2022年５月27日　中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織　第２回議事録

○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、レベスティブ皮下注用に関わる企業分析について御議論いただきます。
　対象費目について、企業分析が提示されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について、先生方に御議論いただきたいと思います。
　まずは、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局
　（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、議論に先立ちまして、まず、本製品に関わる企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
○事務局
　事務局でございます。
　少々お待ちください。
（意見陳述者入室）
○事務局
　事務局でございます。
　費用対効果評価専門組織委員長、企業の準備ができましたので、どうぞよろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　私は、費用対効果評価専門組織委員長の○○です。
　早速ですが、10分以内で、レベスティブ皮下注用に関わる企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
　それでは、始めてください。
○意見陳述者
　よろしくお願いいたします。
　レベスティブの費用対効果評価の企業分析結果の概要を御報告します。
　スライドの左下にページ数を記載しております。
　まず、冒頭の１ページ目から３ページ目で、主な背景情報及び結果のサマリーを記載しております。
　１ページ目は、対象品目、レベスティブの主な情報です。
　２ページ目は、専門組織で決定した分析の枠組みを提示しております。
　３ページ目が、本日の内容のサマリーで、２ページ目の専門組織で決定した分析枠組みに沿って実施した検討結果です。追加的有用性はシステマティックレビューを経て特定した臨床エビデンスに基づいて検討し、成人・小児ともに追加的有用性ありと考えました。これを踏まえて費用対効果分析を実施し、ICERの所属する確率が最も高い区間は、成人は1000万円超、小児は750万円超1125万円以下と考えております。
　それでは、各論に移ります。疾患の概要です。
　５ページ目です。短腸症候群、SBSは、腸管の大量切除により、著明な消化吸収障害に陥る病態です。スライド左側に、SBSの詳細な定義を記載しております。スライド右側には、臨床所見を記載しております。消化吸収障害により、栄養障害や下痢、倦怠感などが見られます。
　６ページ目です。小腸を大量切除しますと、スライド左側に記載のとおり、残存消化管が栄養素や水分の吸収能力を高めようとして、構造的・機能的適応が生じます。スライド右側に移りまして、この腸管順応の促進により、静脈栄養から離脱することが治療ゴールになりますが、国内ではSBS患者に対して腸管順応の促進効果を示す薬物治療は存在せず、効果的な治療法も未確立であるため、標準治療としては、栄養管理が主体となっている状況です。
　７ページ目と８ページに成人と小児の臨床試験の一覧をそれぞれ示しております。成人について、国内の試験はシングルアームでしたが、海外の試験はRCTであったことなどを踏まえて、赤枠で囲っているSTEPS試験を成人の主要エビデンスと考えております。
　８ページの表にも、同様に、RCTであることなどを踏まえて、赤枠のC14-006試験を主要エビデンスとして考えております。
　分析結果に移ります。
　10ページ目です。追加的有用性の検討にあたり、システマティックレビューを行いまして、その条件を示しております。上から、対象集団、介入、比較対照、これらは分析枠組みと同様です。アウトカムは、経静脈サポート、PSにより定義される記載のようなアウトカムとしております。研究デザインは、介入研究に加えて、観察研究も含めて広く検索いたしました。
　11ページ目は、システマティックレビューの抽出結果です。表に示している５つの研究が抽出されました。上から順に、STEPS試験と004試験が成人の研究、その次のC14-006試験と003試験が小児の研究です。成人の追加的有用性は主としてSTEPS試験の結果により示す方針としました。承認申請時において、成人SBS患者における有効性について、STEPS試験の結果を中心とした検討が実施されたことから、追加適有用性の検討における臨床エビデンスとして、STEPS試験がより妥当であると考えました。次に、小児の追加的有用性は主として006試験の結果により示す方針としました。これについても、承認申請時において、006試験の結果を中心とした検討が実施されたことから、臨床エビデンスとして006試験がより妥当であると考えました。また、表の上から５つ目のGondlesiによって観察研究も抽出されましたが、対象集団が自己消化管再建術を実施した患者であり、アウトカムもPS離脱の達成割合のみの報告であるため、追加的有用性の検討から除外しました。
　12ページに、追加的有用性の検討結果を示しております。成人はSTEPS試験の結果に基づき検討し、主要評価項目について、テデュグルチド群の治療効果はプラセボ群よりも高いことが、統計的有意差をもって示されました。さらに、シナリオ分析で、004試験の結果を考慮した評価も実施し、同様の結果を得ております。小児は、006試験の結果に基づき検討し、主要評価項目について、テデュグルチド群の治療効果は標準治療群よりも高いことが、統計的な有意差をもって示されました。さらに、シナリオ分析で003試験の結果を考慮した評価も実施し、同様の結果を得ております。以上から、テデュグルチドは成人・小児ともに標準治療に対して追加的有用性があると判断しました。
　13ページから、費用対効果の検討です。成人・小児それぞれについて、マルコフモデルによる費用効果分析を行いました。こちらのスライドには、成人の分析手法を示しております。左側の階段状の図がモデルですが、１週間当たりのPS施行日数、こちらがSBS患者さんの病態を反映すると考えまして、PS0からPS7、これに加えて死亡の合計９ステートを設定しました。また、その右隣の図のとおり、合併症として、腸管不全関連肝疾患、IFALDの発生も考慮しています。そのほかの設定は、右側の表に記載しております。PSステートの推移確率は、24週まではSTEPS試験、５年まではSTEPS-2試験のデータに基づいています。５年以降は、利用できるデータがないため、PSの移行はなしと設定しました。標準治療も同様の考え方で、24週以降は、利用できるデータがないため、PSの移行なしと設定しました。治療中断について、添付文書に12か月間の投与でも改善が認められない場合には継続の必要性を検討することと記載がありますので、該当する場合には投与を中止する設定としました。また、同じく、添付文書に、本剤投与中に経静脈栄養が不要になった患者については、個々の患者の状況を踏まえて本剤の投与継続の必要性を検討することとありますので、テデュグルチドを５年間投与して、その結果PSを離脱した場合、投与をやめる設定としました。
　14ページ目、成人の費用効果分析の結果です。基本分析のICERは、赤枠で囲っております。約9166万円／QALYでした。シナリオ分析として、臨床エビデンスを004試験とした分析及びSTEPS試験と004試験の併合データとした分析を行いましたが、同様の傾向が見られました。
　15ページ目です。以上の結果から、成人のICERの所属する確率が最も高いと考える区間は1000万円超と判断しました。
　16ページ目は、小児の費用効果分析の分析法です。小児も成人と基本的な考え方は同様ですが、スライド左側のマルコフモデルで、小児では、臨床エビデンスの症例数が少ないため、ハイ、ミドル、ローのPSの４ステート及び死亡といたしました。そのほかの設定は、スライド右側の表に記載しております。PSステートの推移確率は、主要な臨床エビデンスとして位置づけた006試験を用いています。治療中断について、成人と同様に、添付文書に基づいた設定を置いております。
　17ページ目、小児の費用効果分析の結果です。基本分析のICERは、約1039万円／QALYでした。シナリオ分析として、臨床エビデンスを003試験とした分析及び006試験と003試験の併合データとした分析の結果は記載のとおりになっております。
　18ページ目です。本剤は、小児については、配慮が必要な場合に該当すると考えております。通知に記載されているイの基準になりますが、小児SBS患者を対象とした臨床試験等のエビデンスに基づき、小児に係る用法・用量等が承認されていることと、小児に係る適用症を分析対象集団として分析を行ったことが理由と考えております。今回の基本分析の結果、切り口の標準治療に対するICERは約1039万円であり、また、臨床エビデンスを006試験と003試験の併合データとしたシナリオ分析においても同様の傾向が見られたことから、小児のICERが所属する確率が最も高い区間は750万円から1125万円の間と判断いたしました。
　説明は以上となります。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　委員の方から、御質問はございますでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　○○でございます。
　今御説明いただいた資料、13枚目のところで、マルコフモデルの御説明がございましたが、ここでは、STEPS-2という試験結果を30か月まで使って、その後、５年後までそのSTEPS-2
の中の一部のデータかもしれませんが、それを使っていて、５年以降はPSステートの移行なしとしておりますが、５年までSTEPS-2の推移確率を使う、５年以降は使わないと、５年と決めた理由を教えていただきたいということが１つ。もし５年間の推移確率を継続しないとした場合、経過がよくなるのか悪くなるのか、まずはそのステージについて教えていただきたいと思います。
○意見陳述者
　御質問をありがとうございます。
　STEPS-2試験自体は、30か月、２年半ぐらいまで試験を実施しております。そこまではこのSTEPS-2試験のデータを使って、それ以降は、27か月から30か月のデータを５年まで使っているという状況です。この理由なのですけれども、STEPS-2試験の後、さらに１年延長したSTEPS-3試験をやっております。42か月までということになるのですけれども、この42か月目のタイミングで、PSの平均日数が１週間当たり3.5日となっておりました。モデルで60か月まで同じように、週当たりのPSの平均日数がどうなるかということをモデル上で計算したところ、3.4日でした。STEPS-3試験の最後のタイミングで3.5日であって、モデルでは週3.4日とこれよりやや少ない状態であったので、モデルはやや保守的な仮定になっていると考えております。ですので、結果としては、御質問いただいたような５年をもし継続しなかった場合であっても、同様の結果が出るのではないかと考えております。
　すみません。分かりにくかったかもしれないですが、いかがでしょうか。
○○○委員
　そのSTEPS-3のデータを仮にそのままそのデータに合うように推計したとすると、今お示しの結果よりよくなるのか。悪くなるのか。
○意見陳述者
　すみません。STEPS-3の試験を外挿したときにどうなるかというところが、手持ちのデータでは分からないというところになります。
○○○委員
　小児も同様の質問なのですが、小児の場合はさらにデータの期間が短いわけですけれども、６か月までのデータを２年まで延ばしているのですが、仮に延ばさないでPSステートの移行なしとしますと、結果はよくなるのですか。悪くなるのですか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
　成人もそうなのですけれども、小児も、基本的には臨床エビデンスがあるところまで、あるいは、その臨床エビデンスのその外挿が妥当かどうかという観点で判断しております。小児で２年までデータを延長して使っているというところに関しては、小児の６か月、006試験の後に、延長した試験を行っております。その延長した試験の結果は私たちが分析を行った時点では結果が得られていなかったので、その結果を入れることはできなかったという状況になります。
○○○委員
　データがないのだったら２年まで延長するのはどうかと思うのですが、何で２年なのかということと、もし２年までこの推移確率を使わなかったら結果はよくなるのですか。悪くなるのですか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
　２年と申したのは、試験の延長期間が２年だったので、２年ということになります。
　もう１つの御質問、もし延長しなかったらどうなるかということに関しては、すみませんが、今、私どもに手持ちのデータがないので、分からないという状況になります。
○○○委員
　この４か月から６か月の時点の推移確率は、病態が改善するほうなのですか。それとも、この４か月から６か月の間のデータは、病態が悪化するのですか。
○意見陳述者
　小児の006試験の４か月目から６か月目のデータが悪化するかどうかということですか。
○○○委員
　この間に、悪化しているのか。それとも、病態は改善しているのか。
○意見陳述者
　実薬群と標準治療群がございまして、分析報告書の中にデータの記載はございまして。
○○○委員
　少なくとも標準治療群よりは改善しているということでいいですか。
○意見陳述者
　この時期なのですけれども、実薬投与群では緩やかに改善が見られる時期となっております。
○○○委員
　その後、２年間にわたり緩やかに改善するかどうかのデータがないけれども、緩やかに改善するものと置いているということだから、先ほどから保守的な分析とおっしゃったのですが、逆で、この薬に有利な分析になっているという理解でいいですか。
○意見陳述者
　御指摘のところで、成人に関しては保守的な設定となっていることを確認しているのですけれども、小児については、延長期間の分の臨床試験の結果が分析時点ではなかったので、有利か不利かということはその時点のデータでは分からないところになります。
○○○委員
　つまり、２年まで推移確率を継続するということは、継続しないことに比べると、有利な分析になっていると理解していいですか。つまり、24週から２年の間はデータがないわけですよね。この薬が効くか効かないか分からないわけですよね。でも、続けて効いていると今は設定しているという理解でいいですか。
○意見陳述者
　そうですね。レベスティブを投与継続している間に関しては、006試験の４か月から６か月のデータの平均値をそのまま使っている状況です。
○○○委員
　だから、４か月から６か月の間は、比較対照に比べて効き目がある、より改善するという想定を２年間延長して使っているということでいいですね。
○意見陳述者
　４か月から６か月の間は、テデュグルチド群では緩やかに改善が見られておりまして、標準治療群では恐らくそうではないと思われます。最終的に６か月時点のデータで標準治療群と有意差がついておりますので、差がついている途中と考えられます。
○○○委員
　分かりました。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員の先生、いかがでしょうか。
　○○委員、お願いいたします。
○○○委員
　○○です。
　確認させていただきたいのですが、静脈栄養から離脱できて、テデュグルチドが治療中断になる場合があるかと思うのですけれども、治療中断になった場合に、このテデュグルチドの治療効果は継続するということなのでしょうか。それとも、お薬をやめると元に戻ってしまうということなのでしょうか。その点はいかがなものでしょうか。
○意見陳述者
　成人でいうと、５年時点でPSを離脱した場合はテデュグルチドをやめるのですけれども、それ以降のPSの推移はないという設定を置いております。なので、PSをしない状態、離脱した状態が続くことになります。
○○○委員
　効果が続くということを想定しているというか、モデル上はそういう想定になっているということでしょうか。
○意見陳述者
　効果が続くと必ずしも言うことができるのか分からないのですけれども、PSを離脱した状態が続くと設定しております。
○○○委員
　PSを離脱しました。そうすると、腸管からの栄養だけでやりますということかと思いますが、その状態がお薬をやめても続くという想定、そういう想定をモデル上はしているということでしょうか。
○意見陳述者
　おっしゃるとおりです。
○○○委員
　臨床試験ではそういう効果が得られているということなのでしょうか。
○意見陳述者
　ここに関しては、臨床試験でそういう効果が得られているということではなくて、添付文書に漫然と投与してはいけないという意図の記載がございますので、それに沿って今回の設定を置いております。
○○○委員
　もう一点なのですが、分析の結果を見ますと、小児のコストと成人のコストがかなり近いような印象がありまして、数日前に送られてきた新しい資料ですと、小児の場合のテデュグルチドの薬剤費が１億6000万ぐらいの数字が出ていて、成人では１億8000万ぐらいの数字が出ていたかと思います。小児と成人の薬剤費がかなり近いような印象があるのですけれども、テデュグルチドの薬剤費は、１回といいますか、１日７万9000円でよろしかったでしょうか。
○意見陳述者
　そうです。
○○○委員
　そうしますと、１年間でこのテデュグルチドの費用は大体2800万円ぐらいになるということでよろしいでしょうか。
○意見陳述者
　１日当たりの薬価が７万9000円ですので、おっしゃるような金額になるかと思います。
○○○委員
　そうしますと、小児と成人で、モデル上は小児は６歳から開始で成人は50歳から開始だったと思うのですけれども、その点もよろしいでしょうか。
○意見陳述者
　そのとおりです。
○○○委員
　そうしますと、小児と成人で年齢が44歳分違うのですけれども、44歳分の薬剤費が違うと、そのまま丸々使えば、その点で10億ぐらいの差が出てくる計算になるのですけれども、分析上はかなり小児と成人の費用が接近しているのです。これはどのように理解すればいいのかなと思ったのですけれども。
○意見陳述者
　私たちも、これ以上の内訳を今の時点で把握していないので、正確な答えは分からないのですけれども、影響していることは、恐らくたくさんファクターがあると思うのですけれども、おっしゃるとおり、薬剤費が影響していることと死亡率なども影響しているのだろうと思います。薬剤費については、小児の場合は２年間のときにPSを離脱するとそこでテデュグルチドを中止するという仮定を置いていますので、そこが一定の寄与をしていると考えます。
　もしコメントの追加があればお願いしたいと思いますが、いかがでしょうか。
○意見陳述者
　御質問をありがとうございます。
　結果としまして、増分費用に関しては、御指摘のとおり、大きな差はないのですけれども、増分を取る前の各標準治療で費用に関しては少し違いが出ております点と、今回、御承知のとおり、分析上は薬剤費以外のコストを考慮した上で考えておりますので、その辺りが勘案されて、最終的に今のところに落ち着いたのかなと考えております。
○○○委員
　回答としては、承知いたしました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。
　よろしいでしょうか。
　それでは、これで意見聴取を終了させていただきたいと思います。
　企業の方は、御退席をお願いいたします。どうもお疲れさまでした。
（意見陳述者退室）
○事務局
　事務局でございます。
　企業の方の退室が確認できましたので、よろしくお願いいたします。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。
　最初に、○○委員、○○委員、○○委員から、もしコメントがあればお願いしたいと思いますが、いかがでしょうか。
　お願いいたします。
○○○委員
　○○でございます。
　私の意見は、特にございません。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
　○○です。
　おおむね妥当な解析が行われていると思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
　○○先生はコメントで長期成績についての言及もございましたが、その辺りはいかがでしょうか。
○○○委員
　薬の特性上、24週で有効性を評価することの限界がこの薬にはあるのではないかと思うのですが、一方で、むやみやたらに長期投与しないということは添付文書で書かれていますし、そういったことを含めると24週で評価したことは妥当であると考えております。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　○○先生、いかがでしょうか。
○○○委員
　私も、特に問題ないと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　その他、先生方、委員の方々から御意見やコメントいただければと思いますが、いかがでしょうか。
　よろしいですか。
　それでは、議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いいたします。
（○○委員退室）
○事務局
　事務局でございます。
　○○委員の退席が確認できました。
　以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、先生方の御意見をまとめますと、決定された分析の枠組みに基づき企業分析がなされているということでよろしいでしょうか。
　ありがとうございます。
　それでは、公的分析において方針を御検討いただき、レビューもしくは再分析のいずれかの方針を科学院より表明していただくことにいたします。
　それでは、事務局は○○委員に入室をお願いしてください。
（○○委員入室）