2023年５月26日　中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織　第２回議事録

○費用対効果評価専門組織委員長
　まず、リフヌア錠に係る企業分析報告及び公的分析レビュー結果について御議論いただきます。
　対象品目について企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
　まずは事務局から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○事務局
　委員長、事務局でございます。
　企業の方の準備が整いましたので、どうぞよろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　私は費用対効果評価専門組織委員長です。
　早速ですが、10分以内でリフヌア錠に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて質疑応答をさせていただきます。
　では、始めてください。
○意見陳述者
　画面を共有させていただきます。
○事務局
　事務局でございます。
　画面共有はしないこととなってございますので、そのまま資料名を説明しながら御説明をお願いいたします。
○意見陳述者
　分かりました。
　では、早速ですが、始めさせていただきます。
　２ページ目を御覧ください。本日は、対象品目の概要、分析条件の設定、追加的有用性、分析方法の詳細、分析結果という流れでお話しさせていただきます。
　３ページを御覧ください。対象品目の概要について御紹介いたします。
　販売名をリフヌア錠、一般名をゲーファピキサントクエン酸塩といいます。規格単位算定薬価ですが、45mg１錠203円20銭です。昨年１月に製造販売承認を取得し、４月に薬価収載されました。市場規模予測として、ピーク時の10年度に160億円、予測本剤投与患者数は19万人と想定しています。効能または効果ですが、難治性の慢性咳嗽。用法及び用量は、通常、成人にはゲーファピキサントとして１回45mgを１日２回経口投与いたします。効能または効果に関連する注意として、最新のガイドライン等を参考に、慢性咳嗽の原因となる病歴、職業、環境要因、臨床検査結果等を含めた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が継続する場合に使用を考慮することとされ、また、昨年４月19日の留意事項通知で、投与開始に当たっては難治性の慢性咳嗽であると判断した理由を診療報酬明細書の摘要欄に記載することとなっております。
　４ページを御覧ください。こちらは昨年７月開催の費用対効果評価専門組織で了承された分析の枠組みです。
　分析対象集団は難治性の慢性咳嗽患者。比較対照技術としては無治療・経過観察（原疾患に対する標準治療を含む）となっています。標準治療としては、咳嗽の原疾患の治療や治療的診断に使用されるステロイド/β刺激薬合剤、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬及び中枢性鎮咳薬です。比較対照を選定した理由として、ステロイド/β刺激薬合剤、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬及び中枢性鎮咳薬の慢性咳嗽に対する標準的な治療を実施したにもかかわらずコントロール不能の場合、日本で保険適用のある治療薬は存在しないことから、無治療・経過観察が比較対照技術として適切であるとされました。分析の立場は公的医療の立場、費用の範囲は公的医療費のみです。効果指標はQALY。分析期間は１年。割引率は費用・効果ともに２％です。
　５ページを御覧ください。追加的有用性についてですが、クリニカルクエスチョンに基づきシステマチックレビューを実施しました。
　各データベースの検査期間は2020年10月５日までの全期間。また、2020年10月から2022年７月までPubMedによる文献調査を実施しました。臨床試験間で難治性の慢性咳嗽の定義に一貫性がないため、対象集団に関連する全ての試験を把握することとし、慢性咳嗽を８週間を超えると定義いたしました。また、検索戦略において、SR実施時点で難治性の慢性咳嗽に対する承認された治療薬がないことを考慮し、利用可能なエビデンスを最大化するために、治療介入の検索用語は制限を設けませんでした。
　SRの結果、対象となった臨床試験は19試験で、そのうち17試験はランダマイズド・コントロール・トライアルであり、２試験は単群試験でした。しかしながら、ゲーファピキサントの第Ⅲ相試験である027試験（COUGH-1）、030試験（COUGH-2）以外の試験はサンプルサイズが小さく、患者集団の定義、結果評価及びデータ分析の指定に関して試験間のばらつきが大きく、文献調査時点でも難治性の慢性咳嗽に対する承認された治療法はゲーファピキサントのみであったため、ゲーファピキサントの追加的有用性を評価する試験としてCOUGH-1及びCOUGH-2が適切であり、また、プラセボが難治性の慢性咳嗽の治療におけるゲーファピキサントの有効性と安全性を分析するための比較薬として最も適切な選択肢であると考えられました。
　６ページを御覧ください。
　COUGH-1、COUGH-2の両試験より、主要評価項目である追加的有用性において、ゲーファピキサント45mg群はプラセボ群に対して優越性を示し、また、安全性についても許容可能なプロファイルを有しており、忍容性が確認されたことから、ゲーファピキサントは難治性の慢性咳嗽に対して追加的有用性を維持すると判断いたしました。
　７ページを御覧ください。分析方法の詳細をお示ししています。
　ゲーファピキサント45mgを無治療もしくは経過観察と比較し、長期の臨床効果及び経済性を評価するため、マルコフモデルを構築しました。マルコフモデルは、治療実施、治療終了及び死亡の３つの健康状態で構成しています。３種類の健康状態は、次の理由で咳の重症度ではなく治療の状況に設定いたしました。難治性の慢性咳嗽の重症度並びにそれに伴う臨床アウトカムや経済性に関する研究が非常に限定的であること。また、第Ⅲ相試験で得られたデータを最大限活用することにより、分析結果の不確実性を軽減するためです。
　また、モデルサイクルは次の理由で12週の治療期間に相当する３か月を１サイクルとしました。第Ⅲ相試験でのEQ-5D-5Lのデータ収集時期（12週時及び24週時）に合わせました。また、ゲーファピキサント45mgの効果を正確に把握するためには、より短いモデルサイクルが適切であると判断しました。
　８ページを御覧ください。分析でのパラメーターとその根拠をお示ししています。
　ほとんどのデータはフェーズⅢのデータを使用していますが、難治性の慢性咳嗽の医療資源の利用については、呼吸器専門医から受診頻度、検査等についてお聞きし、算出しています。
　そのコンサルテーションの結果ですが、難治性の慢性咳嗽の確定診断後、原因疾患としてぜんそくや咳ぜんそく等の診断がある患者には、咳症状の有無とは関係なく、定期的な呼吸機能検査や一般的な臨床検査を行う。難治性の慢性咳嗽の確定診断後は、咳症状のために、アレルギー検査やCT等の画像検査を頻回に行うことはない。定期受診は、基本的に月１度、ゲーファピキサント群と無治療・経過観察群で差がないとのことでした。
　９ページを御覧ください。観察期間（24週時）のゲーファピキサント45mg及びプラセボ群の効用値を示しています。
　その差は○○で、○○でした。
　10ページを御覧ください。基本分析の結果です。
　ICERは○○円でした。
　11ページを御覧ください。シナリオ分析の結果をお示ししています。
　基本分析では分析期間を１年としていましたが、シナリオ分析では分析期間を全生存期間とした分析並びに社会の立場の分析として生産性損失を考慮した分析を実施しています。
　全生存期間を分析期間とした場合のICERは、ベースケースよりも若干増加いたしました。社会の立場で生産性損失を考慮した分析では、ゲーファピキサント45mgは比較対照技術のプラセボ（無治療・経過観察）に対して費用対効果は良好でした。
　12ページを御覧ください。妥当性の検討結果です。
　一元感度分析の結果は、ゲーファピキサントの効用値の改善度合いが分析結果に最も影響を及ぼすことが示されました。また、費用効果受容曲線からゲーファピキサントが費用対効果の基準値である500万円を下回り、費用対効果良好と判断される確率は○○％でした。
　13ページを御覧ください。
　分析の限界ですが、難治性の慢性咳嗽に対する治療介入固有の医療資源の利用や疾病管理費用に関するエビデンスが限られている点。また、慢性咳嗽に感度が不十分なEQ-5Dを用いた効用値の使用は、ゲーファピキサントによりもたらされるベネフィットの過小評価となる可能性があります。最後に、社会の立場での分析の結果も、日常生活全体の活動ではなく、労働に伴う生産性損失のみを考慮したため、保守的なものであると考えます。
　以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　では、委員の方から御質問はございますでしょうか。
　いかがでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　今、御説明いただいたので、感度分析をされていますが、これはいわゆる一般的な基準値といいますか、500万円を下回るような、いわゆる価格に関しての感度分析もされていたら、これは幾らの価格であれば費用対効果として基準値を満たすのかというものがもしされていれば教えていただきたいのです。
○意見陳述者
　そちらの分析については実施しておりません。申し訳ございません。
○○○委員
　分かりました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の先生方、いかがでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　御説明ありがとうございました。
　６枚目で第Ⅲ相試験のことが出ているのですけれども「ベースラインからの減少率」という形で書いてありますが、もしアブソリュートをどれくらい、１時間当たりの咳嗽数がどれくらいに減ったのかという何かが、我々もイメージをもう少し持ちたいなと思いましたので、そこら辺が分かればお教えいただけるでしょうか。
○意見陳述者
　減少率としましては、-18.45％で出しております。
○○○委員
　これは１時間当たりの咳嗽の回数の減少率なわけですね。ですから、１時間当たり、実際に咳嗽がどれくらいあるのかなという患者さんのイメージがもうちょっと分かればと思ったのですけれども、それはすぐには分からないでしょうか。
○意見陳述者
　本日、開発の者が参加できておりませんで、申し訳ございません。
○○○委員
　分かりました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
　それでは、これで質疑応答を終了させていただきます。
　続きまして、科学院から５分以内でリフヌア錠に係る企業分析についての公的分析のレビュー結果の御説明をお願いいたします。続いて質疑応答をさせていただきます。
　では、始めてください。
○国立保健医療科学院
　国立保健医療科学院です。それでは、リフヌア錠に関する公的分析結果の概要について御説明いたします。
　２ページ目になりますけれども、諸外国の医療技術評価機関における評価結果についてまとめております。いずれの国においても評価がなされていないということで、共通した結果となっているところです。
　４ページ目ですけれども、こちらは追加的有用性の評価で、分析対象集団は難治性の慢性咳嗽患者に対して追加的有用性ありというふうに公的分析では判断しております。
　５ページ目ですけれども、追加的有用性の根拠については、先ほど企業側からも御説明がありましたが、ピボタル試験の結果、24時間の咳嗽頻度に有意な差が示されたことから、追加的有用性ありと判断しているところです。
　７ページ目ですけれども、こちらが費用対効果の結果でありまして、製造販売業者が提出いただいたものとなります。ICERは約○○円という結果になっております。
　８ページ目で、こちらは公的分析によるレビュー結果ですけれども、製造販売業者の分析における費用やモデルについてこちらでも検討させていただきましたが、一部課題があると考えられるものの、修正に必要なデータも限られていて、結果に与える影響も大きくないことから、製造販売業者の分析は受入れ可能であると考えているところです。
　９ページ目ですけれども、こちらは公的分析結果のまとめになっております。患者割合は100％で、ICERの区分としては1000万円/QALY以上になります。
　以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
　今の御説明に対して、委員の方々から御意見、御質問はございますでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　今の御説明いただいた中で、一部課題があるということでしたが、もしより具体的な点が御説明可能であればしていただきたいのと、仮にそこが、値が変わったときに、企業が出されているような感度分析の範囲内で説明できるような範囲の結果の揺らぎになるのか。もうちょっと具体的にレビュー結果の御説明をいただけるとありがたいと思います。
○国立保健医療科学院
　ありがとうございます。
　QOL値につきましては、ピボタル試験の結果、必ずしも群間で有意差がついていないところでしたけれども、なかなかEQ-5D等で呼吸器疾患の値が取りにくい、動きにくいことを鑑みてQOL値に差があるという企業側の見解を受け入れたところですが、データ上はいろいろな解釈があり得るのかなと考えているところです。
　また、モデルにおいても、リフヌアの使用の有無という形で分析がなされているのですが、これが必ずしも健康状態の移行という形でモデル化されていないところでして、その点ももしかしたら改善の余地があるのかなと考えたりしているところです。
　以上です。
○○○委員
　分かりました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。よろしいですか。
　それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
　ありがとうございました。失礼いたします。
（意見陳述者退室）
○事務局
　事務局でございます。
　企業の方の退室が確認できましたので、どうぞよろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
　御専門の委員の○○先生、○○先生からコメントがあればいただきたいと思いますが、いかがでしょうか。
○○○委員
　基本的には、企業の行われた分析は科学的にも大きな問題はないといいますか、そういうことで、特にこの費用対効果評価案の中で企業の結果を採用するのに特に問題ないかなと思っております。
　以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
　計算ではこのような数字になるとのこと、興味深く見させていただきました。この数字の背景も読みましたが、特に修正すべきものは感じませんでした。
　なお、意見書でコメントとして書いたのですけれども、臨床の実態からは、かけ離れたと言うと言い過ぎかもしれませんが、食い違いがある数字ではという気もしますので、そこだけコメントしておきます。
　実際の臨床の中で、この薬を使っています。咳を抑える作用は定評がありますし、実感もしております。治験と食い違う状況としては、臨床の現場では、効かない人はすぐに飲むのをやめてしまい、効果がある人だけが継続するのがまず一つ目の点です。
　もう一つの点として、副作用として味覚異常が起こりますので、毎日休まずに飲み続けるよりは、しばらく飲んで味覚が低下した後、本人が内服をやめて、味覚が回復したらまた飲み始めるという断続的な使用をする方が結構多いです。患者さん本人にとっては効果と味覚の両方を踏まえて、そのような使い方がQOLが最も良いのだろうと考えます。従って現実の費用対効果はもっと良い数字になってもおかしくないと思います。ただ、その根拠となる数値を示すことが難しいので、今回の費用対効果の結果は受け入れざるを得ないと思いました。
　以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　その他の委員の先生方、いかがでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　分析結果、企業側のものはおおむね受け入れるということで私は問題ないと思うのですが、他国の状況でもし科学院のほうで情報があれば教えていただきたいのは、NICEのほうで、今、中断になっているということなのですが、そうなりますと、これは償還あるいは価格はどのような状況になっているのか。実際的に使用は推奨も非推奨も出ていないと思うのですが、どうなのか。
　あと、他国でこの薬剤について分析していないのは、上市されていないのか、何か事情があるのか。他国での状況がもし分かれば教えていただきたいと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
　科学院さん、２点、いかがでしょうか。
○国立保健医療科学院
　ありがとうございます。
　まず１点目ですけれども、イギリスのNICEにおいては、企業が途中でエビデンスのサブミッションを中止したということですので、恐らく費用対効果の点で何らか課題があったことからそのような措置を取ったのではないかなと推察しているところです。
　その他の国については、上市状況については正直言って把握していないのですけれども、恐らくイギリスにおいてNICEで評価が行われているということであれば、欧州においては上市されているのではないかなと推測するところです。
○○○委員
　ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
　ありがとうございました。このお薬は、費用対効果の結果が思わしくないという話の中で、薬値が高いところが大きく影響していることもあるということで、臨床現場では重要なお薬という御説明があったかと思います。
　それでは、議決に入らせていただきたいと思いますが、○○先生と○○先生が利益相反があるということですので、議決に入る前に、○○委員、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員、○○委員退室）
○事務局
　事務局でございます。
　○○委員、○○委員の退室が確認できましたので、どうぞよろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、議決に入らせていただきます。
　○○委員、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、リフヌア錠に関する費用対効果については、公的分析によるレビュー結果を踏まえ、企業分析結果を費用対効果評価案として決定するということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　それでは、以上の結果を費用対効果評価案として中央社会保険医療協議会に報告いたします。
　なお、内示及び中央社会保険医療協議会に提出する資料に関しては委員長に一任していただくということでよろしいでしょうか。
（異議なしの意思表示あり）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　それでは、事務局は○○委員、○○委員に入室していただいてください。