2014年8月4日　厚生科学審議会 疾病対策部会 指定難病検討委員会（第３回）　議事録

○前田疾病対策課長補佐　それでは、水澤委員がまだお着きではございませんが、定刻になりましたので、ただいまから平成26年度第３回「厚生科学審議会疾病対策部会指定難病検討委員会」を開催させていただきます。

　委員の皆様には、お忙しい中、お集まりをいただきまして、まことにありがとうございます。

　まず、本日の出席状況について御報告を差し上げますと、水澤委員はおくれられると御連絡をいただいておりまして、ほかの先生方は全員御出席でございます。

　なお、本日も参考人の先生方をお呼びしており、随時御紹介をさせていただきますが、冒頭より３人、参考人席に座っていただいておりまして、慶應義塾大学の福田恵一先生、藤田保健衛生大学の湯澤由紀夫先生、順天堂大学の堀江重郎先生にお越しいただいております。

本日はほかに全体で11名の先生方にお声がけをさせていただいておりまして、先生方の御専門の疾患に係る議論の際に逐次御紹介を差し上げたいと存じます。本日の御出席の参考人の先生方の御氏名等は、名簿等も御用意しておりますので、御参考いただければと思います。

では、ここからは千葉委員長に議事をお願いいたします。

○千葉委員長　それでは、まず、資料の確認をお願いしたいと思います。

○前田疾病対策課長補佐　それでは、資料の確認をさせていただきます。

　議事次第の後ろに委員の名簿がございます。その後に第３回の参考人名簿として、本日御協力いただく11名の先生方のお名前を記載してございます。

配席がございました後に資料でございまして、資料１－１が「指定難病として検討する疾患（総括表）」、前回と同じものでございます。

資料１－２が「指定難病として検討する疾患（個票）」でございまして、本日御議論いただきます58番の特発性拡張型心筋症から113番のブラウ症候群まで、各疾患の個票という形でございます。

あと、参考資料といたしまして、これも第２回と同じでございます。「指定難病の要件について」というものと、「『指定難病の要件について』に係る主な意見について」という形でおまとめしております。

落丁等ございましたら、事務局まで御指摘のほう、お願いいたします。

○千葉委員長　それぞれ御確認ください。

前回、57疾患について検討いたしましたが、今回は残りの疾患についてであります。厚労省も夜になるとクーラーが消えるということでありますので、それまでには終わらせたいと思っております。

それでは、早速、事務局から順番に御説明をお願いします。

○前田疾病対策課長補佐　では、事務局でございます。

　それでは、まず、第１カテゴリーとして、58番の特発性拡張型心筋症から68番まで御案内を差し上げたいと存じます。資料といたしましては、資料１－１の３ページ目になりますけれども、58番から68番の多発性嚢胞腎まで御案内を差し上げたいと思います。

　資料１－２でございます。１枚おめくりいただいて、特発性拡張型心筋症から資料が始まっていますので、そちらをごらんいただければと思います。まず、58番でございます。

　概要といたしましては、心筋収縮と左室内腔の拡張を特徴とする疾患群でございまして、家族例の御報告もございますが、その他は不明とされているものでございます。

　症状としては、左心不全に伴う低心拍出状態と肺うっ血や不整脈ということで、心移植以外に根本的治療法はないとされております。

　おめくりいただいて要件でございますが、患者数が２万5,233人、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立、長期的な療養は必要とされておりまして、診断基準でございますが、次のページからでございまして、こちらは現行の特定疾患治療研究事業のものでございまして、もう一枚おめくりをいただいて４ページ目の除外診断というところが、従前、詳しくなかったところを追記をいただいてございます。

　次の５ページ目が重症度分類でございますが、NYHA分類の2度以上ということで事務局の御提案とさせていただきたいと思います。

　続いて６ページ目、肥大型心筋症でございます。原発性の心室肥大を来す心疾患でございまして、心筋収縮関連蛋白の遺伝子異常とされていますが、原因不明とされておりまして、無症状から重篤な症状である失神という形で出て、根治的な治療法はないというものでございます。

　要件でございますが、患者数は3,144人、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立で、長期的の療養は必要とされておりまして、診断基準につきましては、現行の特定疾患治療研究事業の診断基準でございます。

12ページ目に重症度分類がございますが、こちらにつきましては、NYHA分類の2度を案として御提示をさせていただいております。

13ページ目から、60番、拘束型心筋症でございます。これは左室拡張障害でございまして、正常か、正常に近い左室収縮機能、原因不明というところが大きな特徴で、無症候から心不全まで多彩な状況である、対症療法にとどまっているというものでございまして、14ページ目、要件でございますが、患者数は24名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期療養は必要で、診断基準は、次のページから現行の特定疾患治療研究事業のものがございますが、今回、研究班に確認をさせていただきまして、16ページ目の心臓カテーテル検査の左心カテーテル検査の部分の追記をしたというものでございます。

18ページ目の重症度分類がございますが、これもNYHA分類の2度という形で案としてお示しをさせていただいております。

19ページ目でございます。再生不良性貧血で、末梢血で汎血球減少があって、骨髄が低形成を示す疾患とされておりまして、免疫学的機序によるものと言われておりますが、自己抗原の同定がまだできていないということで、基本的には支持療法という形であり、反応不能例でございますとか、再発例に重篤なものを及ぼすというものでございまして、要件でございますが、患者数としては１万287名、発病の機構は不明で、効果的な治療方法は未確立、長期の療養は必要で、診断基準でございますが、21ページ目からございますが、これは現行の特定疾患治療研究事業の診断基準を平成22年度の改訂ということで、血液のヘモグロビン濃度の、これは男女別だったものを男女共通にしたりとか、あるいは白血球数で見ていたものを好中球数に改めたりとか、４の検査所見でMRIの所見を加えたりという形で、直近の再生不良性貧血の診断基準に合わせたものとなってございます。

　重症度分類といたしましては、好中球、血小板、網赤血球の数を見まして、中等度以上という形で案としてお示しをさせていただいております。

23ページ目、自己免疫性溶血性貧血でございます。新規疾患でございます。こちらは赤血球膜上の抗原と反応する自己抗体の産生ということで、赤血球の寿命が短くなり、貧血を来す病態と言われておりまして、温式、冷式の大きく２つに分かれるものでございますが、自己免疫減少の成立の機序は不明ということでございまして、症状としては、温式のほうでございますと、急激発症が見られるということで、冷式のものでしたら、四肢末端のチアノーゼ等から見つかって、最終的には溶血という形で、こちらも根治療法がないというものでございます。予後としても年単位でとるということでございまして、患者数は2,600人、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立で、長期の療養は必要とされております。

　診断基準でございますが、25ページ目の診断基準でございますとおり、基本的には溶血性貧血の診断基準を満たした上で、Coombs試験で陽性、除外診断ということで除外が確立したところで診断という形になっておりまして、さらに病型分類が続くというものでございます。

　重症度分類につきましては、27ページ目でございますけれども、こちらもヘモグロビン濃度と治療効果を組み合わせをいたしまして、済みません、これはステージ２以上で、線が３以上になっておりますが、１と２の間という形で御提示をさせていただきたいと存じます。申しわけございません。

　続いてでございますが、28ページ目、発作性夜間ヘモグロビン尿症でございます。これは新規疾患でございます。これは、同じような溶血性でございますが、62番の自己免疫のほうは自己免疫でございましたが、こちらはPIGA遺伝子に後天的な変異をもって出てくるという、補体による血管内溶血を来すという疾患でございまして、原因にございますPNH型の赤血球ができまして、それが補体に対して脆弱ということで溶血を来すというものでございます。治療法としては根治的なものはございませんで、骨髄移植が検討されるということで、長期的なフォローが必要というものでございます。

　要件でございますが、患者数は400人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要とされておりまして、30ページ目から診断基準ということでございますが、こちらも臨床症状、そして検査所見で、おおむね検査が認められたというところで疑い例ということになりまして、最終的には、PNHタイプ赤血球の件数をもって確定をするという形の診断基準でございます。

　おめくりをいただきまして重症度分類でございますが、こちらにつきましても、ヘモグロビン濃度と中等度溶血という２要件で中等度以上という形で案としてお示しをさせていただきたいと存じます。

　続いて、64番、特発性血小板減少性紫斑病、ITPでございまして、これは血小板膜蛋白に対する自己抗体の出現によって、脾臓における血小板の破壊が亢進するということで、病因は不明とされているものでございます。

症状としては急性型と慢性型ということでございますが、基本的には血小板の減少に伴う種々の症状が出るということで、長期のステロイドの投与でございますとか、不能例による免疫抑制剤の投与という形が続くものも多いというものでございます。

　要件でございますが、患者数としては２万4,100人、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要ということでございまして、診断基準につきましては、現行の特定疾患治療研究事業の基準でございます。

　現行のとおりなのですが、次のページをめくっていただきまして、参考事項のところが、ITPに係る疑義が多いところについて、研究班のほうで追記をいただいたものでございます。

37ページ目、重症度分類でございますが、こちらは血小板数と臨床症状の組み合わせで、一定程度症状が出て、外来において治療が必要という方々以上という形で対象とさせていただきたいという御提案でございます。

　続いて、65番の血栓性血小板減少性紫斑病でございます。新規でございます。こちらについては、大きな症状は５つということで、細血管障害性の溶血性貧血、破壊性血小板減少、細血管内血小板血栓、発熱、動揺性精神神経障害という５徴でございまして、原因としては、止血因子造成にかかわるADAMTS13活性の低下が原因とされていますが、その活性が低下する原因は不明ということでございます。

症状としては、精神症状と腎不全が重篤性の評価になりまして、基本的には対症療法という形でございます。

　要件としては、患者数が1,100人、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立で、長期の療養は必要ということでございまして、診断基準でございますが、これは徴候の目安でございます血小板減少と細血管障害性の溶血性貧血というところが特徴的ということで、これをもって臨床的に疑った上で、確定例としてADAMTS13の活性が非常に低いということで確定をするという診断基準となってございます。

　また、除外すべき診断が次ページ目に書いてございまして、そういったものを除くことが要件となっているものでございます。

　重症度分類といたしましては、臨床症状でございますが、検査所見の組み合わせで中等度以上という形で御提案をさせていただきたいと存じます。

　続いて、66番の原発性免疫不全症候群でございます。これは約50疾患ほどございます原発性免疫不全症候群の総称という形でまとめさせていただいておりまして、これは免疫系に働く蛋白遺伝子の異常ということで、全体で見ますと易感染性ということでございますが、これは遺伝子型によって症状が大きく異なるというものでございますが、いずれにせよ易感染性に対する予防投与等の治療が必要という病態でございます。

　患者数といたしましては1,383人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要で、診断基準でございますが、これは現行の特定疾患治療研究事業の診断基準が病名だけ書いていたものを、それぞれの病名についての診断基準という形で、47ページ目、48ページ目から逐次書いてございまして、最終的には遺伝子型の確定をもって診断とするという形に、それぞれの疾患についてなっているものでございます。

　重症度分類につきましては、大きく飛びまして67ページ目でございます。原発性免疫不全症候群全体についての重症度分類として御提案をさせていただきたいと思っておりますが、基本的には遺伝子が確定しても治療不要の場合は対象とせずに、治療が何らかの形で必要となった段階の中等度以上を対象とさせていただいてはどうかという御提案でございます。

　最後の２疾患でございますが、腎疾患でございます。67番のIgA腎症でございます。これは、慢性糸球体腎炎のうち、糸球体メサンギウム細胞と基質の増殖性変化とメサンギウム領域のIgAを主体とする沈着物を認めるものということで、原因としては免疫複合体によるものですけれども、その同定はいまだ不十分というものでございます。

　症状としては、偶然の機会に、蛋白尿でございますとか、血尿で発見されるものが多いというものでございますが、進行性で対症療法にとどまっているというのが現状でございます。

　要件でございますが、患者数は約３万3,000人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立ということで、長期の療養は必要で、腎不全に至る例も多いというものでございます。

　診断基準でございますが、70ページ目から診断基準がございまして、基本的には４の確定診断でございます腎生検による糸球体の観察が要件となっている構成でございまして、その他、臨床所見と検査所見という形で項目数を満たすかどうかというものでございます。

71ページ目に重症度分類がございまして、これは腎疾患の重症度分類で御議論いただきましたCKDの重症度分類ヒートマップに加えまして、蛋白尿と腎生検施行例の組織学的重症度を組み合わせて、そのいずれかを満たすというものを要件とさせていただいているものでございます。

72ページ目、多発性嚢胞腎でございます。新規疾患でございます。これは両側の腎臓に嚢胞が無数に生じる遺伝的疾患でございまして、常染色体優性のものと劣性のものと２つが指摘をされているものでございまして、遺伝子は特定されていますが、遺伝子の発現機序は不明であるというものでございまして、症状としては、肉眼的血尿から始まるものが多いというものでございますが、対症的療法にとどまるということで、要件でございますが、患者数が２万9,000人、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要というものでございまして、診断基準でございますが、上がAutosomal Dominantの優性のほうでございまして、これは基本的に家族歴を重視する。家族歴がない場合は除外診断を優先するという構成になっておりまして、下のAutosomal Recessiveのほうでございますが、こちらは、基本的には診断基準としては皮髄領域の境界不明な腎腫大と嚢胞という形で診断をするというものでございます。

　おめくりをいただいて重症度分類でございますが、これはCKDの重症度分類に加えまして、腎容積をはかりまして、750ミリリットル以上かつ腎容積増大速度が早い場合のいずれかを満たす場合を要件とするという形となってございます。

　以上でございます。

○千葉委員長　ありがとうございます。

　これで一区切りとして、心疾患、それから、血液、一応、免疫不全も入っておりますが、それに腎疾患であります。見ていただきまして、いかがでしょうか。

58 番から60番、心疾患につきましては、いずれも重症度分類について、ニューヨーク・ハート・アソシエーションの、前回と同じで、1から2の間で区切るという提案が出されているわけでありますが、これは前回ちょっと議論になって、１点は、1から2の間がいいのか、2から3の間がいいのかと。これについては、ほかの疾患群と比較して、ほぼ横並びになるような形のところで線を引くのがいいのではないかということがディスカッションされたことと、それから、もう一つは、どうしても多少主観的な面が入りがちなので、もう少し客観的な指標というものがないのかという議論であったかと思いますが、今回は福田先生に参考人として来ていただいておりますので、その点もあわせて何か御意見がございましたら、お願いしたいと思うのですが。

○福田参考人　拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、３疾患ございますけれども、重症度分類からいきますと、実際問題、多くの外来に通っていらっしゃる患者さんは2度ないしは3度で通っていらっしゃいます。そして、心不全が悪くなりますと、3度、あるいは4度の形で入院をされてきます。ですから、調子がいいときは2度ないし3度でいるものが、調子が悪くなると3度、4度、その間を行ったり来たりを繰り返しながらだんだん悪くなっていくことが多いという状況を考えますと、2と3の間で区切るというのはちょっと非現実的で、外来で通える範囲が2度、あるいは3度で、入院しなければいけないのが3度、あるいは4度ということになりますと、実際の症状では、2度で通われている方が非常に多い状況の中で、線引きをしたときに、2度と3度の間で引くというのは、ちょっと現実的ではないのではないかと思います。

　それから、NYHAの分類そのものですけれども、これは比較的簡単な自覚症状でもって行われた分類で、1960年ぐらいにアメリカでつくられた分類が、非常に分類として簡便であって、どこでも使えるということで世界的に普及したものであります。もともとNYHAというのはニューヨーク・ハート・アソシエーションの、アメリカのニューヨークの医師会がつくった非常に簡便なものだったのですけれども、逆にこれを、例えば、運動態様能であるとか、幾つかの検査がございますけれども、それでもって分類をしようと思いますと、全ての病院にそういった機器がそろっていないという問題を考えますと、NYHA以外の分類で患者さんの重症度を分けるというのは、これも難しいかなと考えられます。

実際、例えば、ペースメーカーを植え込んだ、あるいは弁膜症であるとか、そういうときに、身障者の１級、２級、３級、４級という分類がなされておりますけれども、昨年ぐらいに改訂されたと思いますけれども、１級というのは運動態様能が２Mets以下、これは安静臥床が１Metsですので、ベッド上で動けるかどうかぐらいが２Metsという運動になりますけれども、これが大体4度に相当するものでございます。

３級が大体２Metsから４Metsという運動態様能なのですが、これは、部屋の中で動くことはできるけれども、外出等々は難しいであろうと考えられる。NYHAの分類でいくと3度ということになります。

それから、４級というのは４Mets以上となっていますけれども、大体４から６Metsぐらいということで、これは平地歩行はできるけれども、階段を上ろうとすると息が切れてしまうという状況で、NYHAの分類と運動態様能はきれいに相関しているのですけれども、これを実際に正確にMetsではかってやりなさいとか、あるいは簡便な方法として、６分間歩行というのがありまして、６分間にどのくらい歩くことができるかでもって心筋機能を見ることができます。ですけれども、これも実際は手間がかかりますことと、心機能以外に足の問題であるとか、高齢者だったときに、心機能以上に足の問題で動くのが難しいということがございますので、それをNYHAの心機能分類以外の分類に持ち込むという話になりますと、これも結構大変になるのかなと思われます。

ということもあって、時代が進んで、いろいろな検査が出てきたにもかかわらず、世界的にNYHAの分類が用いられているというのは、ある程度意味のあることでございまして、非常に厳密にやるべきだということであれば、循環器学会、あるいは関連学会のほうでこれを考えることもいたしますけれども、実際問題として、日本全国どこの病院でも、あるいはどこの段階でも診断をつけて、重症度を分けるということになったときには、NYHAの分類が比較的適しているのではないかと考えられます。

○千葉委員長　ありがとうございました。

　御指摘いただきまして、最初のところは、特に心筋症の場合には、2、3、4と、割と行ったり来たりする方がいらっしゃるというところで、2、3という形で分けると、そこら辺の線引きという意味で多少問題があるのではないかという御指摘だったと思います。

　それから、もう一つは、完全な方法ではないけれども、オーバーオールとして、簡便性とか、いろいろなことを考えると、やはりこのニューヨーク・ハート・アソシエーションの分類はある意味、最も適切ではないかという御意見だったかと思います。

　あと、もしもというか、運用上、どうしてもきちっとした、客観的な指標ということになると、学会、班会議等々で少し練っていただく必要があるかなということだったかと思いますが、いかがでしょうか。

　宮坂先生。

○宮坂委員　今、福田先生がおっしゃった意味はよくわかるのですけれども、ここで問題点として挙げられた１つの意味としては、重症度分類を決めるときに、例えば、患者さんが日常生活に障害がある、あるいは社会的生活に障害があるかというのと、もう一つは、できれば客観的な基準が欲しい。そうしないと、ほかの重症度分類との整合性の観点からなかなか難しいですねというのが１つなのです。

それから、もう一つは、御存じのように、自覚症状は、軽く感じる人もいれば、重く感じる人もいますので、私も実は弁置換患者ですけれども、動けば息が切れるのは当たり前のことで、そうなると、本当に1度と2度というところがいいのか、2度と3度の間ではないのか、あるいはそれを1度、2度にするのであれば、例えば、呼吸器などは６分間歩行を基準に入れているところもあるのですね。ですから、そういった客観的な指標が入ったほうが、横との整合性はいいという意味でお話をしたわけです。

○福田参考人　御指摘ごもっともだと思います。実際、線引きをする場合には、2度と3度というのは、多くの患者さんは、例えば、4度で入院されても、帰るときには大体2度で帰ります。１カ月もしない間にまた3度、4度になるということで、線引きの問題は、2と3の間でやるというと非常な大混乱を生じるだろうということがございますので、これは1と2でやるのが妥当ではないかと考えられます。

　それと、客観的な指標ということで、今の宮坂先生の御指摘、まことにごもっともでございますので、どの方法が適切なのかと。心臓病としての運動態様能と、それから、あとは、年齢とか、そういったものを加味したときに、高齢者ですと、心機能はいいけれども、６分間歩行は落ちてしまうので、どうしても正確な判断は難しいということもございますので、客観的指標ということであれば、学会で班研究がございますので、持ち帰らせていただいてそちらのほうで検討することは十分可能だと思います。

○千葉委員長　今のお話で、例えば、そういうふうに動揺される方の場合には、最も重症の、状態が悪い時点での1度、2度、3度のところで判定するというのも１つの手かもしれませんね。ですから、3度の方が2度になられたという場合でも、その方は3度として扱うという可能性もあり得るかもしれないですね。どちらもおっしゃっておられることは非常にもっともなところで、結局、できるだけ客観性を持たせましょうということと、疾患ごとに平等といいますか、同じようなレベルで決めていきましょうというところと、簡便性ですね。そういう意味で客観性が高いという問題と、そこら辺がポイントになろうかと思います。

今のところ、こういう心疾患につきましては、厚労省としては、1と2の間で提言していただいているわけですけれども、今の御意見を踏まえて、少しまた検討していただくことと、今回の場合はたまたま心筋症が３つ並んでおりますので、適用とかいう意味では比較的単純だと思うのですけれども、今後、第２弾になりますと、心疾患につきましてもさまざまなものが入ってくる可能性がありますので、そうするとまた考え方も変わってくるかもしれませんね。ですから、そういうところを残しておいてということで。大体の論点はお話しいただけたかと思いますので、一応、よろしいでしょうか。それは問題点として検討することにさせていただきたいと思います。

　どうぞ。

○直江委員　福田先生にちょっとお伺いしたいのです。私も循環器は素人なのですけれども、10ページの拡張型心筋症のところで、心不全徴候でニューヨーク・ハート・アソシエーションが2度以上、かつ推定Mets６以下はpeakの、これはVO _２ですか、20未満という数値があるのですが、そうしますと、今の話で言うと、客観的な数値をどうするかということなのですが、Metsとpeak VO₂ という、これも１つの参考にはなり得る指標と考えてよろしいでしょうか。

○福田参考人　実際、NYHAの分類をつくったときの想定は、Mets数に応じてNYHAの分類が大体一致しているということで、NYHAの分類が使われることになったという経緯がございます。ですから、MetsとNYHAというのは極めてよく相関するものです。あと、peak VO _２のほうですけれども、どの病院でもこれを測定できるかというと、大学病院では大体できると思いますけれども、多くの一般病院では測定できないと思います。そうしますと、全ての病院でpeak VO _２を測定することを要件にしてしまうと、大病院以外の病院に通院されている方が診断を受けられなくなってしまうというところが一番の問題ではないかなと。基本的にはpeak VO _２とMets２は相関するものなのですけれども、実際、特定の病院、あるいは心リハを重点的に行っている病院ではこれが測定できますけれども、それ以外の病院ではなかなか難しいかなと思います。

○千葉委員長　そうしますと、診断のところから、それなりに問題にはなるわけでありますが、よろしいでしょうか。そうしたら、今の論点を参考に、今後さらにブラッシュアップしていただくという方向でいかせていただきたいと思います。

　次に、血液疾患でありますが、ここら辺はいかがでしょうか。直江先生が御専門の。

○直江委員　ちょっといいですか。

○千葉委員長　どうぞ。

○直江委員　血液で、最初が再生不良性貧血、それから、溶血性貧血ですね。それから、夜間ヘモグロビン尿症と続くのですけれども、１つの血液疾患の問題は、貧血をどういうふうに評価するかということがあります。貧血は輸血でかなり補正が効く、一過性には効くと。ただ、輸血というのは、よく言うのですけれども、小さな臓器移植と言う人もいるのですけれども、やはり他人の赤血球が体内に入るということで、長期間見ると、非常にクオリティーが悪くなる。それから、鉄の問題もございますし、易感染性の問題もありますし、長期間ですごく悪くなる。そういうことで、再生不良性貧血の場合は、22ページですね、定期的な輸血を必要とすると。これはやや重症と。定期的なというのは、ここに書いてございますように、毎月２単位ですから、赤血球が必要になれば、これはかなり重症と考えていい。その一歩手前の中等症で、これは網赤血球数になっていまして、ヘモグロビンとは書いていないのですね。そういう理由があるということで、一応、好中球は1,000、血小板が５万くらいという相場ですね。

再生不良性貧血の場合はそれでいいのですけれども、自己免疫性溶血性貧血の場合は、27ページ、先ほど事務局から訂正がございました。2と3ではなくて、1と2でいいのではないかという御提案で、私もそのとおりだと思います。ここになってきますと、急に７という数字が出てきまして、ヘモグロビン７は相当きついわけでして、日本人では、特に女性は結構耐える方がいらっしゃいまして、７とか８でも余り症状がないという方もまれにはいらっしゃいます。ただ、普通の男性が14、15ということを考えますと、７というのは相当心臓にも負担がくるという値で、薬物療法を行わないと７から10、行えば10以上になるというように読めます。ヘモグロビンの値と治療の有無がポイントであることはわかりましたが、今の事務局からの説明ではちょっとよくわからないところがあるので、ここをもう一遍、よくわかるように書いてほしいと思います。

○千葉委員長　どうぞ。

○前田疾病対策課長補佐　済みません。治療効果によるものというのは、今、入っていないので、これを踏まえて、もう一度、研究班に確認をさせていただきたいと思います。

○千葉委員長　どうぞ。

○岩佐疾病対策課長補佐　ちょっと補足をさせていただきますと、現在の研究班のほうで、重症度分類、このような形で定めさせていただいていると聞いております。その中で、薬物療法を行わないで７から10という形で規定をさせていただいておりまして、行っていて10以上を超える場合はどういうふうになるのかというところについては、原則的には７から10、それから、10以上の場合については、余り強い薬物療法を行うのは実質的ではないということも聞いておりまして、一応、こういった基準になっていると聞いてございます。その辺のところ、もう一度、研究班のほうにも確認をさせていただきたいと思います。

○千葉委員長　今、おっしゃられたことについては、特に貧血が絡む血液疾患については、一定の法則といいますか、共通の基準みたいなものがあったほうがいいのではないかということで、治療していない場合、治療した場合、あるいは治療した場合であっても、治療していない場合であってもといったところの解釈、基準というのが、それぞれの疾患で異なるというのは好ましくないという御指摘であったと思いますので、これもまた各研究班ごとにやってつくっていただいてきた分類ですから、そこの突き合わせというのは必要になりますね。ぜひやっていただくことになりますが、ほかはいかがでしょうか。どうぞ。

○錦織委員　原発性の免疫不全症候群のほうにもいってしまっていいのでしょうか。

○千葉委員長　いいですよ。

○錦織委員　原発性免疫不全症候群の中に、ネザートン症候群というのがありまして、55ページですけれども、それは、そこに書かれていますように、セリンプロテアーゼインヒビターをコードする遺伝子の異常があることによって、スキンバリアの異常によってアトピー様の症状が出るのですけれども、実際問題としては、免疫不全の症状というよりかは、感染症をよく起こしますけれども、表在性の感染症が多いですし、どうなのでしょう。そこら辺が、治療として関連するのが重症度分類のところで、重症の方がこういう治療を継続的に実施する場合に該当と書いているのですけれども、こういう治療は行わない例も多くて、しかも症状としては重症の方も、かなり全身の浸出性のびらんであるとか、そういうのがあるので、そのあたりを、疾患群として免疫不全に加えるのか、どうするのかという点と、もしもどこかに入れるということで入れるのであれば、治療の辺との兼ね合いという整合性を考えていただきたい。

もう一つは、65ページなのですけれども、遺伝性血管性浮腫というのも、C1インヒビター活性低下で、結局、これは、症状としては、免疫不全の症状はほとんど出なくて、実際に免疫を不全するようなGCSFとか何かがいるとか、そういうことではなくて、主に出る症状というのは血管性浮腫で、喉頭浮腫とか、救急外来に来られて、即治療が必要という症例なので、ここに入れるのが、補体欠損という意味ではいいのですけれども、実際の症状としては免疫不全ではないので、重症度分類を判断するところで言うところかどうかわからないですが、もしもここに入れるのだったら、治療のところを、今、治験とかも始まっていますし、何か書いておいていただかないと、そういう治療をしても対応できないということになっても困るなと思うので、今の段階だったら、まだいろいろと考慮ができるかなと思うのですけれども、御検討いただければと思います。

○千葉委員長　どうぞ。

○前田疾病対策課長補佐　今、御指摘をいただいたもの、今、最終的な重症度分類をさせていただいているのは67ページ目の重症度分類で、済みません、私、さっき説明が中途半端で、継続的な治療が必要な場合は重症という形になるのですけれども、いずれの治療も必要でないのが軽症で、中等度はそれ以上という形になってございますので、ある程度、先生の問題意識にこたえられている形になっているかとは思うのです。

○錦織委員　治療で、これこれ、これこれ、これのうち１つ以上と書いてある、そこに書いてあるもの以外の治療も可能と解釈していいのですか。

○千葉委員長　67ページですね。

○岩佐疾病対策課長補佐　原発性免疫不全症候群につきましては、国際免疫学会のほうで、原発性免疫不全症候群について分類を行っているところです。WHOは今はそれを行っていなくて、現在は国際免疫学会でそういったことをしていると聞いてございます。かなり幅広く拾っているようなところもありまして、ケースによっては、皮膚科、先天性の魚鱗癬というところで拾われるものもあるのかと思います。その辺のところはまた個別的に少し研究班とも相談をして決めていきたいと思っております。

○錦織委員　わかりました。

○千葉委員長　免疫不全症の研究班があって、ただ、ここに挙げられている疾患を全部網羅していたわけではないですね。恐らく、１つ１つの希少疾患を研究している班が幾つかあって、それを今回、統合されたということでしょうね。

○岩佐疾病対策課長補佐　基本的には、原発性免疫不全症候群に関する研究班がこれまで幾つかあったのですけれども、現在、１つにまとまって研究されている班がございます。そこの中で、原発性免疫不全症候群全体的なところとして、こういった診断基準、枠組みをお示しいただいたところでございます。

○千葉委員長　だから、これもポイントは２つあって、１つは、これ全体を集めてきたときに、共通としてどういう形で重症度分類がつくれるかというところで、ここをもう少しブラッシュアップしていくというのは１つ必要だと思いますが、もう一つ、御意見としてあったように、免疫不全よりももっとほかの、より重篤な症状が問題になる、ここに入っている免疫不全症候群というのがある。そもそも遺伝、あるいは遺伝子異常に関する疾患ですので、免疫不全だけではなくて、プラスアルファの疾患が結構含まれてきていると思うのですね。ですから、そういうものについての重症度というのを多少個別に扱うというか、そういう工夫は恐らく必要になるのではないか。そういうところを指摘されたのだと思うのです。補体のあれによる浮腫の問題とか、そういうことだと思いますね。ですから、そこのところを研究班にも投げかけて、きちっと整理することは必要かと思いますが、いかがでしょうか。現時点で、どんどん、どんどん、原因としての遺伝子がわかってきている領域でもありますし、概念等々もどんどん、どんどん、多分、変わってくる領域だと思うので、そこも含めて検討していただく必要があるかと思うのです。よろしいでしょうか。

　それから、TTPについては、かなり限定して、HUSは含まないということですね。

○前田疾病対策課長補佐　後ほど非特異性のHUSは出ているのですけれども、原発性のものは含まないという整理になってございます。

○千葉委員長　HITみたいなものも、これは薬剤によって起こってくることはわかっているので、そういうものは除外して、ここで言っているのは、自己免疫、あるいは遺伝子異常による典型的なといいますか、限定されたTTPという理解でよろしいのでしょうね。

　ほかはよろしいですか。そうしたら、腎疾患に移りまして、腎疾患は２疾患なのですけれども、ともに重症度分類としては、71ページ、75ページにありますように、蛋白とGFRのヒートマップで、一応、基準が決められていると。しかし、IgA腎症につきましては、それに加えてＢ、それから、腎生検、それから、75ページの多発性嚢胞腎につきましては、腎容量ということが入ってきているわけでありますが、腎臓ということで御参加いただいていますが、何か御意見といいますか、どうぞ。

○和田委員　ありがとうございます。２つの点についての診断基準に関しましては、主に研究班でおつくりいただいて、それを学会でも承認頂き、一体化として使っているものでございます。先ほど千葉委員長がお話しになりましたように、それぞれの重症度分類がございます。これまでのお話の流れで、総論として、腎機能の低下などの腎臓病に共通のものプラス各論的なもの、この２つを合わせたものになっております。71ページのIgA腎症に関しましては、CKD重症度分類のリスクが赤の部分に加えて、IgA腎症の臨床的な特徴、病理的な特徴を加えてあります。つまり、蛋白尿が一日0.5グラム以上（尿蛋白/Cr比0.5以上）あるものは非常に予後が悪いという点と、組織学的にグレードが４つございますが、３以上で予後が悪いということが判明していますので、この２つを入れた形にさせていただいて、御提案させていただいています。

75 ページに関しましては、多発性嚢胞腎です。こちらも２つ重症度がございます。まずは、先ほど申し上げていますように、CKD重症度分類になっています。もう一つは、この場合、腎容積が予後と関係することに関連しています。特に腎容積750mlという数字が出ておりますが、これは通常の腎容積の約３倍以上になり、この数字を超えますと予後は悪い。かつ腹部膨満感等で日常の生活にも支障が出る。こういった点からもこの数字を入れた形に、両者をあわせたものになってございます。

以上です。

○千葉委員長　参考人の先生方、何か。どうぞ。

○湯澤参考人　基本的な点は和田委員からのコメントのとおりであります。IgA腎症についてコメントさせていただきますと、慢性腎臓病のヒートマップに加えて、蛋白尿の具体的な数字が提示されて、なおかつIgA腎症は腎生検が診断に必須ですので、その組織分類のグレードが重症度の基準に加えられています。この基準は全て、どこの施設でも共通の診断ができます。さらに、今まで継続しております厚労省の難病対策事業の中で、この数字が腎臓の、将来、透析に至るリスクだということが評価されて、それについてのバリデーション研究も、日本人の患者さんで確認されておりますので、非常に客観的な指標でありますし、これを使っていただくと、難病の基準としては、全ての医療施設でこれが使えるということだと思います。

○千葉委員長　多発性嚢胞腎につきましては、何か御追加ございますでしょうか。

○堀江参考人　基本的には和田委員のおっしゃったとおりなのですが、疾患の特異的な部分で、多発性嚢胞腎は腎臓がどんどん大きくなっていく病気でございますので、腎容積という、これはどの施設でもはかれる重要なバイオマーカーということと、もう一つは、腎容積増大速度ということで、これは経過を、患者さんを追跡して見ていただいての上での判断ということで、初回診療のみの判断ではないという意味も含まれて、進行性に悪化しているという意味をここに含んでございます。

　以上です。

○千葉委員長　ありがとうございました。

　どちらも客観的な指標となっておりますし、わかりやすいかなと思いますが、よろしいでしょうか。それでしたら、まだたくさん残っておりますので、次に移らせていただきたいと思いますが、どうもありがとうございました。

　それでは、次に、69番からお願いいたします。

○前田疾病対策課長補佐　それでは、69番から84番のアジソン病まで御説明を差し上げたいと存じます。

ページでいきますと76ページ目、69番、黄色靱帯骨化症でございます。これは黄色靱帯が骨化する疾患として知られておりまして、胸椎から始まる場合が多く、原因不明でございます。外科的措置も行われますが、再発することが多いということです。要件といたしましては、患者数が2,360名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期療養は必要とされておりまして、診断基準でございますが、現行の特定疾患治療研究事業のものを用いておりまして、重症度分類も同様でございます。

　続いて、70番の後縦靱帯骨化症でございますが、これは脊椎椎体の後縦靱帯部分の骨化ということで、これは頸椎に多いとされておりまして、家族歴が確認されているものもありますが、基本的には不明ということでございまして、保存的療法を行う場合もありますが、最終的には手術療法が必要ですが、再発もあるというものでございます。

患者数は3万3,346人、発病の機構としては不明、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要ということで、診断基準でございますが、現行の特定疾患治療研究事業のものでございまして、重症度分類も同様でございます。

　続いて、84ページ目、広範脊柱管狭窄症でございます。これは脊柱管全体が狭窄し、それに伴って上下肢の麻痺症状が生じます。治療法としては保存的な治療を優先しますが、やはり経過的にはよろしくないということで、次第に悪化をするというものでございます。患者数としては5,147名、発病の機構は不明、効果的な治療方法は未確立で、長期の療養は必要とされておりまして、診断基準でございますが、これは現行の特定疾患治療研究事業の診断基準でございます。

重症度分類につきましては、先ほどの後縦靱帯骨化症と同じ基準でさせていただいてはどうかという御提案でございます。

　続いて、72番、特発性大腿骨頭壊死症でございます。これは阻血性壊死に伴って大腿骨頭が圧潰するという疾患でございまして、その原因としては不明というものでございます。

症状といたしましては、初めは自覚症状がないのですけれども、急に生じる股関節部痛で具体的な壊死が明らかになるという病態でございまして、長期的な経過観察が必要とされておるものでございます。

要件といたしましては、患者数は１万5,388人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要とされておりまして、診断基準につきましては、現行の特定疾患治療研究事業の診断基準でございます。重症度分類でございますが、これは手術の前に主には画像診断による壊死の範囲という形で見るもの、術後を主に念頭に置きまして、股関節の機能に着目しまして、いずれかにつきまして、最終ページ、93ページ目にございますが、可以下という形で、可、不可というところを診断基準とさせていただきたいというものでございます。

　続いて、94ページ目に、73番の下垂体性ADH分泌異常症から下垂体前葉機能低下症まで７つの疾患についてまとめたものとしてございます。これは従前、下間脳下垂体機能障害という形でまとめていたものでございますが、７つそれぞれ様態が異なるということで、今回、別の疾患として、診断基準、重症度分類を定めさせていただきたいと考えておりまして、これは下垂体から分泌されるホルモンの障害、あるいは分泌亢進という形でまとめられているものでございまして、炎症性疾患等が原因となる場合もあるけれども、具体的な機序は知られていないものでございます。

症状としては、それぞれ多彩なホルモンの欠如、または分泌亢進によって異なりますけれども、基本的には、欠損している場合は補充療法、あるいは亢進している場合は手術療法等が試みられているというのが現状でございまして、以下に補充療法の概略等々を記載してございます。

患者数でございますが、要件は96ページ目にございます。全体で１万7,069名で、発病の機構は不明、効果的な治療方法は未確立で、長期の療養は必要で、診断基準といたしましては、97ページ目から始まりますが、現行の特定疾患治療研究事業の診断基準を用いさせていただきたいと考えておりまして、２枚おめくりをいただいて99ページ目になりますが、重症度分類の考え方でございますけれども、例えば、バゾプレシン分泌異常症のSIADHと中枢性尿崩症の基準でございますが、３つ、軽症、中等症、重症という形で分かれておりまして、尿量が非常に多いであるとか、あるいはナトリウム濃度が低下をしているというところから、中等症という形で対象とさせていただきたいと考えておりまして、２枚おめくりいただいて101ページ目で、下垂体のTSH分泌亢進症の重症度分類でございますが、これは軽症と重症の２段階に分かれておるものでございますが、重症というところから対象にさせていただきたいという考え方でございます。ほかにつきましては、おおむね、軽症、中等症、重症と分かれているものについては中等症以上、２段階に分かれているものは重症度という形で対象とさせていただきたいという案でございます。

ページ飛びまして恐縮でございますが、次は119ページ目に家族性高コレステロール血症（ホモ接合体）というところがございまして、これは家族性高コレステロール血症のうちのホモ接合体患者を対象としているものでございます。これはLDL受容体蛋白の欠損ということで、若年性の動脈硬化症が冠動脈を中心に好発するものでございます。治療法としは、LDLアフェレシス等を試みられますが、これはあくまで対症療法ということで、継続的な治療が必要とされているものでございまして、要件でございますが、患者数が140人、発病の機構としては不明、効果的な治療法は未確立で、長期の療養が必要で、診断基準としては、動脈硬化学会に関与をしていただきましたが、121ページ目から始まるもの、現行の特定疾患治療研究事業の診断基準と同様でございます。

123 ページ目に重症度分類という形で記載しておりますが、特定疾患治療研究事業で指定難病の対象がホモ接合体のみを対象としているということで、診断された時点で非常に重篤な症状に対する治療、丁寧な治療でありますとか、長期の継続治療が必要ということでございますので、診断基準を満たした段階で重症度分類を満たしているという考え方とさせていただきたいと存じます。

続いて、81番、甲状腺ホルモン不応症でございます。これは甲状腺ホルモンに対する標的臓器の反応性の減弱というものでございまして、甲状腺ホルモンの受容体の遺伝子の変異が原因とされてございます。症状としては、甲状腺の中毒症状が強く出るということでございまして、それに対するコントロールが重要というものでございます。

要件といたしましては、125ページにございますとおり、患者さんは3,000人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要というものでございます。

診断基準でございますが、検査所見で血中の甲状腺ホルモン値でございますとか、TSHの値を見ることと、あとは甲状腺ホルモン受容体ベータの遺伝子の変異という形で、これが見られた場合は確実例、そこに至らない例は疑診例という形で取り扱わせていただいて、そのいずれも対象とするというものでございます。当然、除外診断、項目等も含まれるというものでございます。

128 ページ目から重症度分類がございますが、これは一定程度、頻脈や動悸、易刺激性等を示して、日常生活に支障のある程度ということで、中等度以上を対象とさせていただきたいと思います。

129 ページ目、82番の先天性副腎皮質酵素欠損症でございます。新規疾患でございます。こちらにつきましては、ステロイドホルモンをつくる過程に関与する酵素が先天的に欠損することによって起こるものと言われておりまして、それぞれ責任酵素の遺伝子異常とされておりますが、コルチゾール低下に伴う諸症状があらわれるということで、根治的なものはなくて、副腎皮質ステロイドの補充という形で対応をしておるという疾患でございます。

要件としては、患者数が1,800人、発病の機構としては不明で、効果的な治療方法は未確立、長期の療養は必要という形でございます。

診断基準でございますが、これは大きく６つの疾患について書かせていただいておりますが、それぞれにつきまして、発病時期でございますとかの臨床症状に加えまして、最終的には遺伝子診断という形で判断をしていくということで、遺伝子診断に至るまでが疑い例、遺伝子診断で確定例という形で、先天性リポイド過形成症から、138ページ目のP450オキシドレダクターゼ欠損症まで定義をしているものでございます。

140 ページ目に重症度分類がございますが、これは全体ということでございまして、以下の３つということで、コルチゾールの低下や負荷試験への反応性低下、何らかの副腎不全症状があるものを対象とさせていただきたいというものでございます。

141 ページ目、83番の先天性副腎低形成症でございます。新規疾患でございます。これにつきましては、先天性の要因によって、DHEA-Sなどの分泌が生体の必要量以下に慢性的に低下した状態というものでございまして、原因としては転写因子の異常による欠損等が考えられますが、原因不明なものも多いというものでございまして、これは症状としては、それぞれ大きく３つの分類がございますが、それぞれ哺乳不良等のショック症状でございますとか、子宮内発育不全から発見される例があるということで、142ページ目の治療法の中にございますとおり、生涯にわたりグルココルチコイドとミネラルコルチコイドの補充が必要という疾患でございます。

要件でございますが、患者数が1,000人で、発病の機構は不明、効果的な治療方法は未確立、長期の療養は必要というものでございまして、診断基準でございますが、これも３つの疾患が包含されてございますので、それぞれにつきまして、基本的には臨床症状、検査所見で見ていただいた上で、これらを満たすものを疑い例とした上で、最終的には除外をして、遺伝子診断で確定という形の診断基準となってございまして、これはDAX-1異常症、145ページ目がSF-1/Ad4BP異常症、146ページ目がIMAge症候群の診断という形になってございます。

147 ページ目に重症度分類がございまして、こちらも先ほどと同じ考え方で、コルヂゾールの低下、負荷試験の反応性低下、何らかの副腎不全症状があるものを対象とさせていただきたいという考え方でございます。

148 ページ目、アジソン病でございます。これは新規でございます。原発性慢性副腎皮質機能低下症でございまして、自己免疫性の副腎皮質炎による副腎皮質低下と言われておりますが、発症の機序は不明とされております。副腎皮質ホルモンの欠落によってさまざまな症状が出るということで、基本的にはグルココルチコイドの補充という形が必要となってございます。

要件のほうでございますが、患者数は1,000人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要とされておりまして、診断基準でございますが、150ページ目にございますとおり、何らかの副腎機能の低下の症状を見た上で、内分泌の検査の所見等から判断をするという形になってございます。

重症度分類でございますが、先ほどの２つの疾患と同じ考え方でございまして、コルチゾールの低下、負荷試験への反応性低下、何らかの副腎不全症状がある場合を対象とさせていただきたいという考え方でございます。

最後に、この分野におきましては、参考の先生お２人にお声かけをさせていただいております。東京大学の田中先生、国立病院機構京都医療センターの島津先生に参考人として御出席をいただいております。

以上でございます。

○千葉委員長　ありがとうございます。

　それでは、69番から72番までは整形外科疾患ということでありますが、これについて何かコメント等々ございますでしょうか。田中先生に参考人として来ていただいているわけでありますけれども、この整形外科疾患につきまして、何かコメント等ございましたら、お願いしたいと思うのです。

○田中参考人　どうもありがとうございます。

69、70、71は、分類としては一連のものと考えたほうがいいかと思うのですけれども、69と70は脊柱管の中のどこの部分（後縦靭帯か黄色靭帯か）に異所性の化骨ができるかということで、最終的には神経の圧迫による脊髄症状を生じるという疾患です。

71 に関しては、69や70による骨化によるものが多いのですが、それ以外に、先天的に脊柱管の狭い人（developmental spinal canal stenosis）もいるので、骨化プラス先天的な脊柱管狭窄ということを含めて、広範脊柱管狭窄と名前がついています。したがって、71のうちで明らかに後縦靱帯骨化によって症状が生じるものについては後縦靱帯骨化のほうに入れてくださいということになっています。

これらの疾患については、ただ単に骨化があるとか、狭いというだけではなくて、臨床的に何らかの問題があることが難病の要件であると考えられます。日整会の脊椎症治療成績判定基準というのがありまして、それが重症度分類のところに全て、この３つの疾患については載っています。上肢および下肢について、どのぐらい日常生活に不自由があるか。これは、簡単に言うと、手術の適用になるかどうかというところで大きく分かれている部分が多く、重症度分類で難病のエリアに入るようなものは手術の適用になることが多いというふうに分類されるものだと思います。

72 番の特発性大腿骨頭壊死症はこれらとは異なるentityに属する疾患でありまして、現在一番多いのは、ステロイドによる骨頭壊死症で50％を占めます。ステロイドという薬剤によって起こるので、原因がはっきりしていると言えなくはないのですけれども、治療上ステロイドが必須である疾患が多いこと、そして必ずしも全員が起こすわけではなく、何らかの遺伝的あるいは環境的なバックグラウンドがある人がステロイドを使った場合に起こる。そのあたりのメカニズムがまだ解明されていないということで、難病に入れていただいています。そのほかのものとしては、アルコール性のものが30%程度、全く原因がわからないいわゆる特発性のものが20％程度含まれていますので、その原因の究明も重要な課題です。

重症度に関しては、これもやはり手術ということを念頭に置いておりまして、壊死範囲が広いもの、91ページのMRIやレントゲンの分類がありますが、この線より下になりますと、ほとんどの疾患において有症状になって、歩行が非常に困難になり、手術が必要になることが多い。それに加えて、92ページ、93ページのところには、臨床的な症状を入れておりまして、ただ単にレントゲンで見えるだけではなくて、実際にADL上、不自由がきているということも認定に重要な要件になっているものと思います。

以上です。

○千葉委員長　最初の３疾患は脊椎疾患でありまして、したがって、重症度分類も、基本的には同じものを用いていただいていて、ただ、最後のところは、画像というのが69番、70番には入ってきているということですね。大腿骨頭壊死はまた別ということでありますが、これはステロイドによるものが多いと。そういう意味では薬剤性という要素が結構あるわけですが、それ以外のものももちろんあって、薬剤性の場合にも、起こる人と起こらない人がいるということと、なぜ起こる人に起こるのかというあたりが特定できていないといったこと、それから、いろいろな意味で長期の療養といいますか、長期化するといったところで、難病の中に入れてきているということだと思いますが、いかがでしょうか。何かほかに。

どうぞ。

○水澤委員　前半の狭窄症のほうについてなのですけれども、今のお話で、手術療法をするか、しないかが分かれ目ということで、イメージ的にどちらかということをお教えてほしいのですけれども、手術をして治ってしまうようなイメージもあるのです。圧迫なので、それを取ってあげれば治るかなというイメージもあるのですけれども、手術をしても余りよくならずに重篤化していくというプロセスがあるのでしょうか。

○田中参考人　どうもありがとうございます。

　手術をいつ行うかにもよるのですけれども、脊髄にダメージが生じてから手術する場合には進行予防という意味合いが強く、確立された症状自体はなかなか手術だけでは取れてきません。症状がほとんどない早期に手術をすればいいのかもしれないのですけれども、その場合には手術の適用にならない場合が多く、患者さんも症状がないのに手術を受けることには納得しない場合も多いので、大抵はかなり脊髄にダメージがきてから手術ということになります。

○千葉委員長　そうすると、完治という意味においては、なかなか難しいのかなと。完治される方もいらっしゃるかもしれませんが、やはり何らかの障害が残る場合が多いという御意見だったかと思います。逆に、重症度で、ある線からよくなった場合には、難病患者さんではありますが、助成の対象から外れることはあり得ることになり得るでしょうね。それは薬を使ってよくなっていてというのとは、イメージ的には少し違いますね。また進行された場合には助成の対象にはなってくると思いますが。よろしいですか、そんなところで。

どうぞ。

○直江委員　これは事務局にも確認したいのですか、72番の骨頭壊死とステロイドの問題ですけれども、現在、薬剤性をどう考えるかという、前回の議論のときに、スティーブン・ジョンソンなどが出ましたけれども、そのときの議論では、例えば、頻度の低さとか、重篤度も考慮して、薬剤性は一概に否定するものではないけれども、個々に議論すると、そういうこの場でのディスカッションだったと思うのです。２つあるのですけれども、この場合、特発性とついているのはいかがなものかということで、私はこれは外れると思っていたのですが、まず、名前がどうかというところと、あと、ステロイドの問題は、私の理解ではそんなにレアなものではなくて、ステロイドの容量に依存して、一定度、必ず出てくるといってもいいくらいにコモンな合併症だという理解なので、これを入れるとなると、ほかのものもどんどん出てくるような気はするので、そこは確認が要るのかな、ディスカッションが要るのかなと私は思うのですけれども、いかがでしょうか。

○千葉委員長　事務局としての、厚労省としての、何か見解はございますか。どうぞ。

○田中参考人　どうも御意見ありがとうございます。今、特発性大腿骨頭壊死症の指定を受けている患者さんは約１万5,000名です。この数は、ステロイド治療を受けている方の総数に比べて随分低い割合です。ステロイドパルス療法などある量量以上のステロイドを投与された患者さんに発生リスクが高いというのは確かなのですが、その中のごく一部に広範囲に骨壊死が生じ、歩行が困難になり手術が必要となります。そういう意味では、画像上壊死があるというだけではなく、壊死範囲が広く何らかの臨床症状がある患者さんが難病の指定を受けているので、このぐらいの数字に落ち着いているのではないかと思います。たとえばステロイド骨粗鬆症などを難病に入れてしまうと、ほとんど全てのステロイドを使っている人が含まれるので問題かと思いますけれども、骨頭壊死症に関しては、かなり限られたポピュレーションと考えています。

○千葉委員長　どうぞ。

○宮坂委員　繰り返しになると思いますが、ステロイドと言わずに、特定の薬剤と特定の病態というところがすごく引っかかっていて、しかもステロイドで起きる病態で特定疾患に入っているのはこれだけなのですね。ステロイドはいろいろな難治性の病態を起こしますけれども、これだけが入っている。

もう一つ、さっきもちょっと出ましたけれども、ステロイドだけではなくて、アルコールもかなり関係するわけですね。もちろん、それもたくさん飲んだ人が必ず起きるわけではないですけれども、ただ、こういう、非常に原因がわかっているものに対してどうするのかというのが１つあります。

それから、この間も申し上げましたけれども、PMDAの健康被害救済にはステロイド骨壊死はたくさん出てきています。ですから、そこをどういうふうにすみ分けるか、これは事務的なことになりますけれども、そこは考えておく必要があると思います。

○千葉委員長　前回の議論と同じように、PMDAのほうにもたくさん出てくる疾患であるということで、どうすみ分けるかというのは前回ディスカッションになりましたけれども、扱いとしてはよく似たことになろうかと思うのですけれどもね。

　どうぞ。

○田原疾病対策課長　事務局のほうでまたよく整理をしておきますけれども、その整理に当たって１点お尋ねしたいのは、先ほど直江先生からありましたステロイド量と大腿骨頭壊死の相関というのが本当にあるのかどうか、その辺はいかがでしょうか。

○田中参考人　SLEではステロイド1日平均投与量がプレドニゾロン換算で1日16.6mgを超えると骨壊死発生オッズ比が3.4倍になります。腎移植では1日平均投与量が30.4mgを超えるとオッズ比が5倍になります。したがって、大量にステロイドを投与した人がなりやすいことは間違いありません。

○田原疾病対策課長　ありがとうございました。

○千葉委員長　どうぞ。

○飯野委員　除外診断のところに骨盤部放射線照射というのがあるのですけれども、ステロイドの内服、あとは放射線治療というのも、原因がわかっているという意味では横並びではないかと思うのですけれども、頻度的に、放射線照射と、これを除外診断にしたというのはどういうことですか。

○田中参考人　除外診断に骨盤部放射線照射が入った経緯は私も存じてはいないのですけれども、骨盤部に放射線照射を行うのは、子宮がんなど骨盤内臓器の癌の場合や、あるいは骨盤部への癌の転移に対する治療として行います。放射線照射自体が骨壊死の原因になりますので、このような場合は特発性骨頭壊死とは区別すべき病態だということになっているのだと思います。

○千葉委員長　基本的にはがん患者さんになりますね。ですから、そこはがん治療における副作用といいますか、アドヴァースイベントということですので、大腿骨頭壊死の場合には、副作用が起こって、副作用というか、それによって生じて、後々、いろいろな意味で、それこそ長期の障害を残すという意味においては、難病ということにはなろうかと思うのです。ただし、今、出されましたように、ある程度薬剤がはっきりしているという点については、ほかのものとあわせて少し議論が必要かなと思います。それから、アルコールの話も出ましたけれども、アルコール性とかいうものについては、今回は基本的には除外するということだと思いますので。

○宮坂委員　いいのですか、アルコール性除外で。でも、研究班としてはやっていますね。

○田中参考人　研究班においてはかなりステロイド性にターゲットを絞って研究は行っています。ただ、疫学調査においては飲酒のリスクも検討しております。厚生労働省の研究では週あたりのエタノール摂取量で非飲酒者、400ml/週未満、400ml/週以上を比較すると400ml/週以上で骨壊死発生オッズ比は11倍です。積算飲酒量では、4000 drink-yearつまり、400ml/週を10年以上続けるとオッズ比が13倍に上昇します。

○千葉委員長　これはまた１つ大きな課題であって、嗜好品で起こす場合と、薬剤で起こす場合というのは、やはり明らかに違いますので、そこまで国の税金を注ぎ込むのかという、多分、議論になるのでね。そういったことも多少念頭に置く必要があるかもしれませんね。

○田中参考人　アルコール中毒のような場合は確かに問題なのですが、例えば、ステロイドの治療歴がない患者さんの場合に、毎日ビールを飲んでいる方の場合でもアルコール性の骨頭壊死と診断されてしまう場合があるのが難しい点だと思います。 400ml/ 週を 10 年以上でアルコール愛飲者としてアルコール性と診断する傾向はありますが、それ以下の習慣性飲酒がアルコール性に分類されている場合もあります。 一概にアルコール性と診断された患者さんを全員オミットすると、本当の特発性骨頭壊死患者さんをオミットする可能性があると思います。

○千葉委員長　アルコール性肝障害の場合にははっきりした定義が決まっているわけですけれども、ただ、それがこちらに当てはまるかどうかというと、またちょっと別になりますね。そこは検討余地はあるかと思います。

　よろしいでしょうか。ほか、整形外科領域で何か御意見ございますでしょうか。ありがとうございます。

そうしたら、次に、内分泌のほうに移りたいと思いますが、よくよく見ますと、80番というのは内分泌の中に挟まっていますけれども、どちらかというとこれはアジソン病の後のほうに持ってきたほうがいいでしょうね。順番としては、整理としては、そのほうがつけやすいと思います。80番については、ホモですので、患者さんは特定できるというところで、そういう御意見がありました。

　内分泌ですけれども、先ほど免疫不全については、いろいろな細かい疾患を逆に今回まとめたという経緯があるのですが、こちらは分けたと。それは、恐らく免疫不全の場合には、いわゆる免疫不全という形で、症状、あるいはフェノティピカルにくくれるということがあったのだと思いますが、逆に内分泌の場合ですと、下垂体といっても、ホルモンによって、症状とか、そういったものが変わってくるということで分けたということだと思いますが、そこら辺、いかがでしょうか。

○島津参考人　以前、特定疾患の治療研究事業に入れていただいたときは、間脳下垂体機能障害ということでまとめて、それでこの７疾患を入れさせていただいたのですけれども、今、御説明いただきましたように、内分泌疾患はそれぞれホルモン特異的なものと、それから、症状から見ていても、非特異的な症状も多く、後の副腎のほうにも出てきますけれども、臨床症状と、もう一つは、割と客観的なホルモンのデータ、それから、生化学のデータなどが得やすいということもあり、その部分を一部含めた形で重症度分類をつくらせていただいております。

○千葉委員長　ですから、それぞれのホルモンレベルなども加味して、それぞれでつくっていただいたということですけれども、いかがでしょうか。確かにADHの分泌過剰・不足というのと、ほかのホルモンを同列に並べるのも難しいかと思いますね。

　１点、機能亢進症については、やはり手術ということが実際、頻繁に、頻繁といいますか、行われているわけですが、そうしますと、手術でもって機能亢進症がよくなってしまうケースはしばしばあるわけですね。そこら辺について、どのように考えるのかというのは、１つポイントかと思いますが。

○島津参考人　まず、機能亢進症に対して、特に下垂体のほうのアデノーマ線腫腺腫に関しては、日本の脳外科の先生は非常に優秀ですので、かなり完治を望める例もございます。しかし、実際には、発見されたときに既にかなり側方に伸びていたり、浸潤傾向が強いものがあって、なかなか手術だけでは完治できない。そうすると薬物治療なり、追加の治療が必要だということでございます。もちろん今の難病の中で治療してよくなった方は、一応、軽快者というところの範疇はございます。

　あと、ホルモンの機能低下に関しましては、これはほぼ永続するものがほとんどでございますので、適切な治療によって、補充によって、ある程度いい状態には保てるということです。やはり永続的な治療が必要だという意味では、大変重要な御指摘だと思います。

○千葉委員長　そうですね。だから、これもほかの手術例と同じように、それで重症度分類に当てはめて、ある一定線よりも軽くなった方の場合には、とりあえず助成という意味においては外れていただくことはあり得ますよということになろうかと思います。ですから、重症度のところで判断していくというか、難病患者さんから外れることはないというか、そういう認識ですね。

　どうぞ。

○和田委員　77番の下垂体性ゴナドトロピン分泌亢進症について、確認をさせていただければと思います。108ページに重症度分類がございます。先ほどから重症度分類の数値化という点も議論されていたと思います。ほかの疾患は比較的数値が出ているのですが、ここだけ産生ということになっています。私は専門ではないので、よくわかりませんけれども、画像なり、負荷試験なりをすると、比較的わかりやすいということでこうなっているのでしょうか。

○島津参考人　まず、ゴナドトロピン分泌亢進症の中の中枢性の思春期巣発症は小児の疾患で、小児特定疾患事業のほうでカバーされている疾患でございます。大人になってからはそれほど問題ではない。ただし、下垂体のゴナドトロピンの産生腫瘍のほうは、多くは非機能性の下垂体線腫として発見されまして、ゴナドトロピンが分泌亢進で、ホルモンによる特異的な症状を余り呈さないものが多いです。したがいまして、この対象になる人たちで重症になる人たちは、ゴナドトロピン分泌亢進症として救済するよりは、むしろ下垂体機能低下症として、恐らく対象になるのだろうと思っています。

　もう一つは、上に書いていますように、視床下部の腫瘍、特に胚細胞腫や奇形腫、過誤腫によって、ホルモン過剰産生の人たちは、これ自身がホルモンの異常として非常に強く出てくるということでございますので、それに対しての治療はやはり必要だろうと思っております。

ですから、下垂体ゴナドトロピン分泌亢進症に関しては、永続性でどうかという面と、それから、治療の対象でどうかという面では、○から△までに近い状態かもしれません。その意味で、ここでは、ホルモンの値というもので、分泌亢進がこれ以上あればというのは、例えば、閉経後ですとか、加齢によって、皆さん、ゴナドトロピンは分泌亢進しますので、それとの違いをどういうふうに見るのかという問題もあり、下垂体にたまたま小さな腫瘍があった場合、年齢も加味するということであります。診断の面でも少し難しい面は残ってくるかもしれません。

○和田委員　ありがとうございました。

○千葉委員長　どうぞ。

○飯野委員　82番、83番、84番の重症度分類なのですけれども、１）、２）、３）という項目は、臨床症状と、それから、検査値なのですけれども、その前に、日常生活が障害されておりと書いているのですが、１）、２）、３）のいずれかを満たして、日常生活が障害されないということはあるのでしょうか。

○島津参考人　今、御指摘いただきました副腎関係のほうは、副腎の研究班で検討していただいた事項でございます。まず、日常生活が障害されておりというのを大前提にしているというのは、難病としての疾患で、患者さんのQOLの問題が多いということを大前提にしなければいけないということが１つでございます。

　あと、ホルモンのほうに関しましては、基礎値が低い、それから、負荷試験の反応低下というのは、例えば、ストレスのときに十分量のホルモンが出ないと、副腎クリーゼという危機的な状況に陥りますので、そういう状況があるかどうかのチェックです。

　それから、次に、臨床症状でも、何らかの副腎保全症状というのは、これはあいまいだろうと皆さん思われるかもしれませんけれども、実は、副腎不全の症状は軽微なものから重篤なものまで、非常に幅広く、わずかな症状でも私たちはこれを見過ごしてはいけないという意味で、ここに挙げさせていただいております。

　今、御指摘の１番、２番、３番のこういう人たちは、いろいろな生活の状況の中で、日常生活がかなり障害されている人が、適切な補充療法を行っている最中でも、そういうことが起き得ると考えています。

○千葉委員長　したがって、こういう方々は基本的には補充療法を受け続けるということですね。

○島津参考人　受けておられます。

○千葉委員長　ですから、補充療法を受けているかどうかというあたりを入れ込んでくるということも必要なのかもしれないですね。例えば、補充療法が必要でない場合にどうなのか、そこら辺、どうでしょうか。

○島津参考人　基本的には永続性の病気でございますので、補充療法は一生必要だという認識でございます。

○千葉委員長　ですから、難病としては逆に、補充療法が要らなくても、不全が客観的にあれば、難病患者さんという形で入ることはあると思うのですけれども、その中でも補充療法が要らない方もいらっしゃるかもしれないですね。

　それから、もう一つは、先生おっしゃられたように、何かイベントフルなことが起こったときに、副腎不全症候がばっと出てくるというのがしばしばあって、それが臨床的には結構問題になるケースが多いので、そういう意味では、多くの方が難病患者さんとして入っていただくのは重要かなと思うのです。ですから、重症度分類について、薬剤投与については、ちょっとした明記が必要かなと思います。

○島津参考人　ありがとうございます。また班のほうでも検討していただきます。

○千葉委員長　そうですね。

ほかは何かありますでしょうか。よろしいでしょうか。

ホルモン関係につきましては、ホルモン分泌不全ということで、客観的な要素が多いと思いますが、例えば、82番、83番は小児期からが多くて、84番は成人あたりの話になろうかと思いますが、基本的にはここに掲げているように、重症度分類としては同じものを用いるということで、特に問題なさそうだということで。

○島津参考人　遺伝子異常に伴うのは、先ほど免疫不全のお話がございましたが、それぞれの遺伝子によって少しずつプラスアルファの、例えば、副腎の低形成のほうですと、DAX-1の異常症の性腺機能低下症も合併するのですけれども、ここは副腎ということで一くくりにさせていただいています。これをそれぞれの重症度分類で細かくするより、やはり副腎疾患としてまとめていただいたほうがやりやすい、臨床的にも診断しやすいと思っております。

○千葉委員長　ほかに何か御意見ございますでしょうか。よろしいでしょうか。それでしたら、どうもありがとうございました。次に移らせていただきたいと思います。

　次は、85番からお願いいたします。

○前田疾病対策課長補佐　それでは、事務局でございます。続いて、85番のサルコイドーシスから101番の好酸球性消化管疾患まで御案内を差し上げたいと思います。

ページとしては152ページ、サルコイドーシスでございます。サルコイドーシスは原因不明の多臓器疾患で、原因は不明とされておりまして、がん症状で発見される場合が最も多いという形で、根治療法はないということでございます。

要件でございますが、患者数は２万3,088人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要で、診断基準でございますが、これは現行の特定疾患治療研究事業のものから、検査所見の見直しを行ったりでございますとか、あるいは診断の確実、ほぼ確実のところの基準の見直しでございますとか、あるいは157ページ目から心臓サルコイドーシスの手引きがございますが、そこについて、直近の知見に直したもの、診断基準を明確化したものという形になってございます。

重症度分類でございますが、158ページ目でございまして、これはサルコイドーシスに伴う臓器病変数でございますとか、治療効果で判断をするという形になっているものでございます。

続いて、159ページ、特発性間質性肺炎でございます。肺の間質を炎症の場とする疾患で、原因は不明ということで、呼吸症状があらわれるということで、治療法として根治的なものはないというものでございます。

要件について、患者数は7,367名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要で、診断基準でございますが、これは呼吸学会に確認をいただいたということでございますが、現行の特定疾患治療研究事業の診断基準と同様でございまして、164ページ目に重症度分類がございますが、これも現行の特定疾患治療研究事業の重症度分類をそのまま使わせていただいておるものでございます。

165 ページ、87番、肺動脈性高血圧症でございます。これは、基礎疾患を持たない高度の肺高血圧を主徴とする疾患で、若年女性に多いと言われておりますが、これは遺伝子が確認されているものもございますが、全体としては不明というものでございまして、肺高血圧の自己症状があらわれて、内科療法で改善傾向が見られるものの、継続的な内科療法が必要というものでございます。

患者数は2,299名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要で、現行の特定疾患治療研究事業をベースにいたしまして、主要症候とかの若干見直しはございますが、判断基準等は大きく変わったものではございません。

169 ページ目から重症度分類がございますが、これはNYHA分類とWHOの肺高血圧の機能分類を組み合わせて、170ページ目に新規申請時、171ページ目に更新時の基準という形で御作成をいただいたものでございます。

続いて、172ページ目、88番の肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症でございまして、これはもともと87の肺動脈性高血圧症にまとめられていたものでございますが、それと病態が違うということで分離独立したものでございます。これは肺内の静脈閉塞を生じて、肺動脈の血圧の持続的な上昇を来すというもので、肺組織からの病理組織のみで診断可能とされているものでございます。

治療法でございますが、症状の進行を阻止できる治療法はないということでございまして、患者数としては100人未満、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立で、長期の療養は必要というものでございまして、診断基準につきましては、肺動脈の右心カテーテル所見に加えまして、最終的には病理所見という形で確実例とするものでございまして、臨床診断例か診断確実例で病理的な確信が得られたものを対象とさせていただきたいというものでございます。

重症度分類につきましても、基本的にはNYHA分類とWHOの肺高血圧分類の組み合わせという形で、177ページ目が新規申請時、178ページ目が更新時というものでございます。

179 ページ、慢性血栓塞栓性肺高血圧症でございますが、これは器質化した血栓により肺動脈が閉塞するものでございまして、もともと特発性慢性肺血栓塞栓症と呼ばれておりましたが、2009年に病名の見直しが図られたものでございます。これは肺血管床の40％以上の閉塞が見られて、根治的な治療法はないというものでございますが、これも経過的に内科的な治療が必要とされているものでございます。

患者数としては1,810名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要で、診断基準でございますが、これは現行の特定疾患治療研究事業のものでございます。

183 ページ目から重症度分類ございますが、これも先ほどとほぼ同様でございますが、NYHAとWHOの肺高血圧分類、さらに一定程度、臨床所見的な平均肺動脈圧等の検査所見を加えて組み合わせて、ステージ2以上という形にさせていただいておるものでございます。

186 ページ目、リンパ脈管筋腫症でございます。これについては、LAM細胞が増殖して、肺に多発性の嚢胞を形成する疾患として知られているもので、結節性硬化症等に伴って発生することが知られています。TSC遺伝子の異常と言われておりますが、具体的な機序は不明でございまして、肺病変の進行に伴って労作時呼吸困難が認められるものと、リンパ脈筋腫による種々の症状、腎血管でございますとか、リンパ浮腫といった症状があらわれるということで、分子標的治療薬の一種が試みられているという状況でございますが、根治的なものはないということでございまして、要件でございますが、患者数は526名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要ということで、診断基準につきましては、基本的には必要項目としてLAMに一致する胸部CT所見、嚢胞性の肺病変を除外するということで決まるのですけれども、その他は臨床症状の組み合わせということで診断基準とするというものでございます。

190 ページ目、これは現行の特定疾患治療研究事業と同じでございまして、190ページ目に重症度分類がございますが、これも呼吸症状でございますとか、リンパ脈管筋腫に伴う症状の組み合わせで2度以上という形で御提案させていただいておるものでございます。

191 ページ目、網膜色素変性症でございます。これは網膜の視細胞及び色素上皮細胞が広範に変性する疾患でございまして、両眼性で、夜盲、視野狭窄、視野・視力低下が見られるということで、治療法は確立されていないものでございます。

患者数としては２万7,158名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立ということで、長期の療養は必要で、診断基準につきましては、現行の特定疾患治療研究事業のものから、193ページ目にございますが、臨床検査所見で光干渉断層像等を入れた最新のものに見直しをしているものでございます。

194 ページ目に重症度分類がございますが、これの2度以上ということで、矯正視力、視野狭窄という形で一定のものを満たしたものという形で御提案させていただいているものでございます。

195 ページ目、バッド・キアリ症候群でございます。肝部下大静脈の閉塞や狭窄によって門脈圧亢進症に至る症候群ということで、原因が明らかでない例が多くを占めるということで、急性型、慢性型ございますが、下腿浮腫でございますとか、門脈圧亢進症状が見られるというもので、基本的には進行性に経過をするものでございます。

患者数でございますが、252人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要ということで、診断基準は現行の特定疾患治療研究事業のものでございます。

また、重症度分類につきましては、199ページ目からございますが、これは何らかの所見を認めるということで、付記に種々の症状がございますが、これの所見を認めて、何らかの治療を要するものから対象とさせていただきたいというものでございます。

201 ページ目、93番、特発性門脈圧亢進症でございます。新規でございます。これは肝内末梢門脈枝の閉塞、狭窄ということで、バッド・キアリが肝部下大静脈ということで、そこの違いでございますが、本症の原因は不明ということで、門脈圧上昇に伴う種々の症状が出るのは同様でございます。治療法としては根治的なものはなくて、長期的にコントロールが必要というものでございます。

患者数は約900人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要で、診断基準といたしましては、一般所見で、血液検査でございますとか、あるいは内視鏡検査で下大静脈の静脈瘤を認める、画像診断で脾動静脈の拡張等を認めることと、あとは肝内末梢門脈枝の走行異常という形が確定のきっかけでございます。

除外診断も踏まえて最終的な診断をいただくというものでございまして、重症度分類はバッド・キアリと同様で、症状と治療の必要性という形で見ているものでございます。

207 ページ目、原発性胆汁性肝硬変、PBCでございます。慢性の進行性の胆汁うっ滞性肝疾患でございまして、原因は不明とされております。胆汁うっ滞に基づく症状等がございまして、根治的な治療法はないということで、進行性のものでございます。

患者数は１万9,701名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要とされておりまして、診断基準としましては、現行の特定疾患治療研究事業のものでございます。

重症度分類につきましては、PBCの診療ガイドラインが2012年度のものがございまして、症候性のものを対象とさせていただきたいという案でございます。

211 ページ目、原発性硬化性胆管炎でございます。新規でございます。PSCは、肝内外の胆管の繊維性狭窄を生じる進行性の慢性炎症性疾患として知られておりまして、詳細は不明であるということで、これは最終的に肝硬変に至るとされておるものでございます。

患者数は400名、発病機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要で、診断基準でございますが、これは血液検査値の異常をきっかけといたしまして、最終的には画像上で狭窄像を認めるという形で診断をいただくというものでございます。最後に鑑別診断ということで、その他疾患を除外するという形になってございます。

重症度分類でございますが、これは肝疾患の全体ということで御提案させていただいたchild-Pugh分類でＢ及びＣという形で御提案をいただいておるものでございます。

216 ページ目、自己免疫性肝炎でございます。新規疾患でございまして、自己免疫機序が関与していると考える慢性に経過する肝炎でということで、自己免疫性の肝炎発症の誘因でさまざまなものが指摘をされておりますが、はっきりとした成因は不明というものでございます。基本的には、免疫抑制なりのプレドニン等を用いた継続的な治療が必要ということでございまして、これが継続的な医療を要するというものでございます。

患者数でございますが、約１万名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要とされておりまして、診断基準といたしましては、他疾患を除外した上で、抗核抗体陽性でありますとか、組織学的な形質細胞浸潤等により診断をするというものでございます。

これはしばらく簡易型スコア等で参考で書いてございますが、重症度分類は222ページ目からございますとおりでございまして、臨床徴候、臨床検査所見、画像検査所見を組み合わせまして、一定程度症状が見られた場合以上ということで、中等症以上を対象にさせていただきたいという御提案でございます。

続いて、97番、難治性肝炎のうちの劇症肝炎でございます。これは正常な肝臓に短期的に広範な壊死が出るというものでございまして、治療自体は劇症を占めるということでございますが、予後というところでごらんをいただきますと、予後の最終ページでございますが、肝移植を受けずに救命された場合は、通常は後遺症を残すことなく治癒するということでございまして、亡くなる例も多いということでございますが、治療を完了した方が明確になっている疾患でございます。

患者数でございますが、266人、発病の機構はさまざま考えられておって、効果的な治療法は、経過的に見るもの、肝移植が効果的なものもあるという状況でございます。長期の療養につきましては、致死率は高いものの、救命後は治癒することが多いという形で知られておるものでございます。

診断基準につきましては、現行の特定疾患治療研究事業の診断基準がございますので、それをそのまま記載をしてございます。

重症度分類についても同様で、肝性昏睡、まさに急性症状が出ている場合のみ対象とさせていただいてきたという経緯がこれまでの経緯としてございます。

続いて232ページ目、重症急性膵炎でございます。こちらも急性という形で名前に入れさせていただいているとおりの急性疾患でございまして、何らかの機序で膵内で活性された結果、膵臓の内部及び周囲に急性病変を生じた病態ということで、臨床的に回復後６カ月を経過すると、膵臓は機能的・形態的にほぼもとに復するという形で考えられているものでございまして、原因としてはアルコールや胆石が指摘をされておるものでございます。

予後につきましては、多くは発症前と同じ状態まで回復して社会復帰することが可能と言われておりまして、重症急性膵炎とされていた場合であっても、85％の方が入院前と同じ状態まで回復するという形で知られているものでございます。

患者数は1,664名、発病の機構は不明でございますが、肝酵素の膵内活性化によるもので、アルコールや胆石ということで知られているというものでございます。

効果的な治療法は、急性期に基づいた集中治療等が必要とされておりまして、長期の療養としては、救命すれば多くの患者が発症前と同じ状態に回復するという形で知られているものでございます。

診断基準につきましては、現行の特定疾患治療研究事業のものを記載させていただいておりまして、235ページ目から重症度分類という形で記載をさせていただいているものでございます。

続いて、236ページ目、クローン病でございます。これについては、潰瘍や繊維化を伴う肉芽腫性炎症性病変からなっていて、原因は不明という形で、腹痛、下痢、体重減少、発熱、肛門病変などが見られるということで、根治的な療法はなく、メサラジンがトライされているという状況でございます。

予後については、再燃・再発予防が重要ということで、経過的な治療が必要とされているものでございます。

患者数は３万6,418名、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立で、長期の療養は必要という形で、診断基準としては、現行の特定疾患治療研究事業の診断基準に、肛門病変でございますとか、胃・十二指腸病変の副所見を加えたりでございますとか、鑑別ができないものの取り扱いでございますとか、そういったものの追記をしたものでございます。

重症度分類については、クローン病のIOIBDスコアという形を用いさせていただいて、１項目１点として２項目以上満たしたものを対象とするという考え方で御提案をさせていただいているものでございます。

240 ページ目、潰瘍性大腸炎でございます。これは大腸のびまん性非特異性炎症ということで、病因は不明、主に血便等の血性下痢を生じる、栄養障害が非常に問題になるということで、メサラジンがトライをされているという状況でございます。

患者数としては14万3,733人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要というものでございまして、診断基準といたしましては、これは現行の特定疾患治療研究事業と同様でございますが、注３でクローン病と潰瘍性大腸炎の両疾患が混在している場合の注意書きを追記したものでございます。

243 ページ目に重症度分類がございますが、これの中で一定程度臨床症状や検査所見につきまして、重症に近い、重症と軽症との間という形で何らかの項目を満たしている方々、中等症以上を対象とさせていただきたいという御提案でございます。

最後に101番、好酸球性消化管疾患、新規疾患でございます。これは好酸球性炎症症候群というもので、新生児－乳児における食物蛋白誘発胃腸炎と、好酸球性食道炎・胃腸炎の主に３つが言われておるものでございまして、免疫反応の異常によってということでございますが、その成因は不明でございます。症状としては、食欲不振等から下痢、血便が始まるということで、ステロイドによる継続的な治療も考えられるということでございます。

患者数は、研究班の推計で約5,000人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要ということで、診断基準につきましては、先ほど申し上げた３つの疾患の混成でございますので、例えば、新生児－乳児食物蛋白誘発胃腸炎でございましたら、治療により変更して症状を消失したところが確認された、あるいは好酸球性食道炎・胃腸間であれば、粘膜下の好酸球性主体の炎症細胞浸潤が存在していることの確認をもって診断というものでございます。

重症度分類につきましては、249ページ目からでございまして、QOLの低下によって、最盛期の症状スコアがそれぞれございますので、それの中等症という形で診断されたものという形で御提案してございます。

252 ページ目からEGE、EoE、胃腸炎・食道炎のほうで、これもスコアリングがございまして、子供と大人がそれぞれ253ページ、254ページにございますが、その中で中等症とされたものを対象としてはどうかという御提案でございます。

以上でございます。

○千葉委員長　ありがとうございます。

　ここは呼吸器疾患、それから、眼科疾患は１つでありますが、あと、消化器疾患。

○前田疾病対策課長補佐　済みません、私、参考人の先生を紹介するのを失念をしておりまして恐縮でございます。本日、千葉大学の巽先生、同じく千葉大学でございますが、山本先生に参考人として御出席をいただいてございます。ありがとうございます。

○千葉委員長　ありがとうございます。

　ということで、最初、サルコイドーシスは呼吸器疾患に限らないわけでありますが、85番から90番のところで御意見をいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。いろいろな疾患を含んでおりますが、いかがですか。サルコイドーシスは目の場合と心臓の場合、肺の場合、さまざまあるわけですけれども、何か御意見ございますか。

参考人として来ていただいております巽先生、何かコメントございましたら、お願いしたいと思うのです。

○巽参考人　サルコイドーシスは呼吸器内科でほとんど入り口としては見つかる病気であります。しかし、重症度は、呼吸器におきましては、いわゆる肺の繊維化というのが問題になります。また、併存症として、目のブドウ膜炎というのが問題になります。また、心臓のほうでは、いわゆる心サルコイドーシスという形で、不整脈、突然死ということで問題になります。すなわち、呼吸器内科だけではきちんとした重症度は判定できない。眼科医、そして循環器内科医の協力が必要ということで、重症度分類といたしましては、少し変形になりますけれども、158ページであります。サルコイドーシスに関連した各種臓器の身体障害の認定の程度ということで、眼科医、そして循環器内科医の重症度分類といいますか、そこのところを含めて、サルコイドーシス全体として重症度分類をしたほうがいいだろうということで、恐らく重症度3、4にしますと、全体の認定患者さんの１割以下になると考えております。

○千葉委員長　そのような御意見でありますが、ほかはいかがでしょうか。そのほかの呼吸器疾患につきましては、何かコメント、あるいは追加でおっしゃっていただくようなところはございますでしょうか。

○巽参考人　肺の血管に関する大きな病気といたしまして、肺動脈性肺高血圧症、肺の静脈閉塞症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症というのがあります。これらは、もちろん難治で、現在でも根治な病気ではありません。しかし、現在、肺血管拡張療法というものが出てきておりまして、一部、予後の改善が認められております。そのために、更新のときの重症度基準を変えております。ただ、肺血管の病気自体は、本当の専門医でないと診断するのが難しいということで、客観的な基準であります肺の血行動態の重症度と、あと自覚症状と、両方合わせて重症度基準とする。それらがいろいろな治療によってもし改善した場合には、更新のときには重症度基準を変えるというような概念で、この重症度基準をつくっております。

○千葉委員長　治療法とか、治療薬の開発とかが進んでいる領域でありますので、そういうことを加味されて、現時点でつくっていただいていると、そういうことですね。したがいまして、恐らく今後またリバイスといいますか、変更されることもあり得るというか、そういう領域でしょうね。よろしいですか。

　それでは、眼科領域は今回１つしかないのですけれども、恐らく第２弾のときに幾つかの疾患が入ってくると思われます。この間、全体的な重症度分類の考え方というところでディスカッションになったのですけれども、眼科疾患については、やはり視力が最も客観的な指標だろうということだったのですけれども、網膜色素変性症につきましては、やはり視力と視野という両方を入れていただいていると。そこで出た疑問としては、視野狭窄あり、なしというのはどういうふうにして分けるのか。視力の場合には段階がございますが、視野狭窄というのは、客観的に何度までとか、そういう指標があるのかどうかということが疑問点として挙がっていました。

それから、今後の話になるかとは思いますが、ほかの眼科疾患については、大半が視野ということでいけるのかどうかといったところですね。

それから、もう一つ、ちょっとお話が挙がっていましたのは、夜間と昼間で違うことがあり得るのではないかという懸念が少し出ておりましたが、そこら辺について、何かコメントいただけましたらと思います。

○山本参考人　ありがとうございます。

　まず、重症度分類に関しての視野の点ですが、これは確かに御指摘のとおりでございまして、この病気の特徴は、最初にお話いただいたように、視力だけではとても評価ができない。末期でも視力1.0という方がいらっしゃいます。ただし、視野が10度まで迫ってしまって、非常に狭い、トンネル状の視野であるのだけれども、真ん中はよく見える。しかし、日常生活には著しく支障を来すという方がいらっしゃいますので、視力と視野、両方加味した重症度分類というのはぜひとも必要だと思います。

　視野に関しましては、なかなか数値化というのが難しいのですが、私たちは患者さんのQOLを測定する上で、７段階、あるいは６段階での視野の分類を既につくっております。まだ学会で周知されるまでには至っておりませんが、その程度によってQOLがどう障害されるかが大体わかっておりますので、それを重症度分類の中に加味することは可能ではないかなと考えております。

　それから、ほかの眼科疾患における視野の評価という御質問でございますが、これは疾患によってかなり変わってまいります。例えば、緑内障の場合にはもちろん視野が障害されてまいりますので、視力だけではものが言えない。それから、ほかの疾患で、例えば、視神経の萎縮とか、そういう場合はむしろ視力が最初にやられてくるということで、疾患によって視野というものの概念が必要になる場合と、なしで視力だけでも十分評価できる場合があると考えます。

○千葉委員長　今のお話ですと、今後、疾患によって視野というファクターを入れてくるべき疾患と、必要ない疾患と、恐らく分かれるであろうという御指摘だったと思います。

　それから、昼間と夜間というところではいかがでしょうか。

○山本参考人　網膜色素変性症の場合は、もちろん夜盲が主たる症状として挙がっておりますが、基本的に私たちが眼科の日常臨床で検査するのは昼間の見え方です。視力も昼間の条件下、視野も昼間の条件下と同じ状態でやっていますので、夜間、確かに患者さんは見えづらいとおっしゃいますけれども、そこを今、客観的に我々が検査で評価する手法は持ち合わせておりませんし、一般的ではないと思います。ほとんどの患者さんは、診断がついた段階はもう、いわゆる杆体細胞と申しまして、夜、働く細胞は飛んでしまっていますので、その部分に関しては最初からやられてしまっているという状況で診断がつくことが多いと思います。

○千葉委員長　ほかはいかがでしょうか。どうぞ。

○大澤委員　今の網膜色素変性症の夜間のことについてですけれども、私の個人的に存じ上げている方、ドクターですけれども、御自身が網膜色素変性になられて、そのために夜間の研究会とかに御自身で出かけることが一切できなくなったということはおっしゃっているのですね。ですから、御本人のレベルを保つという観点からすると、夜間の外出が制限されるということは考えていただいたほうがいいのではないかと思うのです。１つの例ですけれども。

○山本参考人　おっしゃるとおりなのですが、ただ、夜盲の程度をはかる検査法がないわけではないのですが、暗順応検査というのがございますが、非常に手間ひまがかかって、なかなか一般的ではない。代用するものとしては、夜間、見えづらいとおっしゃる患者さんは、皆さん、周辺の視野が特に見えづらいので、昼間の条件下での検査になりますが、視野狭窄の状態を評価することで、ある程度、夜間での見え方の推測はできるかなと思います。ただ、一般的の検査法では、なかなか評価がしづらいということは事実でございます。

○千葉委員長　それにつきましては、したがって、今後の課題として御検討いただけたらと思います。

　どうぞ。

○水澤委員　関連することとしてお聞きしたいのですけれども、今の視野障害の重症度のスケールができているということなのですけれども、神経疾患には御存じのように視神経炎というのがあって、ディフューズにだんだん狭くなるというよりは、あちこちが欠けてくるとか、大部分欠けてしまって一部残っているといった、非常に不規則な形の視野の障害が生じ得るのですけれども、そういうものも判定できるようなものなのでしょうか。

○山本参考人　網膜色素変性症というのは、実は単一の疾患ではなくて、疾患群と定義されて、異常となる原因遺伝子によって若干異なりますか、いわゆる定型、ティピカルな色素変性症の場合には、周辺視野から抜けてくるというのが典型症状ですので、幾つかの例外を除けば、ティピカルなものに関してはほぼ同じ経過をたどっていくと考えていってよろしいのではないか。ごく初期の場合には、まだらで中間部の視野が少し抜けていきますが、進行してくると、それが輪状暗転と申しまして、１つの輪っかにつながっていって、さらにそこが抜けていくという形になりますので、ほぼ定型化できるのではないかと思います。

○水澤委員　今、お聞きしたのは、それはわかるのですけれども、そういう定型的なもののみを判定するような基準、スケールができたということでしょうか。不定期というのですかね、不規則な視野障害のものはなかなか難しいのでしょうか。

○山本参考人　そうですね。あとはもう視野の面積をはかってやるしかないのですが、それが必ずしも患者さんのQOLと一致するかどうかはまた別の問題だと思います。ただ、先生がおっしゃる、まだらに抜ける症例というのは余りないと思います。ほぼ同じパターンをとってきます。

○水澤委員　視神経炎ではあるのです。

○山本参考人　視神経炎ではありますけれども、視神経炎と網膜色素変性症の違いは、プライマリーにやられる部分が違いますので、そこの違いは。

○水澤委員　私がお聞きしたのは参考意見ということで、多発性硬化症とか、そちらのほうに関して、EDSSという、目に関しては、もうちょっと単純な方法で、視力という形で評価するようになっているのですけれども、実際上、細かく患者さんを診ていますと、そういう方がおられるのですね。だから、もう少し細かく視野の障害というのを判定できればいいのかなと思っていたものですから、今、先生がおっしゃったので、それが使えるかどうかということをお聞きしたかったのです。ありがとうございました。

○千葉委員長　そうしますと、疾患によって異なるということになりますね。ですから、視野でそのまま適用できる疾患ということになろうかと思います。

　ほかはよろしいですか。あとは消化器疾患で、これは私が専門ではあるのですけれども、お話ありましたように、97番と98番は基本的に急性疾患であります。今回の難病の指定要件として、急性疾患を除くということがうたわれておりまして、先ほど説明がございましたように、これらの疾患は、後々残って、一生、長期にわたってということがまずほとんどない疾患群でありまして、そういう意味では、難治性疾患、難病助成の対象にはなりにくいのではないかということで、外してはどうかという御提案がなされているわけですが、私自身は、専門家の立場として、それは妥当ではないかと考えております。特定疾患できたわけでありますが、そういう意味で、長期の療養を要するという観点で、この２疾患については除外してもよいと思っておりますが、この点について、何か御意見のある方はいらっしゃいませんでしょうか。よろしいでしょうか。

　それから、そのほかの肝疾患につきましては、前回のときにchild-Pughスコアを用いて、全般的に判断するということでありましたが、きょうの報告でもわかりますように、疾患ごとでちょっとずつ違うところがありまして、違う重症度分類を適用しておるのが現状であります。

　それから、クローン病、特に潰瘍性大腸炎につきましては、0.15％というところでしたので、患者数としては、その中に入っておるわけでありますけれども、従来から言われていますように、最も難病患者さんとしては患者数が多いというところに入ってまいりまして、今後、いろいろなことで議論になってくる可能性はあるかと思いますが、しかしながら、効果的な治療法がいまだ確立していない、それから、完全に原因がわかっていない、長期の療養が必要であるという、この３点は完全に満たす疾患でありますし、特に重症の方の場合には、現代でもなお大変な患者さんがいらっしゃいますので、やはり重症度分類のところで分けていって、これを難病として入れることは極めて妥当かなと考えております。

　それから、好酸球性消化管疾患ですけれども、これは新たに入ってきた疾患でありますが、お話ありましたように、小児科領域の患者さんと、それから、成人の患者さんと、完全に同じ疾患かといいますと、そうでもない向きもありますが、機序的には非常によく似ている部分があって、同じ土俵で議論されて、同じ土俵で研究されているところで、しかも両方ともステロイドが一定効果がある。それから、食物アレルギーが関与するという意味で共通項が非常にありまして、研究も一緒に行われておりますので、それを全部合わせて好酸球性消化管疾患としてくくるのは、私は非常に妥当ではないかと考えております。実際、重症の方は結構おられまして、本当に難病と言える疾患だと思います。ということでよろしいかと思いましたが、いかがでしょうか。何か、ほか、御追加ございますでしょうか。よろしいですか。

　そうしたら、101番まではこれで終わらせていただきたいと思います。どうもありがとうございました。

　続きまして、102番から113番までになりますか、これは、いわゆる小児の慢性疾患群から入ってきた疾患が入っております。１つ１つ違うといいますか、今まではある疾患群でくくれてきたのですが、この中にはさまざまな疾患が入っておりまして、これは小児期からの疾患でありまして、したがいまして、小児科の先生方の御意見が極めて重要ということで、御専門の先生方、４人の先生に加わっていただくことになります。次をお願いいたします。

○前田疾病対策課長補佐　それでは、102番、慢性特発性偽性腸閉塞症から最後のブラウ症候群まで御案内をさせていただきたいと思います。

255ページ目でございます。慢性特発性偽性腸症候群でございます。新規疾患で、Hirschsprungの類縁疾患として知られているものの１つ目でございます。こちらは、解剖学的な腸管の閉塞はないにもかかわらず、腸閉塞症状が出る原因不明の慢性疾患とされておりまして、原因不明ということで、新生児期－乳幼児期に腸閉塞症状で発症ということで、長期に治療や経過措置が必要な疾患とされているものでございます。

　要件でございますが、患者数は、小児例が100人、成人例が1,300人と言われておりまして、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要ということで、診断基準でございますが、257ページ目にございますとおり、臨床症状や、その他の除外診断を満たしていること、続発性等も否定できるという７項目全てを満たしていることを診断基準とさせていただいてはどうかという御提案でございます。

　重症度分類でございますが、259ページ目にございますとおりで、腹痛、腸閉塞症状と、何らかの経静脈栄養等を必要とする方を対象とさせていただいてはどうかという御提案でございます。

260ページ目、103番、巨大膀胱短小結腸腸管蠕動不全症でございます。関連疾患の２つ目でございますが、新生児期から巨大膀胱等が見られ、中心静脈栄養が長期にわたり必要とされている疾患でございます。原因は不明でございまして、症状としては腹部膨満と巨大膀胱が認められるということでございます。治療法は根治的なものはなくて、栄養管理が重要というものでございまして、患者数といたしましては、研究班によると100人未満、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立で、長期の療養は必要ということで、診断基準としましては、巨大膀胱や新生児期の注腸造影による確定という形、あと除外診断という形で、５項目全てを満たすものという形の御提案でございます。

263ページ目から重症度分類がございますが、先ほどと同様でございます。

264ページ目、104番、腸管神経節細胞僅少症でございます。新規疾患で、これはHirschsprungの類縁疾患の３番目でございますが、消化管壁内神経節細胞の減少に起因する腸運動の減少ということで、それに起因する症状が出てくるということで、症状は腸管全体に及ぶというもので、同じような長期的な栄養管理が必要という疾患でございます。

　要件といたしましては、患者数が100人、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立で、長期の療養は必要としているということで、診断基準でございますが、こちらも症状と病理組織からの診断基準という形で確定をするという考え方のものでございます。

267ページ目、重症度分類もございますが、こちらも先ほどの２疾患と同じ考え方でございます。

268ページ目、ルビンシュタイン・テイビ症候群でございます。これは精神運動発達障害や特異顔貌、幅広い拇指趾を持つ７症例を報告したのが契機ということで、大きく遺伝視座は特定をされていますが、症状としては、精神運動発達地帯や特異顔貌を特徴とするもので、神経学的所見がしばしば見られるということで、こういったもののコントロールが非常に重要となるという疾患でございます。

　患者数としては200人、発病の機構は不明で、効果的な治療法が未確立、長期の療養は必要で、診断基準としては、これは新生児期に見つかるということもございまして、何らかの精神遅滞がある上で、主要症状としての顔貌であるとか、そういったもので診断をいただくものでございます。

　重症度分類は、小児慢性特定疾患のものを引かせていただいておりますが、けいれん発作や心疾患、あるいは呼吸管理が必要かどうかという形で判断をさせていただいておるものでございます。

272ページ目、CFC症候群でございます。これはRas/MAPKシグナル伝達経路の遺伝子の先天的な異常ということで知られているものでございまして、皮膚症状のほか、先天的心疾患、肥大型心筋症などが認められる疾患でございます。治療法としては、そちらのコントロールが重要となるということでございまして、患者数は約200人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要で、診断基準といたしましては、274ページ目にございますとおり、病因遺伝子が明らかでありますので、そちらが認められるか、もしくは特徴的な顔貌等々が認められて、臨床的に診断できるもののいずれかという形でございます。こちらは新生児期に見つかるものが多いということで、成人に見つかる例がないということでございまして、子供に適用するという考え方でございます。

　重症度分類でございますが、これも神経症状、あるいは心疾患でございますとか、栄養障害、呼吸障害、あるいは腫瘍を合併することがありますので、そういったものの治療を必要とする者という形で、小児慢性特定疾患治療研究事業の要件を引用させていただいてございます。

276ページ目、コステロ症候群でございます。こちらも新規疾患でございまして、これもHRAS遺伝子の異常ということで、特徴的な容貌のほか、肥大型心筋症、悪性腫瘍などの合併が見られる遺伝性疾患として知られているものでございまして、成長発達障害のほか、精神発育遅滞等が見られるというものでございます。

　患者数が約100人で、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要ということで、診断基準でございますが、これは特徴的な症状という形で、顔貌その他、精神遅滞までの症状プラスHRAS遺伝子の変異が同定されることが全体ということになりますが、症状を満たしていた場合も対象となるというものでございます。

　重症度分類は、先ほどのCFC症候群と同様でございますが、神経症状等が見られて、治療を要するという段階から対象とさせていただくという観点でございます。

280ページ目、チャージ症候群でございます。これはCHD7遺伝子のヘテロ変異により発症する多発奇形症候群として知られておりまして、原因遺伝子は知られているものの、成長障害や精神遅滞がほぼ必発ということで、心疾患や非対照性の顔面神経麻痺症状が見られるということで、さらに乳頭のコロボーマ等がほぼ必発という形で知られておるものでございます。多臓器不全という形で長期フォローが必要ということでございますが、患者数は約5,000人、発病の機構は不明で、効果的な治療方法はなく、長期療養は必要というもので、診断基準といたしましては、耳介奇形を伴う両側性難聴や低身長、発達遅滞を有するという形の症状で、さらに眼のコロボーマでございますとか、口蓋裂等が見られるという形で、大症状と小症状を組み合わせて最終的に確定をするという考え方でございます。

　重症度分類としても、神経症状、心症状、呼吸症状が出ている場合という形で、治療が必要なものを対象とするという考え方でございます。

109番、クリオピリン関連周期熱症候群でございます。新規疾患でございます。これもクリオリピンの機能異常によって、IL-1の過剰産生を基本病態とするもので、自己炎症症候群として知られているものでございます。常染色体優性遺伝形式として知られている遺伝視座が特定をされてございますが、遺伝子組みかえのカナキヌマブによるモノクロナール抗体による症状軽減という形が図られていますが、こういったものの継続的な治療が必要という形で知られておるものでございまして、中枢神経炎症等々に対する長期的なフォローが必要とされておるものでございます。

　患者数が100人、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要ということで、診断基準といたしましては、先ほどの特徴的なNLRP3遺伝子の変異を認めるか、何らかの特徴的な臨床症状を認めるという形で診断基準としているものでございます。

　重症度分類につきましては、これは軽症から重症に至るまで、名称をどんどん変えていくということで、中等症以上を対象とするという考え方でございます。

110番、全身型若年性特発性関節炎でございます。これは自己免疫減少を基盤とする全身性の慢性炎症性疾患でございまして、サイトカインの過剰産生が原因と言われておりますが、その惹起される原因は不明でございます。

症状としては、発症時に強い全身性の炎症性所見症状を呈する不明熱として明らかになるケースが多くて、多臓器不全に至る例も多いというものでございまして、患者数は5,400名、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養は必要という形で、ステロイドの依存性が高いと言われておるものでございます。

　診断基準といたしましては、不明熱、弛張熱から始まりまして、何らかの特徴的な臨床症状を満たすということ、特に関節炎等が認められることと、最終的には症状と検査所見の中でIL-6／IL6Rが病態形成に重要であることが判明しておりますので、そこの診断をいただくことと、鑑別で除外診断をいただくという形になってございます。

　重症度分類でございますが、これは治療の継続性が必要ということでございますとか、マクロファージの活性症候群を繰り返す、あるいは難治性のものについては対象とするという考え方で案としてお示しをさせていただいております。

292ページ目、TNF受容体関連周期性症候群でございます。これも自己炎症性症候群として知られているもので、TNF受容体１型を責任遺伝子としているものでございますが、これも不明熱から鑑別を要するというものでございます。これもプレドニゾロンの開始で減量という形で試みられていますが、継続的な治療が必要というものでございまして、アミロイドーシスに至る例も多いというものでございます。

　患者数は100人未満で、発病の機構は不明、効果的な治療法は未確立で、長期の療養を必要とするものでございまして、診断基準としては、TRAPSの診断基準として、何らかの反復する症状、７つ記載をしてございますが、そのいずれかが見られること、家族歴を認めること、遺伝子解析を行って確定という形で、症状を認めたもの、遺伝子解析を行ったものを対象とさせていただくものでございます。

　重症度分類につきましては、これはステロイド減量中止が困難で、生物学的薬剤の投与を要する症例は重症度分類の対象とさせていただきたいという御提案でございます。

　次に、112番、非典型溶血性尿毒症症候群でございまして、これはHUS、先ほどちょっと出てまいりましたが、その中で典型的なものと非典型でアティピカルなものとございまして、病原性大腸炎によるHUSは比較的予後がいいことが知られておりますが、非典型例のほうは致死率が非常に高く、予後が悪いという形で知られておるものでございます。これは補体活性化制御因子の遺伝子異常によるものとされておりますが、その遺伝子異常がどういう機序かということは不明であるということでございまして、症状としてはHUSと同様でございます。治療法としては、モノクロナール抗体の投与等が試みられているという現状でございますが、患者数としては100人未満、発病の機構は不明で、効果的な治療方法は未確立ということで、長期の療養が必要ということでございます。

　診断基準といたしましては、溶血性の貧血の証明でございますとか、血小板減少、あるいは急性腎症状という３主徴がそろうことと、典型的なHUSではないことを証明をいただくことになってございます。

　重症度分類でございますが、これは301ページ目からございますとおりで、幾つかの症状を組み合わせて、特に再発例でございますとか、治療依存性であるものについて、中等症という形で診断をさせていただく形で対象となっているものでございます。

113番、ブラウ症候群でございます。これはNOD遺伝子の変異で、常染色体優性遺伝によって発症して、全身性の肉芽性病変として知られているものでございます。多くは４歳以前に発症して、皮疹、腱鞘炎、がん症状を認めるものでございまして、根治的な治療法はなく、対症的に行われていて、進行に伴って脱臼や関節拘縮等を起こして、そちらが長期フォローの重要なポイントになるというものでございます。

　患者数は100人未満、発病の機構は不明で、効果的な治療法は未確立、長期の療養が必要で、診断基準といたしましては、NOD遺伝子に変異を認めるか、皮膚症状、関節症状、がん症状で何らかの症状を認めるかという形で、認めるものを臨床的診断例とした上で、遺伝子検査や病理組織で肉芽腫なり、遺伝子変異を認めたものを組織学的診断例、確定例とするものでございまして、この３つ、確定例、組織学的診断例、臨床的診断例、いずれも対象とするという考え方でございます。

306ページ目に重症度分類がございまして、発熱等の全身性の炎症症状が続いて、進行性の関節病変がある、がん病変を認めるものは対象とさせていただいてはどうかという御提案でございます。

　事務局からは以上でございます。

　本日、参考人という形で御意見をいただく先生方を御紹介させていただきますと、慶應義塾大学の小崎先生、国立成育医療研究センターの金森先生、同じく国立成育医療研究センターの伊藤先生、京都大学の平家先生にお越しをいただいております。御出席ありがとうございます。

○千葉委員長　ありがとうございます。

　お聞きになりましたように、小児先天異常、あるいは遺伝子異常に基づく疾患が含まれておるわけでありますが、大きく102番から104番はHirschsprung関連疾患で、消化器系の疾患であります。105番から108番までは、さまざまな遺伝子異常に基づく先天異常の疾患。それから、109番から113番は、これも遺伝子異常に基づくものでありますが、炎症性の疾患ということでくくれるかと思います。

102 番から104番につきまして、これは消化器ということでありますので、御専門の金森先生から御追加、あるいはコメントがありましたら、お願いしたいと思います。

○金森参考人　この３つの疾患はHirschsprung病類縁疾患という範疇に入る病気でございますが、ほかにも類縁疾患という範疇に入る病気は幾つかございますが、その中でこの３つだけは生命予後も比較的悪くて、長期にわたって治療が必要になる、しかも原因がよくわかっていないということで、治療法も確立していないという病気で、難病指定にふさわしい疾患ではないかということで、今回挙げさせていただいております。いずれも、現在もう成人期に達している患者さんもいますけれども、小児期からずっと長い間、闘病生活をしておりまして、長期にわたって中心静脈栄養が必要だったり、あるいはストーマ管理が必要ということで、大変、日常生活にも制限がございますので、この疾患を難病として指定していただけることは非常にありがたいことだと考えております。

　以上です。

○千葉委員長　何か御意見、御追加、御質問等ございますでしょうか。

これ、重症度分類を見てみますと、重症例を対象とするとありますが、３つのうちの少なくとも１つというと、いずれもかなりシビアな状況でありまして、経静脈栄養を必要とするとか、経管栄養を必要とするとか、減圧が必要であるとかいうことで、大変な難病であると理解できると思います。したがって、ほぼ全ての患者さんが重症例といいますか、適用になるという感じですね。

○金森参考人　基本的には根治的な治療法がまだ解決されていない、原因不明ということももちろんございますが、ですので、対症療法がかなり、最近の患者さんは生活の質はよくなってきてはいますけれども、まだこの３つの要件がいずれも必要という患者さんも多数いらっしゃいますので、現時点ではまだ難病ということで御理解いただいてよろしいかと考えています。

○千葉委員長　この３疾患につきまして、何か御意見等はございますでしょうか。

　例えば、セグメンタルな狭窄などがあって、そこの部分を手術したら、それでとりあえずは治るといいますか、ほぼ治癒に等しい状況になる場合もあり得ることはあり得るのでしょうか。そういうものはここに含んでいない。

○金森参考人　セグメンタルダイラテーションという、部分的拡張症という病気がこの中に入っておりますけれども、それは拡張した部分を切除すれば治癒するということで、今回の難病の中には入れておりません。

○千葉委員長　入っていないわけですね。そうすると、手術療法の適用はほぼないという患者さんがここには入る。

○金森参考人　ストーマをつくるという意味では手術適用になるのですけれども、何か手術的に治療すれば治るというところは考えにくい疾患でございます。

○千葉委員長　よろしいでしょうか。問題はなかろうと思いますが。

　それでは、続いて、105番のルビンシュタイン・テイビ症候群からチャージ症候群のところまでですね。これは、さまざまな先天異常、遺伝子異常の疾患が含まれておりますが、ここは主として小崎先生が御専門と思われますが、御追加、コメントいただけましたらと思います。

○小崎参考人　このような機会をお与えいただき、ありがとうございます。４疾患を２つに分けて整理させていただきたいと思います。105番のルビンシュタイン・テイビ症候群と108番のチャージ症候群は、いずれもヒストンの修飾の異常に基づく病気であります。一般に先天異常症候群というと、何かの機能が完全に欠失して、なかなか治療が難しいと考えられるわけですが、この２つの疾患はヒストンの修飾にかかわる遺伝子の異常でありまして、その結果、ヒストンの修飾系の薬剤の治療法の開発などが欧米で始められているところでございます。一方でヒストンの異常でございますので、全身に症状が出るということで、心疾患、中枢神経疾患、消化器、呼吸器など、全身に及ぶ異常が永続的に起きるという問題を抱えておりまして、ぜひとも難病のカテゴリーに入る疾患ではないかと考えている次第です。

　一方、106番と107番は、Rasシグナル伝達系の過剰に基づく病気でございまして、したがいまして、全身の細胞に影響が出るわけでございますので、全身の疾患で、さまざまな合併症を伴うものです。一方で、これらの遺伝子はがんの発症にかかわっている遺伝子でございまして、分子標的薬などを使った治療法など、これも海外で動物モデルを中心に、今、治療法の開発が進んでおりまして、必ずしも遺伝子の欠損に基づく治療法が期待できないという疾患ではないという状況でございます。よろしくお願いいたします。

○千葉委員長　ありがとうございます。

　ですから、この４疾患につきましては、現時点では難病ということで取り扱われるべき疾患群であるという御意見であります。一方で、大本の原因がわかってきておりますので、それに対する治療法の開発が、ある意味では期待できるかもしれないというお話をいただいております。ただ、現時点ではなかなかそこまでは至っていないということですね。

　何か御意見、御追加ありますか。どうぞ。

○錦織委員　今のRas系の異常であるCFCとコステロ症候群というのは、成人では症例が確認されていないと書いてあるのですが、そうすると、診断基準も成人ではまた変わるかもしれないということですか。成人では確認されていないというのは、どういう理由でといいますか。

○小崎参考人　コステロ症候群は、1970年代、CFCは1980年代に臨床的な疾患概念としては確立されたのですが、現在の国立成育医療センター研究所長の松原先生が2000年に入って原因遺伝子を発見されましたので、この原因遺伝子によって確認されている症例がまだ成人に達している例が少ないということです。10代を過ぎた患者さんの症状と、それから、20を過ぎた患者さんの症状は余り変わらないようで、成人例が実在した場合に診断に非常に困るということは少ないのではないかと考えております。

○千葉委員長　だから、いらっしゃるはずであるということですね。

○錦織委員　記載が確認されていないと書いてあるので。

○前田疾病対策課長補佐　これは書き方が悪くて恐縮でございます。成人で、初診で見つかる例を伺っていないという形で伺いましたので、そういった記載を書かせていただきました。大人、子供で同じ診断基準で構わないという御意見をいただいたので、大丈夫かと思いますけれども、もし大人で初診で見つかる場合に、特に注意が必要ということであれば、今後、追記をさせていただくという形でございます。

○千葉委員長　これは、当然のことながら小児慢性特定疾患から入ってきたわけでありますが、小児であろうと、成人であろうと、年齢にリミットを設けるものではないという、そういうことですね。特にこういった疾患は、小児期から成人期への移行について考慮がなされて、１つは難治性疾患に入ってきたという経緯もありますので、そこは当然だと思います。

　ほかに何か御追加、御質問ございますか。今のお話につきまして。

　それでは、次に、クリオピリン関連周期熱症候群から113番のブラウ症候群まででありますが、これにつきましては、平家先生と伊藤先生がどちらも御専門の立場かと思いますが、コメント等々いただけましたらと思います。

○平家参考人　112番を除いて、109番、110番、111番、113番について御説明させていただきたいと思います。

これらは自己炎症性疾患といいますか、炎症が過剰になるような疾患で、患者さんに非常に強い苦痛であるとか、いろいろなQOLの低下、そういったものを伴います。それに加えまして、いわゆる中枢神経症状、疾患によってその出方は違うのですが、慢性の髄膜炎であったりとか、難聴であったりとか、ブラウ症候群に至っては、ブドウ膜炎で失明というふうな、非常にミゼラブルなといいますか、非常に重症な症状を呈します。それ以外にも、関節症状として、非常に関節拘縮を来したり、いろいろな運動制限を来して、これの点でも患者さんへの御負担が非常に大きい疾患でございます。この疾患は、炎症が続きますと、最終的にはアミロイドーシスという形で命を落とすような患者さんも、疾患によっては10％前後いらっしゃるという形で、非常に長期にわたって、成人期にわたっても非常に難病という形で、ぜひこのような形で御検討いただければありがたいと思っています。

先ほど前田先生から、一部の疾患に関してはカナキヌマブという治療が適用されているというお話がございましたが、この治療をもって、特にCAPSは一応、適用になっているのですが、そのような治療の中でも、フレアといいまして、非常に炎症が増悪したりとか、また、このカナキヌマブの効果に関しましては、中枢神経、いわゆる難聴であるとか、あと、関節の症状に関しては、今の段階では恐らく効果がないだろうと言われています。そういった意味でも、いずれの疾患におきましても、根本的な治療法はないという形で、今後、そういった形での検索が必要だと思われている疾患でございます。

以上でございます。

○千葉委員長　伊藤先生、何か御追加ございますでしょうか。

○伊藤参考人　特にありません。

○千葉委員長　何か御意見ありますか。例えば、109番のクリオピリンですが、これは我々の領域でも、成人になってから発症してきている症例がそこそこ見られてきていますね。それに対して重症度というのが、287ページなどを見ますと、何となく疾患単位に分けられているという気がするので、そこら辺は多少検討が必要かなと。例えば、私どもの領域で言いますと、炎症性腸疾患の患者さんの中に、この遺伝子異常を伴う人が結構な数で入ってきているという事実もありますし、多くの場合、漿膜炎で腹膜炎を呈しまして、かなり重症ですね。ですから、そういう観点も要るかなと思いました。

○平家参考人　追加させていただいてよろしいでしょうか。このクリオピリン関連周期熱症候群という疾患そのものはもちろん以前からあったのですが、こういうふうな疾患群があるのがわかったのは十数年前でございます。ですので、私たちの小児科領域でも、ここにあります一部の疾患は全身型若年性突発性関節炎であるとか、今、千葉先生がお話ししておられたようなほかの病名のもとで治療、診断をされていて、うまいぐあいに治療されていなかった疾患が非常に多うございますので、いわゆる成人期で発症するということが本当に正しい状況だったのか、見過ごされていたという形で理解したほうがいいのか、それは今後検討していくべき問題だと思っています。

○千葉委員長　ですから、常染色体優性遺伝が100％というわけでは必ずしもないですね。

○平家参考人　90何％は常染色体優性だと思うのです。ただ、残りの10％に関しましては、今、お話しさせていただいたように、関節の特徴的な症状であるとか、症状が固定してしまった状況で、診断、いわゆるナルクスリーナルプスリーの変異がどうしても見つからないという形で残っている症例、それは１割弱ぐらいという形であると思います。

○千葉委員長　ほかはいかがでしょうか。どうぞ。

○宮坂委員　確認なのですけれども、110番の全身型若年性突発性関節炎ですけれども、SJIAですけれども、要するに、これはSJIAだけに限っていて、一般のJIAは入れないということでよろしいのですね。

○平家参考人　このような形で出していただいていて、先生おっしゃるとおり、SJIAという形で、アミロイドーシスとか、そういった形での、非常に難病であるという意味ではSJIAという形で出させていただきました。

○千葉委員長　どうぞ。

○錦織委員　重症度分類のところで、例えば、ブラウ症候群とかでもですけれども、発熱等の全身性の炎症症状とか、進行性の関節症状とかと書いてあるのが、ほかの疾患とかが重症度基準というのがかなり数値を上げてされているのと比べると、関節症状も、ブラウ症候群はもちろん治らないし、進行性だし、緑内障とかが出ると大変ということはわかるのですが、１つだけでも関節症状があったら重症になるのかとか、あと、例えば、重症例をどう扱うかというところで、ステロイドが切れない患者さんと書いてあるのですが、ステロイドを切れないというのは、少量でも、とにかく入っていないとだめかというと、恐らくほとんどの患者さんがそうなる可能性が高いかもしれない。そのあたりのクライテリアのようなものがありますでしょうか。

○平家参考人　ブラウ症候群に対しましては、先生が今おっしゃいましたように、全身性の発熱を伴う場合と、伴わない場合と両方でございます。ただ、症状といたしましては、皮膚の症状、関節の症状、目の症状、この順番で出てきます。同時に全部出るのではなくて、その順番で出てくる。必ず出てくるという形になりますので、その出方の程度といいますか、それは治療反応性を見ながら、こういう形のあいまいな重症度しか書けなかったのです。ただ、日本でもまだ数家系しかありませんし、あと、孤発例という形になってきたら、今後ふえると思いますけれども、このような中で、どのような形の客観的な基準を設けるのか、適当なのかというのが非常に迷っているところです。

○錦織委員　症例が少ないので、つくりにくいということですね。わかりました。

○千葉委員長　ほかはいかがでしょうか。どうぞ。

○和田委員　112番にいってもよろしいでしょうか。

○伊藤参考人　済みません、まだ説明をさせていただいていません。

○千葉委員長　ごめんなさい。そうしたら、先生、HUSについて、コメントを。

○伊藤参考人　成育医療センターの伊藤と申します。本日はありがとうございます。

　溶血性尿毒症症候群は、先生方御存じのように、主に志賀毒素、O-157等による病原性大腸菌によるものが最も多いとされています。そのほかに、今回、難病の65番のTTP、血栓性血小板減少性紫斑病が非常に近い病態でありまして、このHUSというのは、そもそも血管の内皮障害により、最小血管の中に血栓ができてしまう。その血栓に赤血球がぶつかって溶血性貧血を生じ、かつ血栓の生成過程で血小板減少、さらには血栓症による臓器障害、主に腎臓、中枢、循環、消化管、あらゆるところに臓器症状が出てくるわけであります。この非典型溶血性尿毒症症候群というのは、TTPと志賀毒素によるHUSを除いたものを非典型HUSと定義しているのですが、昨今、2000年代に入りまして、補体の制御因子の異常により発症する事が判明してきました。補体自体はもともと自分の血管内皮を傷つけてしまうという作用があるわけですけれども、その制御因子が欠損することによって、血管内皮が傷つきHUSに似た病態が起きることがわかってまいりました。

この疾患は、小児のみならず、成人でも発症することが知られておりまして、最近の日本の報告では60代とか80代になって発症する患者さんも稀におられます。また、非常に予後が悪いことで知られておりまして、ここにも書いてありますように、25％が致死であるとか、一番重症型のＨ因子に関しては、発症１年で半分以上の患者さんが腎不全もしくは死亡という状況でありまして、５年たった段階では、腎不全もしくは死亡でない患者さんは２割程度とされています。

さらに、腎移植をした後も、移植を受けた患者さんには補体の異常が残っていますので、現状を再発し、移植腎を消失する事が多いのです。そのため、腎疾患の中で最も難治性の疾患と位置づけられてまいりました。

主に補体の制御因子を補充するために血漿交換等の血漿療法等が行われていたのですけれども、やはり予後はなかなか改善しませんでした。ところが、2000年代に入りまして、補体に対するモノクロナール抗体、補体成分C5に対するモノクロナール抗体のエクリズマブが登場してまいりまして、劇的に患者さんの予後が改善するようになってまいりました。エクリズマブは、昨年、日本でも承認されまして、患者さんの予後を改善しつつあります。

問題としては、エクリズマブが補体関連の非典型HUS以外のHUSに使われてしまうという現状が少しありまして、それに対しては日本腎臓学会のほうで補体の制御因子に異常があるであろうもの、もしくは使用を開始したものは、後は補体の制御因子に異常があることを確かめて使用するようにという、適正な高額医療に対する注意喚起を施しております。

このような疾患です。よろしくお願いします。

○千葉委員長　ですから、従来の切り分けられたTTPと、いわゆるO-157等によってもたらされるHUSとはまた別の非定型的HUSという形で定義づけられて、補体系の異常、補体調節因子の異常というものであるというお話でありましたけれども、先生、何か。

○和田委員　ありがとうございます。

　伊藤先生、非常にわかりやすく御説明いただきまして、ありがとうございます。重症度分類について確認だけさせていただければと思います。301ページに重症度分類があります。その中で、診断のところに数値がございますので、この数値はよろしいかと思うのですが、３番の「急性腎障害（病期２以上）」とございます。298ページの診断基準のDefuniteのところ、「急性腎障害（AKI）」とございます。そこには小児と成人と分けて考えてあります。小児の場合は血清クレアチニン基準値の1.5倍、成人は診断基準。そうしますと、病期２以上の病期は書いていないことになりますので、できれば病期を少し入れておいたほうがわかりやすいかもしれないと思いました。

○伊藤参考人　わかりました。参考の資料を挿入するようにいたします。

○和田委員　小児の場合は、病期というのはないですね。

○伊藤参考人　ありません。

○和田委員　そうすると、少し混乱が起こるかもしれませんので、そこのところはわかりやすく記載されたほうがいいと思います。

○伊藤参考人　小児の場合は年齢と性別により血清クレアチニンの正常値が違いますので、年齢・性別毎の血清クレアチニン値の1.5倍の表などををつけさせていただきます。

○和田委員　よろしくお願いいたします。

○千葉委員長　成人でも結構出てきているのでしょうか。

○伊藤参考人　半分が成人だと言われておりまして、もともと遺伝子の異常があっても発症しない家系の人もたくさんいて、そこに感染であるとか、その他の未知の遺伝子があることによって重複的に発症してきます。

○千葉委員長　なるほど。

　どうぞ。

○直江委員　今の非定型の説明は非常によくわかるのですが、299ページを見ますと、AHUSの病院分類の中に、（１）はよくわかりますね。補体の制御系の異常で、これこそがAHUSの代表例だと思うのですが、（２）も多分いいと思いますが、（３）の感染症が入っています。確かに志賀毒素、O-157は入っていないのですが、これらの扱いがこれでいいのか、それから、一般的には薬剤性は難病には入れないという大原則があること、それから、ここに妊娠関連、それから、自己免疫は別の範疇ですのでいいと思いますが、例えば、骨髄移植関連、臓器移植関連も、この中に入っているのですけれども、この病因分類と、今、先生から説明されたのはちょっと齟齬があるので、ここを一遍整理をしていただきたいと思うのです。

○伊藤参考人　この分類は、日本腎臓病学会が発表したHUSのガイドラインの鑑別診断のところに載っている表であります。基本的には補体制御因子のものに対して治療するというのが原則なのですが、大きな問題として、遺伝子の診断が陽性になるものが３分の２から２分の１くらいしかないということがあります。臨床の現場では、表の（2）以降の疾患をを否定した上で、エクリズマブとか、血漿療法をして、そこのレスポンスで我々は診断が適正か判断することが多いのが現状です。遺伝子の診断も、患者さんは急激に悪くなり、亡くなってしまう場合があって、遺伝子診断が間に合わないという現状があります。ただし、ここらのものに関しては、例えば、感染症を含む表（2）以下の疾患をを除外すること等という文言をつけることによって解決はできるのでないかと、個人的には思います。

○千葉委員長　なるほど。そうすると、これは、除外として３番、４番が入るという形になりますか。

○伊藤参考人　２番以降ですね。

○千葉委員長　２番以降ね。ちょっと整理が必要ですね。

○直江委員　そうですね。

○千葉委員長　このままだと誤解を生んでしまうことになりますね。

　どうぞ。

○直江委員　今の話は、心としては、エグリズマブの適用になるようなAHUSをきちっと難病として定義づけるというところがあるという先生たちの提案でよろしいのでしょうか。

○伊藤参考人　私たちの思っているところはそのようなところです。

○千葉委員長　なるほど。ちょっとここを整理していただいてということですね。したがって、直江先生言われたように、明らかな感染症、明らかな薬剤によるものは、基本的には難病という範疇からは外れるという原則論でまとめていっていただきたいと思います。

　どうぞ。

○和田委員　先ほど伊藤先生もおっしゃいましたけれども、腎臓学会として、この部分の混乱を防ぐためにも使用に関する注意喚起のお願いを出したという経緯がございます。

○千葉委員長　わかりました。一方で、高価な薬剤を十分な診断なしに使われる傾向がこれでもって出てくるというのは厳に戒めなければならないことでありますので、そこら辺の鑑別診断等々、あるいは基準については、やはりきちっとしていくことが必要であると思いますね。

　ほかはよろしいですか。どうぞ。

○飯野委員　チャージ症候群についてお聞きしたいのですけれども、診断基準、283ページのところで、症状として、けいれん、意識障害とか、あとは心疾患の心不全ですね、そのほかに呼吸管理も必要なものという、かなり重篤なものばかり挙げられているのですけれども、実際に私どもが見るチャージ、難聴があったり、視覚障害があったり、あとは後鼻腔閉鎖があるので、何回も手術をしなくてはいけないとか、かなり苦しんでいらっしゃる方たちがたくさんいらっしゃるのですけれども、それを除いて、かなり重篤なものばかりを重症としたというところ、チャージはほとんど100％、ア、イ、ウに当たるようなものなのでしょうか。

○小崎参考人　一般に３歳ぐらいまでは重症度の分類のいずれかに当てはまるような人が多いのですが、３歳から４歳に向けて全身の状態がよくなっていって、いつまでもこの状態を維持する患者さんは全体から言うと少ないのではないかと考えております。

○飯野委員　では、聴覚とか視覚障害がある方たちはほとんどここに含まれると考えてよろしいですか。

○小崎参考人　聴覚障害の患者さんは全体からすると半数を超えていて、視覚障害の人は大まかに言うと半数程度だと思うのですが、それは今回の全身状態の中には含めていないような状況になります。

○千葉委員長　ですから、今の御指摘は、もう少し軽症だけれども、臓器障害で悩んでいらっしゃる患者さんがいらっしゃるのではないかと、そういうことですね。

○飯野委員　そうです。QOLにかなり。

○千葉委員長　そういう人たちがこれで除外になってしまう可能性があるという御指摘でしたけれども、同じような論理が別のところでもありましたね。例えば、特定の臓器障害が残っておられる方は、先生のように耳鼻科なら耳鼻科というところで見ていらっしゃる場合が結構あって、各科はスペシフィックに見ているので、全体の話のところで挙がってきにくいということがありますね。ですから、そこは全体として少し気をつけて見ておく必要があるのではないでしょうかね。それから、一定の数で、例えば、聴覚障害なら聴覚障害の患者さんがいらっしゃるのであれば、ちょっと考慮する必要があるかもしれませんね。よろしいでしょうか。大事な御指摘をいただきましたが。

　ほかは、全般的によろしいですか。最後のところは、お聞きになってわかりますように、新しく遺伝子がわかってきて、その結果、例えば、この病気とこの病気が一緒になってきたりとか、それから、大人の中にもいらっしゃるよというような、いろいろな新しい側面が見えてきつつあるようなところもたくさんあって、恐らく、１回目、診断基準等々、あるいは重症度分類を決めても、多分、今後、疾患単位も含めて変わってき得ることが多々あるのではないか。第１回目の中で、最後にそういう疾患群が出てきましたけれども、恐らく第２段階になりますと、こういう問題がもっとふえてくることになろうかと思うので、我々の認識としては、今回、こういう作業を進めておりますが、恐らく継続的に見直し等々が必要になるのだなということを強く感じておる次第であります。

　ということで、ありがとうございました。２回にわたりまして113疾患、非常にたくさんの疾患を検討していただきました。

　では、最後に事務局からお願いいたします。

○前田疾病対策課長補佐　ありがとうございました。

　第１回、第２回、第３回と３回御議論いただきまして、総論と個別疾患という形で御議論いただいたかと承知をしてございます。活発な御意見賜ったかと存じ上げておりますが、もし不足な点等ございましたら、事務局のほうにまた御指摘を賜りましたら、それも踏まえて、また委員長に御相談を差し上げたいと思いますので、不足している部分がございましたら、御指摘を賜ればと思います。

　次回委員会につきましては、委員の皆様の御都合を御調整の上、改めて御案内を差し上げたいと思いますので、よろしくお願いいたします。

　事務局からは以上でございます。

○千葉委員長　ありがとうございます。

　これで第１段階の113疾患のところまできたわけでありますが、次にまた第２段階が控えております。この113疾患につきましても、３時間、３時間という、ある意味では長いですけれども、ある意味では大変短い時間の中でこれだけの疾患を討議してきたわけでありますから、まだまだディスカッションし足らない部分は多々あると思います。ですから、その点につきましては、今後、委員の先生方からぜひ御意見をいただけたらと思いますので、事務局等々にできるだけ御意見を出していただくようにお願いしたいと思います。ざっと見ましたけれども、これで決まりというわけではなくて、特に重症度分類等につきましては、まだまだブラッシュアップが必要だと感じました。ということで、さらによいものをつくり上げることを目指して、御協力をお願いしたいということで御意見をいただきたいと思います。

　ということで、とりあえず第１段階はこれで終わって、あと、まだ継続がありますけれども、２回の各個別疾患の検討は終わらせていただきたいと思います。どうもありがとうございました。

　どうぞ。

○前田疾病対策課長補佐　済みません、ちょっとだけ確認をさせていただきますと、一応、今回で個別の疾患の御意見いただきましたが、最後、できれば８月中にもう一度開催をさせていただいて、全体の第１次で候補となるべき疾患と、大まかな診断、重症というところを確認差し上げたいと思いますので、もう一度お時間をいただければと思いますので、よろしくお願いいたします。

○千葉委員長　ごめんなさい。それを私も言うのを忘れておりました。これで終わったというわけではありません。ですから、この２回の議論を踏まえまして、またお集まりいただいて、第１弾について最終討議させていただくと、そういうことになりますね。失礼いたしました。

　それでは、どうもありがとうございました。