2022年７月22日　中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織　第４回議事録

○費用対効果評価専門組織委員長
　続きまして、リフヌア錠に係る分析枠組みについて御議論いただきます。
　まずは事務局及び公的分析から説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品の検証作業に関わる分析枠組みに対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○事務局
　事務局でございます。
　企業の方が入室されましたので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
　早速ですが、10分以内で、リフヌア錠に係る分析枠組み案についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて質疑応答をさせていただきます。
　それでは、始めてください。
○意見陳述者
　早速ですが、始めさせていただきます。
　２ページを御覧ください。本日は「対象疾患の概要」「対象品目の概要」「主な臨床試験の概要」「諸外国の医療技術評価機関における評価概要」「費用対効果評価の分析枠組み」という流れでお話しさせていただきます。
　４ページを御覧ください。咳嗽は咳の持続期間により、急性、遷延性、慢性咳嗽に分類されます。３週間程度で治まるものを急性咳嗽と分類され、その原因疾患は風邪などの感染症が主なものとなります。一方、３週間以上８週間程度持続する遷延性、８週間以上持続する慢性咳嗽の原因疾患としては、咳喘息、アトピー咳嗽、胃食道逆流症などが考えられます。
　５ページを御覧ください。咳嗽治療薬の分類と基本事項ですが、咳嗽治療薬は中枢性鎮咳薬（麻薬性・非麻薬性）と末梢性鎮咳薬に分類されます。疾患特異的な治療薬は全て末梢性に作用します。可能な限り原因疾患を見極め、原因に応じた特異的治療を行うことが大切であり、中枢性鎮咳薬の使用はできる限り控えるとガイドラインでステートメントを出しています。
　６ページを御覧ください。診療のフローチャートを示しております。３週間以上持続する遷延性・慢性咳嗽患者さんが来院された場合、まずは問診、身体所見、胸部エックス線写真などで原因を特定いたします。原因が特定できず、かつ喀痰がない、あるいは少量の場合には長引く咳の原疾患として頻度の高い咳喘息、アトピー咳嗽、胃食道逆流症などの治療的診断を行い、原因に対する特異的治療を２～４週間程度行います。それでもなお咳が継続する場合には、複数の原因を有することもあるため、再度病歴の聴取や検査を行います。また、精密検査や専門医への紹介を考慮するとしています。
　７ページを御覧ください。咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2019では、新たな疾患概念として難治性慢性咳嗽が紹介されています。慢性咳嗽患者の一定数は治療抵抗性であり、治療困難な症例が存在します。治療困難な慢性咳嗽として原疾患が不明なもの、原疾患が存在するがその治療に抵抗性を示すもの、原疾患が不明でかつ既知の疾患のempiricな治療にも抵抗性を示すもの、この３つのパターンが存在します。
　原因不明の慢性咳嗽の定義として、詳細な検査にも関わらず、咳の原因が特定できず、最新の診療ガイドラインにしたがって従って専門家の指導の下で行う治療トライアルによっても８週間以上持続する咳とされています。その病態は患者のQOLを長期にわたり障害するとされています。
　８ページを御覧ください。診療ガイドラインでは、治療困難な慢性咳嗽の治療薬候補として、こちらに示す薬剤を挙げています。しかしながら、いずれも咳嗽の適応を有しておりません。
　次に、対象品目の概要について御紹介いたします。10ページを御覧ください。販売名をリフヌア錠、一般名をゲーファピキサントクエン酸塩といいます。規格、算定薬価ですが、45mg、１錠、203円20銭です。本年１月に製造販売承認を取得し、４月に薬価収載されました。市場規模予測として、ピーク時の10年度に160億円、予測本剤投与患者数は19万人と想定しております。
　効能または効果ですが、難治性の慢性咳嗽。用法及び用量は、通常、成人にはゲーファピキサントとして１回45mgを１日２回経口投与いたします。効能または効果に関連する注意として、最新のガイドライン等を参考に、慢性咳嗽の原因となる病歴、職業、環境要因、臨床検査結果等を含めた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が継続する場合に使用を考慮することとされ、また、本年４月19日の留意事項通知で、投与開始に当たっては、難治性の慢性咳嗽であると判断した理由を診療報酬明細書の摘要欄に記載することとされています。
　11ページを御覧ください。P2X3受容体は、気道の迷走神経のＣ線維上に見られるATP依存性イオンチャネルです。Ｃ線維は炎症または化学刺激物質に反応して活性化され、ATPは炎症条件下で気道粘膜細胞から放出されます。細胞外ATPはP2X3受容体へ結合することで、Ｃ線維が活性化し、咳嗽反射を惹起させるとされています。
　本剤は、P2X3受容体拮抗作用を有し、非麻薬性で末梢に作用する経口投与可能な唯一の咳嗽治療薬です。
　12ページを御覧ください。咳嗽は、気道の感覚神経が機械または化学刺激により活性化されることで惹起されます。咳嗽反射が病的に亢進している慢性咳嗽患者では、細胞外ATPが気道の迷走神経のＣ線維上に見られるP2X3受容体に結合することで、咳嗽が惹起されることが示唆されています。本剤は、末梢の咳感受性を改善して、病的に亢進している咳嗽を標的としています。一方、既存の中枢性鎮咳薬は、咳中枢に作用して、生体防御の咳嗽を含む全ての咳嗽を標的としています。
　次に、主な臨床試験の概要について御紹介いたします。14ページを御覧ください。こちらは第Ⅲ相試験の患者背景等を記載しています。日本も参画した国際共同の027試験、海外で実施された030試験の患者選択基準は同じです。１年以上継続する慢性咳嗽を有し、治療抵抗性の慢性咳嗽、RCCまたは原因不明の慢性咳嗽、UCCと診断されたもの。スクリーニング前５年以内に撮影された胸部エックス線または胸部CTスキャン上に慢性咳嗽に対して大きな影響を与えていると考えられる異常または他の重大な肺疾患が認められないもの。スクリーニング時及びベースライン時の咳重症度を表すVASが40mm以上あったものとなっています。
　一方、国内で実施された038試験は、同意取得時に４か月以上継続する慢性咳嗽を有し、治療抵抗性または原因不明の慢性咳嗽と診断されたもの。スクリーニング前５年以内に撮影された胸部エックス線または胸部CTスキャン上に慢性咳嗽に対して大きな影響を与えていると考えられる異常または他の重大な肺疾患が認められないもの。診療ガイドラインに基づき治療しているにもかかわらず、咳嗽が継続し、さらなる治療が必要と判断されたものになっています。試験デザイン、割り付け方法、各被験者数はこちらに記載のとおりです。
　15ページを御覧ください。各試験の主な評価項目をお示ししています。主要評価項目として、027試験の有効性は12週時の24時間の咳嗽頻度、１時間当たりの回数で、030試験は24週時の24時間の咳嗽頻度、１時間当たりの回数です。安全性は有害事象を発現した被験者数、有害事象により治験薬の投与を中止した被験者数でした。副次評価項目として、咳に特化したLeicester咳問診票でQOLも評価しております。Leicester咳問診票は妥当性が検証された咳嗽に特有なQOL質問票であり、３つの個別の領域、身体的、精神的機能、社会的に分類される19項目の質問で構成されています。スコアが高いほどQOLが良好であることを示します。
　16ページを御覧ください。027試験の結果ですが、主要評価項目である12週時の24時間の咳嗽頻度、１時間当たりの回数について、リフヌア錠45mg群はプラセボ群に対して優越性を示しました。
　17ページを御覧ください。安全性解析対象例243例中158例、65％に副作用が認められました。投与中止に至った有害事象は51例、21％でした。
　18ページを御覧ください。主な副作用は、味覚不全88例、36.2％、味覚消失33例、13.6％でした。
　030試験、038試験の結果は時間の関係で割愛させていただきますが、バックアップに入れております。
　諸外国の医療技術評価期間における評価概要ですが、20ページに記載しておりますが、本日現在、いずれの国においても評価が実施されていないため該当はありません。
　費用対効果評価の分析枠組みですが、22ページを御覧ください。C2Hと合意した内容をお示ししております。分析対象集団は難治性の慢性咳嗽患者、比較対照技術として、無治療・経過観察（原疾患に対する標準治療を含む）。選定の理由として、ステロイド/β刺激薬合剤、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害剤及び中枢性鎮咳薬等の慢性咳嗽に対する標準的な治療を実施したにもかかわらずコントロール不能な場合、日本で保険適用のある治療薬は存在しないことから、無治療・経過観察が比較対照技術として適切であると考えております。
　以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　委員の方及び企業から御質問はございますでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　お伺いしたいことが複数あるのですけれども、まず、さっきの副作用で中止に至ったのが21％ということで、味覚消失が13.6、不全が36.2ということで、味覚の異常が50％ぐらい出ているようです。こちらは費用対効果なので、味覚消失に対して治療が必要になったりすると、そちらの費用を積んでいかないといけないと思うのですけれども、味覚消失、味覚不全に対してどういう治療がされたかというのは分かりますでしょうか。
○意見陳述者
　お答えさせていただきます。味覚消失に関しましては、今回、服薬を中止することによって回復することが分かっておりますので、特段の治療というよりかは、服薬を中止していただくということが対処となるかと思います。
○○○委員
　21％が中止になっているので、それが全部味覚消失とかになっているとは思わないのですけれども、主なものはやはりこれですか。
○意見陳述者
　主なものは味覚に関連した事象になります。
○○○委員
　ずっと咳が出るのが不快だということでこれを飲んだけれども、今度は味覚がなくなったということで、薬をやめるという形ですか。
○意見陳述者
　はい。
○○○委員
　味覚のほうが大切なような、個人の価値観を言ってはいけませんけれども、咳の回数が１時間に１回とか0.8回というよりは、味がしなくなるというのはかなりつらいような気もするのですが、それは分かりました。費用対効果ですので、そこの費用をどう積むかということです。
　もう一点お伺いしたいのは、副次項目で出されていたLeicester咳問診票、PRO尺度ですね。MIDが1.3動いたらレスポンダーにするというのですけれども、かなり小さいMIDのような気もするのですが、これはレスポンダー、ノンレスポンダーを切り分けるMIDとして妥当なものなのでしょうか。
○意見陳述者
　今回のLeicesterの咳に対するPROですけれども、こちらも原著の論文で開発された際に開発元で出されたMIDが1.3だったということで、妥当性が評価されているということで、今回も1.3というものを使わせていただいております。
○○○委員
　それはどこから持ってきたのでしょうね。尺度を開発する人がMIDをそのまますぐ決めるというのはあまりないような気もするのですけれども、分かりました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他、いかがでしょうか。○○委員、お願いします。
○○○委員
　２点お伺いしたいのですが、比較対照をどう選ぶかということとも関わるのかもしれないのですが、この薬剤に関しては、既存の鎮咳薬、咳止めで効果不十分な患者さんに対して有効性を示したものとは言えないというふうに薬価算定組織における検討結果まとめに書いてあるのですけれども、そういう理解でよろしいですか。既存の咳止めで効果不十分な患者さんを対象とした有効性は示されていないという理解でいいのかというのが１点目です。
　２点目は海外での評価結果、いずれの国でも評価が実施されていないと書いてあるのですが、多分、NICEでは分析を途中で中止といいますか、この文章をそのまま読むと、2022年３月１日にいわゆるアプレイザルに対してのエビデンスの提出をしないというふうに企業がNICEに言ってきたと書いてあるのですけれども、そういうことで評価結果がNICEではまだ進んでいないようなのですが、これの理由とかがあれば。日本でもやらないよと言われてしまうと困るわけですけれども、この事情がもし分かれば教えてください。
○意見陳述者
　今の○○先生の２番目の海外の評価についての回答になりますが、こちらはヨーロッパでまだ薬事承認を取得しておりませんので、評価をするプロセスには至っておりません。
○意見陳述者
　１番目の質問ですけれども、今回の第Ⅲ相試験で評価された対象なのですが、基本的に何かしらの原疾患があって咳があるという方に対して、あとは全く原因がなくて咳をされている方を対象にしておりまして、原疾患に対する治療をしても咳が止まらないという方を対象としております。ただ、全員が全員、中枢性鎮咳薬を服用した後に、そこで効果不十分だった方を対象にしているわけではないということがありますので、そういったところから薬価算定組織での記載の内容になったと理解しております。
　患者さんの中にはそういった方ももちろんいらっしゃるのですけれども、100％がいわゆる鎮咳薬を投与して、そこで効果不十分だった方に対する試験ではなかったということがありますので、そのような記載になったと弊社としては理解しております。
○○○委員
　なるほど。比較対照技術、今回は無治療・経過観察（原疾患に対する標準治療を含む）ということなので、比較対照は、咳は出ているけれども咳止めを全然使っていない方というのも含まれるし、何らかの咳止めを使っている方も含まれることになりますか。
○意見陳述者
　はい。そうなるかと思います。
○○○委員
　大体どのぐらいの割合になるのですかね。比較対照、咳止めを使っていない方が大半だとしたら今回の製品はよく効くとなるでしょうし、既存のものを使っている方が大半だと意外と差は出ないとか、そういうこともありそうな気がするのですが、実態としてはどのような患者さんの割合になるものなのでしょうか。
○意見陳述者
　咳止めの定義が２つあるかと思います。１つ目は原疾患、いわゆる先ほど説明させていただいたように喘息とかGERDなどから出る咳というのがあります。こちらに関しましては、いわゆるぜんそくの治療薬、GERDの治療薬を服用していただきまして、そういった方でまだ咳が残っている方。喘息治療薬を咳止めとして捉えるかどうかといった問題もあるのですけれども、こういった方はそちらのベースとなる喘息を持っておりますので、こういった治療薬はずっと継続されていると思っております。
　一方で、中には検査をしても全く原疾患が分からない方もいらっしゃいますので、そういう方は咳に対する薬を飲まない方もいらっしゃるかと思います。割合といたしましては、なかなか難しいところがあるかと思いますけれども、１つのデータとして治験などにおきましては、日本において実施した治験では、ほとんどの方が何かしらの咳止め、いわゆる原疾患があり、そちらを治療していて、さらに咳が止まらない方が対象になっていたということがあります。
○○○委員
　分かりました。これは原疾患、あるいは原疾患に対する治療の状況によって、いわゆる比較対照群におけるいろいろな患者さんの状況によって費用対効果の結果は変わってくるようにも思うのですが、比較対照の患者さんもある意味雑多と言ってはあれだけれども、様々な状態の方が比較対照に含まれてくるということなので、治験でコントロール群になった方の集団でいいのか、それともより実態に近いといいますか、この薬がこれから使われるであろう集団における病態とかを改めて調べて、それに合わせた分析をしたらいいのか、それはどのようにお考えですか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。実態と治験の患者様のバックグラウンドは、そこまで大きな乖離はないかなと考えております。
○○○委員
　何となく治験にぜひ協力したいという患者さんは、症状にとてもお困りの方が一般的には多いのかなと。ただ、逆にこれがリアルワールドで使えるときにはより軽症というか、困り具合がより少ない方も多く含まれるのかなと考えたのですが、逆のこともあるかもしれないので。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　では、○○委員。
○○○委員
　臨床の立場から教えていただきたいのですが、資料の前のほう、ガイドラインで紹介されているアミトリプチンとかガバペンチン、プレガバリンといった薬は僕自身はほとんど使ったことがないというのが実際です。治験、あるいは国内の実態においてこれら適応外の薬はよく使われているのか分かりますか。無視できるほどと僕自身は思っているのですが。
○意見陳述者
　ありがとうございます。あくまでも治験に御協力いただいた先生方からお伺いしたものですので、定量的に評価したものではないのですけれども、先生方がお伺いしていると、例えば適応外のものを各医療機関の倫理委員会などにかけて審議をいただいて、一人一人そこで処方されているといった専門的な御施設もありました。
○○○委員
　分かりました。かなりハードルが高いので、一般によく使われるわけではないということですね。
○意見陳述者
　そういうふうに理解しております。
○○○委員
　ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の先生方、いかがでしょうか。よろしいですか。
　それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○事務局
　事務局でございます。
　企業の方の退室が確認できましたので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、リフヌア錠に関わる分析枠組みについて御議論をお願いしたいと思います。
　○○先生、コメントがありましたらお願いできますでしょうか。
○○○委員
　臨床実態について、先ほどからのお話もありましたように、ガイドライン的にはあまり勧めていない中枢性鎮咳薬（麻薬性・非麻薬性）は結構使われていて、効かないのでリフヌア錠を上乗せするという使い方が実際は多いと思います。
　それ以外の原因疾患に対する治療については、例えば咳喘息とかアトピー咳嗽、逆流性食道炎（胃食道逆流症）、に対しての治療をどこまでやった上でリフヌア錠を加えるのかはかなりばらばらと思います。そういう点では統計をまとめていく上では、実態が分かりにくいかもしれないと思っております。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　その他の委員の方々、意見、御質問はございますでしょうか。
　今のお話ですと、原疾患の治療の状態というか、コンディションによって費用対効果も変わる可能性があるというようなことを御指摘いただいていると思います。この辺りについてはまた科学院さんのほうで御議論いただきたいと思いますが、今の段階で何かコメントはございますでしょうか。大丈夫そうでしょうか。
　その他の先生方、いかがでしょうか。よろしいですか。
　どうぞ、○○委員、お願いします。
○○○委員
　これは、今まで出たものとも関連するのですけれども、原価計算方式で加算はついて、薬価算定組織でそれなりに評価されたけれども、開示率が悪くて加算がついていないものがあります。この例のように、さっき○○先生からも御指摘がありましたが、少なくとも薬価算定組織的には加算の対象にならないということで加算がついていないものとは、区別すべきだと考えます。もちろん費用対効果評価組織は薬価算定組織とは別個の原理に基づいて判断するというのはそのとおりだと思うのですけれども、一方で、両者の連携を密にすべきみたいな御意見も出ているようにも伺っています。何を言っているかというと、薬価算定組織で認められた追加的有用性が、費用対効果評価専門組織に移ると、あまりないみたいな話にならないかなという感じもするのですが、いかがでしょうか。
○費用対効果評価専門組織委員長
　でも、いずれにせよ追加的有用性については各種データから議論されていて、あくまでも情報開示の観点から加算がつかなかったという整理かなと思っていたのですけれども、非常に重要な御指摘だと思いますが、事務局のほうから何かこの点に関してコメントありますか。
○事務局
　事務局でございます。
　まず、今御議論いただいていますリフヌア錠につきましては、原価計算方式で算定がなされていまして、かつ補正加算についてはそもそもついていない剤になってございます。
　先生から御指摘いただきました、例えばですけれども、○○につきましては原価計算方式で計算しておりまして、有用性加算を５％つけております。ただ、開示率が低いということで、加算係数についてはゼロということで、結果的に薬価に加算は乗っていないところでございますが、加算係数ゼロであっても有効性加算の５％というところは評価しておりまして、加算がつくに値する剤であろうというところの評価は薬価算定組織で行わせていただいていると。ただ、開示率が低いので、結果として薬価の上に上乗せはしないけれども、薬の評価としては加算に値するものであるという評価をさせていただいているものでございます。
　以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　○○委員、よろしいでしょうか。
○○○委員
　はい。やはり今御説明があったように、薬価算定組織で加算に値するというものが、開示率の関係で結果として加算率がゼロでついていないものと、この剤のように少なくとも薬事承認はされたけれども薬価算定では薬価に反映するような加算は要件に値しないとなったものが、ここでも議論に関係してくるのかなと思って、ちょうどいい比較みたいなものがあったのでお伺いしました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　費用対効果評価は、加算の部分の評価・調整というのが主となっておりますので、今のような御指摘は重要かなと思って伺っておりました。
　その他、全体を通して何かございますでしょうか。よろしいでしょうか。
　リフヌア錠に係る議論を少しまとめさせてきますが、先生方の事前の御意見については、基本的に枠組み承認ということでありますので、その方向で議決をさせていただきたいと思います。
　それでは、○○委員、○○委員におかれましては、議決の間一時御退席をお願いいたします。
（○○委員、○○委員退室）
○事務局
　事務局でございます。
　退席が確認できましたので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、○○委員、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、リフヌア錠に係る費用対効果評価に係る分析枠組み案を了承するということでよろしいでしょうか。
　ありがとうございます。
　それでは、事務局は○○委員、○○委員に入室いただいてください。
（○○委員、○○委員入室）
○事務局
　事務局でございます。
　入室が御確認できましたので、よろしくお願いいたします。