2022年６月24日　中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織　第３回議事録

○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、ダラキューロ配合皮下注に関わる企業分析について御議論をいただきます。対象品目について企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
　まずは事務局から説明をお願いいたします。
○事務局
　（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品に関わる企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○事務局
　事務局でございます。
　費用対効果評価専門組織委員長、企業の方の準備ができましたので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　私は、費用対効果評価専門組織委員長の○○です。
　早速ですが、10分以内で、ダラキューロ配合皮下注に関わる企業分析について、企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
　では、始めてください。
○意見陳述者
　承知いたしました。それでは、意見陳述をさせていただきます。まず、２ページ目を御覧ください。今回の分析対象及び他国の医療技術評価機関における評価結果となります。今回の分析対象品目名はダラキューロ配合皮下注（ダラツマブ・ボルヒアルロニダーゼ アルファ）、今回のスライドの中ではDara SCと表記しております。
　今回対象とする疾患・集団につきまして、本品目につきまして、多発性骨髄腫、現在公的分析中でございます。また、全身性ALアミロイドーシスが本分析の対象とする疾患でございます。
　他国の医療技術評価機関における評価結果は御覧のとおりとなっておりまして、どの分析におきましても、主要な比較対照技術はCyBorD、シクロホスファミド水和物、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用レジメンとなっております。
　評価結果につきましては、カナダにつきましては条件付き推奨、フランスにおきましては推奨、SMRはインポータント、ASMRはⅣ(Minor)カテゴリー、ドイツにつきましては推奨及び軽度な追加的有用性、オーストラリアにつきましては推奨、英国につきましては評価中、また現時点での評価結果については推奨しない、最終評価結果はまだ得られていない。また、英国SMCにつきましては評価中となっております。
○意見陳述者
　次のスライドをお願いいたします。本剤の費用対効果評価に関わる分析枠組みは、スライドにお示しのとおりです。
　次のスライドをお願いいたします。追加的要請を評価するためにシステマティックレビューを実施いたしました。詳細はスライドにお示しのとおりです。ANDROMEDA試験と関連する報告18件が同定されました。
　次のスライドをお願いいたします。追加的有用性の評価結果です。ANDROMEDA試験は、国際共同第Ⅲ相試験です。未治療の全身性ALアミロイドーシス患者を対象とし、DCyBorD療法とCyBorD療法の有効性及び安全性を検討する目的で実施されました。ANDROMEDA試験のデザインは国際的コンセンサスに従い、主要評価項目として血液学的奏功を選択しました。
　本試験のエビデンスは、血液学的奏功、MOD-PFS、臓器における奏功及び健康関連QOLに関して、CyBorDと比較してDCyBorDに追加的有用性があることを示しております。
　主要評価項目であるComplete Response率は、CyBorD群と比較してDCyBorD群で統計学的に有意な結果が認められました。また、副次評価項目であるMOD-PFS及び心臓奏功率、腎臓奏功率、そしてglobal health statusに関しても同様にDCyBorD群に追加的有用性があることを示しております。
　次のスライドをお願いいたします。以上の結果から、費用効用分析の実施を検討いたしました。分析期間、分析の立場、効果指標、割引率は分析ガイドラインに基づいて設定いたしました。
　次のスライドをお願いいたします。モデル枠組みです。決定樹と血液学的奏功で全生存期間を層別化したマルコフモデルから成る複合モデルを構築しました。決定樹において、３サイクル目時点での血液学的奏功により患者を層別化しました。４つの血液学的奏功のカテゴリーのどれかに分類されるものとしております。カテゴリーはComplete response、Very good partial response、Partial response、Non-responseまたは死亡です。
　マルコフモデルを構成する健康状態は５つございます。１次治療の継続、過去にCyBorD療法を受けていた場合には無治療、DCyBorD療法を受けていた場合にはDara SC定量単剤投与、２次治療、末期臓器不全、そして死亡です。
　次のスライドをお願いいたします。人口統計学的特性は、日本の患者を反映する形で設定いたしました。開始年齢及び男性患者の割合は、過去の島崎が報告した日本人集団の値とほぼ一致していたことから、ANDROMEDA試験のITT集団の平均値を用いました。分析期間は仮想的患者集団の大部分がこの時点で死亡するため、35年と設定いたしました。患者の平均体重及び体表面積は、日本人の患者特性をより正確に反映するためにANDROMEDA試験のアジア人部分集団の平均値を用いました。
　次のスライドをお願いいたします。費用効用分析に用いた主な仮定とモデル設定です。１、決定樹における血液学的奏功及び死亡の分布は、ANDROMEDAの患者レベルのデータから算出しました。特定のサイクルで評価不能であった血液学的奏功は、保守的にPR/NRに分類しました。
　２、血液学的奏功は、治療とは独立したOverall survival（以下「OS」）の代替指標としました。DCyBorD及びCyBorDのOS曲線の推定には、ANDROMEDA試験における３か月時点の血液学的奏功率も用いました。2010年に実施されたランドマーク解析についての国際的コンセンサス及び臨床研究の公表結果に基づき、血液学的奏功がOSと相関するという仮定は適切と考えます。日本の臨床専門家も同様の見解を持っております。また、この仮定は、カナダ及びUKにも提出されて、認められました。
　３、Kastritisなどが2020年に発表した論文を用いて、血液学的奏功で層別化された個々の全生存期間を推定しました。PR/NR、VGPR及びCRのOS曲線は、各奏功カテゴリーのカプランマイヤーデータを外挿することで作成しました。
　４、遷移確率は、ANDROMEDA試験のMOD-PFS及び次治療までの期間について、DCyBorD及びCyBorDの患者レベルのデータを用いて算出しました。遷移確率及び死亡率の分布は時点を通じて一定としました。
　５、本モデルにおけるALアミロイドーシス患者の死亡リスクは、一般集団の死亡リスクと同等かそれ以上といたしました。
　次のスライドをお願いいたします。６、７、８は効用値に関する仮定とモデル設定、９、10、11は医療資源の使用に（音声途絶）です。
　薬剤費及び診療報酬は2022年５月時点の資料を用いて算出いたしました。
　次のスライドをお願いいたします。主解析の分析結果です。DCyBorDはCyBorDと比較して増分の効果を示しました。増分費用が発生するものの、ICERは約560万円/QALYであり、配慮が必要とされる品目の価格調整の基準値を下回りました。
　パラメータ値をプラスマイナス20％で変動させることで一元感度分析を実施いたしました。その結果、CR効用値を除き、全ての場合でICERは配慮を必要とする品目の基準値を下回りました。
　次のスライドをお願いいたします。確率的感度分析に関しても主解析と一貫性を示しました。
　次のスライドをお願いいたします。シナリオ分析です。ANDROMEDA試験においてDCyBorD群のアジア人部分集団は、同集団のITT集団と比較してより迅速かつ顕著な血液学的奏功率の改善が認められました。分析結果は増分効果を示し、かつ増分費用が発生しました。結果としてICERは主解析結果と比較して18％の減少となりました。
　次のスライドをお願いいたします。費用効用分析の結果、CyBorDと比較してDCyBorDのほうが有効性が高く、分析期間における増分費用は約1041万円となり、ICERは約560万円/QALYとなりました。ICERは配慮を必要とする品目の価格調整の基準値を下回りました。一元感度分析、確率的感度分析、及びシナリオ分析により幅広く結果の不確実性を検証しました。また、アジア人部分集団解析では、主解析結果よりもICERが18％低くなりました。
　弊社からの御説明は以上となります。
○費用対効果評価専門組織委員長
　委員の方々から御質問はございますでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　費用公用分析に用いた主な仮定とモデル設定の中で、５番目の本モデルにおけるALアミロイドーシス患者の死亡リスクは、一般集団の死亡リスクと同等かそれ以上としたという、ここの意味がよくわからなかったのです。普通に考えるとアミロイドーシスの患者さんの死亡リスクは一般集団の方より高く思えるのですけれども、ここの意味を教えていただければと思います。
○意見陳述者
　ありがとうございます。本モデルにおいて仮想患者集団における死亡リスクを設定する際に、各年齢の一般集団の死亡リスクと重ね合わせまして、常に死亡リスクが高いほうの値を採用するという形で死亡リスクを設定しております。そのような仮定、モデル設定をしているということをお伝えできていればと思いました。
○○○委員
　患者さんの状態でCRとかVGPRだとか、そういった状況に応じて一般集団よりも高い死亡リスクを設定しているということではないのですか。
○意見陳述者
　死亡リスクは死亡リスクで設定をしております。本モデルのアウトカムが生存ではなくCRで設定されていることに関しての御質問という理解でよろしかったでしょうか。
○○○委員
　直感的にはアミロイドーシスの患者さんは普通の人より死亡リスクが高いかなと思っていますが、死亡リスクが普通の人と同じ設定という表現になっていましたので、どういう意味なのかなと思って確認させていただいたのです。
○意見陳述者
　同じという意味ではなく、少なくとも死亡リスクは高いというふうに設定をしております。一般集団の死亡リスクよりも高いと設定をしております。
○○○委員
　ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　他国の評価結果を御紹介いただいたのですけれども、カナダは条件付き推奨ということですが、多分その条件というのは値段を最低でも21％下げてくださいというようなことなどを含めた条件というふうに認識しております。あと、オーストラリアで推奨になったということなのですが、ただ、単純に推奨になっていなくて、リスクシェアリングアレンジメントですかね。結局、価格を下げてくださいという条件で推奨になっていると思うのですが、そういう理解でいいのかということと、日本の場合は御社の分析ですと、これは価格引下げの条件に当てはまらないということなのですが、何で他国と最終的に結果が異なるのか。その違いがどこにあるのかということを教えてください。
○意見陳述者
　ありがとうございます。まず、カナダの条件付き推奨に関しましては、ANDROMEDA試験のプロトコルどおり、ダラザレックスはシクロホスファミド、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと併用して６か月間処方された後、疾患が進行するまで、または最長２年間、ダラツムマブ単剤が処方された場合のいずれか早いほう、かつダラザレックスの薬剤費が削減された場合のみ保険償還の対象となるという条件がついております。PBACに関しましても同じように、御指摘のとおりそのままの薬剤費ではないと理解しております。
　一方で、今回提出させていただいた結果が薬剤の価格調整の基準値を下回っているという結果に関しましては、日本の償還状況及び医療費、薬剤費の情報を反映させた値を入力して分析した結果、このような結果になったと考えております。
○意見陳述者
　それに付け加えてコメントをさせていただきたいと思います。よろしいでしょうか。各国の医療技術評価機関における評価結果を見ていただいておりますけれども、これを見ていただきますと、全ての国で共通して認められているのが、Daraを上乗せした併用レジメンにおける追加的な有用性があるということで評価されております。
　そして、その費用対効果の評価の違いということですけれども、これはそれぞれの国々の医療システム、それからコスト構造、コストストラクチャーを反映したものでそれぞれに違いが見られているという状況であります。ですから、その有効性に関しましては、どの地域においてもきちんとその評価を得ております。ただ、先ほど申し上げましたように、それぞれの国におけるそうしたヘルスケアのシステム、コストシステムによる違いが出ていると考えております。
　そして、今回提出させていただきました私どもの評価の結果でありますけれども、これはできるだけ日本における疫学的な状況を反映させる、そして、日本におけるコスト面の状況をきちんと反映させるという観点からつくられております。
○○○委員
　ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　分析の中で開始年齢が63歳、分析期間35年の設定のところですが、仮想患者が99％死亡するとなっています。年齢的に確かに平均で98歳ぐらいだというのは計算上はそうなのかなと思うのですけれども、この設定というのは疾患の予後や日本人の平均的な寿命などを踏まえて妥当なのかやどういう分析をされているのか教えていただければと思います。
○意見陳述者
　ありがとうございます。弊社といたしましては、分析期間を35年としたことは適切だと考えております。分析ガイドラインによりますと、評価対象技術の費用や効果に及ぼす影響を評価するのに十分に長い分析期間を用いるとございます。全身性ALアミロイドーシスの治療は費用と有用性の療法に影響を及ぼすと考えております。分析モデルによりますと、ほぼ全ての患者が35年前後に死亡しており、また、患者集団は約100歳になっております。したがいまして、35年の分析期間で生涯分析となり、費用とアウトカムにおける全ての重要な差を捕捉するのに十分な長さであると考えております。
　また、報告書に記載させていただきましたとおり、分析期間を20年に短縮した場合のシナリオアナリシスを実施しております。結果といたしましては、ICERは基準値を下回るということを確認しております。
○費用対効果評価専門組織委員長
　よろしいでしょうか。その他の委員、いかがでしょうか。
　○○先生、お願いします。
○○○委員
　実臨床の点で考えたときに、このCyBorDというのは基本的には外来の治療で、DCyBorDになりますと入院ということになります。そうしますと、日本の保険システム、入院システム等々、医療システムを考えたときに、入院の有無がコストに跳ね返ってくることがあると思うのですけれども、主解析及びシナリオ解析ではその辺の入院の費用等々についてはどのようにデータに入れて解析されているのでしょうか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。モデルにおきましては、DCyBorDかCyBorDかによらず、１次治療、２次治療及び末期臓器不全における医療資源の使用は同じと仮定をしております。VGPR以上の奏功の場合には６か月後にDara SCの単剤投与が開始される、または治療が中止されます。したがいまして、１次治療からOff treatmentまたはFixed dose treatmentの健康状態に遷移する際の医療資源の減分につきましては、クオックという2018年に出版された論文を基に計算をしております。
　分析の結果、DCyBorD群では増分費用が発生し、追加的要請は認められたという結果になっております。全体といたしましては、DCyBorD群のほうがCyBorD群よりも生存期間が長いということからコスト増となっておりますものの、DCyBorD群では一方で末期の臓器不全及び終末期におきましてはCyBorD群よりも医療費が小さいという結果になっております。
○○○委員
　ありがとうございました。よく分かりました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。では、お願いいたします。
○○○委員
　１点、先ほどのことと関連するのですが、海外で実施された費用効果分析で使用されたモデルと今回の国内で使用した決定樹とマルコフモデルを複合させたモデルは、同じモデルで評価されているという理解でよろしいでしょうか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。複合的なモデルを用いたという点では、UK、カナダとオーストラリアでは同じものを使用しております。一方で、何か月時点で評価をしているかというものは、日本の臨床実態を反映させる形で３か月時点でのCR率を評価するという違いがございます。
○○○委員
　分かりました。具体的に実際に用いたパラメータについては、先ほどの説明にあったように日本の実態を反映するように設定しているけれども、モデル自体に関しては国内外で同じであるという理解でよろしいですね。
○意見陳述者
　はい。
○○○委員
　ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　11ページ、代入したパラメータのところですけれども、下から４番目の末期臓器不全の健康状態にいる患者は腎不全となり、血液透析を受けると仮定したというのは、恐らく腎不全になる人は多いと思うのですけれども、末期臓器不全は普通に考えればほかの臓器の不全も入るように思うのですが、この末期臓器不全というステータスに入ったら全員血液透析を受けると仮定したという理解でいいでしょうか。
○意見陳述者
　今回のモデル分析におきましては、MDVデータで確認いたしましたところ、全身性ALアミロイドーシス患者のうち心臓、腎臓ともに臓器移植を受けた患者はおりませんでした。また、ANDROMEDA試験におきましても同様に、2020年２月時点でのデータカットで臓器移植を受けた患者はおりませんでした。一方で、血液透析に関しましては、ANDROMEDA試験におきまして末期臓器不全に至った患者は全て血液透析を受けておりました。また、日本の臨床実態も同様だと考えて設定をしております。
○○○委員
　ありがとうございます。それで、同じページの下から３つ目ですけれども、終末期医療の費用は日医のワーキングペーパーから引用したというのですけれども、これは終末期の人には、例えば最後の６か月にこれぐらい医療費がかかっている平均みたいなものを使ったということなのでしょうか。
○意見陳述者
　そのように理解しております。
○○○委員
　大体どれぐらいなのですか。
○意見陳述者
　具体的なコストについてのお尋ねということでよろしかったでしょうか。
○○○委員
　はい。
○意見陳述者
　終末期医療のための費用ですけれども、１患者当たり66万2205円という数字になっております。
○○○委員
　ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　今の件で私のほうから１点御質問なのですけれども、10ページ目の10の項目で、臓器移植またはVADの設置を受けた方はいらっしゃらなかったと伺いました。これは前提条件というよりは商用データベースで確認した日本の疫学というような趣旨で御説明されていたのですけれども、御利用になった商用データベースは多分DPC中心のもので、悉皆性というか網羅性でいくと日本の48％ぐらいしかカバーしていないと思うのです。それでVAD移行とか心移植、腎移植、特に生体移植がないというのは少し飛躍した条件設定になるのではないかと思うのですけれども、そこはいかがでしょうか。
○意見陳述者
　御質問ありがとうございます。私からまず回答させていただきます。御指摘のとおり、使用したデータベースはMDV、メディカルデータビジョンのデータベースになります。DPC病院を中心とした病院ベースのデータベースですので、悉皆性については少しリミテーションがあると考えております。
　ただし、今回、会社としてこの仮定が正しい、妥当であると考えた理由はもう一つございまして、アミロイドーシスの病態として、アミロイドたんぱくが体の中に蓄積されてしまっていて、末期の場合にはどうしても状態がどんどん悪くなっていきますので、臓器移植に耐えられるような患者さんがほとんどいないのではないかという仮定もございます。そのような理解の下で今回は臓器移植、または心臓補助装置についてはなしと仮定させていただきました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。了解しました。
　その他の委員、いかがでしょうか。よろしいですか。
　それでは、これで質疑応答を終了させていただきます。企業の方は御退席をお願いいたします。お疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○事務局
　事務局でございます。
　企業の方の退室が確認できましたので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。　
○○○委員
　○○でございます。ありがとうございます。企業分析はおおむね妥当だと思うのですけれども、日本の医療事情に本当に合った解析をしているかどうか少し疑問に思いました。確かに治療が効けば患者さんの病悩期間は長くなるので医療費が増すという論理も分からないではないのですが、先ほどもちょっと質問しましたけれども、この治療法は最初に少し入院費などコストがかかるだろうということの入院費、それから、その後いろいろと様々な副作用についての医療コストもかかるだろうということを考えますと、本当にこれだけの差があるかどうかというのはちょっと疑問だと思います。アミロイドーシスの自然経過とか病態を考えたときに、確かにこの薬が非常にいい薬で効果をもたらすことは確かですけれども、そこまでの差があるかというのはちょっと疑問なので、そこは公的分析の先生方にまたしっかりと分析いただいたほうがよろしいのではないかと思います。
　以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
　特に○○先生に付け加えることはありません。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。日本の臨床実態を考慮した特にコストのところの確認が必要であるという御指摘なのかなと思いました。
　その他の先生方、いかがでしょうか。全体を通してコメントがあればお願いいたします。特に今回は前提条件がかなりありますが、それでもそれなりによくまとまって分かりやすい分析であるのかなと思って伺ってはいたのですけれども、設定や前提条件について御専門の立場から御意見があればぜひお願いいたします。公的分析にフィードバックできればと思っております。
○○○委員
　その点に関して専門家の先生にお伺いしたいのですけれども、先ほど血液学的奏功とOSが強く相関するというのは日本の血液学会などでもコンセンサスだと言われたのですけれども、そのように見てもいいわけですか。
○費用対効果評価専門組織委員長
　私も質問させていただきたいと考えていたので、ご回答を○○先生と○○先生からお願いできればと思います。
○○○委員
　では、まず○○からお答えします。そのとおりだと思います。恐らく多発性骨髄腫と同じような考え方なのだろうと思います。よりアミロイドーシスのほうが予後は悪い状況ではありますけれども、それは治療がなかなか効かないということがあったものですから。ただ、今回こういう治療法が出てきたことで、血液学的にもきちんとレスポンスを評価でき、それが確かにOSに反映するということはあり得ると思いますので、それはこの血液学的効果がきちんとOSに反映するであろうというふうに考えています。
　以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
　○○先生も、もしよろしければいただければと思います。
○○○委員
　付け加えることはないのですけれども、やはり寛解というのがこの病気であったんだみたいなぐらいによく効いてくれているのですね。臓器障害が進行する病気ですから、そこがいい方向にいくとなると、やはりかなり生存期間は延びていくだろうと思います。想像もつかないぐらい延びる可能性があると思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
　○○委員、いかがでしょうか。
○○○委員
　納得しました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　今回のモデルの根幹に係る血液学的奏功がOSと相関するということに関しては、かなり確からしいというか妥当であるというコメントであったかと思います。その他の先生方、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。
　それでは、議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○事務局
　事務局でございます。
　○○委員の御退席が確認できました。　
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、先生方の御意見をまとめますと、決定された分析の枠組みに基づき企業分析がなされているということでよろしいでしょうか。
　ありがとうございます。
　それでは、公的分析において方針を検討いただき、レビューもしくは再分析のいずれかの方針を科学院より表明していただくことといたします。
　それでは、事務局は○○委員に入室をお願いしてください。
（○○委員入室）