疾患であると。
　４ページ目をご覧いただくと、この真性多血症及び本態性血小板血症に関しては、現在、標準的な治療薬とされているヒドロキシウレアが使用できない、妊婦の方に対して、本薬を使用することについては、一定のコンセンサスが得られております。
　しかし、本疾患に対しての至適な用法・用量が明確にされていないということと、また、対象患者が妊婦に限られるということを考慮した場合には、臨床試験の実施は困難と考えます。
　以上のことから、ワーキンググループでは現時点で開発要請することは適切でないと判断いたしました。
　今後、学会の調査等によって、本疾患に対してコンセンサスの得られた用法・用量が明確にされることが望ましいと考えております。
　次の品目、５ページ目をご覧ください。
　乳がんに対するオキサリプラチンの要望が出ております。
　７ページ目をご覧いただいて、医療上の必要性に関わる基準の該当性に関するワーキンググループの評価であります。
　乳がんに関しては、生命に重大な影響のある疾患で、２番の医療上の有用性についての該当性に関しては、ワーキンググループは、該当しないと判断しました。
　それに関しては、乳がんにおいては、手術前、手術後の化学療法と、それから進行・再発例に対する化学療法というのは、既に薬剤を含めた治療体系が確立されております。
　それらの薬剤がそれぞれの治療の位置づけにおいて評価されている中で、本薬の位置づけがまだエビデンスが非常に乏しいと判断して、本薬の医療上の必要性は高いと判断いたしませんでした。
　次の品目をお願いします。９ページをご覧ください。
　これは、卵巣がんに対するシスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチンの腹腔内投与、投与経路が違う腹腔内投与に関する要望であります。
　これに関しては、卵巣がんの術後の腹腔内投与に関しては、11ページ、12ページ、13ページをご覧いただくと、以前の静脈注射で行われていたシスプラチンとパクリタキセル併用の治療に比べて、シスプラチンやパクリタキセルの腹腔内投与の方が無増悪生存期間等で優れていたということが幾つかの臨床試験で報告されております。
　14ページの医療上の必要性に係る基準の該当性に関するワーキンググループの評価をご覧ください。
　これに関して、適用疾患の重篤性に関しては、卵巣がん、生命に重篤な影響がある疾患と、致死的な疾患であると判断しております。
　次に、医療上の有用性についての該当性に関しては、ワーキンググループは、上記の基準に該当しないと判断しました。
　これに関しては、15ページをご覧いただきまして、非常に長く書いてありますが、簡単にまとめますと、例えば今回、日本婦人科腫瘍学会が、この要望を出されたんですが、婦人科腫瘍学会の2010年版の卵巣がん治療ガイドラインによりますと、腹腔内投与そのものの有用性は認められるけれども、毒性の問題などで腹腔内化学療法を疑問視する意見が意外に根強いこと。
　腹腔内投与というのは、例えば感染とか、腹腔内に投与するということで、腸の穿孔が多いのではないかということが示唆されております。そのことを示しております。
　また、最適な薬剤や用法・用量などの決定が未解決なため、推奨をあえて記載しなかった。上記問題を解決するために、臨床試験の実施が望まれると記載されております。
　ワーキンググループの中で、上記の国内のガイドラインや海外のガイドライン等の記載内容を検討しまして、以下のように考えました。
　今までの臨床試験結果より、卵巣がんに関するシスプラチン、パクリタキセル及びカルボプラチンの腹腔内投与の有用性が認められるとワーキンググループは考えております。
　ただ、先ほどの日本婦人科腫瘍学会等のガイドライン等に記載があるとおり、腹腔内投与に用いられる薬剤の用法・用量というのはさまざまであります。これは、今まで行われた臨床試験の用法・用量もさまざまでありました。
　また、いろんな医療現場の実際の先生方の意見を伺いますと、患者さんの状態等に合わせて、用法・用量、レジメンが選択されていると考えられると、現時点において、各薬剤の腹腔内投与での至適用法・用量というのは不明であること。
　それから、現在、卵巣がんにおける標準的治療であるカルボプラチンとパクリタキセルの静脈内投与と比較した場合の有用性は不明である。
　この治験に関しては、海外で今、進行中でありますが、シスプラチン、パクリタキセル、及びカルボプラチンの腹腔内投与については、開発要請を行う必要性は乏しいとワーキンググループは判断しました。
　また、卵巣がんに対する腹腔内投与というのは、実は古くから行われている治療方法でありまして、治療手技自体は「抗悪性腫瘍剤局所持続注入：皮下埋込型カテーテルアクセス等を用いて抗悪性腫瘍剤を動脈内、静脈内または腹腔内に局所持続注入した場合に算定する」の項目で、既に医療手技自体は保険償還されております。
　このため、いろんな議論の余地はあると考えるんですが、現時点で用法・用量が定まっていない。また、医療機関の先生方は、実際に患者さんの状態に合わせて適切に用法・用量を決めて行われており、それから抗がん剤を腹腔内へ投与するという治療手技自体は保険償還されているということ、そういう治療法に関しては、改めて薬事法承認を行っていくことについては、ワーキンググループは極めて慎重であるべきだと判断いたしました。
　以上です。

○座長
　ありがとうございました。ただいま検討中の12品目、ついてそれぞれワーキンググループの報告をしてもらいました。検討中のものは、多少微妙なものとか、判断に苦しんだものが残るという傾向ですので、いろいろ御議論はあろうかと思いますが、ワーキンググループとしては、非常に精力的に評価をしていただいたものと思っています。
　この関連で、もう一つ資料４がございます。プロパラノロール塩酸塩につきまして、事務局から説明をお願いします。

○事務局
　資料４につきまして、御説明いたします。プロパラノロールにつきましては、資料の中央の表、要望の概要に示されているとおり、小児に関わる不整脈、それから片頭痛の予防、ファロー四徴症に対する適用追加の要望が出されております。
　そして、本検討会の第４回、第５回の際に、小児に関わる不整脈、それから片頭痛の予防に関して英国における承認、そういった情報もあって、医療上の必要性が高いという判断をいただいております。
　しかし、ＥＵ域内における小児適用の見直しの作業がありまして、企業への開発要請につきましては、保留をさせていただいていたところでございます。
　今般、企業からＥＵ域内における見直し作業の結果、不整脈以外の適用、片頭痛の予防、ファロー四徴症についてですが、これらの承認を継続できないという判断がなされており、これによって英国における不整脈以外の適用についても取り消される方向という情報が寄せられました。
　このことから、今後の手続についてでございますが、開発要請につきましては、小児に関わる不整脈のみ行うこととし、それ以外の適用につきましては、新たな情報が得られた場合に、改めて検討することと、そういうふうにしたいと思っております。
　以上でございます。

○座長
　それでは、これまでのワーキンググループの報告を含めまして、御質問がありましたら、お願いいたします。
　まず、代謝・その他のワーキングはいかがでしょうか。よろしいでしょうか。
　それでは、循環器ワーキングは、いかがでしょうか。
　私からちょっと御質問させていただきますけれども、この血栓溶解剤の適用は、梗塞の初期の３時間以内であったのが、4.5時間までにすることによって対象はどのくらいとなりますか。

○山本参考人
　実質、それほど大きくは伸びないと思いますけれども、少しでも時間が延びれば、３時間ぎりぎりで来られた方は打てると、現実的には３時間以内の投与ということで、病院には２時間以内くらいに着いていただかないという投与できないという実情がございますので、4.5時間になりますと、３時間くらいで運ばれた方に対しても投与する可能性が出てくるということでございます。
　ですから、数％の伸びだとは思いますけれども、この超急性期の脳卒中の血栓溶解療法とか、こういう積極的な治療に関しましては、現在、タイムをどうやって延ばしていくかというのが非常に注目の的になっておりますので、その中の一環ということだと思います。

○座長
　ありがとうございます。余りに急性期だと画像で診断できないうちに投与しなければいけない場合もあるというお話を聞きますが、4.5時間経てば画像で確認できると言うことですね。

○山本参考人
　３時間以内でございましても、現状では、国内ではＭＲＩが急性期、緊急でとれる病院が多うございますので、ＭＲＩをとることによりまして、脳卒中、特に急性期の脳梗塞の診断は可能になっております。
　欧米では、ＭＲＩをとれる機関が非常に少なくて、頭部ＣＴのみで判断しておられますので、そういう意味においては、日本の方が検査状況が恵まれておりますので、より安全に投与できる環境はそろっていると思います。

○座長
　ありがとうございます。どうぞ。

○友池構成員
　延びた場合は、最初しばらく試験期間というのはあるのでしょうか。今回の改訂は、４時間半に決定ということですか。

○座長
　それでいいのかと、そういう話ですね。

○山本参考人
　こちらではまだ御報告しておりませんけれども、現実的には、３時間以内投与のＴＰＡの適正使用ガイドラインが脳卒中学会から出されておりまして、当初、３時間以内での投与を開始するときも、学会が比較的自主的に全国の都道府県で講習会を開催されまして、学会の中で、講習会を受けなければＴＰＡを投与するということを自主規制なさっているという現状がございます。
　ですので、この件につきましては、4.5時間に延ばすということになりますと、また、適正使用ガイドラインの改定及び講習会等の学会への浸透を図っていただく必要はございます。

○座長
　どうぞ。

○友池構成員
　対象患者が増えるのは、朗報になると思います。日本人の場合、脳血管疾患が多いということから、血管系が欧米人に比較して脆弱ではないかと理解されています。したがって、4.5時間に延ばした場合に、最初の何例かはきちんとした観察研究の対象にする必要はありませんが。確かに脳出血例が激増しないという確認をとられる予定はありませんか。

○山本参考人
　ＴＰＡでございますが、現実的には、各国で当初の３時間以内の承認も米国での一本の無作為化、二重盲検の比較試験で欧州もすべてそれで承認したという経緯がございます。
　国内におきましては、用量を約３分の２引き下げるということがございまして、国内ではオープン試験の治験を一応やっておりますけれども、全体としましては、比較試験はございませんので、当初の第１回の初回承認時が公知申請ということになっております。
　ただ、そのために米国、欧州、それから国内、その３区域からすべて承認後のデータというものが出されておりまして、有効性、安全性につきまして、その３局でほぼ変わりがないということが、すべて論文レベルで出されておりまして、ほぼ、それで全世界的な確証が取れております。
　もう一つは、ＴＰＡは、まだ、再審査期間の中に入っておりますので、現実的には、現在も全例調査中でございますので、4.5時間にもし延びた形で保険償還されることになりましても、全例調査が続けられるということになります。

○座長
　ありがとうございます。あくまでもワーキンググループは、この段階では医療上の有用性が特段に高いかという評価ですので、その先のことについては、また、別の議論があろうかと思いますので、よろしくお願いいたします。
　そのほか、いかがでしょうか。抗菌・抗炎症ワーキングについては、いかがでしょうか。
　どうぞ。

○藤原構成員
　藤原です。抗菌・抗炎症薬ワーキングのもので、報告書の最終的な結論は、ＮＳＡＩＤｓががん性疼痛には意味がないと判定されているのか、COX２のインヒビターががん性疼痛には医療上の必要性は高くないと判断されているのかというのを、読んでもよくわからなかったので、そこを確認しておきたいんですが。

○金澤参考人
　ワーキング座長をしております金澤ですけれども、イエス・オア・ノーで答えろと言われると、なかなか困る部分がありますが、では、この２薬が、特にＮＳＡＩＤｓの中でエビデンスがあるかとか、もしくは有効性が高いかということになりますと、そういうことはありませんので、ＮＳＡＩＤｓを使うことそのものは否定していないわけですけれども、この２薬を取り上げて必要性ありと、有用性ありというまでには至らないというところが本音のところです。

○座長
　よろしいですか。それでは、抗がんワーキングの報告は、いかがですか。
　大塚先生、前のＮＳＡＩＤｓの件ですか。

○大塚構成員
　精神・神経です。

○座長
　結構です。どうぞ。

○大塚構成員
　多分抗がんワーキングは、きっといろいろ御質問があるんではないかと思うので、その前のところにあります、精神・神経のフルボキサミンについて意見を述べさせていただきます。フルボキサミンの小児の強迫性障害に対する見解を、今日出していただきましたけれども、必要性が高くて、標準的な治療であるということは、結論づけられたのですが、いろいろな事情、特に今まで頓挫した治験のことなどをかんがみても、結局、もう一回治験をすべきであると、そういう結論をお話しされたわけですね。
　更に、もう一回治験をするに当たって、治験の実施可能性ということについても、本当によく分析していただきまして、すごく難しいだろうと、そういう結論を出されて、それを打開するためには、関係する学会の間で、いろんな環境を整えるべきであるとおっしゃいました。それはもっともな結論だと思うんですけれども、どういうふうにしてその環境を整えるかということを考えた場合に、以前の治験がどのように行われたかということが問題になろうかと思うわけです。
　私は、実際に治験には参加しておりませんけれども、協力体制が得られなかったとか、大きな何か問題があったというよりは、頑張って３年やったけれども、130例が目標のところ、結局、20例しかエントリーが得られなかったという現実があるわけなんです。
　ですから、今度は40人、50人というような数でやるとしても、環境を整えるといっても、どだいちょっと無理だというようなことも考えなければならないんではないかと思います。
　そういうことからしますと、大変数が少ないので、バイアスということは、当然科学的にあるとは思いますけれども、３年間で20例しか入らなかった治験という小児の強迫性障害の16ページに記されている治験では、極めてクリアーに有効性は出ているということがございますね。
　それから、自殺の問題はありますけれども、20例のうち、実薬の方に大きな重篤な副作用というのはなかったし、現在、非常に適用外使用をたくさんされていて、特に重篤な副作用ということを余り耳にしたことがございませんので、何とか再度同様の治験をするということではなくて、この頓挫した治験のデータなどをもう少し評価していただいて、関連する学会、私たちの小児神経学会も関連する学会の１つなんですけれども、それらの学会がかなり規模の大きい実態調査をするとか、そういうようなことで、企業も要望されているように、公知申請の可能性を考えていただけないか思います。この薬を何とか強迫性障害で子どもの適用を得ようと思うと、そういうことしか妥当なやり方というのは考えつかないのではないかというのが、現場でそういう子どもたちを診ている私の意見です。

○座長
　ありがとうございました。実際、実行可能性がどうかということと、公知申請はどうかというのは、この次のステップでは出てくる論点です。今回は、ここまで踏み込んで報告書に書いていただきましたけれども、医療上の必要性は認めるとかどうかいう状況ですので、御了解いただければと思います。
　どうぞ。

○伊藤構成員
　若年性の、例えば抗うつ剤を使ったときの、要するに自殺の頻度から考えて、何例くらいで治験がやれると考えられていますか。

○中林参考人
　自殺の頻度からというところで、設計することはなかなか難しいんではないかと、正直思います。
　先ほど御説明したのは、具体的には、幾つか報告があるんですけれども、もっとも有名な報告というのは、米国のＦＤＡの方でまとめられたレポートということになりまして、頻度というよりは、メタ解析の結果で実際リスクについて問われているものではあります。
　今回のワーキングの中で、さすがに自殺の頻度というところまで、そこから症例数を逆算するというところまでは行っておりませんので、この場でお答えすることができなくて申し訳ありません。

○伊藤構成員
　それを言われましたから、それに関してやったら、どれくらいの症例数かというのをやらないと、本当にやれるか、やれないかというのが言えないとどうなんですかね。

○中林参考人
　そのことについては、確かに自殺の頻度というところから本当に計算してみないとわからないところではあるんですけれども、もしかすると、膨大な数になりかねない。逆にふくらんでしまう可能性が大きいかと思います。
　また、逆に有効性の点から見てみて、やっとこの例数というところになりますので、安全性を基本としてしまうと、これはあくまでも予測になってしまうんですけれども、なかなか返って難しい問題が出てくるかとは考えております。

○座長
　先ほど申し上げましたように、この段階では、医療上の必要性の高いかどうかということですので、その次のステップは、またその時点で詰めていただきたいと思っています。
　では、最後に抗がんワーキングについて、何か御意見あれば、どうぞ。
　落合先生、どうぞ。

○落合構成員
　安藤先生ありがとうございます。詳細に検討していただいて、医療上の必要性が非常に高いという結論をいただいたんだと思います。
　ただし、やはり薬事承認を行うということに関しては、慎重であるべきだということなんです。
　実際に、今、開発試験や何かは行っておりませんが、医師主導で行っていることは、国内でも事実でございますので、その点を何か入れておいていただけると、今、国外のことでコメントしていただきましたけれども、国内でも現在、医師主導で行われているということを御認識いただきたい。

○座長
　ありがとうございます。ほかは、いかがでしょうか。
　それでは、いろいろ御意見をいただきましたけれども、医療上の必要性の評価ということにつきましては、ワーキングの報告でよろしいでしょうか。
（「はい」と声あり）

○座長
　ありがとうございました。それでは、資料３－３のモルヒネ塩酸塩水和物について、pHの関係でポンプが使えないので、今の薬のままでは、医療上の必要性はあるけれども、そのポンプを使用できる薬がないとのことです。ポンプ使用可能な薬剤の開発要請をかける必要があるんではないかということでありますが、事務局からこの辺りの状況をよろしくお願いします。

○佐藤治験推進室長
　それでは、研発課の方から、今の案件につきまして御提案申し上げたいと思います。
　先ほど中林先生の方から精神・神経ワーキンググループの御説明をいただきました。実際に我が国で承認されております、モルヒネ塩酸塩水和物の注射剤につきましては、この要望のポンプでの持続投与につきまして、pHの関係上、品質上の問題が発生するおそれがあるということで、そのままの製剤では使えないと、別の製剤を開発する必要があるというような御報告でございました。
　実際に、pHを非常に限定いたしましたポンプ投与に適した製剤は、現在、我が国ではございませんので、新たに開発企業を募集したいと考えております。
　ただ、実際の募集に際しましては、23ページにございますように、現行のモルヒネ製剤の承認を有している幾つかの企業が挙がってございますので、これらの企業に、当方の方から積極的にお声がけをしたいと思っております。
　以上の対応でよろしければ、募集の方をかけさせていただきたいと思います。

○座長
　よろしいでしょうか。今の説明のとおりでありまして、この製剤ではポンプを使えないということでpHのもう少し高い製剤を開発していただくように要請をするということでよろしいでしょうか。
（「はい」と声あり）

○座長
　ありがとうございます。それでは、今度は、これまでに医療上の必要性が高いとしてまいりました適応外薬につきまして、公知申請の該当性にかかる検討会議の報告書の説明をお願いしたいと思います。まずは、代謝ワーキングのグループから３品目ありますので、これは従前お知らせしたものかと思いますが、事務局から、それから小早川先生に報告をお願いしたいと思います。どうぞ、よろしくお願いします。

○事務局
　資料５－１と、資料５－２について事務局の方から説明させていただきます。
　まず、資料５－１の表題の訂正をお願いいたします。この後、中身について訂正の理由等を説明させていただきますが、表題の小児ネフローゼ症候群の小児の削除を願います。
　ネフローゼ症候群の効能追加について、公知申請の該当性に係る報告書（案）の説明をさせていただきます。
　要望者からの要望内容についてですが、腎生検で診断された小児微小変化型ネフローゼ症候群のうち、副腎皮質ステロイド治療にて十分な効果が得られない、または副作用が認容できない症例への寛解導入として提出されております。
　報告書49ページ、50ページの「（３）要望内容に係る公知申請の妥当性について」をご覧ください。
　シクロホスファミドは、既に海外において要望と大きく異ならない用法・用量で承認されており、また、海外の文献調査の結果、シクロホスファミドによる治療効果が検討されており、有効性、安全性が示唆されております。
　更に、国内の文献からも臨床現場での使用実態が認められ、海外の結果を否定するものではありませんでした。
　以上の内容及び教科書、ガイドライン等の記載状況から、また、小児以外の患者に対しても治療選択となることから、本報告書（案）では、ステロイドで十分な治療効果が得られないネフローゼ症候群について医学、薬学上、公知であるとしております。
　資料は少し戻りますが、46ページの上の四角の中をご覧ください。小児用の製剤に関する記載でございますが、小児用製剤については、海外においても存在しないことから、企業の方からは、直ちに製剤追加の要望に対応することができないという見解をいただいております。
　ワーキンググループでは、この見解について理解するももの、小児用製剤の追加については、引き続きの検討、対応が望ましいということとなっており、本報告書（案）についても、この点、記載をさせていただいております。
　続きまして、資料の５－２、メチラポンのクッシング症候群に関する効能追加に関する公知申請の該当性の報告書（案）について説明をいたします。
　要望内容は、難治性クッシング症候群、抗コルチゾール血症の是正、それから、成人及び小児患者における手術前、または外科手術にて、根治不能、コントロール困難なクッシング症候群のコルチゾール過剰産生を抑制というものになっております。
　報告書の43ページ「（３）要望内容に係る公知申請の妥当性について」をご覧ください。
　メチラポンは、国内外の臨床試験において少数例、非対照試験ではあるものの有効性、安全性が確認されていること、検査用薬として投与時の安全性情報について蓄積がされており、治療目的でメチラポンを投与した際の、国内外で知られている副作用と大きく異なっていないこと、そのほか、教科書、ガイドライン等の記載状況から、本報告書（案）ではメチラポンのクッシング症候群について医学、薬学上公知であるとしております。
　要望内容は、クッシング症候群によって引き起こされる症状であることなどから、要望内容のものはクッシング症候群という記載で含まれていると考えているとのことです。
　資料５－１、５－２については、以上です。

○座長
　ありがとうございました。それでは、小早川先生に資料５－３について御説明をお願いします。

○小早川参考人
　それでは、資料５－３について説明させていただきます。
　資料５－３ですが、ミコフェノール酸　モフェチルの公知申請への妥当性について代謝・その他ワーキンググループ及び小児ワーキンググループでの検討結果を御報告いたします。
　資料の１ページをご覧ください。日本小児腎臓病学会から、本品目の腎移植における拒絶反応の抑制の効能について表２の用法・用量を追加する要望書が提出されております。
　要望内容の医療上の必要性については、平成22年11月10日の第６回検討会議において報告し、２ページから３ページにおいて記載しておりますように、必要性は高いと判断されました。
　３ページから７ページまでは、海外における承認状況を記載しており、小児の用法・用量は、米、英、独、仏、４か国において表にされております。
　７ページから23ページまでは、要望内容に関する国内外の臨床試験成績の概要、総説、教科書及び関連ガイドライン等での記載をとりまとめております。
　24ページから29ページまでは、これまでの本邦における開発状況や使用実態について記載しております。
　これらを踏まえ、ワーキンググループで要望内容に対する有効性と安全性について検討を行いました。
　29ページから有効性につきましては、国内の厚生労働科学研究における臨床試験成績等から海外と同様に期待できるものと判断いたしました。
　次に、安全性についてですが、30ページの下の（２）から記載しております、ミコフェノール酸　モフェチルを小児の腎移植における拒絶反応の抑制に使用する場合でも、日本人において特異的に重篤な有害事象が発現する可能性は低いと想定され、安全性プロファイルは許容可能と判断いたしました。
　以上を踏まえまして、31ページの３に記載がございますが、ミコフェノール酸　モフェチルの小児腎移植における拒絶反応の抑制に対する効能の追加につきましては、医学、薬学上の公知に該当するものと判断いたしました。
　次に、本邦における効能・効果及び用法・用量の検討内容について御説明いたします。
　小児の用法・用量については、32ページの（２）をご覧ください。海外の用法・用量は、１日600mg/m2、１日２回、上限2,000mg/dayとされておりますが、実際の投与量は、併用する免疫抑制剤等を勘案し、より低用量であることが報告されております。
　一方、国内では、厚労科研において、１回、300～600mg/m2、１日２回、上限2,000mgの用法・用量で実施された結果、海外における成績と大きく異ならなかったこと、製造販売後調査においても、小児腎移植患者に対して、おおむねこの用量範囲で投与されていたことも踏まえ、小児の用法・用量を通常ミコフェノール酸　モフェチルとして１回300～600mg/m2、１日２回、12時間前に食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日2,000mgを上限とするとすることが適切と判断いたしました。
　以上、要望の内容に関しましては、検討の結果申し上げました効能・効果及び用法・用量について本邦において、医学、薬学上の公知に該当するとワーキンググループにおいて判断いたしましたので、報告いたします。
　以上でございます。

○座長
　ありがとうございました。それでは、資料の５－１から５－３までについて何か御意見、御質問がありましたら、お願いいたします。
　中村先生、どうぞ。

○中村参考人
　小児ワーキングの方からちょっと追加で発言させていただきます。シクロホスファミド、それからミコフェノール酸　モフェチル、２剤、小児用剤形が必要だろうと考えております。
　まず、１つは、両方とも免疫抑制剤ですので、それを現場で粉砕すると、だれかがそれを吸い込むということで、余り好ましくないというのが理由でございます。
　シクロホスファミドにつきましては、先ほど事務局からの説明もありましたけれども、米国では、注射用が販売されていて、それに経口投与の用法・用量が定められているということでございますが、いずれにしましても、ＭＭＦの方は海外に懸濁液があるということですが、いずれにしましても、両方とも免疫抑制剤ですので、現場での薬剤師もしくは家族の方が吸ったりすることがないように適切な小児用剤形の開発が、いろいろと理由があるのはわかりますけれども、やはり小児ワーキング、小児科の現場の立場としては、是非とも開発を検討いただきたいと考えております。

○座長
　ありがとうございました。それも含めて開発要請、余り受けてくれそうもないのかもしれないけれども、どうぞ。

○村山構成員
　今、中村先生からもお話がありましたけれども、飛散性の高い注射用のエンドキサンを実際に調製している薬剤師の被爆の有無をチェックするため調製後２４時間の尿中エンドキサンと調製場所のふき取りによるエンドキサンを定量しましたところ，調製した薬剤師全員の尿中と環境からエンドキサンが検出されかなり汚染しているというデータが得られています．この状況は日本国内でもそうですし、海外でもそういう状況になっていますのでがん化学療法剤を取り扱うときには、剤形を是非お考えいただきたい．薬剤師としての立場から是非お願いしたいことであります。
　先般、厚生労働省からこういった飛散性が高くて、しかも被曝を受ける、そういった抗がん剤の調製には、閉鎖式のデバイスを使うというところで、保険点数も付いたところでありますので、是非、剤形追加をお考えいただきたいと思います。よろしくお願いします。

○座長
　現場のそういう意見が結構ありますので、開発企業にも十分に伝えていただきたいと思います。ありがとうございました。よろしいでしょうか。
　それでは、続きまして、資料５－４から５－７までになりますが、抗がんワーキングであります。
　資料５－６、５－７のトラスツズマブについては、安藤先生が利益相反の関係が若干あるということでありましたので、私から発言を求めた場合のみ発言していただくということで整理したいと思います。
　事務局の方から説明してください。

○事務局
　まず、資料５－４、イマチニブメシル酸塩のFIP1L1-PDGFRα陽性の慢性好酸球性白血病及び特発性香酸球増多症候群に関する効能追加の要望について説明いたします。
　要望内容の効能・効果では、下線部のとおり、慢性好酸球性白血病の患者のみとなっておりますが、欧米での承認等から医療上の必要性が高いとして特発性好酸球増多症候群についても開発要請が行われたものでございます。
　報告書の18ページ「（３）要望内容に係る公知申請の妥当性について」をご覧ください。
　イマチニブは、１つの海外、第?相試験成績を基にFIP1L1-PDGFRα陽性の慢性好酸球性白血病及び好酸球増多症候群に対して欧米で承認されております。
　また、本疾患は希少な疾患であり、本邦での臨床試験の報告はないものの、有用性が認められる報告がございます。
　更に、本疾患で用いられる用法・用量は、本邦において承認されている、慢性骨髄性白血病等に対する用法・用量の範囲内であるため、既に安全性情報に係るものは蓄積されているという状況でございます。
　以上の内容及び教科書、ガイドライン等の記載状況から本報告書（案）では、イマチニブのFIP1L1-PDGFRα陽性の慢性好酸球性白血病及び香酸球増多症候群について医学、薬学上公知であるとすることは可能であるとしております。
　続きまして、資料５－５、オクトレオチド酢酸塩の消化管神経内分泌腫瘍に関する効能追加の要望について御説明いたします。
　オクトレオチドは、カルチノイド腫瘍に対する症状の改善目的で、欧米及び本邦で承認されていますが、治療目的での承認はされておらず、米国で治療目的では公的保険が適用されているものでございます。
　報告書、24ページ、25ページの「（３）要望内容に係る公知申請の該当性について」をご覧ください。
　オクトレオチドは、近年発表された海外第?相試験においてプラセボと比較して無増悪期間を延長することが示されております。
　また、本疾患は、希少な疾患であり、本邦で臨床試験の報告はないものの、本剤における腫瘍増殖抑制効果や腫瘍縮小効果の有効性が認められる報告が出されております。
　更に、本疾患で用いられる用法・用量は、既承認の範囲内であるため、一定の安全性情報が蓄積されているものでございます。
　以上の内容及び教科書やガイドライン等の記載状況から、また、疾病分類の名称に従いまして、本報告書（案）では切除不能または転移性の消化管神経内分泌腫瘍について、医学、薬学上公知と判断できるとしております。
　続きまして、資料５－６、トラスツズマブのHER2過剰発現が確認された乳がんにおける術前補助化学療法に関する効能追加の要望についてであります。
　トラスツズマブは、欧米では、HER2過剰発現が確認された乳がんにおける術前補助化学療法に関して承認されていませんが、米国では公的保険が適用されているものでございます。
　報告書の23ページ、24ページの「（３）要望内容に係る公知申請の妥当性について」をご覧ください。
　国内外の報告により、本剤のHER2過剰発現が確認された乳がんにおける術前補助化学療法としての一定の有効性が認められており、また、教科書やガイドライン等の内容も踏まえ、本報告書（案）では、トラスツズマブのHER2過剰発現が確認された乳がんにおける術前補助化学療法について医学、薬学上公知であることが可能としております。
　続きまして、資料５－７、トラスツズマブのHER2過剰発現が確認された転移性乳がんに対する３週間１回投与の用法・用量の追加要望でございます。
　報告書の18ページの「（３）要望内容に係る公知申請の妥当性について」をご覧ください。
　トラスツズマブの３週間１回投与は４つの海外試験成績を基に、欧州でHER2過剰発現が確認された転移性乳がんに対して承認されております。
　また、国内でHER2過剰発現が確認された転移性乳がんに対する３週間１回投与での臨床試験は実施されておりませんが、３週間１回投与は、HER2陽性乳がんにおける術後補助化学療法として承認されていることなども踏まえ、日本人でも有効性は期待でき、一定の安全性情報についても蓄積されているものでございます。
　以上の内容及び教科書やガイドライン等の記載内容を踏まえ、本報告書（案）では、HER2過剰発現が確認された転移性乳がんに対する３週間１回投与について、医学、薬学上、公知として判断可能としております。
　１点だけ修正をさせてください。資料５－５のオクトレオチド酢酸塩の25ページになります。先ほど私の方から切除不能または転移性の消化管神経内分泌腫瘍について、医学、薬学上公知と判断できると申し上げましたが、25ページの下のところに説明されておりますが、効能・効果については、ワーキングチームの方では、消化管神経内分泌腫瘍と、切除不能または転移性のというところは削除されております。効能・効果については、消化管神経内分泌腫瘍ということで訂正をさせていただきます。

○座長
　よろしいですか、それでは、資料の訂正をお願いいたします。

○事務局
　資料ではなく、私の方の説明の訂正をさせていただきました。

○座長
　資料はこれでいいんですね。それでは、資料５－８になりますが、カルボプラチンについて、これは安藤先生から御報告をお願いします。

○安藤参考人
　資料５－８をご覧ください。カルボプラチンの乳がんに対する効能・効果の要望が出ております。これは、最初に述べますが、開発要請は乳がんに対して行われておりますが、医療上の必要性に係る基準への該当性に係るワーキンググループの評価では、本薬の医療上の必要性が高いと判断できるのは、海外の臨床試験結果等からHER2過剰発現が確認された乳がん患者で、トラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤と併用で用いる場合に限定されると判断いたしました。
　それで、次は、カルボプラチンのHER2過剰発現乳がんに対する臨床試験結果としては、９ページ、10ページ、11ページに記載されているとおりであります。
　そのまとめが、14ページにありまして、マル１～マル３、マル１はHER2過剰発現の転移性乳がんに対して、トラスツズマブとパクリタキセル併用に、本薬を上乗せする効果が認められて、無増悪生存期間の延長が認められました。
　それから、２番目、HER2過剰発現乳がん、転移性の乳がんに対して、ドセタキセルとトラスツズマブに本薬を上乗せする効果に考えしては、認められ、はっきりした統計学的な有意な差は認められませんでした。
　それから、第?相試験の結果でありますが、ステージ２、ステージ３の切除可能の乳がん患者に対しては、本剤とトラスツズマブとドセタキセルによる術後、化学療法としての有効性はpCRは39％、これは通常のHER2が陰性のものでは10％から15％くらいなんですが、非常に高いものであることが示されております。
　それから、学会報告のみで、まだ論文にはなっておりませんが、術後、補助化学療法においても、トラスツズマブとドセタキセルと本薬の併用の有効性が従来の抗がん剤治療とほぼ同等あるいは優れていたという報告がなされております。
　それから、17ページの要望内容に関する公知申請の妥当性に関しては、先ほど９ページから14ページでまとめましたように、HER2陽性の乳がんに対しての有効性は認められるということと、それから、安全性については、これらの海外の報告から、特にトラスツズマブとタキサン系の抗悪性腫瘍剤と、本薬の併用による有害事象の内容とか、程度については、特に今まで報告されてきたものと、国内の各薬剤の添付文書で既に報告されているものとは、大きくは事象の内容は異なっていないということと、それから、非小細胞肺がんや卵巣がんでタキサン系抗悪性腫瘍薬と本薬の併用の安全性情報が蓄積されていることと、使用成績調査で、本薬を含む化学療法投与時、これはいずれもトラスツズマブの併用はなされておりませんが、乳がん患者さんのみに認められる特異的な副作用が報告されていないということを踏まえて、がん化学療法に精通した医師が適切に副作用を管理して、必要に応じて休薬等が適切に実施されるのであれば、本薬のトラスツズマブをタキサン系抗悪性腫瘍薬との併用投与は認容可能と考えます。
　また、HER2過剰発現していない乳がんに関しては、本薬の有効性を示す第?相試験が存在しておりませんで、教科書やガイドラインでも治療選択薬の１つとしての記載はあるものの、根拠のある臨床試験結果というのは示されていないために、本薬のトラスツズマブが併用されない場合の投与については、さらなる有用性の検討が必要な状況であると考えました。
　それから、18ページのところで、効能・効果については、先ほどHER2過剰発現のある乳がんに有効性が認められると申し上げましたが、効能・効果に関しては、乳がんということでいいと判断いたしました。
　その理由に関しては、本薬の用法・用量について、トラスツズマブと併用されることが明記されていれば、本薬との効能・効果については、乳がんと表記することで適切な患者選択がなされるものと判断いたしました。
　用法・用量に関しては、19ページにありますように、トラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍薬との併用において、通常、成人にはカルボプラチンとして１回300～400mg/m2（体表面積）を投与して、少なくとも３週間休薬する。これを１クールとして、投与を繰り返すという設定といたしました。
　以上であります。

○座長
　ありがとうございます。それでは、資料４から８までにつきまして、何か御質問、御意見がありましたら、お願いいたします。いかがでしょうか。
　よろしいですか。特に御意見はないようですが、何か追加で、安藤先生、強調しておくことはございませんか。いいですね。
　ありがとうございました。それでは、次に小児のワーキングから中村先生に資料５－９、５－10についてお願いいたします。

○中村参考人
　小児ワーキング座長の中村でございます。資料５－９、５－10を続けて御説明させていただきます。
　まず、資料５－９ですけれども、１ページ目、フルコナゾールの小児用法・用量の追加の要望でございます。なお、剤形については、本邦ではカプセル剤が承認されておりますが、乳幼児に対してはカプセル剤の粉砕投与が実施されている現状で、カプセル剤の内容物は吸湿性が高いことから問題があるため、海外で市販されている懸濁剤を早期に本邦に導入することが望ましい。そういう要望も併せて提出されておりました。
　懸濁剤については、別途、ファイザー社が開発中であり、数か月以内には申請予定であると、ファイザー社から報告を受けております。
　３ページ以降、欧米４か国の承認状況について記載されておりますが、海外において、既に当該行動または効果等により承認されております。
　14ページ以降になりますが「要望内容に係る国内外の公表文献・成書等について」のところですけれども、国内外の文献調査の結果、要望内容に関する文献が公表されていること、教科書や国内外の各種ガイドラインで本剤が小児の真菌感染症に対する治療薬として推奨されていることから、小児科領域における真菌感染症の治療薬として確立されたものであると。それから、臨床現場においても使用実績が蓄積されていると判断いたしました。
　38ページの８の（１）でございますけれども、国内で既に承認されている成人と同様の効能・効果、すなわちカンジダ属及びクリプトコッカス属により下記感染症とした上で、真菌血症、呼吸器真菌症、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎というふうにすることが妥当であるとなりました。
　39ページ、用法・用量につきましては、成人と同じ１日１回としました。
　これは、海外の添付文書、海外の各種ガイドラインに記載されている用量を参考に、成人と同等の曝露を得られる用量として、カンジダ症は３mg/kg、クリプトコッカス症には、３～６mg/kgを通常用法・用量とし、重症または難治性真菌感染症の場合には、１日量として12mg/kgまで増量できることとしました。ただし、成人の最大用量を400mgを超えないという設定でございます。
　36ページに戻りますけれども、これらの内容を含めまして、新生児を含めた小児に対する真菌感染症に対する標準的な治療薬として位置づけられており、有効性のエビデンスは十分であると考えております。
　また、安全性、37ページに具体的記載がございますが、海外では新生児を含む小児に対する抗真菌薬として長年の使用経験が沖積されており、また、日本人小児と外国人小児の薬物動態も類似しているということが報告されている。
　更に、日本人小児患者の投与では、安全性に大きな問題が認められていないこと。小児に対する用法・用量は既承認の成人と同様な曝露を得られる用法・用量の範囲内であることから、新たな安全性の懸念が生じる可能性は低いと判断いたしました。
　以上より、本剤の小児の真菌感染症に対する有効性及び安全性は、医学、薬学上公知であると結論いたしました。
　このように本剤が既に国内外で広く使用されている実態を踏まえまして、小児全般を対象にした製造・販売後の調査を新たに実施する必要はないと判断しております。
　ただし、41ページの中ほど、９の（１）のところにありますけれども、国内の文献報告等から新生児及び乳幼児については使用実態上の情報が乏しいと考えられます。また、新生児、乳幼児では、肝腎機能を始め、諸臓器の発達が未熟であり、抗真菌薬の投与による各臓器への影響等も懸念されるということで、新生児及び乳幼児については、引き続き国内における安全性情報を集積する必要があると考えております。
　特に、国内の使用実態が乏しいと考えられる高用量、すなわち１日量６から12mg/kg、投与における安全性、また、チトクロームP450の阻害作用もありますので、併用薬等の安全性情報を収集するための調査を行い、適宜医療現場に情報提供を行う必要があると考えております。
　以上が資料５－９についてでございます。
　同じ薬ですけれども、続きまして、資料５－10にまいります。
　こちらは、フルコナゾールの予防適用の追加についてでございます。１ページにありますけれども、造血幹細胞移植を施行する患者に対する真菌感染症予防の適用追加の要望でございます。
　これにつきましても、小児に対する適用追加と同様、海外において既に当該効能または効果等により承認されております。
　国内外の文献調査の結果、要望内容に関する文献が公表されていること。教科書や国内外の各種ガイドラインで造血幹細胞移植患者に対する真菌感染症の予防薬として推奨されていることから、真菌感染症の予防薬として確立されたものであり、臨床現場においても使用実績が蓄積されているものと判断いたしました。
　43ページにまいりますが、効能・効果については、ここに書いてありますように、造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防とすることが適切であると考えております。
　また、44ページ、用法・用量ですが、米国承認用法・用量に合わせて、通常用量として成人は400mg、小児は10mg/kgを１日１回投与と設定することが適切であると判断いたしました。
　また、小児では、年長になる従い、クレアランスが成人に近づき、投与量を減量しても曝露量が成人と同様になる場合があること。また、国内臨床の使用実態を踏まえると、患者の状態に応じて適宜減量することと記載することが適切であると判断いたしました。
　小児の１日最大用量については、真菌感染症の治療の場合と同様に、成人の最大用量を超えないことと設定しました。
　46ページの真ん中に、用法・用量に関連する使用上の注意とありますが、ここに記載しておりますとおり、本薬の予防投与については、適正使用の観点から欧米の添付文書を参考に、投与期間について注意喚起が必要であると判断いたしました。
　これらの内容も含めまして、40ページに記載しておりますとおり、本薬は造血幹細胞移植患者における真菌感染症の予防に対する標準的な医薬品として位置づけられており、有効性のエビデンスは十分であると考えております。
　安全性については、長年の使用経験が集積されており、用法・用量は成人については、既承認用法・用量の範囲内であること、小児については、成人の既承認用法・用量と同様の曝露が得られる用量の範囲内であることから、新たな安全性の懸念が生じる可能性は低いと判断しました。
　以上より、本剤の真菌感染症予防に対する有効性及び安全性は、医学、薬学上公知であると判断いたしました。
　既に国内外で広く使用されている実態を踏まえて、成人及び小児全般については、今回新たに製造・販売後調査を実施する必要はないと判断していますが、真菌感染症の治療投与と同様に使用実態が乏しいと考えられる乳幼児については、臨床使用実態下における併用薬投与時の情報も含めた安全性情報を収集するための調査を実施し、適宜医療機関に情報提供する必要があると判断いたしました。
　以上でございます。

○座長
　ありがとうございました。フルコナゾールの未承認適応の２つの問題ですが、何か御質問、御意見はございますでしょうか。
　どうぞ。

○白幡構成員
　小児のワーキンググループで、このフルコナゾールの予防投与については全く異議がないんですけれども、成人に関しては、しかるべきところと相談して、こういう判定をしたということでよろしいんですね。

○中村参考人
　ワーキンググループ間で、十分に情報共有がされていると認識しています。

○座長
　そのほか、いかがですか。よろしいでしょうか。
　村山先生、どうぞ。

○村山構成員
　村山ですけれども、よく調べていただいてどうもありがとうございました。
　反対ということではないんですけれども、是非これを使えるようにしていただきたいと思うんですが、今、PK、PDに基づく抗菌薬の使用が臨床に有用であることが理論的にわかってきていますが、真菌薬については、ボリコナゾールくらいしか血中濃度をはかるということはないこと、特に本資料で耐性株も出やすいというような表現もありましたので、適正使用に向けて血中濃度の測定を添付文書に記載いただき、そして承認を進めるといったことも中に取り込んでいただけるとありがたいと思います．乳幼児については難しいと思いますけれども、できる限り適正使用ということで、PK、PDを取り入れて進めていただきたいという要望でございます。

○座長
　何かコメントはありますか。いいですか。

○中村参考人
　今の御要望、フルコナゾールで具体的に血中濃度を測定しながら予防投与とかというのは、余り。

○村山構成員
　予防投与の場合には、ある程度のエビデンスがあればいいと思うんですが、治療域のときには是非測ってかっていただくことをお願いします。

○事務局
　小児に関してということですか、それとも一般的に。

○村山構成員
　一般にです。小児に限ったところではないんですけれども。

○事務局
　全体的な枠組みの中でどういうふうにするのか、この検討会とはまた別途のお話になるかもしれませんけれども、宿題として引き取らせていただきたいと思います。

○村山構成員
　医療上の必要性について何の問題もないと思います。

○座長
　ありがとうございました。そのほか、よろしいでしょうか。
　どうぞ。

○吉村構成員
　吉村ですけれども、公知申請一般のことについて、ちょっと教えていただきたいんですが、いいでしょうか。

○座長
　はい。

○吉村構成員
　実際に公知申請の申請をするのは企業ですね。そして、申請される相手はPMDAですね。

○座長
　そうですね。

○吉村構成員
　その場合に、この報告書自身は、PMDAにおいてどういうふうに取り扱われんでしょうか。

○座長
　それは、事務局が答えるべきだと思います。

○事務局
　このワーキンググループですけれども、専門の先生方と一緒にPMDAの担当チームも参加をさせていただきまして、十分拝見をさせていただいております。この辺りも十分に踏まえて、また、審議会の事前報告などもございますので、その辺りも踏まえて、めり張りのついた格好で申請の取扱いはさせていただいております。

○吉村構成員
　ということは、基本的にこの報告書の結果は尊重されると考えていいわけですね。

○座長
　それはそうですね。

○吉村構成員
　要するに公知申請というのは、やはり大急ぎというか、できるだけ。

○座長
　ですから、ここで公知が妥当であるということになれば、これは当然PMDAも承知の上で作業を進めると、私は理解しているんです。
　しかも、最近は、公知申請の段階で、保険償還も可能という対応になっていますので、そういう意味では、極めて迅速になったと思っています。
　そこで、先ほどの免疫抑制剤のときの剤形を少し考慮してくれというのは、どういうふうに取り扱われるのでしょうか。

○事務局
　まずは、今、あるものを対象にというような格好にはなりますけれども、並行して、新たな剤形については、お願いをしていくことになりますので。

○吉村構成員
　お願いをしていくというのは、よくわからないんですが、この報告書の内容に対して、例えば剤形を少し変えてもらった方がはるかに有益であるというふうなことがこの会議では出されているわけですね。それも報告書を同じように尊重されるとするならば、企業が申請するときに剤形を変えて申請するということもあり得るのかということなんですが。

○座長
　剤形自体、現在はないんでしょう。ですから、合わせて開発要請をするかどうかという話ですね。

○事務局
　先生が御指摘されたは、資料５－１と５－３でございますでしょうか。いずれもカプセル剤ということで、公知という中には、今、国内で実質上、先生方に御努力をいただきながら使っていただいている実績がございますので、まず、申請としては、カプセル剤について申請をしていただいて、承認は下ろすことになりますけれども、それとはまた別に、企業の方には剤形の新たな開発ということについてお願いをしたいということでございます。

○座長
　よろしいでしょうか。ありがとうございます。時間もちょっと押しておりますので、次の話題に移りたいと思います。
　続きまして、議題の２になります＜医療上の必要性が高いとされた品目に係る専門作業班、ワーキンググループの検討状況について、事務局から説明をお願いします。

○事務局
　資料６－１と６－２、それから資料７も続けて説明させていただきます。
　資料６－１をご覧ください。昨年の５月21日におこなった第１回目の開発要請品目の検討状況になります。
　前回、昨年の11月の検討会からの状況で変更があったところを主に説明させていただきたいと思います。
　まず、代謝・その他ワーキンググループについてですが、２枚目の裏側になります。デキサメタゾンでございます。
　これは、資料２の説明でもございましたように、新たに開発要請を行った企業がありまして、販売会社日医工につきましては、製剤開発に着手をして、同等性試験等を実施する予定となっております。
　また、開発要請はしましたが、セルジーンにつきましては、海外の製造元との契約の関係から開発検討に着手することは困難という見解が出されております。
　続きまして、抗菌・抗炎症ワーキンググループ、少し飛びますが、９ページになります。
　９ページのサリドマイドにつきましては、らい性結節性紅斑の要望への開発要請に対して、企業から海外への承認状況や本邦での教科書やガイドライン等を基に、公知申請を希望するという見解が出されております。
　ワーキンググループの方では、本剤は、再審査期間中であり、かつサリドマイド製剤安全管理手順により管理され、適用外使用できないという状況から医学、薬学上の公知とは言えない状況と判断をしております。ただし、一定のエビデンスを示す使用実態調査の結果がございますことから、また、患者数が極めて少ないということも踏まえ、既存の情報を精査して、今後の方針を検討すべきと考えているところでございます。
　11ページより、小児ワーキンググループの品目になります。
　12ページのドルナーゼアルファに、嚢胞線維症患者の喀痰排泄促進作用及び呼吸機能の改善の効能・効果の追加についてでございます。
　開発要請に対しまして、企業より公知申請を希望するという見解が示されておりますが、本剤が、新有効成分含有医薬品に該当するため、慎重に評価する必要があり、公知申請に該当すると判断することは困難な状況と考えているところでございます。
　ただ、疾病の重篤性や患者数が極端に少ないこと等を踏まえ、欧米での臨床試験データを用いて、承認申請資料をとりまとめることを検討すべきと考えているところでございます。
　13ページに移りまして、トブラマイシンにつきましては、吸入用製剤の剤形追加の要望でございます。
　企業より公知申請を希望するとの見解が示されておりますが、新投与経路医薬品に該当するため、慎重に評価する必要があり、公知申請に該当すると判断するのは難しいという状況と考えております。ただし、疾病の重篤性や患者数が極めて少ないこと等を踏まえ、欧米での臨床試験データを用いて承認申請資料をとりまとめること等を検討すべきと考えております。
　資料６－２に移ります。資料６－２については、前回の検討会では出ておりませんので、今回、初めてでございますが、72品目ございます。この中で、１点だけ説明をさせていただきたいと思います。
　18ページのヒドロキシクロロキンについてであります。本剤については、第６回の検討会議において、慢性円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス及び関節リュウマチについて医療上の必要性が高いものと判断いただいておりますが、その後、企業より関節リュウマチにつきましては、メトトレキサートが治療の中心となっている本邦において、本剤の医療ニーズが高いとは言えないのではないか、考えにくいという意見が出されております。
　この件につきまして、要望された学会に紹介を行ったところ、今般については、資料に記載されている２つのエリテマトーデスで要望することに変更になりましたので、御報告させていただきたいと思います。
　簡単ではございますが、以上で終わります。

○座長
　ただいまの資料６－１、６－２につきまして、何か御意見がありましたら、あるいは御質問をよろしくお願いします。いかがでしょうか。
　現在までの検討状況の報告でで、まだ、これで終わったわけではないので、また、機会がありましたら、そのときにでも御意見をいただければと思います。
　それでは、続きまして、議題の３でありますが、事務局からお願いいたします。
　企業から提出された開発工程表等について、よろしくお願いいたします。
　済みません、まだ、途中でした。

○事務局
　資料７－１。

○座長
　それでは、続けてお願いします。

○事務局
　資料７の方を御説明させていただきます。
　資料７－１でございますが、ワーキンググループにおいて、医療上の必要性に係る基準の該当性の検討中の品目はなくなりましたので、該当なしということで報告させていただきます。
　資料７－２、７－３につきましては、前回と同様でございますので、説明は割愛させていただきます。
　以上でございます。

○座長
　資料７－１から７－３を飛ばしましたけれども、変更なしということで御了解いただきたいと思います。
　それでは、議題３の方をお願いします。

○佐藤治験推進室長
　それでは、議題３でございますけれども、研発課の方から御報告あるいは御審議のお願いをさせていただきたいと思います。
　資料でございますけれども、まず、資料８－１、８－２、９を御用意いただければと思います。
　国が企業に開発要請を行った品目に対しまして、各企業は、開発工程表の作成を行っていただきまして、私どもの方に提出をいただくわけでございます。
　これまでに開発要請先の企業より２回の開発要請、昨年の５月と、それから第２回目の要請でございますが、昨年の10月27日と12月13日、合わせて２回の要請が行われ、それぞれ企業の方から開発工程表を出していただいたところでございます。
　資料８－１をご覧いただけますでしょうか。まず、第１回目の開発要請、昨年の５月でございますが、開発要請をした104件につきまして、本年の３月末の現在の状況、これを御報告いただき、必要に応じて開発工程表の改定を行っていただくところでございます。
　なお、この開発工程表の再提出に際しまして、３月11日発生いたしました東北地方太平洋沖地震の開発計画への影響、これにつきまして、併せて聴取したところでございますが、各企業から開発の妥当性の判断に影響を及ぼすような報告はございませんでした。
　それから、第２回目の要請でございますが、昨年の10月と12月を併せて行われました第２回の要請につきまして、73件に対して開発工程表が82件提出されたところでございます。
　これにつきましては、それぞれ効能を分けて提出をいただいておりますので、要請件数と開発工程表の件数が一致していないところでございます。
　なお、第１回目の再提出、それから第２回目の提出につきまして、未提出の企業はございませんでした。
　本日、この工程表を再提出された、あるいは提出されました工程表それぞれの案件について整理をした上で、それぞれ御報告を申し上げ、あるいは一部案件に関しましては、私ども事務局側の判断が妥当であるかについて、御審議を賜ればと思います。
　それでは、資料８－２でございますけれども、御用意いただけますでしょうか。
　資料８－２、これが工程表の状況を示したものでございます。具体的には、５ページ以降でございますが、５ページ以降にありますとおり、承認済みのものから、それぞれの区分に分けてございます。
　まず、５ページにございますのが、既に承認済みのものということで、17件ございます。
　７ページから10ページにかけては、承認が既に申請済みのものでございます。第１回目の要請分につきましては28件、第２回の開発要請分の４件、合わせて32件について、既に承認申請が行われているところでございます。
　11ページから14ページにかけてでございますが、これらは、既に治験計画届が提出済みのものでございます。
　第１回の開発要請分が29件、第２回の開発要請分の４件、合わせて33件について既に計画届が提出しているところでございます。
　15ページから16ページにかけてでございますが、これは開発要請後、半年以内に公知申請を予定しており、ワーキンググループより公知申請が可能とされたものでございます。
　第２回の開発要請分でございますけれども９件ございます。
　以上、これらにつきましては、適切に開発をしたもの、及び適切に計画を立てたものということで、従来のルールどおり評価をしたいと考えております。
　17ページから18ページでございますが、これにつきましては、公知申請を計画しているところでありますけれども、ワーキンググループの結論により、臨床試験等の実施が必要とされたものでございます。
　ここには、それぞれの企業から開発工程表上、いつの時期に公知申請をするというようなことが書かれてございますが、公知申請でなく、臨床試験等の実施が必要とされておりますので、各開発企業に対しまして、この結果に基づいて開発工程表の再提出を求めるところでございます。
　したがいまして、これらの10件につきましては、今回、開発の計画の妥当性についての評価は保留とさせていただきたいと思います。
　続きまして、19ページから21ページでございます。
　これらのものにつきましては、開発要請後、半年以内に公知申請を予定しておりますが、まだ、ワーキンググループが検討中ということでございますので、ワーキンググループによる結論が出るまで評価を保留とさせていただきます。
　22ページから24ページまででございます。これらは、開発要請後、半年以降に公知申請を予定するものということで、第１回の要請分として11件、第２回の要請分として４件、合計15件が該当しているところでございます。
　これらにつきましては、それぞれ個別に御説明を申し上げながら、評価の妥当性について後ほど先生方に御議論をいただければと思います。
　まず、最初に22ページでございますけれども、要望番号が264.2、ファイザーのフルコナゾールでございます。
　先ほども御説明がございましたけれども、開発要望は、小児の用法・用量の追加と、小児用の経口懸濁液の剤形追加ということでございます。
　この用法・用量の変更につきましては、本日の検討会議で公知申請が妥当と判断されたところでございます。資料５－９で御審議をいただいたところでございます。
　公知申請の時期は、本年６月とされ、開発要請から１年近くということでございますが、ワーキンググループの結論から２か月での承認申請を予定しているというところから、迅速な開発を行っていると考えたいと思います。
　なお、２の小児用の経口懸濁液の剤形追加でございますが、これにつきましては、企業見解によりますと、まず、小児の用法・用量の追加の申請の後、速やかに承認申請を行う予定とされておりますので、この件に関します工程表の再提出を求めたいと思っております。
　工程表の再提出の後、両者の開発の適切性を評価したいということで、今回は、評価を保留させていただければと思います。
　それから、要望番号が315番、塩野義製薬のメトロニタゾールから要望番号の305番メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムまででございますが、今後、使用実態調査の結論を踏まえ、ワーキンググループにおいて公知申請の妥当性を検討中ということでございますので、今回の評価は保留とさせていただきます。
　25ページから28ページまででございます。
　これらに分類しましたのは、開発要請後、１年以内に治験届を提出するというものでございます。第１回の開発要請分11件、第２回の開発要請分17件の合計28件が該当するものでございます。
　いずれの案件も治験の実施を予定しており、開発要請から１年以内に治験届を提出すると予定しているところから、これらの案件につきましては、適切に開発計画を立てたものと評価をいたしたいと存じます。
　その次が、29ページからでございますが、これにつきましては、これまでのある意味自動的な評価ができづらい個別に評価を行っていただくものでございますので、これも１個ずつ御説明を申し上げます。
　まず、要望番号が132、藤本製薬のサリドマイドでございます。本件は、公知申請ではなく、既存データを整理して、本年５月に承認申請を予定するものでございます。
　なお、公知申請でありますと、半年以内に申請を行うというルールが適用になるところでございますが、この場合には、新たに相当量の申請資料等の作成作業が発生するということから、開発要請からおおむね１年以内に承認申請を予定するものであれば、適切に開発計画を立てたものと評価をしたいところでございますが、この妥当性について、先生方の御意見をちょうだいできればと思います。
　次が201番、中外製薬のドルナーゼアルファでございますが、これも公知申請ではなく、既存データを整理して、本年７月に承認申請を予定するものでございます。
　なお、これにつきましては、導入契約が本年２月に締結され、約５か月間で承認申請の予定ということから、本件につきましては、適切に開発計画を立てたものと評価をいたしたいと思います。
　次が、246番、佐藤製薬のヒトチロトロピンアルファ（遺伝子組換え）でございますが、これは使用実態調査の結果を踏まえ、本年７月に申請の予定ということでございますが、使用実態調査が、まだ結論が出ておりませんので、評価は保留とさせていただきます。
　195番、ノバルティス　ファーマのトブラマイシンでございます。本件は、使用実態調査及び品質試験の結果を踏まえ、本年９月ごろの申請を予定するものでございます。
　なお、使用実態調査につきましては、３月の地震の影響で最終確認に時間を要しているということでございます。
　また、当該原体が日本薬局方に適合するかどうかという試験を現在実施しているというところでございますので、本件につきましては、これらの作業を見守ることとし、評価は保留とさせていただきたいと思います。
　230番、ノバルティス　ファーマのバルサルタンでございます。本件は、使用実態調査の結果を踏まえて治験実施予定でございますので、使用実態調査の結果が出るまで評価は保留とさせていただきたいと思います。
　293のbでございます。アクテリオンファーマシューティカルズジャパン、ミグルスタットでございますが、本件は、同成分にて開発要請がなされている効能、ニーマンピック病Ｃ型、この試験結果等を踏まえて、今後の治験の実施を検討するということとされておりますので、先に開発要請がなれています、この効能の試験実施状況を見守るということとし、本件につきましては、評価保留とさせていただきたいと思います。
　30ページにまいりまして、要望番号が348のbとc、ゼリア新薬の経口リン酸塩製剤でございます。
　これも同成分によって開発要請がなされておりますほかの効能、具体的には原発性低リン血症性くる病でございますが、この試験結果等を踏まえて、今後の治験の実施を検討するということでございますので、先の開発要請がなされている効能の試験実施状況を見守ることとし、本件の評価は保留とさせていただきたいと思います。
　次が、第２回の開発要請分の11件でございますが、要望番号176、日医工とセルジーン、デキタメタゾンでございます。先ほども事務局の方から御説明申し上げましたが、日医工につきましては、本年１月より製剤開発に着手しているところ。セルジーンにつきましては、ライセンス保有者との交渉中のことでございますので、これらにつきましては、今後の推移を見守ることとし、評価保留とさせていただきたいと思います。
　要望番号355番、ファイザーのロラゼパムでございます。
　現行製剤につきまして、有効期間が短いということから、有効期間の延長可能な製剤の開発を実施しているところでございます。今後のこの開発の推移を見守ることとし、今回の評価は保留とさせていただきたいと思います。
　217番、ムンデイファーマのハイドロモルフォンでございます。これにつきましては、ハイドロモルフォン製剤の国内製造を指示されたということでございますので、まず、国内での製造、それから製剤の確立に時間を要しているところでございます。今後の製剤開発等の推移を見守ることとし、評価は保留とさせていただきたいと思います。
　31ページにまいりまして、要望番号が237番、ファイザーのパロモマイシンでございます。本件は、公知申請ではなく、既存データを整理して、本年11月に申請予定ということでございます。
　先ほど、別件で御説明申し上げましたが、同様に公知申請であれば、半年以内に申請というルールが適用になるところでございますが、今回の場合には、新たな相当量の申請資料等の作成作業が発生するということから、開発要請からおおむね１年以内に承認申請を予定するものであれば、適切に開発計画を立てたものとして評価をいたしたいと存じます。
　続きまして、265番、日本メジフィジックス、ヘキサシアノ鉄（?）酸鉄（?）水和物でございます。これも公知申請ではなく既存データを整理して、本年12月に承認申請を予定するものということでございますが、先ほどの件と同様におおむね１年以内に承認申請を予定しているということで、適切に開発計画を立てたものと評価いたしたいと思います。
　続きまして、要望番号が283のb、シンバイオ製薬のベンダムスチンでございます。
　これにつきましては、製造販売後調査の結果を踏まえて、平成24年12月に承認申請を予定するということでございまして、この調査の推移を見守ることとし、評価は保留とさせていただきます。
　要望番号が22番、グラクソ・スミスクラインのアトバコン・塩酸プログアニル配合剤でございます。これは、使用実態調査の結果を踏まえ、平成24年３月に承認申請を予定するということでございますので、同様に今後の推移を見守り、今回、評価は保留とさせていただきます。
　要望番号の250番、この２つでございますが、要望内容の変更があり、開発要請を取り下げておりますので、評価は今回はいたしません。
　最後に、332番、ヤンセン　ファーマのリスペリドンでございますが、これにつきましては、学会における合意に基づいて開発を実施する予定ということでございますので、これらの推移を見守るということで評価を保留にさせていただきたいと思います。
　以上、開発工程表から提出されましたものにつきまして、事務局でまとめさせていただきました。全般的にこの評価でよろしいかどうかということを御議論いただければと思います。
　それから、資料９でございますが、この検討会議の検討結果を受けまして、我が国で開発要請先がなく、開発企業の募集を行った医薬品の募集状況につきまして、本年の３月31日時点での結果でございます。
　すべての医薬品につきまして、企業から開発の意思の申出があったものでございます。なお、若干交渉等で、まだ、企業名が公表できないところがございますが、今後の進捗に応じまして、この企業名を公表してまいりたいと思います。
　また、現在は開発の意思の申出だけでございますので、それぞれの進捗状況につきましても、適宜、本検討会で御報告を申し上げたいと思います。
　更に、先ほど議題に挙がりましたモルヒネ塩酸塩水和物につきましては、先ほど御説明申し上げましたように、今後、開発企業の募集を行うこととしております。
　以上でございます。

○座長
　ありがとうございました。それでは、開発工程表について、全部で186の対応状況でありますが、おおむね適切に対応されているのではないかと思います。何か御意見をいだたけますでしょうか、あるいは御質問はございますか。
　公知申請の場合は、開発要請から６か月以内に申請で、その他臨床試験を行う場合は、１年以内という判断基準になっていますが、特にそれからずれて遅れているというのはないという了解でよろしいですか。

○佐藤治験推進室長
　先生からの今の御発言のとおり、特に遅れておりません。先ほど少しお願いをしたのは、資料８－１で評価基準がございます。既に公知申請予定のもので、開発要請から半年以内に申請を予定しているもので、かつワーキンググループの結論によって、公知申請が可能とされたものは、開発計画を適切に立てたものと評価をするということ。
　それから、治験を実施しているものにつきましては、開発要請から１年以内に治験届を提出しているものについては、適切に開発計画を立てたものと評価をいたしましょうというのが、最初の本委員会の方で合意をいただいたところでございますが、本日、そのちょうど中間に当たりまして、いわゆる公知申請ではなく、若干資料の調製に時間を要するものについて半年ルール、まさに公知申請と同じ半年以内に申請しなければ、これはだめだというのは、ちょっと酷だということで、この治験と同じくらい、１年くらいの範囲内で行うものについて、いかばかりかの作業量が発生いたしますので、それを見た限りでは、このくらいの期間を見ることは妥当ではないかということで、先ほど御紹介をさせていただいたところでございます。

○座長
　ということで、公知申請と臨床試験のちょうど中間的な部分があって、公知申請にはぴったりいかないんだけれども、治験をやるほどでもないというものについての対応を１年くらいで評価したいということです。その点は、よろしいでしょうか。
　どうぞ。

○村山構成員
　資料８－２の23ページに、310番の塩野義のフラジールですが、適応菌種にクロストリディウム・ディフィシルは無いのでしょうか。これは記載漏れなのでしょうか。資料の６－１の方にはクロストリディウムは入っているんですが、脱落ですか。

○佐藤治験推進室長
　申し訳ありません。ちょっとコミュニケーション不足でございまして、先ほどの資料６の方が正しいもので、こちらの方は記載漏れでございます。

○座長
　そのほかいかがでしょうか。
　山本先生、どうぞ。

○山本構成員
　これも確認なんですけれども、資料８－２の17ページ、公知申請を計画していたけれども、ワーキンググループの先生方の結論によって臨床試験の方が必要であるということ。これは臨床試験をやれということの解釈でよろしいんですか。

○佐藤治験推進室長
　おっしゃるとおりでございます。

○山本構成員
　一般的にそういう判断で納得できるんですけれども、56と57のインフリキシマブですけれども、川崎病とベーチェットの特殊型というのですが、これはかなり生命予後に関わるので、ゆっくりと治験をやっている時間はほとんどなく、実際には臨床の現場では投与されている患者さんもいらっしゃると思うんですが、その重症性を考えると、臨床試験を実施するのは妥当ではないとは思うんですけれども、どうでしょうか。

○座長
　その点について、事務局サイドあるいはワーキンググループの先生で何か御意見はありますでしょうか。
　中村先生、どうぞ。

○中村参考人
　必ずしも私の担当ではないんですけれども、レミケードの小児の川崎病については、海外承認がないということで、治験が適切であろうと。先生方も実は別途臨床試験を、もともと比較試験を検討されていたような状況ですから、川崎病の方については、治験という判断で妥当ではないかと考えております。

○座長
　どうぞ。

○山本構成員
　医師の方がやるということであれば、それはそれで問題ないと思いますけれども、外国がないというのは、日本が多いからであって、外国がないから要らないというものではない。だから日本でつくっていかなければいけないのは事実なんですが、これでどのくらい延びることによって、どのくらいの患者さんがデメリットかというのは、それは医師が判断するとするならばいいとは思いますけれども、緊急であることは間違いないので。

○座長
　金澤先生。

○金澤参考人
　ベーチェット病に関してですけれども、今、先生がおっしゃられたように欧米で少なくて、シルクロードから日本にかけて多いということなんですけれども、欧米の教科書等を見ても、効く可能性が残っている程度の記載なものですから、やはり一定の臨床試験で成績を出していただいた方がいいだろうということで、治験といっても、非常に緩やかなといいますか、症例報告的な治験でいいと思っているんですけれども。

○山本構成員
　症例報告は学会でもたくさん出ていると思いますけれども。

○金澤参考人
　そういった形をこれから前向きにやっていきたいと、そういう結論でした。

○座長
　治験というふうにかっちりしてしまうと、希少疾患では難しいとか、あるいは重篤性があってなかなか治験はできないというのはあるかもしれません。その辺は、少し柔軟にというか、弾力的に考えていただきたいとは思います。よろしいでしょうか。
　そのほか、いかがでしょうか。
　白幡先生。

○白幡構成員
　今の意見ですと、使用実態調査の結果を踏まえて、公知申請を検討中とどう違ってくるんですか。金澤先生への御質問なんですけれども。

○金澤参考人
　もう一度お願いします。

○白幡構成員
　緩やかな治験という意味が、ちょっと私も理解できなかったんですけれども、結局、使用実態調査の結果を収集するような症例報告というお話だったものですから、それは、言わば使用実態調査の結果を集めるということと違うんですかね。

○座長
　事務局の方からどうぞ。

○事務局
　事務局の方からお答えさせていただきます。恐らく先生が御指摘の点は、資料８－２の例えば22ページの辺りなどに、使用実態調査実施済みとか実施中というようなものがございまして、こういう結果を踏まえてやるものと、それから今、レミケードにつきましては、治験というふうに申し上げたものの、症例の経験を積むような試験なので、そこの違いはという御趣旨の質問と理解いたしました。
　それで、使用実態調査の方ですけれども、これは企業及び場合によっては学会の方にも御協力をお願いして、実際に先生方が使用している実態について、アンケート調査のような形で、その状況について資料を集めるという格好になります。
　今の治験の方ですけれども、いずれにしても患者さんお一人お一人をあらかじめ登録して、その方々についてデータを取るということになりますので、ちょっと調査の中身が違っているというようなものでございます。

○座長
　ありがとうございました。かつてはそういう対応は余りなくて、割と杓子定規に治験かそうではないか、みたいな感じだったようですが、どちらとも言えないケースもあるということで、少し柔軟な対応を事務局サイドが考えてくれていると思います。
　よろしいでしょうか。ありがとうございます。
　それでは、次に、資料の10で開発支援事業について、事務局から説明をお願いします。

○佐藤治験推進室長
　引き続きまして、研究開発振興課の方から議題４、未承認薬に対する開発支援について御説明を申し上げます。
　資料でございますが、資料10、11、12、それから先生方におかれましては、資料13がございます。
　なお、説明に先立ちまして、利益相反の有無の確認でございますが、候補品目の開発に関しまして、各構成員の関与と、関係企業からの寄附金、それから研究契約金等の受取りにつきまして、各構成員から申告を受けているところでございます。
　今回は、候補品目の開発に関与していた構成員、各開発企業から寄附金、研究契約金等の受取りがありました構成員はいないということでございまして、利益相反の有無につきましては、問題なしということでございました。
　それから、資料13でございます。傍聴の皆様方には配付してございません。資料13につきましては、企業のノウハウなどが含まれることから非公開とさせていただきたいと思います。構成員の先生方に本日机上配付をさせていただいております。会議の終了後に回収させていただきますので、申し訳ございませんが、持ち帰りのないようお願いをしたいと思います。
　また、会議は、公開会議としてございますが、議論の際、経費等の詳細等につきましては、申し訳ございません。会議の場で非常にもごもごとした発言になるかもしれませんが、会議の場で具体的なものにつきましては、御発言をいただかないように御配慮をお願いしたいと存じます。
　それでは、未承認薬開発支援事業でございますが、本会議は、大分前に一度御説明を申し上げた切りでございますので、若干経緯につきましてプレイバックをさせていただければと思います。
　資料10をご覧いただけますでしょうか。本会議ができる前の未承認薬使用問題検討会議の時代に、これまで国内患者数が少ないと、希少疾病の治療薬の開発支援策として、オーファンドラッグの開発支援事業等で開発を支援したところでございますが、海外では承認されているものの我が国で承認されていない未承認薬につきましては、当時の未承認薬使用問題検討会議において検討あるいは医師主導治験等の枠組みにおいて対応してきたところでございますが、平成21年４月１日現在で、実は14品目について開発が進んでいない状況にございました。
　このような既存の枠組みでは、開発が進まない未承認薬の開発支援を行うための方策といたしまして、平成21年５月に平成21年度の補正予算により、未承認薬開発支援事業というものが認められたところでございまして、この事業は何かといいますと、開発支援が必要な品目の開発に要する治験等の開発にかかる経費を支援するというものでございました。事業の概要として、予算額として100億円ということでございます。
　目的として、ここに書いてあるとおりでございまして、具体的にどういう重要品目かといいますと、資料11をご覧いただけますでしょうか。
　資料11の真ん中に「２．開発支援候補品目の範囲」に書いてあるものが、当時未承認薬使用問題検討会議で検討された44品目のうち開発の着手がされていなかった14品目のリストでございます。
　この中で、既に白抜きに書いてあるところにつきましては、既に開発企業が見つかり、更に開発の支援、支援上限額を決定の上、支援が始まっているところでございます。少し薄めの塗りつぶしがあるところでございます。１番と３番、４番、12番でございますが、ここにつきましては、開発支援企業は決定しているものの、まだ上限額が決定していなかったもの。
　本日ご議論いただきたいのは、13番目のベタインにつきまして、これまで候補品目という扱いだったものを開発支援品目としてよろしいかどうかということ、そしておおむねこのパッケージでいいかということ、おおよその開発方針がいいかということについてご議論をいただくことが１点目。それから薄く網かけをしました１番と４番、ストレプトゾシンとフェニル酪酸ナトリウムにつきまして、上限額の案が提出されてきましたので、支援上限額の決定が２点目、合わせて２つの案件について御議論をいただければと思います。
　それでは、資料の13の方を恐縮でございますが、ご覧いただけますでしょうか。資料13の21ページから24ページまででございます。
　まず、ベタインの支援多少品目として決定してよろしいかどうかということを、まず、初めに御議論をいただければと思います。
　本件は、ホモシスチン尿症に対しますベタインの開発でございます。
　開発者でございますがここに書いてありますとおり、海外の申請資料と、今後我が国で実施いたします予定の少数例の患者における有効性確認のための臨床試験データ等によりまして、申請データパッケージを構成する予定としております。
　資料の23ページのところに調査票が書いてございます。ここにございますとおり、開発企業、それからそれぞれの予定する治験の概要、こういうものが書いてございます。
　23ページにありますとおり、真ん中辺に開発にかかる経費の見積もりがございます。更にその下に承認取得後に見込まれる収入の見積もりというものがございますが、これを両者比較していただきますと、この開発にかかる経費の見積もりに比較しまして、承認取得後に見込まれる収入の見積もりは非常に少ないということから、本事業によって支援を行っていくことが必要な品目と考えてございます。
　また、申請データパッケージにつきましては、今後、PMDAの治験相談等で確認を行う必要がございますが、想定されるパッケージとしては、おおむね妥当であると考えてございます。
　以上のとおり、ベタインをこのまま支援対象品目として決定したいと、事務局としては考えておりますが、これについて御議論をいただければと思います。
　次に、ストレプトゾシンとフェニル酪酸ナトリウムの支援上限額の決定でございます。
　まず、ストレプトゾシンでございますが、開発者がノーベルファーマ株式会社でございます。ノーベルファーマから提出されました支援対象品目の開発に必要な経費見積書でございますけれども、資料13の１ページからございます。
　それから、フェニル酪酸ナトリウムの方は、シミックから出ておりますが、シミックから提出されたフェニル酪酸ナトリウムにかかる支援対象品目の開発にかかる必要な経費、見積もりでございますけれども、開発の経費等につきましては、資料13の９ページから書いているところでございます。
　これらの２品目につきましては、本検討会議において開発品目として妥当であるか、開発計画の内容がおおむね妥当であるかについては御確認をいただいたところでございます。
　その後、社内での詳細な検討を行い、適宜開発計画の修正を行った上で、詳細な見積もり額が提示されたところでございます。
　なお、本事業では、開発にかかる経費といたしまして、本事業の管理運営に関する医政局長通知によりまして、治験にかかる費用やロイヤルティー以外のライセンス料といたしまして、これら２品目の支援対象経費の総額でございますが、資料13の27ページでございますけれども、資料13の27ページのちょうど大きな表の今回決定上限額（案）と書いているところがございます。ストレプトゾシンにつきましては、ここの中の（Ａ）と書いてある額が支援対象経費でございます。
　それから、フェニル酪酸ナトリウムにつきましては、そこから３つ目下の（Ｂ）と書いてあるところの額、これがそれぞれ支援対象経費の上限額ということになります。
　これらの額をそれぞれの支援上限額と決定したいと考えてございますので、これにつきまして、妥当かどうかの御議論をいただければと思います。
　事務局からは、以上でございます。

○座長
　ただいま支援事業につきまして提案がございました。まずは、ベタインを支援対象とするかどうかです。今回は、これについて上限額は決めないということですね。いかがでしょうか。特に問題ないですね。
　そうしますと、２品目、ストレプトゾシンとフェニル酪酸ナトリウムについての上限額がこれで妥当かどうかということについて御意見を賜ればと思います。
　ちなみに、この２品目を採用すると総額がどうなるか、残りのあんばいをしなければいけないと思いますけれども、そこはいかがですか。

○佐藤治験推進室長
　先ほど、最後のページでございますが、表を見ていただいたところでございます。
　そうしますと、残るのがベタインとシステアミンとペグアスパラガーゼということでございますが、これらにつきましては、これまでの概算見積もり額等々を勘案する限りでは、今回のすべての総額100億の中には入る予定でございますので、大幅に何か計画が変わるという不測の事態がない限りは、このままで行けそうと事務局では考えてございます。

○座長
　これは、基金として100億円と上限が決まっているものですから、先食いしてしまうと、後がなくなってしまいます。そこをちょっと心配したんですが、とりあえずよさそうということですね。よろしいでしょうか。
　藤原先生、どうぞ。

○藤原構成員
　藤原です。事務局にお聞きしたいんですけれども、いろいろ見てみると、PMDAの治験相談料、正規の手数料をそのまま取っているのは取り過ぎのようなことはないんですかね。せっかくやっていただくというのは、申請のときは、多分安めになるのかもしれないんですけれども、そこは、今後何か変わる予定というのはあるんですか。

○事務局
　御意見ありがとうございます。今のところ、治験相談の枠については、どうしても機構の方の作業量として、特に品目によって会社の規模なり、品目の状況によって変わるというようなことがございませんので、一律というふうな格好にさせていただいております。その辺りについては、また、今後の宿題ということにさせていただければと思います。

○座長
　そのほかの御意見、川西先生、どうぞ。

○川西構成員
　この１番の方で、最後の25ページの表を見ると、概算見積もり額からかなり増えていますね。この辺は、私はこういうことでどういうふうに判断したらよくわからないところがあるんですけれども、この辺は、どういうふうに事務局としては判断されたんですか。

○佐藤治験推進室長
　あくまでも概算の場合には、まだ、いろいろなライセンス交渉とかの前の段階でございますので、あるいはその後、機構との間での治験相談の前ということもございますので、若干その部分について、その後、機構の治験相談あるいはライセンス交渉において変更があるということがあるかと思います。
　ちょっとこの案件について、具体的に何だったのかというのは承知をしておりませんが、少なくともこの額が提示される前に、その詳細については、提示をいただいた上で、我々としても妥当性については判断をさせていただいているところでございます。

○座長
　川西先生、納得ですか。

○川西構成員
　せざるを得ない。

○佐藤治験推進室長
　すみません、これまでのちょっと説明が簡単過ぎたのかと思いますが、資料11の裏側に、若干今回のイメージ図が書いてございます。14品目開発者が未定からありということで自分のところで開発をしたいというところで、これが支援対象になるかというところにつきましては、開発者として想定される申請パッケージを提示いただいた上で、この会議でどうかということを御議論いただき、支援対象にしているところでございます。
　その後、実はこの後に治験相談あるいはいろんなライセンス交渉で具体的な損益収支決算をしていただいた上で、本日のような上限額というのが出てまいりますので、こういう手続を経ますと、若干こういうお金が多少上下するという可能性がございます。

○座長
　そのほか、よろしいでしょうか。特に意見がなければ、それではベタインについては、開発支援対象とするということにします。それから、ストレプトゾシン、フェニル酪酸ナトリウムについては、事務局（案）で承認するということでよろしくお願いします。
　残りについては、また、次回以降ということになりますので、よろしくお願いします。
　そうしますと、最後、その他の議題になります。これまで構成員およびワーキンググループの皆様には、いろいろ御検討いただきましてありがとうございました。医療上の必要性の評価ということでは、一昨年の夏に寄せられました374品目の評価は終わりました。ただし、今後、開発要請を行った品目のフォローアップの作業であるとか、あるいは引き続き重要ないろんな作業が残っておりますので、それは、また、事務局あるいはワーキンググループの先生方には御検討お願いいたすことになりますので、引き続き、よろしくお願いいたします。
　それから、各方面から、募集は一回切りでおしまいか、第２回目の要望の受付はしないのかという意見をたくさんいただいております。
　そこで、第２回、今後の要望の受付につきまして、事務局の案を提案させていただきます。よろしくお願いします。

○事務局
　事務局より、資料14に基づきまして説明をさせていただきます。
　資料送付から時間もありませんでしたので、少し長く説明させていただきますが、本資料の見方についてですが、要望者に対する募集要項の概要というような形でご覧いただければと思います。
　まず、１番の基本的な考え方についてですが、１つ目のレ点では、医薬品の医療上の必要性とエビデンスの有無は表裏一体の部分があるということで、エビデンスを基に医療上の必要性が判断されることを明確にしております。
　２つ目のレ点についてですが、検討会議における作業を円滑に進めるためにもエビデンスの収集にこれまで以上に御協力いただきたいということ。
　３番目のレ点については、現状においても第１回目の要望に対する開発を進めているといった中で、複数の治療薬の開発を同時に進めるということは困難なこともありますので、要望者にあっては、優先順位を付けていただきたいということで基本的な考え方として３つ目に挙げさせていただいております。
　２番の要望募集の対象についてでございます。１番目、第１回目のときには、欧米、米英独仏の４か国の承認を募集の要件としておりましたが、第２回目の募集においては、欧米等６か国にして募集の範囲を広げさせていただこうと考えております。
　２番目につきましても、１回目との変更点となりますが、１回目のときには、適用外薬については、公的保険適用を受けている場合にも、要望募集対象としていたところでございますけれども、第２回目は、これをやめまして、代わりに一定のエビデンスに基づき特定の用法・用量で広く使用されていることを要件としたいと思っております。具体的には、広く医師が参照する学会または組織のガイドライン及びその根拠となる文献を提出していただけるということを条件にしたいと思っております。
　３番目の○につきましては、前回と同様に、要望者については、学会、患者団体、個人のいずれかでも受け付けるということにしております。
　４番目についてですが、要望提出の段階で要望者からエビデンスを提出していただくことを記載しておりますけれども、ただし書きの方で患者団体、個人が要望をする場合には、関連学会を指定し、当該学会には医療上の必要性に関する意見を聞くとともに、エビデンスの収集についても可能な限り御協力いただくという流れで進めたいということを書いております。
　マル５についてですが、第１回目の要望の際に、医療上の必要性が高いと判断されなかった品目につきましては、新たなエビデンスを追加して応募していただきたいというものでございます。
　マル６については、小児に関する要望の場合には、その旨を明確にして、そのエビデンスについても収集をしていただきたいということを書いております。
　１枚めくっていただいて、マル７、医療上の必要性が高いということの基準についてでございます。第１回目の基準と同様に、マル１の適用疾病の重篤性については、内容は同じでございます。マル２の医療上の有用性についてでございますが、ア、イにつきましては、第１回目と同じ。ウにつきましては、第１回目では、欧米において標準的療法に位置づけられているということになっておりましたが、第２回目では、国内外の医療環境の違い等を踏まえても国内における有用性が期待できると考えられるというところが追加しておりまして、第１回のときにも検討段階で行ってきたところでございますが、基準を明確にするということで記載を追加してございます。
　また、本資料には記載をしておりませんが、検討作業を円滑に進めるために、要望書を基に第１回目ではワーキンググループで別途報告書を作成していただいておりますが、要請者の要望書自体を会議資料として流用できないかということも検討させていただきたいと思っております。
　３枚目に、要望募集の流れを示したものがございます。第１回目の要望募集では学会からの要望が多かったこと。あと、１つの医薬品について複数の学会から要望が挙がっており、調整が必要になったといったケースがあったことから、まず、関係学会との説明会を設けさせていただきたいと思っております。その後に、正式募集を行い、前回と同様に２か月程度の募集期間を設けたいと思っております。
　先ほど申し上げましたように、患者団体、個人からの要望につきましては、関係学会の方に見解の作成を依頼したいと思っております。
　そして、学会からの見解等も含めまして、製薬企業の方に、要望に対する見解作成の依頼を行って、本検討会の対象にするかどうかを確定したいと思っております。
　第２回要望に関する説明は、以上です。

○座長
　ありがとうございました。ただ今の説明のように、第２回目を募集するという方針となります。それに当たって、前回の反省とか、いろいろ評価を踏まえて、このような提案を、事務局サイドでは行ったわけでございますが、いろいろ御意見はあるかと思います。
　基本的には、ワーキングの負荷は過重ですので、それをいかに減らせるかというのがポイントの１つであります。これはPMDAにおいても同様でありま。そういった意味で、学会の協力といいますか、要望者の役割分担といいますか、そういったことを明確に打ち出すというところにポイントがあると思っております。全般的に何か御意見をいただければ、吉村先生、どうぞ。

○吉村構成員
　吉村ですけれども、オーストラリアは欧米の中に含まれるのでしょうか。

○事務局
　申し訳ございません。等ということで入れさせていただいています。ちょっとあいまいになっておりますが。

○吉村構成員
　いや、等は入っていないんです。最後のところに欧米においてと書いてあって。

○事務局
　はい、先生が御指摘なのはマル２（２）のウでございますね。

○吉村構成員
　いや、最後のマル７.

○事務局
　済みません、マル７の（２）のウ。

○吉村構成員
　そうです。

○事務局
　申し訳ございません。ここは１ページ目の方と表現を合わせるように修正いたします。

○座長
　横谷先生、どうぞ。

○横谷構成員
　１ページ目の２のマル２のことなんですけれども、適用外薬についてはの文章なんですけれども、公的保険適用の確認をやめてというところに、ちょっと引っかかっているんですが、今まで一生懸命、特にワーキンググループの先生方が調べてくださったりして、大変な労力だったと思っておりますけれども、公的保険の適用があるということは、やはりそれなりのエビデンスがあると当局が考えているということの証拠にもなるものなので、これをやめてというよりも、やはりあるものに関してはそれも重視するという立場にした方がいいんではないかと、私は思っています。
　それは、ドラッグラグということを考えたときに、やはり実際に使えているという立場からすると、そういう概念に当てはまるものではないかと思うので、できれば、やめてというよりも、そういうことが見つかっているものについては、それも要望対象外とする理由にはしない。公的保険適用の確認ができるか、あるいはガイドラインの記載があるかのいずれかということに関して、その要件を満たせば、要望対象外としないというふうにしていただいて、内容で吟味していただいた方が、私はいいのではないかと、今までの継続からしても、その流れが正しいんではないかと考えておりますけれども。

○座長
　先生のおっしゃるとおりだと思います。私もここにちょっと引っかかったところがあるんです。これも含めて、今まではどちらかというと、ワーキンググループの方がエビデンスを含めて、保険の適用があるのか、ないのかということまで調べなければいけなかった。だけれども、そこまでやれないよというのが正直なところだと思うんです。ですから、要望側の方が、そういったものを資料添付で出していただければ、それは考慮に値すると整理した方が、私はいいのではいなかと考えています。横谷先生と同じ意見ではないかと思います。

○事務局
　事務局の方から少し補足の説明をさせてください。
　今、堀田先生の方からも御説明をいただきましたけれども、実際、要望の中ではあるのではないかということで、御要望をいただいたにもかかわらず、やはりその部分の確認が相当に困難であったというのが、正直なところ、今回の第１回における反省点でございました。
　やはり、そこの部分について、ワーキングの先生方あるいはPMDAの方、私どももいろいろやってはみたものの、この部分、確認に相当労力を要する割に、なかなか確たる結果が出ないということがございまして、ただ、もしも保険適用があるということがあれば、それはやはり各国とも少なくともここに挙げられているようなところであれば、それなりにエビデンスに基づく適用ということでありましょうから、そこについては、まず、根っこの有効性なり安全性に関するエビデンスの部分をきちんとお示しをいただくということが現実的であろうと考えております。
　やはり、公的保険適用の確認をやめるというのは、私どもの方でその部分を確認をして、これを要件としてできるかというと、なかなか現実問題非常に厳しいところがございましたので、その根っこにあるエビデンスの部分について、提出いただいたものについて評価をさせていただいてはという趣旨で、今回、変更をさせていただいたものでございます。

○座長
　保険適用の確認をやめてというのは、要するにワーキング側がやるのをやめてと、そういう意味ですね。

○事務局
　はい、ですので、そこを書かないでくれということではありませんが、ただ、併せてその背景となっているエビデンスも含めて要望書の中に入れていただきたいというのが今回の点でございます。

○座長
　その他の点は、いかがですか。
　岩田先生、どうぞ。

○岩田構成員
　岩田ですけれども、確認なんですけれども、今回、２回目は欧米等６か国に増えたということなんですけれども、６か国のうちのいずれかで承認が取れていればいいという理解でよろしかったんですね。

○事務局
　いずれかで結構です。すべてではございません。

○岩田構成員
　わかりました。

○座長
　藤原先生。

○藤原構成員
　藤原です。何点か、まず、ワーキングとかPMDAの方々がいつもこれを書かれて大変で、私も昔ワーキングをやっていたので大変だったんですけれども、それを踏まえると、次のときに、もし、２ラウンドやるのであれば、学会の方々にしっかり責任を取ってもらうことも考えて、今回の報告書とか評価表の一番いいもの、ワーキングがいいなと思ったものを公開していただいて、学会の方々にそれを渡して、このように書いていなかったら、論文でもそうですね。投稿してだめだったら、すぐリジェクトなので、評価をするんではなくて、来て、余りにもひどい内容だったらそのまま返送と、よければリバイズするという感じにしてあげた方が、多分手間がすごく省けると思うので、是非そこをやっていただいて、そうすると、学会の方も、多分、私も保険委員をやっていますけれども、出す前に物すごく吟味しました。内容も精査して、エビデンスの内容も批判的吟味をちゃんとした上でまとめて出しているので、そういう緊張感が学会の委員会の側にあったので、それをちゃんと与えるようにしてあげればなと思います。
　もう一点、最後ですけれども、先ほど保険適用の確認をやめるというのは、私もおかしいと思っていて、公的保険というのは、医療費を圧縮する方向に行くわけですから、エビデンスを非常に厳しく評価して、なるべく保険に収載しないようにするというのが、日本も海外も同じだと思うので、公的保険に乗っているということは、非常にエビデンスのレベルは高いと、むしろ自動的に考えるべきなので、参考情報として、こういう情報があるというのは、言える項目があった方がいいと思うのと、薬事法の承認は、いつも私は申していますけれども、保険と切って考えているのは日本だけで、医療の中で医薬品とか医療機器が使われるというのが本来の姿なので、その最終系を評価する意味で、保険とどういうふうに兼ね合っているかというのは、非常に大切な情報だと思うんです。
　そうすると、例えばこの要望の中で、都道府県の査定状況はどうなのかとか、保険局の方は嫌がると思いますけれども、非常に査定されているところが、都道府県によってありますね。みんな知っていると思います。あそこの県は厳しい、ここは楽だと、そういうのを明らかにしてはどうでしょう。本来は、社会保険支払基金の中にある審査情報提供委員会がそういう情報を把握しているのですが、情報がオープンになってこないので、こっちで調べてあげて教えてあげたら、審査情報提供委員会からの事務連絡が早く出ることにつながって良いと思います。現場では非常に使っていて、でもエビデンス、エビデンスと言われて、新たに治験をやらされてはたまりません。普通はみんな症状詳記を書いて、それでＯＫをしてもらっているわけですね。そういう症状詳記を書いたら対応してくれるような品目があったら、この検討会議から出してあげて、いつもまでも審査管理課が全部引き取るのではなくて、医療課とか保険局の方でこういうものを審査するという仕組みを、せっかくだからつくってあげたらどうでしょうか。

○座長
　それについて、何かありますか。

○事務局
　まず、最初の点のところについて、見本の公開という御提案がございまして、是非検討させていただきたいと思います。
　３ページ目をご覧いただきまして、今回、まさに今、御指摘をいただいているとおり、要望する際に、それなりに学会の方からエビデンスなりを整理して御提出いただきたいということで、要望を出される学会の側にも、いろいろな準備が必要になりますので、説明会、ちょっとどういう形になるか、まだ決まっていませんけれども、説明の機会を設けて、具体的にどういう格好で出していただきたいかということを説明をしたいと思いますので、そういう機会によかったものについて、例示で、出させていただくというような取扱いをさせていただければと思います。
　また、重ねての説明になりますけれども、今回は、第１回につきましては、要望書そのものではなくて、ワーキングの方でおまとめいただいた中身をご覧いただくというようなことで、こちらの会議を進めさせていただきましたけれども、多少資料は多くなるにせよ、要望書そのものをこちらの方の会議にも御提出させていただいて、そういったもので中をご覧いただくというような機会も是非つくらせていただければと思います。
　それから、公的保険の部分につきましては、申し訳ございません、先ほど申し上げたことの繰り返しになりますけれども、どうしても事務局側の確認というところが非常に困難な点がございました。そういう意味で、先ほど申し上げたような取扱いとさせていただきたいと思います。
　あと、追加があれば、保険局の方で。

○保険局医療課
　保険の件でございますが、先生御存じのとおり、支払基金などの審査情報をとりまとめて審査情報提供事例として公開をさせていただいているという、そちらの枠組みの件と理解させていただいております。
　こちらにつきまして、支払基金として一般的な取り扱いとして認められているリストを公開させていただいているという状況でございます。

○事務局
　１点補足を、先ほどの保険適用の取扱いなんですけれども、きちんと申し上げなかったので補足をさせていただきます。
　あくまで参考情報ということで、勿論、学会の方でお調べいただいたものは参考情報ということで書いていただくことを拒否するものではないんですけれども、その根拠となる有効性なり安全性の状況ということについて書いていただいて、実質上はそちらを拝見させていただくという格好にさせていただきたいと思います。
　なお、この点、ワーキングの先生方にもよく相談させていただいて、やはりそれを直接の対象で確認ということになりますと、今回のようなことに陥ってしまいますので、それを避けるような格好にしながら、どういう書き方があるかというところについては、検討させていただければと思います。

○座長
　よろしいでしょうか。安藤先生、どうぞ。

○安藤参考人
　１点、ワーキンググループの座長をこの１年間務めさせていただいた者の立場から一言是非お願いしたいんですが、御存じのように、私たち座長が発表しております報告書については、PMDAの第一線級の審査官の方たちが、この１年間付きっ切りになっていただいて、メールのやりとりをして直していただいてやっておりました。
　ですから、私たちにも確かに負担はかかったんですが、それよりもPMDAの審査官の方に負担がかかって、それは皆さんよく御存じだと思うんです。
　そうすると、私も審査官をしておりましたので、あれですが、新薬の審査にやはり影響が及ぶんではないかということを非常に私自身は危惧しております。
　ですから、PMDAの審査官の方が、私たちを助けていただけるのは非常にありがたいんですが、そこの負担を最小限にするような工夫を是非お願いしたいと思います。

○座長
　ありがとうございます。おっしゃるとおりだと思いますので、それも含めて、今回は、前回とは違う対応をさせていただきたいと思います。こうした対応がどれほどの実効性があるかというのは、期待はしているんですが、まだまだ工夫をしなければいけないと考えます。基本的には、学会の役割分担をしっかりやっていただいて、エビデンスはむしろそちらから出していただくということが基本と考えております。
　よろしいでしょうか。
　特になければ、ちょうど時間も約束の時間になりましたので、本日の検討会議を終了したいと思います。
　事務局の方から連絡事項をお願いします。

○事務局
　長時間の御審議、どうもありがとうございました。今回、医療上の必要性が高いと御判断いただいた品目につきましては、これまでの開発要請と同様に企業より特段の意見を聴取した上で開発要請を行いたいと考えております。
　また、公知の検討をしていただいたものについては、４月の部会で事前評価をいたします。
　次回でございますけれども、６月29日16時より、本日と同じＫＫＲホテルにて開催をする予定としております。また、具体的には開催案内などをお送りさせていただきます。よろしくお願いいたします。

○座長
　それでは、散会といたします。ありがとうございました。