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2010年8月3日 第4回 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 速記録

○日時

平成22年8月3日(火)17:00~19:24


○場所

はあといん乃木坂 フルール


○出席者

出席構成員:

堀田構成員、伊藤構成員、岩田構成員、大塚構成員、岡部構成員、
小川構成員、落合構成員、川西構成員、後藤構成員、白幡構成員、
友池構成員、中川構成員、西川構成員、樋口構成員、藤原構成員、
村山構成員、山本構成員、横谷構成員、吉村構成員

出席参考人:

花岡参考人、戸高参考人、中林参考人、金澤参考人、安藤参考人、
土田参考人、中村参考人

○議事

○間杉医薬食品局長
 本日は大変お忙しいところご参集を賜りまして、誠にありがとうございます。
 この7月30日付で医薬食品局長に就任させていただきました間杉でございます。何とぞよろしくお願い申し上げます。
 一言ご挨拶申し上げたいと思いますけれども、薬事行政におきましては、言うまでもなく、医薬品・医療機器の品質、有効性及び安全性の確保を図り、国民のニーズに応えて、迅速かつ安定的に供給する。このことによって国民の生命と健康に資することを努めてきたところでございます。
 また、いわゆるドラッグラグあるいはデバイスラグの解消に向けまして、承認申請の迅速化と質の向上、また、そのための体制の充実強化を図ることが課題となっており、独立行政法人医薬品医療機器総合機構の新薬審査官の倍増、国際共同治験の推進などの政策を進めているところでございます。
 さらに国内では承認されていない医療上の必要性の高い医薬品や適応について、医療現場に早期に使用できるようにすることは必要に重要であると考えておりまして、本検討会議におきましては、先生方にご協力いただき、未承認薬・適応外薬の開発の促進のための検討をしていただいているわけでございます。
 前回の4月の会議におきまして、医療上の評価が高いと評価をいただきましたご要望につきましては、5月21日に企業に開発要請、または開発企業の募集を行っており、引き続き我が国において必要性の高い医薬品が早期に医療現場で使えるように取り組んでまいりたいと考えていますので、引き続きのご協力のほどお願い申し上げます。
 なお、私、今日、国会用務によりましてこの後退席しなければなりませんが、引き続きのご議論をお願い申し上げまして、私のご挨拶とさせていただきます。ありがとうございました。

○事務局
 それでは、医薬食品局長ですが、今ありましたように、公用のため中座させていただきます。
 また、構成員に変更がございますので、ご連絡をいたします。岩砂先生の後任といたしまして、日本医師会副会長、治験促進センター長の中川先生に新たに構成員としてご参画いただいております。よろしくお願いいたします。
 そのほか、事務局にも人事異動がございましたのでご報告いたします。
 大臣官房審議官、医薬担当の平山でございます。

○平山審議官
 平山でございます。よろしくお願いします。

○事務局
 保険局医療課薬剤管理官、吉田でございます。

○吉田薬剤管理官
 吉田でございます。

○事務局
 本会議は医政局と食品医薬局が設置する会議ですので、吉田薬剤管理官におきましてはオブザーバーの立場で参加をいただいているところでございます。
 続きまして、本日の構成員の先生方の出席状況ですが、お二人の先生が遅れておられますけれども、本日は19名の委員の方に出席をいただくということになっております。五十嵐構成員からは欠席のご連絡をいただいております。
 また、本日、各ワーキンググループの検討状況をご報告するに当たりまして、各ワーキンググループの先生方に参考人としてご出席いただいておりまして、右手の列の奥のほうから、代謝・その他ワーキンググループの花岡先生、循環器ワーキンググループの戸高先生、精神・神経ワーキングの中林先生、抗菌・抗炎症ワーキングの金澤先生、抗がんワーキングの安藤先生、生物ワーキングの土田先生、小児ワーキングの中村先生でございます。
 それでは、カメラ撮影の方はご退室をお願いしたいというふうに思います。
 それでは、堀田先生、以降の議事進行をお願いいたします。

○堀田座長
 それでは、ただ今から議事を進めますが、まず本日の配布資料の確認を事務局から行ってください。

○事務局
 それでは、本日の配布資料ですけれども、まず、議事次第と書いてあるもの、とじてあるもの、さらに座席表がお手元にあるかと思います。
 さらに資料1としまして、検討会議における検討の進め方。
 資料2、専門作業班の検討状況の概要等について。
 資料3、医療上の必要性が高いとされた品目に係る専門作業班の検討状況について。
 あと資料4-1から4-6まで、個別の公知申請への該当性に係る報告書をまとめたものが資料4-1から4-6までございます。
 さらに資料5-1から5-7になると思いますけれども、これは医療上の必要性に関する専門作業班の評価ということで、5-1から5-7までございます。
 さらに、資料6-1といたしましては、現在、専門作業班にて「医療上の必要性に係る基準」への該当性等を検討中の品目という表題がついております。6-2が、欧米4カ国のいずれの国においても承認等が確認されなかった品目という表題がついているもの。資料6-3は承認済みの品目という資料です。
 資料7につきましては、企業から提出された開発工程表についてという資料でありまして、資料8、企業から提出された開発工程表の概要等と書いてあるものです。
 資料9、未承認薬開発支援事業について。
 資料10、未承認薬14品目の開発支援について。
 資料11、未承認薬開発支援事業による支援の状況。
 資料12が、これは会議後回収ということで、委員の方々のみで配布させていただいております。企業のノウハウなどが含まれているということから、非公開としている資料でございます。後ほどちょっと注意事項を加えさせていただきます。
 あと資料13は、医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬云々の医薬品のリスト(7月26日時点)と書いてあるものです。
 あと参考資料が、1、2、3-1、3-2、4-1から4-4までございます。
 先生のお手元にある資料12ですけれども、企業のノウハウが含まれているということで、委員のみの配布資料とさせていただいております。会議終了後に回収いたしますので、お席に残しておいていただくようお願いします。お持ち帰りにならないよう、よろしくお願いいたします。
 また、会議は公開会議とさせていただいておりますので、議論の際、この中の経費の詳細などについて、会議の場でのご発言は控えていただくようお願いいたします。よろしくお願いします。
 以上です。

○堀田座長
 ありがとうございます。
 資料が大変多いので、追うのが大変だったかもしれませんが、何か資料の落丁等がございましたらお知らせ願います。
 それでは、ただ今から本日の具体的な議論に入りたいと思います。
 本会議は、前回は4月27日でございました。それ以後の検討の進捗状況につきまして、まず事務局のほうからお願いします。

○事務局
 検討の状況について、概要をご説明いたします。
 まず、開催に先立ちまして、利益相反の確認をさせていただいておりまして、関係企業の寄付金とか契約金などの受取額が本年度を含む3年間について500万円を超える年度がある構成員の方はいらっしゃいませんでしたのでご報告申し上げたいと思います。
 それでは、資料1でございます。「検討の進め方について」という資料をご覧ください。
 これまで、第3回まで検討会議を進めておりまして、4月27日の第3回検討会議で109件について、医療上の必要性が高いという評価いただいき、5月21日に国から企業に対して開発要請等を行っています。
 この医療上の必要性が高いとされました109件のうち、5月21日の段階で108件について企業に対する開発要請または開発企業の募集を行っております。これについては後ほど説明を加えさせていただきます。
 その段階から1カ月の間に、要請を受けた企業から公知申請への妥当性や追加の臨床試験の考え方について企業から見解を出していただくという手続を踏みました。
 その後、また1カ月余りたっているわけですけれども、その間に、この検討会議のワーキンググループにおいて公知申請への妥当性、追加試験に係る妥当性の評価を進めてきたということであります。まだ完全に終わっているわけではございませんが、検討が進んだものから上げていくということで、今日の会議が開かれているということになっています。
 今日、公知申請への妥当性というものについて、8件についてご報告させていただきますが、これが妥当であるという評価がなされれば、この後、薬事・食品衛生審議会における事前評価を経て、公知申請を行っていただくという流れを予定しています。
 次に、資料2をご覧いただきたいと思いますが、前回会議までに109件について医療上の必要性が高いという評価をいただきましたが、それについて、現在までにワーキンググループにおいてどのような進捗状況になっているかという表であります。
 1件については、医療上の必要性が高いという評価をいただいたんですが、例えば海外においては医療上の必要性が高いという評価は納得できるけれども、我が国においては必ずしもそうとは言えない場合があるのではないかということがあれば、企業に特段の意見という形で出していただいております。
 その意見については、今、開発要望をお出しいただいた学会のほうにも、それに対してどうお考えになるかという意見を求めているところでありまして、その結果も踏まえて、開発要請を行うかどうかということについて、ワーキンググループとこの検討会議での話合いを経て、検討させていただくという段取りを考えています。
 残り108件、1件を除く108件ですけれども、今のところ企業に開発要請をしたものが91件、開発企業を公募したものが17件となっておりまして、91件のうち、今のところ公知申請が妥当であるものが8件ございます。詳細は後ほど報告いたします。
 既に開発に着手しているもの、治験中であるとか承認申請中であるとかいうものが42件ございます。あと追加で治験の実施が必要と考えられるものというのが13件。今のところ公知申請の妥当性などについて検討中のものというのが28件あります。これについては次回、次回で終わらなければ次々回までもあるかもしれませんが、そこで公知申請が妥当であるか否か、追加の臨床試験が必要であるか否かというところをご報告申し上げ、ご議論をいただきたいというふうに考えているところであります。
 1枚めくっていただいて、上の表が、要望のあった374件のうち、前回どのような分類になったかということをお示している表でありますけれども、一部、4月末の時点から変わったところがございまして、「海外承認等なし」の部分が103でしたが、そのうち4件について、海外承認等が確認されたということで、「医療上の必要性について検討中」というところに移動しております。
 あと、その133件については、まだ医療上の必要性について検討中であるということで、それについては、その下の表で今の状況が書いてあります。検討済みで医療上の必要性が高いと評価されたものが20件、必要性が高くないと評価されたものが4件、医療上の必要性について引き続き検討中であるものが102件、海外承認等なしが7件ということで、今のところ進捗があるということでございます。
 詳細については、後ほどワーキンググループの代表の方からご説明をしていただくということになっています。よろしくお願いします。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、各ワーキングから公知申請の該当性に係る報告書、医療上の必要性が高いとされているものに係る検討状況についてご説明をいただきたいと思います。
 まずは順番に、代謝・その他のワーキングから、花岡先生、お願いします。

○花岡参考人
 それでは、代謝・その他のワーキングから報告をさせていただきます。
 代謝・その他のワーキングにおいては、今ご説明がありました資料3になりますけれども、10品目が医療上の必要性の基準に該当とされました。
 そのうち、企業が公知申請を希望して、ワーキンググループで公知申請の該当性について検討中であるものが1品目、治験実施予定であるものが2品目、開発企業を募集するものは5品目です。また2品目は申請準備中で、11月頃申請する予定でございます。
 資料3の2ページをご覧いただきたいのですが、ミグルスタットにつきましては、ニーマン・ピック病C型、ゴーシェ病?T型に関して要望がございます。ニーマン・ピック病C型に関しましては、国内患者に対する臨床試験等が平成22年中に開始される予定でございます。また、ワーキングでは国内の用法・用量設定のため、日本人健康成人を対象とした薬物動態試験が必要と考えております。
 ゴーシェ病?T型については要望者と相談の上、国内患者に対する適応の妥当性について検討され、方針を決定する予定でございます。
 4ページに移りますが、経口リン酸塩製剤については、原発性低リン血症性くる病患者を対象とした、臨床試験を平成22年中に開始する予定でございます。また、Fanconi症候群及び低リン血症については、原発性低リン血症性くる病患者の臨床試験の結果が出た時点で、その結果と既存情報とを合わせて公知申請の可能性を検討する予定でございます。
 次に、資料5-1、6-1、6-2についてご説明いたします。
 前回検討が完了していない品目は16ございましたが、そのうち、資料5-1にありますように、今回、医療上の必要性の基準に該当すると考えられた品目については2品目、グラニセトロンとシクロホスファミドでございます。また、該当しないと考えられた品目につきましては2品目、エベロリムスとメドロキシプロゲステロン酢酸エステルであります。
 資料の9ページから記載しておりますエベロリムスにつきましては、海外での承認等の状況のところにありますように、本剤は承認のある欧米3ヵ国において、心臓以外では腎移植に対する適応のみが承認されておりますので、腎移植に対する適応について評価を行ったところ、医療上の必要性が高いとまではいえないと考えられました。
 なお、腎移植に対する適応については、国内で臨床試験が進行中でございます。
 次、13ページでございますが、メドロキシプロゲステロンについては、企業の見解でも説明されておりますが、本剤を用いた療法が国内で考えられる他の対処法と比べて臨床的に有用であるとまでは判断できないことから、医療上の必要性が高いとまでは判断できませんでした。
 次に、資料6-1のほうの説明をさせていただきます。
 検討が完了していない12品目については、要望者側、企業側及び関係学会に適宜、確認をとりながら、引き続き「医療上の必要性」について検討しています。
 また、保険適応のみが確認された品目については、現在詳細に検討中でございます。
 資料6-2でございますが、ページをめくっていただきまして、1ページでございます。前回からの変更点として、グリメピリドでありますが、小児適応の追加の要望がございまして、これについては今、そこに書かれてありますように、本邦で用法・用量の変更が承認、22年6月18日にされているということでございまして、ここについては変更させていただいております。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 資料がたくさんで、どこを説明しているか分かりにくいかも知れませんが、非常にかいつまんでお話しいただきました。
 全体の議論につきましては後でまとめて行っていただきますが、今の報告についてご意見やご質問があればお受けしたいと思いますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
 それでは、一あたりWGの報告を続けさせていただくことにしたいと思います。
 次に循環器ワーキングから、戸高先生。

○戸高参考人
 循環器器官、それから生殖器官、体外診断用分野を担当しております、循環器ワーキングを担当しております戸高と申します。
 検討の進捗状況をまずお知らせいたします。
 前回の第3回検討会議におきまして、担当の委員からは、医療上の必要性の基準に該当する評価について、31品目の検討結果を報告いたしました。そのうち、医療上の必要性に該当すると考えられた品目が28品目あり、詳細に調査中です。
 その内訳は資料3でございますが、循環器官用については、未承認薬が6、適応外薬が12。それぞれについて申し上げていきます。生殖器官用薬については、適応外薬は3品目、体内診断用については、未承認薬が3、適応外薬が3品目でした。
 28品目中27品目について、開発企業からその開発方針について検討結果が提出されましたので、ワーキングにおいて検討した結果を報告いたします。
 ここで「要望者、及び企業に問い合わせ中」と出ているものがございますが、品目がエノキサパリンでございます。これにつきましては、先ほどもご説明がありましたが、企業より特段の意見が出され、要望学会との間で調整中であります。
 資料3で8ページぐらいからご覧ください。ここに品目が出ていますが、薬の承認申請事項を含めて全部で6品目ございます。これが並んでいないので分かりにくいんですが、企業見解の段に承認申請中と書いてございます。それが6品目、全体でございます。ほかに、未承認薬の4品目、特記事項のところに新投与経路として書いているもの、それから国内外で使用されている製剤が異なることから、治験の実施が必要と判断した品目が1品目の合計7品目について、現在のこの会議における公知申請には該当しないと考えておりまして、今後の開発について、通常の承認申請を利用するなどして検討することが必要であると考えております。
 また、治験実施予定品目が1品目、PAHのイロプロストでございますけれども、そういったものがございます。それから、公知申請の妥当性を検討する上で一定の情報が不足している品目がまだ20品目ございまして、これらについては要望者、または企業に問い合わせしております。
 続いて、高血圧症の小児用の追加について、9ページの33番、64番の間のものですけれども、4品目ございます。しかしながら、全品目とも国内の使用実態に関する報告が不足しておりまして、小児に使用されている用法、用量を明らかにする目的で、小児循環器学会及び小児腎臓病学会に対して、使用実態調査を依頼する予定にしております。
 次に、11ページの一番下、ワルファリンについては、公知申請をすることが妥当であると判断して、後ほど詳細に報告いたします。
 次に、医療上の必要性に係る基準への該当性を検討中の品目についてご報告申し上げます。資料6-1をご覧ください。その5ページから6ページにあります。検討中の品目は6品目ありまして、こちらについても、企業への確認等が済み次第、ご報告させていただきます。 次に、承認が確認されなかった品目として、資料6-2の3ページであります。既に報告済みのものでありまして、今回報告させていただくものは2品目ございまして、それを網掛けにしてございます。112のポツの1、クロピドグレルなんですが、これにつきましては若干の訂正がございまして、こちらの囲みの中に、待機的PCIが適用される安定狭心症、陳旧性心筋梗塞のアテローム血栓症イベントの抑制につきましては資料作成時点では海外で承認がないものとしてこちらに記載いたしたのですが、企業から、フランスで保険適応があるという主張が出まして、今回はその全体の判断を留保して、次回のワーキングにおいて再度検討したいと考えております。
 その下の153、ジメチルクロルテトラサイクリンにつきましては、要望に挙げられておりますバゾプレシン分泌過剰症に対する適応が海外においても確認できませんでしたので、この品目はこの枠組みから除くことになります。
 続きまして、公知申請に該当すると判断いたしました枠組みについて、報告書案をご覧いただきたいと思います。資料4-1になります。
 これにつきましては、小児の用法・用量の追加なんですが、全体の効能・効果としては、血栓塞栓症の治療及び予防ということで行うと考えてございます。ワーキングとしては、ワルファリンに対する感受性には個体差が大きいこと、ワルファリンの投与量は病態、凝固能検査結果等に基づいて個別に設定ということを踏まえて、要望されているワルファリンの用量の適切性を検討いたしました。既に小児に対する用法・用量が承認されているフランスにおいて、臨床使用経験と文献データに基づき評価されていることも踏まえ、特に、国内の使用実態を調査した「小児薬物療法におけるデータネットワークのモデル研究」の報告に基づき、検討いたしましたところ、この資料4-1の17ページに、用法・用量の記載の妥当性のところに記載しましたように、維持投与量を12カ月未満で0.16mg/kg/日、1歳以上15歳未満については0.04から0.10とすることについて、公知申請することが妥当であると判断いたしました。
 次に、今回、医療上の必要性があると認められた品目です。資料5-2になります。資料5-2の循環器器官用分野部分、これは、そのうちのクロピドグレルに対する部分です。それと、プロプラノロールの小児の不整脈に対する適応です。それから、体内診断用の未承認薬イオフルパンについて書いてあるんですが、全て医療上の必要性があると判断いたします。
 医療品目のところに、9ページにございますが、これについては生殖器官用薬の適応外薬でメトホルミン塩酸塩がございます。多のう胞性卵巣症候群女性における排卵誘発補助でありましたので、11の12)にありますように、適応疾病の重篤性に関してはアからウのいずれにも該当しないという判断せざるを得ませんでした。
 したがいまして、今回はそういった報告になったとは思うのですが、特記事項にも記載させていただきましたように、国内外の報告に基づいて、国内でも適応外使用が広がっていることを考慮しますと、適正使用の観点から、有効性、安全性及び適切な用法・用量の検討が必要な品目であると考えております。
 循環器については以上であります。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、このワーキングの報告に対して何かご意見のある方は、あるいはご質問のある方はお願いします。よろしいでしょうか。
 医療上の必要性に係る基準への該当性の評価はどうなんでしょうか。企業のからの見解に対する評価ということで報告していただいているので、何でも話していただきたい。一当たりワーキンググループの報告を受けてということになるのかもしれませんが。何かあれば最後にまとめてお願いしたいと思います。
 それでは、その次に、精神・神経ワーキングのほうから、中林先生、お願いします。

○中林参考人
 精神・神経ワーキング(精神・神経用薬分野)の座長をしています中林です。前回の第3回検討会議からの進捗状況を中心に説明させていただきます。座ったままで説明させていただきます。
 今回、検討を行った品目のうち、特に説明が必要と考えられる品目や前回の検討会議で御指摘を受けた内容に対する対応状況について説明させていただきます。
 配布資料3の18ページをご覧ください。精神・神経のワーキングで、医療上の必要性が高いと判断された品目は、未承認薬が8品目、適応外薬が7品目、合計15品目になります。5月21日付で、厚生労働省より全品目、開発要請が行われています。
 要望番号105番のグラチラマー酢酸塩の欄をご覧ください。グラチラマー酢酸塩の多発性硬化症の再発予防については、現在、本邦で治験実施中でありますけれども、厚生労働省からの開発要請で、企業側からは公知申請を希望との見解が提出されています。精神・神経ワーキングの意見といたしましては、資料の特記事項の欄を再び見ていただきたいのですが、当該医薬品は新有効成分含有薬品に該当し、承認申請時において日本人における当該薬品の有効性及び安全性をより慎重に評価する必要があり、その際に日本人を対象とした臨床試験成績は重要であると考えております。また、当ワーキングにおいては、本剤は希少疾病用医薬品に指定されており、本邦では集積可能な多発性硬化症患者の症例数が限られていることは理解しておりますけれども、本剤を個人輸入している日本人患者の臨床経過記録等のデータのみでは、日本人患者における本剤の有効性及び安全性の評価が十分ではないと考えられることから、承認申請時には、少なくとも実施済の治験相談を踏まえて実施した臨床試験成績が必要と考えます。
他の開発要請された14品目に関しましては、ワーキングからは特にコメントすべき事項はありませんでした。
 続きまして、医療上の必要性に係る基準への該当性を評価した品目について説明させていただきます。配布資料5-3の1ページをご覧ください。
 3,4-ジアミノピリジン、要望番号1については、Lambert-Eaton筋無力症候群による筋力低下の改善に対する開発要望が寄せられたところでございます。要望された品目は、本邦において承認されていない状況であり、現在、国内に関連企業はございません。米国での承認はありませんが、今般、欧州における承認が確認されましたので、医療上の必要性に係る基準の該当性について評価しました。
 Lambert-Eaton筋無力症候群は、自己抗体等により、神経筋接合部における電位依存型カルシウムチャネルの機能が阻害され、下肢筋力低下、腱反射低下、上肢筋力低下等の所見がみられ、男性に多く、50歳代に多い疾患であります。また海外、これはオランダのデータになりますけれども、疫学に関するデータでは、100万人の中に2~3人の有病率と報告されている疾患です。
 同資料5-3の3ページにワーキングの評価を記載させていただきましたが、精神・神経ワーキングとしましては、3,4-ジアミノピリジンについては、適応疾病の重篤性及び医療上の有用性、双方の基準を満たすと考えられたことから、本邦における医療上の必要性が高いと判断いたしました。
 最後に、前回の検討会議からの変更点については、現在、ワーキングにて検討中の品目については配布資料6-1の8~9ページに、また、欧米4カ国いずれの国においても承認が確認されなかった品目での変更点については配布資料6-2の6~7ページに網掛け箇所で示しております。
 精神・神経ワーキングからの報告については以上となります。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 このワーキングの報告について、何かご意見ございますか。
 それでは、その次に入らせていただきたいと思います。
 次は、抗菌・抗炎症ワーキングの金澤先生、よろしくお願いします。

○金澤参考人
 金澤でございます。よろしくお願いします。
 まず、抗菌・抗炎症のほうの進捗状況ですが、資料2でご覧いただきましたように、企業に開発要請をしたものが10件、それから公募したものが2件となっております。
 それで、資料3をご覧ください。抗菌薬分野では、そちらに挙げてあるような薬剤が出ておりますけれども、開発企業を募集したもののうち、129番コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム塩の注射剤の開発に対する要望については、グラクソ・スミスクラインが開発の意思を示しており、治験実施に向けて準備を進めております。
 それから、アトバコンについては未承認薬ですので、通常の手続通り、承認申請準備をしております。
 それで、企業が公知申請を希望しているものは9品目でして、この9品目については、現在、企業に問い合わせを行いながら、学会等にも問い合わせをしながら、公知申請の該当性を検討しているということになります。
 今見ていただいている資料の一番最後にも、リウマチ学会からシクロホスファミドの要望についての記載がありますが、公知申請への該当性に係るWG報告書案をまとめましたので、ご報告したいと思います。
 資料4-2でございます。小児薬物療法検討会議での検討に加え、今回、日本リウマチ学会および厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班より全身性血管炎の寛解導入効果をはじめとする効能・効果の拡大の要望が提出され、検討してまいりました。
 実際には、先生方もよくご存じのように、日常臨床でも広く使われている薬剤でして、効能・効果、それから用法・用量についても問題ございませんが、文献等分かりまして、使用実態を調査したところ、28ページに用法・用量がありますけれども、成人では一応、1日500から1000mg/m2、投与間隔を4週間としました。それから小児は1日500mg/m2で、同じく投与間隔は4週間ということで、用法・用量を策定いたしました。このシクロホスファミドとステロイドを使った治療法というのは、要望疾患に対する公知の治療法として用いられていることが確認できたと考えております。また、副作用の危惧を考慮しても、その有効性は十分に認められ、重症で生命を脅かす状態に対しては、使用に踏み切る必要性が強く示唆されていると判断しました。
以上より、本剤の要望に対する有効性および安全性は医学薬学上公知であると判断いたしました。
 それから、続きまして資料5-4です。「医療上の必要性に係る基準」への該当性ということで、4剤、パロモマイシン、それからスルファメトキサゾール・トリメトプリム、それからピペラシリン、アセトアミノフェンについて検討しましたけれども、いずれも医療上の必要性が高いというふうに判断いたしました。
 また、資料6-2の9ページで示しましたが、エトドラクについては、大きな4カ国のいずれの国でも、要望内容に対して承認がないということがありまして、それは今回の検討の対象外ということになっています。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。非常に詳細な報告をしていただきました。
 何かご質問はよろしいでしょうか。
 なければ、次に進めさせていただきたいと思います。次は、抗がんワーキングで、安藤先生、お願いします。

○安藤参考人
 抗がんワーキンググループの班長の安藤と申します。よろしくお願いします。
 資料3をご覧ください。資料3の医療上の必要性が高いとされた品目に係るワーキンググループの検討状況で、28ページをご覧ください。
 今回、本邦における未承認薬の品目が9品目ございます。
 要望番号157番のストレプトゾシンについて、企業見解では、転移を有する悪性内分泌腫瘍・神経内分泌腫瘍・カルチノイド腫瘍に対して公知申請可能とされていますが、本薬は新有効成分含有医薬品に該当しまして、日本人における当該医薬品の有効性及び安全性は慎重に評価する必要があって、その際に日本人を対象とした臨床試験成績が得られていることは重要であると考えました。
 本薬の日本人患者さんでの使用は、個人輸入の使用に限られております。今回の要望疾患は非常に少ないまれな疾患であるので、臨床試験を行ってデータを集めるのみでなく、今まで個人輸入で行われていた日本人患者での臨床使用成績も用いて、安全性及び有効性を判断することが有益と考えますが、具体的な方法は、今後検討されていくと思います。
 それから、次のページをめくっていただいて、本邦における適応外薬品は11品目あります。その中で、要望番号の53番のインターフェロン・アルファ-2bの悪性黒色腫に対する要望です。
 当該品目に関して企業見解では、公知申請可能とされています。しかし、実はこれは海外では静脈内投与で承認されており、当該投与経路での使用において公知と考えられます。一方、日本人患者さんで静脈内投与が行われた経験がなくて、静脈内投与での投与量というのが、既承認の用量よりも大きく上回っておりますので、最低限安全性の確認ということに関して治験が必要であると考えております。
 それから、次のページをめくっていただいて、要望番号95番の進行性胃がんに対するカペシタビン、122番の卵巣がんに対するゲムシタビン、212番の卵巣がんに対するノギテカンについては、後ほど公知申請の妥当性に関する報告書の説明をさせていただきます。
 次は、資料5-5をご覧ください。「医療上の必要性に係る基準」への妥当性に関する評価の進捗状況でございます。
 一番最初のページを見ていただくと、医療上の必要性の基準に該当すると考えられた品目は、本邦における未承認薬が3品目、それから本邦における適応外薬が5品目あります。それから、医療上の必要性の基準に該当しないと考えられた品目が1品目あります。
 医療上の必要性の基準に該当すると考えられた本邦における適応外薬の中で、17ページのイホスファミド、これは小児悪性リンパ腫に対して要望があったものでありますが、19ページのところで、イホスファミドの悪性リンパ腫に対する有効性に関して、小児で十分に評価されていると判断しました。
 一方、疾患概念として、「小児の悪性リンパ腫」や「成人の悪性リンパ腫」という分類がないために、最終的な申請の効能・効果の設定を「悪性リンパ腫」にするのかどうなのかについては検討する必要があると考えました。
 なお、イホスファミドですが、悪性リンパ腫、成人ですが、悪性リンパ腫の効能は今、ないのですが、既に平成19年の9月の社会保険診療報酬支払基準のあれに載って、悪性リンパ腫に用いられた場合に、既にイホスファミドというのは、医療保険上、償還が認められております。
 同様に、今回要望が出ました要望番号62、25ページの卵巣がんに対するエトポシドに関しても、有効性と安全性は十分評価されているというふうにワーキンググループでは判断いたしましたが、これに関する保険償還が既に認められている段階であります。
 それから、医療上の必要性の基準に該当しないと考えられた品目で、要望番号188番の乳がんに対するドキソルビシンの塩酸塩リポソーム注射薬でありますが、これに関しては45ページのところで、これ自体はドセタキセルという、今、乳がんで標準的に用いられているタキサン系の抗がん剤の単独投与と、リポソーマルドキソルビシンとドセタキセルの併用投与の第?V相比較試験が進行再発乳がんを対象として海外で行われておりまして、それによると、リポソーマルドキソルビシンのドセタキセルに対する上乗せ効果は認められなかったという臨床試験結果が公表されております。
 リポソーマルドキソルビシンというのはもともとアドリアマイシンですね。ドキソルビシンが既に乳がんに対して国内で承認されて医療に用いられているために、リポソーマルドキソルビシンは医療上の必要性に係る基準には該当しないというふうに判断、医療上の有用性に関して、エの「上記の基準に該当しない」というふうにワーキンググループでは判断いたしました。
 それから、資料6-1をご覧ください。14ページで、抗がん剤のワーキンググループで現在検討中の、本邦における適応外薬が26品目ございます。
 以上が進捗状況でありますが、最後に、資料4-3から、4-4、4-5をご覧ください。医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬の公知申請への該当性に係る報告書の案でございます。
 まず、4-3が、進行性胃がんに対するカペシタビンの公知申請への妥当性に関する報告書であります。
 13ページの(3)番の「要望内容に係る公知申請の妥当性について」でありますが、真ん中辺からのところで、海外では本剤が治療選択肢の一つとして既に広く用いられておりまして、白金製剤等の併用試験である海外試験の結果と、それからHER2陽性例に関する白金製剤と本剤とトラスツズマブの併用による試験の結果で、このカペシタビンは、白金製剤との併用において、切除不能進行・再発胃がんに対する有用性は公知の事実というふうに、ワーキンググループでは判断いたしました。
 次の資料4-4をご覧ください。今度はゲムシタビン塩酸塩に関する、卵巣がんに対する効能の公知申請の妥当性についてであります。
 この報告書の25ページをご覧ください。これに関しては簡単にまとめますと、現時点では白金製剤の耐性の再発卵巣がんに対して、本剤の単独投与での有効性及び安全に関する海外及び国内の臨床試験の結果が公表されていて、本剤は単独で、白金製剤耐性の再発卵巣がんに対して有用性が認められると判断いたしました。
 本剤は海外では、白金製剤の一種であるカルボプラチンとの併用の効能で承認されておりますが、現状では、カルボプラチンをはじめとした白金製剤とゲムシタビンとの併用というのがほとんど用いられていないために、本剤は単剤で、白金製剤耐性の卵巣がんに対して公知の実績が認められると、ワーキンググループで判断いたしました。
 次に、資料4-5のノギテカン塩酸塩の卵巣がんに対する公知申請への妥当性に関する報告書でございます。
 これも、21ページをご覧いただくと、本剤のノギテカンの再発卵巣がんの適応に対する公知申請への妥当性に関しては、簡単に1)から3)で、海外では承認され、使用実績があり、国内で、海外で用いられている用量で治験を行いまして、安全性というものが既に確認されたというふうに考えられますので、今回の再発卵巣がんに対するノギテカン塩酸塩の公知申請は妥当だというふうにワーキンググループは判断しました。
 以上です。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 先ほどの報告の中に、イホスファミドの小児悪性リンパ腫の要望が含まれているんですが、既に平成19年に審査情報提供例として、今、保険償還が認められているということでありました。そういった部分でこの検討会での検討と保険償還がオーバーラップしています。に保険の問題との絡みについては後でその他の項目としてまとめて皆さんのご意見をいただきたいと思っております。
 ただ今の安藤先生のご報告について、何か特段ございますか。よろしいでしょうか。
 それでは、次に生物ワーキンググループ、土田先生、お願いします。

○土田参考人
 土田でございます。よろしくお願いいたします。
 生物ワーキングからご説明申し上げます。
 資料2にありますように、本検討会で、医療上の必要性が高いとされているものについて、既に開発に着手しているのは原発性免疫不全症候群に対する人免疫グロブリンG、それから治験の実施が必要と考えられるものはチフス菌ワクチンと髄膜炎菌ワクチン、公知申請の妥当性について検討中であるものは、グランツマン血小板無力症に対するエプタコグアルファ。資料3の35、36ページにありますものに、本邦未承認であるチフス菌ワクチンと髄膜炎菌ワクチンについては、いずれも新有効成分含有医薬品に該当し、承認申請時、日本人は当該医薬品に有効性及び安全性をより慎重に評価する必要性があり、その際に日本人を対象とした臨床試験成績が重要である。
 いずれのワクチンも、現在得られている限られた国内データからは、日本人への有効性、安全性を十分に説明することが難しい。有効性評価に抗体価などを用いれば、日本人健康成人や小児を対象とした新たな臨床試験の実施も不可能ではない。これらより、いずれのワクチンについての本邦の臨床試験を実施する必要があると考えております。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 ただ今の報告に何かご意見のある方はございませんか。よろしいですか。
 それでは、次に行きたいと思います。
 小児のワーキング、最後になりますが、中村先生、お願いします。

○中村参考人
 中村でございます。
 小児ワーキンググループでは、20品目が医療上の必要性の基準に該当とされました。
 そのうち、資料3でございます。37ページ以降になりますが、治験実施中または実施の予定のあるものが3品目、開発要望を希望するものが7品目です。38ページのパンクレアチンについては承認申請中でございます。
 企業が公知申請を希望しているものが9品目あります。そのうち7品目については、適宜企業への問い合わせを行いながら、公知申請の該当性を検討中です。
 それ以外の2品目について。まず、41ページのボリコナゾールについては、企業は公知申請を希望しておりますが、ワーキンググループとしましては、小児における本剤の国内での使用経験が乏しく、本剤の予定される小児用法・用量における有効性及び安全性情報が限られていること、それから、予定される小児の用法・用量は、既承認である成人の用法・用量に対して高用量となることなどを踏まえ、承認申請時には、小児における本剤の有効性・安全性をより慎重に評価する必要があると考えられます。
 したがいまして、試験の実施に際し、集積可能な症例数が極めて限られていることは理解しますが、日本人小児における有効性及び安全性を検討する臨床試験の成績が必要であると判断しました。
 それから、39ページのレボカルニチンですが、これはカルニチン欠乏症の適応の追加、それから、もう一つは、国内では錠剤のエルカルチン錠のみが承認されておりますので、液剤及び静注用製剤の剤形追加の要望があります。
 エルカルチン錠の効能追加については、公知申請を希望する企業見解が提出されました。これについては後ほど資料4-6でご説明いたします。
 それから、剤形追加については、臨床試験等の実施を含め、治験相談を利用する予定とされております。
 公知申請への該当性に係る検討会議の報告書(案)、資料4-6をご覧ください。
 1ページ、錠剤の効能・効果の拡大及び用量の増加に関して、公知申請が妥当と考えられました。ページをめくりまして、41ページをご覧ください。公知申請の妥当性についてですけれども、本剤については、海外ではレボカルニチンのフリー体が承認されており、症例報告や使用経験が蓄積されています。今回の公知申請において、これらのフリー体に関する文献を活用できるかどうか、検討しました。データが限られておりますが、フリー体も塩化物も錠剤からの溶出が良好で、溶出した後、レボカルニチンとして吸収されることには差がありませんので、海外の文献もレボカルニチンとしての量に換算すれば、資料として活用できると思います。したがって、用量換算されているわけですね。
 47ページにまいります。要望内容に係る公知申請の妥当性については、要望にあった効能・効果及び用量・用法について、既に海外で承認され使用されていること、文献等で有効性について多数報告されているほか、標準的な教科書、ガイドライン等に記載があること、本剤が既にこれらの効能・効果及び用法・用量で適応外使用され、安全性や有効性について、特段の問題は報告されていないことから、公知申請は妥当であると判断いたしました。
 続きまして、48ページ、1枚めくります。効能・効果はカルニチン欠乏症が妥当であると判断いたしました。要望では一次性、二次性に分けて記載がございますが、この定義が必ずしも一定していないということがございまして、あえて分けて規定する必要はないだろうと判断しました。
 さらに、51ページにまいります。用法・用量は、海外の例を参考に、小児について、体重当たりの推奨量の上限を120mg/kg/dayに増量し、かつ欠乏状態に応じて適宜増減できることといたしました。
 また、成人については、体重によらない通常量として、2.4~3.6g/dayとし、同じく適宜増減できるようにしております。
 要望では、上限量としてより高い値、150mg/kg/dayというようになっておりましたが、米国等の推奨量の上限がレボカルニチン塩化物として120mg/kg/dayに相当することから、これを採用し、欠乏状態に応じて適宜増減できる旨の記載を付けることによって、増量の必要がある場合にも対応できるようにすることが適当であると考えます。
 それから、少し戻りまして、50ページの一番下にございますけれども、公知申請の内容が薬事承認された場合、効能・効果及び用量が大幅に拡大されることになります。    投与にあたってはカルニチン欠乏症であることを診断すべきことや、高用量の場合には消化器症状等の副作用が生じたり、腎機能不全の患者の場合に有害な代謝物が蓄積したりすることがございますので、適切に注意喚起を行うべきであるという意見を付しております。
 以上が、資料4-6についてでございます。
 続きまして、その他の資料で、資料5-7以降です。
 前回、検討が完了していない品目が9つ、ありましたが、そのうち資料5-7にありますように、3品目が医療上の必要性の基準に該当すると考えられます。内容については、資料をご覧いただければ、極めて明白であると思います。
 それから、配布資料6-1ですけれども、検討が完了していない6品目については、要望者側、企業側及び関係学会に適宜、確認をとりながら、引き続き医療上の必要性について検討しております。保険適用のみが確認されたものについては現在詳細を確認している所でございます。
 それから、資料6-2については、前回からの変更はなく、資料6-3については該当品目はございません。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 大変詳細な報告でございましたが、これだけでも大変な量がございましたが、大変なご努力ありがとうございました。恐らくPMDAの方々も相当に参画されていることと思います。
 何かご質問はございますでしょうか。よろしいですか。
 それでは、個別のグループの報告を今聞きましたけれども、全般的なところで何かご質問やご意見があればここで受けたいと思います。

○白幡構成員
 ワーキンググループの先生にお伺いしたいんですけれども、この資料4-1でワルファリンの小児適用のところなんですけれども、今回の検討では17ページのところに、小児の用量として、12カ月未満が0.16mg/kgですね。1歳以上15歳未満が0.04以上となっておりますけれども、これはフランスのところを見ますと、5ページの上段にありますけれども、12カ月のは0.32という数字ですね。欧米のこういった投与量は、ワルファリンの適正量、個人差があるものですから、プロトロンビン時間を国際標準化したINRで評価して、それがある範囲にあったというのを適正な用量としているわけですけれども、それを基に設定されている。
 日本は使用実態がというふうに先ほど説明があったかと思うのですけれども、その使用実態というのはINRを考慮に入れた使用実態なのか、ただこれぐらい使っていましたということなのか。後者だとしますと、私もいろいろ相談を受けるんですけれども、日本の小児の患者さんに使われているワルファリンというのは、有効量に達していないケースが結構あるんですね。だから、そういうその実態とかの調査を基に、この我が国の小児の投与量を設定したのだとしますと、エビデンスの点で問題があるところですけれども、その辺の、この投与量を我が国で設定した根拠といいますか、理由をお知らせいただきたいです。

○戸高参考人
 先生ご指摘のとおりで、ワルファリンについてはINR等を用いて、その個人の至適用量を決めるということがされております。したがいまして、この事前審査に関しましては、そういったものを使ってきちんとフォローされた値で、その中の標準的なものを取り出していると理解しております。
 したがいまして、ここに書いているのは、この量にしなければいけないということでは決してございませんので、これを目安に、例えば12カ月未満の小児の方には、若干多めに必要なことが多いですというようなことを個々の情報として挙げているんだと思います。
 今回ここでご報告申し上げているのは、こういった用法・用量も含めて、ワルファリンの小児に対する適用というものが公知であるということを報告し、お認め頂くのがこの検討会の目的でございます。最終的な添付文書の書きぶり等に関しましては、この後の承認申請後お知らせするものと思いますので、これがそのまま配布されるものではないと理解しております。


○白幡構成員
 分かりました。公知申請というのは、私もそれには全く異議がないのですけれども、投与に関しては、今言った、本当にINRを基にして本当に数字が出てきたのかどうかという再検討を、ぜひそのレベルでしていただきたいと思います。たしか日本人の成人の場合でも、ワルファリンの量は欧米に比べて少なめであることは確かなんですけれども、この量が半分という、かなりの差があるというところに、基になったデータの信憑性というのをもう一回検討していただきたいと思います。

○堀田座長
 それは、先生、別の形で検討していただくことにしましょう。ありがとうございました。

○藤原構成員
 国立がんセンターの藤原です。資料6-2の2ページと6ページですね。4月27日の会議のときもご質問したんですけれども、答えがあったように、緩和ケア領域ですね。がん性疼痛とか、それからモルヒネなんかの投与に伴う、あるいは抗がん剤の投与に伴う嘔気のコントロールがあって、欧米で保険適用等がない、あるいは薬事法の承認がないというところで、そもそも論の議論から外れている品目がこの資料6-2に掲載されているんですけれども、私がいつも病院の中で使っている薬がずらずらと並んでいてどうも解せないので、もう一度ちゃんと調べ直したんですけれども、例えば2ページ目のガバペンチン、ジプレキサ、これは統合失調症のお薬ですけれども、ただ、アメリカのNCCNのガイドライン、これは米国社会保障法に規定されている保険適用の判断に使うコンペンディアと言われるもののリストなんですけれども、その中に、このオランザピンは制吐予防、制吐コントロールの薬として掲載されているので、間違いなく保険適用されています。
 それから、これは4月27日の議論の中であったんですけれども、神経因性疼痛ですね。Neuropathic Painに対するガバペンチンというお薬が、PKが線形性じゃないから危ないから、そのときに申請中のプレガバリンのほうがいいですよというお話もあったんですけれども、スコットランドの腫瘍内科の先生が私の主催した国際シンポジウムで、この前来られたので、非常に詳細に聞いてみたんですが、スコットランド政府が出しているフォーミュラリーという医薬品保険償還可能薬リストの中には、ガバペンチンがちゃんとNeuropathic Painの薬として出ていますし、イギリスのMHRAのホームページで検索したんですけれども、Neuropathic Painに対してガバペンチンが承認されています。これは、大企業でなくて、もう少しゾロンみたいな薬を作っている会社が承認を取っているみたいなので、多分、日本の製薬企業に聞いても、現地提供されているかどうかも分からなかったんじゃないかと思います。今の2つが代表的な例なので、ほかにもケタミンですね。今日も自分の患者さんを1人、ケタミンで治療していますけれども、これもNHSのフォーミュラリーのほうには、非常に難治な疼痛に対してのコントロールに使えるというふうに書いてありますので、恐らく保険償還されていると思います。
 このように緩和ケア領域でかなり落ちがあるように感じますので、もう一度詳細な検討を企業にお願いしていただければと思います。

○事務局
 ここに載せるまでには、企業を含め、何度か繰り返し確認、確認をした結果ではあったのでございますけれども、今、藤原先生からご指摘があった点については、再度確認したいと思います。どういうことでこうなったのかということも含めて調べてみたいと思いますので、藤原先生には個別にいろいろ教えていただきながら、再調査をして、次回にはまたご報告できるようにしたいというふうに思っています。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 こういうふうに、最初にリストから落ちちゃうということは評価の対象にもならないということになります。実は海外で保険での償還があるという話があるわけです。できるだけ先生方、そういう情報がありましたらお寄せいただければと思います。
 その他のご意見はいかがですか。

○岩田構成員
 今回ご検討いただいた中で、治験が必要というご判断をいただいた品目がいくつかございます。私の感染症領域では、例えば非常に治験が困難な領域の適応症とか、腸チフスや髄膜炎菌のワクチンとかが含まれております。試験が必要というワーキンググループのご判断は問題ないと思いますけれども、いずれも国内での必要性は高いものの、国内に製剤がなかったり、小児真菌症のように患者数が少なかったりということで、なかなか開発が難しかった品目かと存じます。治験を実施するにしても、これまでの国内外での実績や研究をぜひ十分にご考慮いただきたいと思います。
 いずれにしても、臨床試験についてはできるだけ時間がかからないような形で、デザインをうまくやっていただくことが必要だと思います。この辺、いろいろな形でやれると思うので、ぜひご検討していただければと思います。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 実際に必要な試験はどんなものかというのは、これはPMDAとの相談になるんだと思いますけれども、必ずしも通常の治験のような形で全部やらなければいけない訳ではなく、むしろ日本人においてどういう用法・用量が適切かを確認できるかということが中心だと思います。、適用外についての追加的試験の必要性については何か事務局で考えていますか。

○事務局
 基本的に、未承認薬の場合は、やはりどうしても治験、臨床試験を行わなければいけないというところが原則的なところになるのではないかというのがあります。ただ、今検討中のものの中でも、いろいろ個別、非常に患者さんが少ないケースで、ほとんど1つの治験に加わっていて、ほかも、二重も三重も治験に入ることができないというような場合もあり得るということなので、そういった場合には、現実的な角度でどう考えるかというところかと思います。
 適応外薬については、今、座長の先生がおっしゃったように、ある程度、用量ですとか投与経路が同一で、適応は違うものの、長く我が国で使用経験があるとなれば、ある程度公知という可能性はあり得えますし、用量についても、少し検討が必要としても、ある程度、医療者の学会に医療機関での使用実態などを確認することによって確認できるという、設定できるというようなこともあり得ると思います。
 ですから、何が何でも治験と言わなくてもいいような場合もあり得ると思いますので、そういった道については、個別ケースに応じて考えていくということで進めていきたいというふうに思います。

○堀田座長
 そういうことで、治験が必要であるとしても、通常のもので省略出来るところは省略して必要なものをケース・バイ・ケースでやっていくということでご理解いただければと思います。
 そのほかいかがでしょうか。

○村山構成員
 子どもの薬、中村先生からワーキングのお話をいただいたんですけれども、通常、こういう会議ですと、例えば薬物の動態とか、そういった体内に入ってからのお話のほうが多いと思うんですが、子どもの場合というのは、特に使える剤形にしないと、なかなか実際に我々食べられる、今こういうところにご検討いただいていますけれども、粉砕してしまった場合とか、そういう場合に表面積が増えるとか吸収が早くなるとか、結構出てくると思うんですけれども、そういうこともぜひ速やかに、剤形の一元化なんかができるといいなと思うんですけれども、結構、小児の場合にはその辺が引っかかってくるので、その辺もご検討をいただければと思うんですが。

○堀田座長
 ありがとうございます。
 中村先生、今の点について。

○中村参考人
 私ども小児科としましては、小児で使用される薬というのは原則として小児用剤形が開発されるべきであるとは考えております。ただ、今回のスキームで、どうしても小児用剤形の準備が間に合わないということになりますと、逆に展開が遅れるということもありますので、どうしても間に合わないものについての際には、これは単に吸収だけの問題ではなくて剤形変更をするという、均一性の問題とか安定性の問題であるとかということですから、実際にそれ大丈夫か、安全に、あるいは本当に予定しているような投与ができるのかといったデータというものが必要になってくると思いますので、そこはインタビューフォーム等にしっかり記載されるべきだと考えております。
 ちょっとこれについては、かなり企業の間で意識にばらつきがあるように思っていまして、現場では実際に剤形変更して投与される際に様々な問題が起きていますので、そこは十分に認識されるべきだと思います。基本的にはやはり、小児用剤形を開発されることは今後の取組の課題だと思っています。

○堀田座長
 ありがとうございます。
 どうぞ。

○村山構成員
 今の問題は、成人だけで、錠剤が承認されて、適応が不承認で、適用外にされますと、やはりこういうところは、要するに散剤の開発意欲がなくなるという、それが一番問題であると思います。その辺はちょっと検証していければいいんじゃないかと思います。
 だから、これは1つの段階として、やはり子どもは使わないといけない、現状では使わないといけないということだと思うんですけれども、現状では、どうしてもやっていかないといけないんだったら、やっていただくということを認識していただきたいと思います。

○堀田座長
 小児は特有のバイオアベイラビリティがあるので、安全性の確認なしで、大人のものをそのまま使えということはエビデンスがないですので、それは十分に気をつけてもらいたいと思います。
 ほかによろしいですか。川西先生。

○川西構成員
 先ほどの資料4-6のレボカルニチン塩化物剤で、エルカルチン、これで先ほど同等性の議論のところで、いろいろ非常に詳細にお話を伺ったんですけれども、これは別のデータとの間で、別のところでとったデータの間でこういうことを比較するというのは、結構なかなかナイーブな部分がありまして、ちょっとこの辺り、私は結論に関しては特段に反対はないんですけれども、意外と実際の申請で実際にその品質の資料を見たりしたときに、少し慎重を要する可能性があるなというふうに、慎重に見る必要があるなというふうに、今、感じています。
 この子どもの未承認薬等々は、結局、薬効といいますか、実際の臨床データを基にこれが必要だという結論を下すんですけれども、しばしば申請に上がってきたときに私たちが見ると、そういう部分で時々ハードであって、この辺りちょっと。この検討班の結論に関しては私は反対はしないんですけれども、実際にデータとして申請されてみたときに、ちょっといろいろ問題が生じる可能性があるなというふうに聞いておりました。

○中村参考人
 非常に大事なご指摘かと思いますので、もし必要と考えましたらば、今の点も踏まえて、そこの確認のところをもう一度持ち帰らせていただくことも可能だと思うんですが。具体的にどの程度のことを評価しているか。

○川西構成員
 一度これちょっと、私、予習が足りないので、きちんと中身が、例えばこの薬物のドーズ・インテンシティみたいな話と、非常に濃度的にシビアなものなのか等々との関係というのを少し考えてみたいなというふうに思いますので。

○堀田座長
 だから、公知ということについての最終的な判断にあたって実際に次のステップに行くときに詳細に検討するということでよろしいですか。

○川西構成員
 そのときに、ちょっと時間がかかるかもしれないなというふうに感じたということです。

○中村参考人
 念のためにもう一度、その点も含めて検討させていただくほうがよろしいかと思います。ここで公知でいきますと言って、後で薬物動態試験しなさいというふうなことになると、これは治験の実施になりますので、これはもう一度持ち帰らせていただいてもよろしいでしょうか。そうしないと、会場の方にも議論の中にもご迷惑をおかけするので。

○堀田座長
 そうしたら、これはいったん保留としましょうか。

○中村参考人
 はい。そのほうがよろしいかと。

○堀田座長
 そのように整理したいと思います。
 そのほかよろしいでしょうか。時間も迫ってまいったので、もしこれ以上、ご意見がなければ、このワーキンググループの検討結果をご了承いただけますでしょうか。
 よろしいですか。ありがとうございました。
 それでは、続いてまいりたいと思いますが、開発工程表について、事務局から説明していただきたいと思います。

○佐藤治験推進室長
 それでは、研究開発振興課のほうからご説明をさせていただきます。
 資料1、それから資料7及び資料8をお手元にご用意いただけますでしょうか。
 まず、資料1でございますが、この中で5月21日に国がそれぞれ企業に開発要請をしたところでございます。この要請を受けまして、各企業は、この矢印左側にございますような、開発工程表の作成、それから公知申請への該当性または追加試験に係るエビデンスに基づく見解の作成ということで、要請から1カ月後までにこの開発工程表と見解の提出をいただくというようなこととしております。
 今、公知申請等の見解につきましては、本日のこれまでの議題において、ワーキンググループ等でご報告をいただき、先生方にご議論いただいたところでございます。
 今回、各企業から提出いただきました開発工程表に基づき、このそれぞれの品目に関しまして、開発を適切に行ったものであるのか、または適切に開発計画を立てたものであるのかということについて、ご評価をお願いしたいと思います。
 なお、この件に関しましては、資料1のピンクの囲みの下にも書いてございますが、定期的に開発状況を確認するということになってございますので、この検討会の場におきまして、毎回それぞれ状況をご報告申し上げ、それぞれの状況についてご検討いただく予定でございます。
 これが全体的な流れでございます。
 それでは、資料7のほうをご覧いただけますでしょうか。資料7でございますが、本年5月21日付で、開発要請案件が全部で91件ございました。開発要請先の企業から104件の開発工程表の提出がございました。91に対して104ということで、若干増えてございますが、これは開発要請に対しまして効能ごとに区別をした開発工程表の提出があったことと、それから同一の医薬品について複数の開発企業に開発要請をしたということで、それぞれの企業から開発工程表のご提出をいただいたということで、104件となっております。
 なお、期日までに全ての開発工程表についてはご提出をいただいているということでございます。
 この資料7の中頃をご覧下さい。各案件についてそれぞれ評価をする際に、評価基準というものをまずご提案させていただきまして、これに基づいて、適切なものであるかどうかということをご論議いただければと思います。
 まず、評価基準の基本的な考え方でございますが、新薬創出・適応外薬解消等促進加算の条件、これが2つございます。この2.の下のところの2つ目の「○」に書いてございますが、半年以内の公知申請、それから1年以内の治験の着手、これが条件でございます。これを踏まえまして、この囲みにございますような評価基準、マル1からマル4までを提案をさせていただければと思います。
 まず1点目、マル1でございますが、マル1のカテゴリーとしては、既に承認申請済みのもの、あるいは治験届が提出済みのもの、これにつきましては、企業が開発要請を受けた未承認薬等の開発を適切に行ったものと評価をしたいと考えております。
 マル2のカテゴリーでございますが、公知申請予定のもので開発要請から半年以内、具体的に申し上げますと本年の11月ということになりますが、これまでに申請を予定しており、かつワーキンググループの結論により公知申請が可能となったもの、こういうものにつきましては、企業が開発要請を受けた未承認薬等の開発について適切に開発計画を立てたものと評価をしたいと考えてございます。
 それから、カテゴリーのマル3でございますが、治験を予定しているもの、これで開発要請から1年以内、具体的に申し上げますと来年の5月まで、この期限までに治験届の提出を予定しているというものにつきましては、その要請品目について適切に開発計画を立てたものというふうに評価をしたいと考えてございます。
 このマル1からマル3までのカテゴリーは、どちらかというと自動的な評価ということでございます。
 マル4につきましては、ここにはなかなか入らない個別事情や、それから行政側の持ち時間というものがございましたので、それを加味した申請時期というものが幾つか出ております。それらにつきましては個別の評価というものをしたいというふうに考えております。
 また、公知申請予定のもので、開発要請から半年以内に申請を予定しておりますが、今回、まだ公知申請の該当性についてワーキンググループの結論が出ていないものにつきましては、今回は評価を行わないと、このような分類にさせていただきたいと思います。
 まず評価基準について、ご審議をお願いいたします。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 工程表を評価するに当たって、物差しと申しますか、評価基準が提案されましたけれども、何かこれについてご意見はございませんか。

○藤原構成員
 開発工程表の評価基準のマル1ですけれども、これは新薬促進加算導入前に承認申請が済んでいたり、治験届の提出が済んでいるものも対象になるんでしょうか。

○佐藤治験推進室長
 はい、対象と考えております。

○堀田座長
 それを先生が言うのは、加算導入前に承認申請や治験届けが済んでいる品目でも新薬促進加算をもらえるのと言いたいのですね。

○藤原構成員
 ええ。何かだらだらやって、たなぼたでもらっているのかなということで。

○堀田座長
 どうぞ。

○佐藤治験推進室長
 ちょっとそのたなぼた議論は置いておくといたしまして、先ほど申しましたように、定期的に開発状況のほうは確認させていただきますので、全体的に品目に関しまして、案件に関して、スピード感というものも今後のいろいろなところでご議論、ご意見をちょうだいしたいというふうに考えております。

○堀田座長
 これは最終的には平成23年の11月ぐらいに中医協に報告ということになるんですが、それまでこの工程表に基づいてちゃんとやれたかどうかということで評価の対象になりますね。

○佐藤治験推進室長
 はい、おっしゃるとおりです。

○堀田座長
 では、この基準に関してはよろしいでしょうか。このような形で評価をするということで、ただ今の状況をその都度評価するということになります。
 特に問題がなければ、それではこれに基づいて、各工程表の評価のほうに引き続いていただきたいと思います。引き続きお願いします。

○佐藤治験推進室長
 それでは、事務局のほうからご説明申し上げます。
 今度は資料8をご覧いただけますでしょうか。資料8につきまして、各企業からご提出いただきました開発工程表の概要について記載がございます。
 1.につきましては、先ほどご説明申し上げました品目の内訳でございます。
 それから、2.でございますけれども、それぞれ、ご了承いただきました開発工程表の評価基準、これのマル1からマル4に分類したものでございまして、それぞれ具体的な案件の内容につきましては3ページ以降にそれぞれまとめてございます。
 まず、1ページ目のaからcまで、これ59件ございますが、これにつきましては先ほどのカテゴリーマル1からマル3までに具体的に該当するものでございます。これにつきましては、先ほどご了承いただきましたように、開発を適切に行ったもの、開発計画を適切に立てたものというふうに評価をしたいというふうに考えてございます。
 続きまして、ちょっと個別に幾つかご説明、時間かかますので、まずここでマル1からマル3まででよろしいかどうかの確認をお願いできればと思います。

○堀田座長
 それでは、今のマル1からマル3までの間で、何かご意見はございますでしょうか。
 どうぞ、吉村委員。

○吉村構成員
 この中に、適切に開発計画を立てたという表現があるんですけれども、開発計画を立てただけでいいという形か、それとも、それを実行するとか、あるいはそれについてのシナリオは要らないということなんでしょうか。

○佐藤治験推進室長
 まず、今回、開発を要請してすぐでございますので、とりあえずどこまでの段階でどうというような計画を出していただきました。
 先ほども資料1でご説明申し上げましたように、定期的にこの場で全ての案件についてご報告申し上げ、先ほども途中でスピード感等々についてもまたいろいろとご議論ちょうだいするということでございますので、これ一回評価したらそれで全て終わりというわけではございません。

○堀田座長
 よろしいですか。
 まだ要請をかけたばかりで、工程表もようやくつくったという段階なものですから、それがどのぐらい実行できたかは今後の課題かと思います。
 それでは、次をお願いします。

○佐藤治験推進室長
 それでは、1枚おめくりいただきまして、2ページに、ここからが個別案件の評価です。
 まず、dと書いてあるところでございますが、これは個別評価に当たるもののうち、開発要請後半年以降、つまり本年の12月以降、いわゆる半年をちょっと超えてしまうというものの公知申請の時期を提示してきたものでございます。
 具体的には、8ページと書いてあるところをご覧いただけますでしょうか。8ページのところでございますが、ここにあります77a、大塚製薬のレボカルニチン塩化物でございます。これにつきましては、一度、ワーキンググループのほうから公知申請に該当するということで評価をいただいていますが、今、直前の議論でもう少し検討が必要ということとなりましたので、これにつきましては、その検討状況を踏まえつつ、もう一度この品目の評価については見直す必要があれば見直すということにしたいと思います。仮にこのままこの時期に公知申請が可能ということでありますと、12月の申請ということでございます。
 実際には、公知申請の時期は11月というのが1つの期限でございましたが、1カ月ぐらいちょっと後ろにずれております。実はこの間、ワーキンググループでのいろいろな検討ということで、行政側の持ち時間が1カ月強生じております。それを加味しますと、実際に企業側が使える時間というのは、実は半年から1カ月強を引いた、4カ月とちょっとしかないということになります。それは適当ではございませんので、この行政側の持ち時間である1カ月強を企業側が使える時間に追加して、この本年の12月に公知申請するということであれば、先ほどの基準に直接合致はするものではございませんが、先ほどの公知申請が妥当かどうかというワーキンググループの検討次第ではございますが、もし公知申請が妥当ということになればこの時期に申請を行う場合には開発計画を適切に立てたものというふうに評価をしたいというふうに、事務局としては考えているところでございます。
 それから、69番、ノボノルディスクファーマのエプタコグアルファでございますが、以下、69、64、246、それから55番につきましてはワーキンググループの評価結果がまだ出ておりませんので、今回は、この開発計画の妥当性につきましては評価保留とさせていただければと思います。
 なお、開発要請したものの55番でございますが、企業側からは公知申請の予定時期が来年の7月というふうなことです。これはかなり時期が遅れているというところでございますが、本剤につきましては、医療機器との併用が必須であるということで、機器メーカーとの調整、あるいは関係学会との協力の下に使用実態調査、これに大分時間がかかるということで、この時期を予定したいというようなことでございました。
 dにつきましては以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 いかがでしょうか。dで一部ずれるところもあるけれども、12月については、これは行政の持ち時間等を加味すれば適当な範囲ではないかということでございます。
 特に問題はないですか。それでは、次、お願いします。

○佐藤治験推進室長
 それでは、次はeというものでございまして、具体的な案件につきましては、9ページと書かれているところをご覧いただけますでしょうか。まさにこれが、評価マル4にカテゴリーとして該当するものでございますが、それぞれ個別事情でございます。
 まず、1つずつご説明を申し上げますと、要望番号の348b、ゼリア新薬工業の経口リン酸塩でございますが、これにつきましては7ページというところをご覧いただけますでしょうか。ここに実は、7ページの上から4つ目のところに、要望番号348aというものがございます。原発性低リン血症性くる病患者を対象としたものということでございます。
 9ページに戻っていただきまして、この348bと348cは、同じ会社に対して同じ成分名で別の効能についての開発要請でございました。ここに、個別事情ということで書いてございますように、それぞれ、先ほど申し上げましたように、各効能については別々の開発工程表が出ているものですから、こういう枝番a、b、cを振らせていただきましたが、企業のほうから、まずaであります先ほどのくる病、こちらのほうを先行させて、残りのものにつきましては、その効能の試験結果等を踏まえて、今後、公知申請を計画をしたいということでございました。
 ということで、この348bと348cにつきましては、その前の348aの開発状況を見守りながら今後の計画を立てていただくと。現状はそういう評価をしたいというふうに事務局としては考えてございます。
 それから、293b、アクテリオンファーマシューティカルズジャパンのミグルスタットでございます。これにつきましても、飛んで恐縮でございますが、さっきの7ページのほうに、上から3番目、293aという要望番号がございます。ニーマン・ピック病C型と、こちらの要請をしているところでございまして、企業側から、先ほどのゼリア新薬工業と同じように、こちらの効能を先行させ、かつそのデータ等を利用しながらゴーシェ病?T型の開発計画のほうを検討していきたいということでございますので、先ほど同様に、先行する効能での開発を見守りながら、今後別効能の開発について評価をしていくというふうに、事務局としては考えているところでございます。
 それから、要望番号の11とそれから13でございます。日本メジフィジックス株式会社のキレート剤でございます。これは放射性金属の被曝時にそれぞれの金属を体内から除去するという薬剤でございます。そういうような特殊な案件でございますので、これ自体、それを再現させて治験を実施するということが困難であるということでございますので、企業側からは、新たに治験を実施することなく、既存のデータのみで承認申請を予定しているということ。そして、その時期は本年の11月を予定しているということでございます。
 いわゆる公知申請というものではございませんが、開発要請から半年以内に申請を行うこととしているために、事務局としましてはこの案件、この11と13につきましては、開発計画を適切に立てたものというふうに評価をしたいと考えてございます。
 続きまして、要望番号20番、グラクソ・スミスクライン社のアトバコンでございます。ニューモシスチス肺炎の治療、予防というものでございます。
 これにつきましては、先ほど資料3のほうでは平成22年3月ごろ申請予定と書いてございましたが、確認しましたところ、もう22年3月を過ぎておりまして、平成23年、来年の3月ごろ申請の予定と。こちらの個別事情に書いてございますような時期でございます。
 このものにつきましては、既に海外でございます既存の品質データ、非臨床データや臨床データをもって承認申請を行うことを予定しているというふうに、企業側がデータを出しております。ただ、海外のデータに多少精査に時間を要するということで、その申請時期が来年の3月ということでございます。
 これにつきましても、公知の申請という考え方ではございませんが、ということで半年以内の公知申請というのが適用されないわけですが、開発要請から10カ月で申請を行う。一方で、データの精査に一定の時間がかかるという両面を考えまして、そこは計画は妥当というふうに事務局としては判断しております。結果、開発計画を適切に立てたものというふうに、事務局として評価をしたいと思っております。
 それから、最後の201番、中外製薬のドルナーゼアルファでございますが、これにつきましてはライセンス保有者との間でまだ交渉ということでございますので、この交渉を見守りたいと思います。
 eにつきましては以上でございます。

○堀田座長
 eにつきましていかがでしょうか。何かご意見。よろしいですか。
 個別のいろいろな事情がありますが、特に問題がなければ、こういう形で評価をしていくということでございます。
 それでは、次をお願いします。

○佐藤治験推進室長
 それでは、10ページと書いてあるところをご覧ください。fでございます。
 fにつきましては、これは公知申請を計画していたというものでございますが、ワーキンググループの結論により臨床試験の実施が必要というものでございますので、この6件につきましては、この臨床試験の追加が必要という前提に基づいて、もう一度開発工程表を見直していただき、再提出を要請しようというふうに考えておりまして、出されましたら、次回以降にまた評価をお願いしたいと思います。
 引き続きまして、gのほうでございますが、全部で27ございます。27件につきましては、ワーキングでの評価が終了しないということでございますので、今回は評価せず保留というふうにさせていただければと思います。
 事務局からは以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 fとかgにつきまして、何かご意見がございますか。
 全般的には比較的まじめに対応していただいているという評価ができるかなというところですが、何かご意見ございませんでしょうか。
 それでは、ありがとうございました。
 次の議題にまいりたいと思います。3番目の未承認薬に対する開発支援につきまして、事務局からお願いいたします。

○佐藤治験推進室長
 それでは、引き続き研究開発振興課のほうからご説明を申し上げます。
 まず、議題の3のご説明に入ります前に、利益相反の取り扱いについてご説明を申し上げます。
 利益相反に関しましては、この議題3におきまして、議題の1、2とは別に、この候補品目の開発に関します各構成員の関与と、それから開発企業からの寄付金、研究契約金等の受け取りにつきまして、各構成員の先生方からご申告をいただいているところでございます。
 今回は、候補品目の開発に関与していました構成員、開発企業から寄付金、研究契約金等の受け取りがあった構成員はいらっしゃいませんでした。
 以上、報告をさせていただきます。
 それでは、お手元に資料の9、10、11、それから委員の先生方だけにお配りをしております資料12について、順次ご説明を申し上げます。
 なお、冒頭で申し上げましたが、資料12につきましては各企業のノウハウなどが含まれることから非公開とさせていただき、委員の先生方のみの配布資料とさせていただくことになっております。なお、会議の終了後に回収をさせていただきますので、申しわけございませんが、お席のほうに残しておいていただくようにお願いを申し上げます。また、会議は公開会議ということでございますので、議論の際に、経費の詳細等につきましては、具体的な内容について会議の場でご発言をなさらないように十分ご留意をいただけるようにお願いを申し上げます。
 それでは、まず資料9をご覧ください。この未承認薬開発支援事業について、前回の議論から少し時間もたってございますので、もう一度、背景からご説明を申し上げます。
 これまでは、国内での患者数が少ない希少疾病の治療薬の開発支援施策といたしましては、希少疾病用医薬品開発支援制度、こういうものにおいて開発を支援してきたところでございます。
 また、海外では承認されているものの、我が国では承認されておりません未承認薬、これにつきましては、平成17年から未承認薬使用問題検討会議における検討、それから医師主導治験等の枠組みによって対応してきたところでございますが、昨年の4月1日現在、14品目について開発が進んでいない状況でございました。
 このような既存の枠組みでは開発が進まなかった未承認薬の開発支援を行うための方策ということで、昨年の5月に、平成21年度の補正予算によりまして、未承認薬開発支援事業が認められたものでございます。この事業につきましては、開発支援が必要な品目の開発に要する治験等の経費、こういうものを支援するというものでございます。
 14品目を対象として、予算額は100億円でございます。
 目的は、ここで書いてございますように、国内で未承認のお薬につきまして、その開発をする企業に治験実施費用の助成を行ったり、その治験の取りまとめに当たる医療機関が行います治験等の支援機能の強化に必要な経費等を補助し、その医療品の実用化を促進するというものでございまして、平成21年度、22年度、23年度の3カ年の基金として設定したものでございます。
 基金管理団体は、社団法人未承認薬等開発支援センターが行うということでございます。
 具体的に14品目でございますが、資料10をご覧いただけますでしょうか。資料10の中に、この未承認薬の支援の流れということでございます。
 開発支援候補品目というのが2.に書いてございます。この未承認薬使用問題検討会議において検討されました44のうち、昨年の4月1日現在で開発に着手されていなかったものはこの1から14までございました。
 昨年の10月1日に開催されました未承認薬使用問題検討会議におきまして、ここに濃く網掛けをしておる2つの品目以外、これを候補品目に格上げをしまして、開発支援対象品目として了承されたところでございます。
 ということで、まだ開発の企業が見つかっていないものが、この4のフェニル酪酸ナトリウム、それから13のベタインということでございましたが、今般、このフェニル酪酸ナトリウムにつきまして、開発企業が手を挙げ、かつその開発計画の概要等について資料が提出されましたので、この開発候補品目は開発支援品目のほうにしてよろしいかどうかというものをご審議いただくのが、この議題3でございます。
 反対側めくっていただきますと、未承認薬開発支援のイメージが書いてございます。ここにフローチャートがございますが、未承認薬品目ということで、開発者が未定のものが1品目、ベタインでございます。
 それから、この次に太い点線で枠囲みをしているところ、すなわち支援品目の指定、それから想定される申請パッケージの確認を行うのが有識者会議でございまして、これは本会議、本日行っていただくものでございます。
 これを経まして治験相談、PMDAにおける治験相談等によりまして、最終的に開発計画を確定していただき、その開発にかかる損益収支計算等を行っていただき、開発計画の策定、額の見積もり、支援額の決定を今後のまたこの会議の場で行っていただくことになります。そして、それに基づき治験届等を出して、実際に治験ということでございます。
 ここにそれぞれ品目が書いてございますように、ベタインはまだ企業が見つからない状況、それから本日、フェニル酪酸ナトリウムについてのまず支援品目の指定等の方針、そして損益収支計算中のものが、そこに3品目ございます。残りの9品目につきましては、実際に治験等の開発が進んでいるというものでございます。
 実際にその開発、もう一度、表にお戻りいただきまして、3.でございますが、支援の決定あるいは条件額の決定法でございますが、フェニル酪酸ナトリウムにつきましては、この開発者によります支援の希望の調査結果、これに基づいて支援品目の妥当性について評価をいただくということでございます。併せて、申請データパッケージの確認というものを行っていただく。これは本日の状況でございます。
 それでは、ちょっと飛んで、資料12をご覧いただけるかと思います。ここから申しわけございません、事務局のご説明も、具体的な内容につきましては読み上げを控えさせていただきますので、非常に説明が聞き取りにくいところもあるかと思いますが、ご了承いただければと思います。
 まず、1枚めくっていただきまして、調査票と書いてあるものがございます。今回、開発のほうフェニル酪酸ナトリウム、国内での開発社名がシミック株式会社、開発効能が尿素サイクル異常症でございました。
 その下に申請パッケージのイメージというものが書いてございます。これは、以前、平成18年の第3回の未承認使用問題検討会議において、欧米での臨床データ、国内での使用症例に関するデータを利用したときの承認申請が出されるとともに、承認までの間に国内治験データを収集する等の対応を検討すべきであるという検討結果を、この未承認使用問題検討会議でいただいております。これに基づいて、申請パッケージのイメージをつくってございます。
 ここにありますように、欧米では既に承認をされているということで、極力、欧米での申請資料を利用するということ。そして、臨床データにつきましても、同様に欧米のデータを中心にするということでございますが、国内においては臨床研究が進められており、これも申請用資料に含めるということです。また、今後の安全性等のデータを収集するために、国内で治験を実施し、最終的に承認までに最終データを提出し、申請はCTD様式でまとめる。このような申請パッケージのイメージをこの開発者は考えているところでございます。
 そして、それらにかかる経費の見積もりというものが、ここの表に書いてあるような総計でございます。内訳として、ライセンス関係、治験薬の関係の費用、治験の関係の費用、治験相談の費用、それから申請手数料、市販後安全対策費用というもので、総額これだけのものがかかるというようなことでございます。
 1枚めくっていただきまして、次に承認取得後に見込まれる収入の見積もりというのがございます。これにつきましては、この承認までに投資する開発投資というものを、以降の営業利益で回収ということはなかなかできないと。そして、開発の支援がないと成り立たないものであるというようなことで、この支援の必要性について開発者のほうから出されているものでございます。
 以上のような内容でございまして、事務局といたしまして、この品目について、この企業に対して開発の支援品目として指定して、かつ、この申請パッケージのイメージで、今後、より収支計算等を行っていただきたいというふうに考えているところでございますが、ただ一方、支援対象とする経費につきましてあくまでもこの支援事業につきましては開発にかかる経費ということでございますので、事務局としては、この中のライセンス費用、それから治験薬関係費用、治験関係費用、そして治験相談費用、ここまでを認めるということで、その下の2つにつきましては支援対象外ということで、支援以外の方法で準備していただくというふうに考えているところでございます。
 なお、先ほど開発にかかる費用ということで、総計が大体幾らぐらいになるのかということでございますが、資料12の最後に、未承認薬のそれぞれ14品目の支援事業による支援の現在の状況が書いてあるところでございますが、ご覧いただけますでしょうか。この見通しでございます。
 12の、先ほどの支援対象の額としましては、このカラムの右側にありますが、その中で一番左という、非常に説明しづらいんですが、マル1と書いてある部分が、今回提示額。この金額が概算見積もり額として開発者のほうに事務局として提示したいというふうに考えているところでございます。
 なお、これ以外に、この額を含めて、未承認薬の開発支援事業におきます支援の状況につきまして、ちょっと先走ってしまいましたが、資料11のように、現在、このような形でお金の上限額が決定しているもの、あるいは支払額がまだ未決定で途中のもの、こういうふうなものを一覧表で、最後にお付けしているところでございます。
 以上、このフェニル酪酸ナトリウムにつきまして、開発支援品目としてよろしいかどうか、大体、申請パッケージのイメージとしてはこれでよろしいかどうか、それから支援の考え方として、先ほど申し上げたような開発にかかる費用がこのような額でよろしいかどうかといったことについてご意見をちょうだいできればと思います。よろしくお願いいたします。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、ただ今の未承認薬の開発支援事業の関係で説明がありましたが、新たにフェニル酪酸ナトリウムについて開発企業があらわれて、費用計上もできたと。それで、従来の12品目にプラス1ということになるわけですね。
 いかがでしょうか。具体的な金額等は言えないというちょっと微妙な話なんですが、現在の支援額であれば、基金の全部100億くっちゃったという話じゃなくて、まだ、次の開発費用も担保できるということでございます。
 何かご意見はございますでしょうか。
 はい、藤原先生。

○藤原構成員
 見積もり額で判断すればよろしいんですか。

○佐藤治験推進室長
 はい。

○藤原構成員
 こういうところ、全国で100人とか200人しか患者さんのいない、代謝性疾患のようなもの、もたくさん存在すると思うんですけれども、こういう場合にPMDAは申請手数料を普通の1-(1)と同じように、どかっと徴収しますよね。製販後の安全対策段階なんかでは、例えば難治性や特定疾患に対する厚労科研費で企業のファルマコビジランスの面倒を見るようなことにしていかないと、手を挙げた企業が赤字になってしまうような気もするんですけれども、その辺、大枠として何か将来的に検討されていますか。

○堀田座長
 事務局、お願いします。

○成田審査管理課長
 希少疾病医薬品に該当するものについては、希少疾病医薬品として申請、指定の手続をやっていただければ、申請手数料については割引の制度はございます。
 また、市販後の安全対策については、これに限らず、どうするかというのは、なかなか企業単独では難しいようなものがあろうかと思いますので、それについてはまた考えさせていただきたいというふうに思います。

○堀田座長
 開発支援でたっぷり支援できるわけじゃないので、その後の開発が行き詰まったものがあるというご意見です。適切ないろんな対応が今後は必要で、この支援事業だけで全てを賄うというわけにはいかないということだと思いますが、今後、この辺りもきちんと整理していく必要があるところだと思います。
 ほかにご意見はよろしいでしょうか。
 もしなければ、これを今回の支援事業としてお認めいただけますでしょうか。ありがとうございました。
 そういうわけで、この支援品目、フェニル酪酸ナトリウムですが、今後、給付をしたいというふうに思います。ありがとうございました。
 その他の事項についてですが、事務局より何かありますか。

○佐藤治験推進室長
 それでは、研究開発振興課のほうから、引き続きご説明したいと思います。
 その他、資料13でございます。申しわけございませんが、資料1と両方ご覧いただけますでしょうか。
 資料1の中で、この検討会で要望がありました374のうち、医療上の必要性の評価をし、かつ基準に該当したものとしまして、国内での開発要請先があるもの、先ほどから91ということで、見解等の提出と工程表等の提出を行ってきたところでございます。しかしながら、国内での開発企業がない、これが全部で17件ございました。これにつきまして、本年の5月から国内での開発企業の募集というものをかけてきたところでございます。
 この中で、現時点、これは7月26日というふうに書いてございますが、本日時点とご理解いただければと思いますが、全部で17のうち、8番から17番までの約11件、これにつきましては既に開発の意思があるということで、それぞれ企業のほうから申し出がございました。
 この中で、まだ企業名をいろいろな諸事情により公表してほしくないというものがございましたので、それは申しわけございませんが、そういう企業に関しましては企業名未公表という形で整理をさせていただいております。
 残り、あと1番から6番ということで6件ございますが、これにつきましても厚労省として強力に企業側に募集をかけ、企業側も前向きな姿勢をとっていただいているというふうに我々としても理解しているところでございますので、今後、追加のたびにこの現況についてご報告を申し上げる予定でございます。
 以上でございます。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 ということで、今、17品目については大分、開発企業があらわれてきているという状況で、今後とも開発企業の募集に努めていくということでございます。ありがとうございました。
 時間が来てしまいましたけれども、最後に、若干お時間いただきまして、その他の項目について意見交換をさせていただきたいと思います。
 実は、この検討会は、あくまでこれは医薬食品局長の諮問機関としての検討会でありまして、今回は新薬創出・適応外薬解消等促進加算に向けて、医療上の必要性の評価、そしてまたその開発についての進捗の評価といったことを委嘱されており、我々のミッションもそうなっているわけであります。
 しかし、今日も傍聴席にお集まりだと思うんですが、各方面から、この検討会のこの議論だけで日本のドラッグラグは解消するのかというご意見を、私も直接・間接にいろいろいただいております。また、構成員の中からもそのようなご意見をいただいています。未承認薬、適応外薬とも全て薬事承認ありきという形で進んでいく、原則そういう形で現在進んでおりますけれども、一方では保険の支払基金のほうで、一般的に使われているものについては適応外であっても保険償還を認めるということで、55年通知と言われるものに従ってその保険償還を認める部分もある。
 そうすると、この辺りがかなり、ダブルスタンダードになっているのではないかというような意見もあことをご報告させていただきました。
 6月23日に中医協の総会に呼ばれまして、この検討会の検討の進捗状況を報告してまいりました。それ自体は、ここで今まで議論してきたことを報告してまいったわけでありますが、座長として特別に意見をあればという話でありましたので、この検討会でいろいろなご意見、いただいた意見を述べさせていただいてまいりました。
 幾つか、この検討会でも指摘されたこと、例えばPMDAに対して、一気にやるとプレッシャーがかかってしまうのではないかとか、あるいは審査体制は本当に大丈夫なのかというようなご心配、あるいは、公知申請のハードルはちょっと高いのではないか、もう少し簡素にできないものかということもありましたし、それから、何よりも日本の保険制度では薬事法の承認と保険償還が基本的にリンクしているという現状があり、55年通知があるんだけれども、それだけでは世界のスピードに追いつかない理由ではないかというようなことが指摘されているということも、述べてまいりました。
 このような事案は、制度論議になってしまうのですが、この検討会というのは制度論議をする場所ではないという位置付けでございまして、もしやるのであれば、大臣の諮問機関であります審議会でやるべき内容であ、ここでやるのは越権行為だというご意見もいただくことがあります。
 そういういろんなこともありますけれども、一方ではこの検討会でこ具体的な個々の事例を詰めて、ドラッグラグの多くを薬事法上の承認という立場から詰めてまいっているわけでありますが、それだけでは解決しないのではないかということで意見を上げましたところ、中医協でその問題を正面から取り上げて、現在議論が二、三回続いているということでございます。性格から言えば、中医協が審議会に相当する場所でありますので、そこが基本的に制度論議をやるのが適当か、別の第三機関がいるのか、その辺は判断しかねますけれども、そういったことを投げかけてまいりました。
 この点につきまして先生方と、少しお時間をいただきまして意見交換をして、この会としても何らかの発言あるいは発信をしていきたいということでございます。
 まず保険との関係では、保険局の方がおりますので、その辺で何か、現在の検討状況といいますか、局内での状況をちょっと紹介していただけますか。



○吉田薬剤管理官
 ただ今、座長のほうからご説明いただきましたとおり、堀田先生におかれましては、6月23日に開催されました中医協の総会にご出席いただきまして、この検討会議の場において、今、先生のほうが言われましたような薬事承認と、あるいは保険適用の関係について議論がされているということを、中医協の場でご紹介いただいたところでございます。
 その際、また先生のほうからは、具体的に薬事承認も保険で認めてもらうのも、やはりエビデンスがそろっていなければならないという点では同じだということでございますが、やはり薬事法の承認を得るまでの段階での保険償還については、もう少し過渡的に緩和できないかというようなことをご提案いただいたというふうに認識しております。
 その後、中医協のほうにおきます状況でございますけれども、先生のほうからもございましたように、7月14日と、あと28日に開催されました総会の場で、その適応外薬に対して速くアクセスできる方法について議論がなされ、保険局におけますいわゆる55年通知というものと、あとこの本検討会議で鋭意検討を進めておられます、いわゆる公知申請の医薬品にかかる保険上の取り扱いについて、まずは現状の取り扱い、それの問題点、そういったようなことについて一定の整理をさせていただいたというところでございます。
 いわゆる55年通知というものも、いわゆる再審査期間中の医薬品についてはその制限があるというようなところでありますが、基本的にはこれは個々の症例ごとに個別に判断されて適用がされるという性格のものであるというようなこともございまして、いわゆる55年通知についても今言ったような問題があるというような認識が中医協のほうで共有されたというようなところでございます。
 今後、この問題についてでございますけれども、その中医協の場におきましても、今後具体的にどのようなアクセスの改善、適応外薬に対し速くアクセスできる方法についてどのようなやり方があるのかということについて、さらに検討を続けていくということが確認されたという状況でございます。
 以上、簡単なご説明でございます。

○堀田座長
 ありがとうございます。
 ということで、現在、中医協でも議論を進めていただいているところですが、一番問題になっているのは、55年通知をどういうふうに解釈して、それを広げていけるかという話になっているかと思います。実はその周辺でいろいろ整合性をつけるべき問題があって、55年通知だけで全部片付くかという話はまた別にございます。
 藤原先生、何かご意見ありますか。

○藤原構成員
 55年通知は再審査期間を過ぎていないといけないので、あまりあれをとにかく伝家の宝刀のように抜くというのはちょっと難しいところがあるんですけれども、私の考えでは、日本の医療システム全体を変えていくということが非常に大事だと思っております。自分が抗がん剤とかがんの治療を専門としている中で考えた、がんに特化した場合の私見を申し上げます。まず、使える医療機関を限定するというのは、多分、一番ドラッグラグを解消するためにはいいかなと。アクセスに関して問題はあるかもしれませんけれども、いろんな先生方がいらっしゃる中で、日本全国である程度使える医療機関を絞って、そこの中では適応外使用とか未承認については、割とフレキシブルというか、ソフトな規制下で運用できるような体制にするというのが一つ大事だと思っています。
 さらに、トラックとしては3つか4つ、必要になると思っていまして、一つはExpanded Accessと海外では言いますけれども、治験が終わってから承認されるまでの間の時間というのは結構長いので、その間を非常に有望な薬については評価療養の形で使用を認めてあげる制度が必要です。米国ではTreatment INDとかグループCプロトコルというふうに呼ばれている制度です。
 それから、薬事承認になじまない疾患、先ほど申し上げたようなウルトラオーファンの疾患に関しては、薬事承認にこだわるのはもうやめて、そういう患者さんには国の管理下でお薬をずっと提供し続けて、安全性情報を収集するというようなトラックが必要になると、私は思います。
 それから、もう一つ、未承認薬の提供機会の確保は臨床試験が原則なんですけれども、適格基準からはずれて臨床試験には入れないのだけれども、安全性にはちょっと目をつむってでも良いから薬の投与を受けたいという一部の患者さんたちには、海外ではコンパッショネートユースという仕組みのもとで薬の投与がされています。副作用が起きてもそれは自己責任ですという割り切った制度ですね。フランスで歴史がある仕組みですが、コンパッショネートユースプログラムというのを未承認薬へのアクセスのセーフティネットとして持っているということも大事だと思います。
 4つ目は、これは55年通知をもっと拡大した形で、アメリカではコンペンディアといいますし、EU各国で同じような制度があると聞きますけれども、薬事法の承認と保険償還を完全に区分けた形で運用して、1の1と言われる、物質として物が承認された後は、保険償還に関しては、臨床試験成績の蓄積とかに合わせて、保険者側あるいは支払い側が効能追加の薬事承認とか待たずに、どんどん保険償還の可否を判断していくという仕組みの導入も必要だと思います。その運用の中で、臨床試験成績がさらに蓄積してくれば公知申請なんかにしても良いかもしれません。いずれにせよ様々なトラックを用意して、ドラッグラグを発生させないことが大事だと思います。
 最後に1点思うのは、最近、混合診療導入を気軽におっしゃっる方がいますけれども、抗がん剤の場合、最近の薬は非常に高いので、たとえば、最近がんワクチンの承認がアメリカでなされましたけれども、年間の薬剤費用は約1,000万円ですね。そんなもの払える人なんかほとんどいないと思うので、そういうものに関しては、例えば国で基金をつくる、あるいは国民の側で基金をつくって、そういう基金から薬剤費を償還するというようなスキームを構えていただければ、今の国民皆保険を維持しながら、ドラッグラグへの対応ができるというふうに思います。

○堀田座長
 ありがとうございました。かなり広範な4つぐらいのポイントですが、複数のトラックをやらないと、一点突破では解決しないというようなことのご意見だったと思います。
 私も、この間考えていましたときに、55年通知というのは一つの通知として、課長通知として出ているんですけれども、あれは制度としてあるわけではないので、もっときちんとした形で整理しないと駄目じゃないかなというふうに思っています。
 それを、どこで議論しう、どこでその制度設計をするのか。これは行政マターになりかねないので、この検討会で何か言うというのが適当なのかどうかと思います、そうは言っても、現実にいろいろ問題を抱えているので、ご意見としては賜って、いろんなところに反映させてもらいたいと思います。
 何かご意見をいただけますでしょうか。この際、ワーキングの先生その他からもご意見あれば。
 保険局。

○吉田薬剤管理官
 ただ今、藤原委員のほうから、まさに広範な、かつ具体的なご提案を幾つかお聞きしたわけでございますけれども、堀田先生がおっしゃいましたとおり、保険局だけで処理できる問題でございません。薬事や保険制度全体の制度根幹に関わるものでございます。
 それで、ただ、先ほど申し上げましたように、薬事法、承認薬の適応外というものと、あるいはその公知申請の扱い、その辺りのことにつきましては、先ほど申し上げましたとおり、中医協の場で少し整理し、その適応外薬が早く保険適用できないかというようなことについて具体的な議論を開始させていただくということで、私どもも宿題をいただいているところでございます。
 本日、その具体的な方法をまだお示しできる状態でございませんけれども、今、次回の総会、8月下旬を予定していますが、それに向けて具体的な案を作成させていただきたいというふうに思っていますけれども、その際、今、藤原先生のほうからいただいたご意見も参考にさせていただきながら、次回に検討案というのをいろいろ提出させていただきたいというふうに思っております。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 ほかにご意見はありますか。藤原委員。

○藤原構成員
 いきなり振られたので、さっき、1つ言い忘れていました。高度医療評価制度というのが今、日本でできているんですけれども、海外の動向を見てみると、研究段階から保険診療段階へのステップアップというのは2進法ではなく、研究段階が徐々に徐々にマチュアになっていって、臨床研究、臨床試験の段階を経て、保険診療の段階になっていくのです。その過程でいろんな評価がなされないといけないと思っていて、その際に、そこをどう評価療養あるいは混合診療の制度で乗り切っていくかというのを各国は考えているようです。アクセス・ウィズ・エビデンス・ジェネレーションとか、カバレージ・ウィズ・エビデンス・デベロップメントとかと呼ばれる仕組みです。臨床試験、臨床研究の段階での混合診療のあり方についてもしっかり考えておいていただきたいと思います。今の先進医療や高度医療評価制度の仕組みのより良い活用を考えるべきだと思います。

○堀田座長
 ありがとうございます。
 実際に今、高度医療評価制度が動いていまして、まだ研究段階として適応外薬の混合診療を認めるという治験以外のもので初めて認められたわけでありますが、1年ちょっと経ちますけれども、なかなかまだハードルが高いというか、結構大変でして、そんなにどんどん進むというわけにはいかないんです。これをもっとうまく利用していけないものかということですね。エビデンスを日本でつくっていって、それを将来的に公知申請なんかに持っていけるような材料づくりをしなきゃいけないと考えます、現在の保険制度だと、適応外だと治験として必ずやらなきゃいけない、保険で使えないということはエビデンスづくりもできないというジレンマに陥っていますので、この辺りは研究開発振興課の方でいろいろご検討いただきたいと思います。
 よろしいでしょうか。
 今日はまだ不十分でありますけれども、これででその議論おしまいというわけではありませんので、またできる限り時間を取っていただければなと思っております、その内容を中医協とかに伝えられるように議論をできればと思います。
 中村先生どうぞ。

○中村参考人
 最後に1分だけいただいてよろしいでしょうか。先ほどの小児改定の件で追加したいんですけれども、小児で使用される薬について承認を与えるというのがまずは基本であるという意見を先ほど出させていただいたんですけれども、今回の適応外薬の検討というか、主に先発品メーカーが対象になっていると思いますが、実はこのスキームが立ち上がるまで、ほとんど見向きもしてくれなかった企業がたくさんいまして、一方、後発品のメーカーの中で、結構、差別化をねらって小児用剤形の開発を考えているメーカーもあります。なので、そこ辺りのメーカーに便益を図らないような何らかの対応、実際にそれでむしろ先発品の承認申請が終わってからというので待たされることがないようにお考えいただければというふうに思います。我々としては、どちらにしても、先発品であろうと後発品であろうといいものを、小児用剤形を出していただければ使うわけです。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、事務局のほうで最後に、次回の開催通知等をご案内お願いします。

○事務局
 今日はどうもありがとうございました。
 今日、公知申請として妥当であると結論を出していただいたものについては、この後、薬事・食品衛生審議会の部会の事前評価の手続に進むわけですが、1つだけ、ワルファリンカリウムについては一部宿題のような形になっている部分がありましたので、これについては、もう席を立たれましたが、白幡先生、そして座長に、きちんとデータを確認したということの確認をとった上で、検討会議としては公知申請が妥当と判断し、手続を進めたいと思っています。
 また、次回の検討会については未定ですけれども、9月中旬から10月上旬、まだちょっと流動的な部分がありますが、また調整させていただきたいというふうに思っていますので、よろしくお願いします。
 以上です。

○成田審査管理課長
 今日はご議論どうもありがとうございました。
 また、最後にドラッグラグの話もいただきまして、どうもありがとうございます。
 しかしながら、この未承認薬・適応外薬の検討会をやっていただいておりますけれども、これは承認申請という位置付けのところで、では何をやっているかといいますと、この薬剤についての、効能・効果、用法・用量の表面的な使い方についてエビデンスをもとにお示ししてという作業だというふうに思っております。
 ですので、それのない薬剤についてどのように扱うかについては、やはり慎重にお考えいただくべき話ではないかというふうに考えておりますので、そこはいろいろ先生方のご意見もありますし、また中医協でもご議論いただくと思いますので、そこはどういう使い方をするのかというところは、ぜひ考慮いただきたいと思っております。
 また、治験、高度医療という話もございましたし、治験の中でも医師主導治験もございますし、いかにエビデンスを蓄積していけるのか、第1回の会もございましたけれども、学会の先生方、あるいはいろいろ研究班とかあるわけですので、そういうところの蓄積をどうするのか、データの集積をどうするのかというところを、ぜひ一緒に考えていただきたいというふうに思っています。

○堀田座長
 ありがとうございました。
 それでは、遅くなりましたけれども、非常に熱心にご議論いただきましてありがとうございました。
 本日はこれで終了させていただきます。


<照会先>

厚生労働省医政局研究開発振興課
厚生労働省医薬食品局審査管理課

03-5253-1111(内線 4163、4221)

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