2022年２月25日　中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織　第10回議事録

○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、「エムガルティ皮下注に係る企業分析」について御議論いただきたいと思います。
　対象品目について企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
　まずは、事務局から説明をお願いいたします。
○事務局
　（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に係る企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者・入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
　私は、費用対効果評価専門組織委員長の○○です。
　早速ですが、10分以内で、エムガルティ皮下注に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答をさせていただきます。
　では、お願いします。
○意見陳述者
　それでは、エムガルティの費用対効果評価の企業分析につきまして、○○の○○から御説明させていただきます。
　２枚目のスライドを御覧ください。本日は、このような内容にてお話を進めさせていただきます。
　３枚目のスライドを御覧ください。分析の枠組みでございますが、専門組織により合意された集団及び比較対照技術により行っております。
　内容を改めて御案内いたしますと、反復性片頭痛と慢性片頭痛の別、また何剤目の治療を行うかにより、それぞれ２掛ける２で４つの群を設定し、分析対象といたしました。２剤目または３剤目の治療を行う患者集団である（ａ）と（ｂ）につきましては、既存の片頭痛治療の治療薬のうち、最も安価なものを、３剤目の治療を中止した患者集団である（ｃ）と（ｄ）につきましては、Best Supportive Care、すなわち積極的な予防治療を行わないこととの比較を行っております。
　また、感度分析として、既存の片頭痛予防薬が禁忌または副作用のため使用できない患者については、異なる比較対照技術との比較を行っております。
　４枚目のスライドを御覧ください。
　上から２番目の行、比較対照の箇所を御覧ください。ナショナルデータベースの共同解析によりまして、プロプラノロールとバルプロ酸のうち、最も安価なものがプロプラノロールであると科学院と合意しておりますので、群（ａ）と（ｂ）の比較対照薬はそのようにしております。
　その他の分析条件は、HTAガイドラインに準拠した標準的なものであると考えております。
　５枚目のスライドを御覧ください。分析のモデルについて御説明いたします。
　患者の健康状態を４つの状態に分けております。
　まずは、①、図の左下でございますが、治療を始めますと全ての患者がこの状態に入ります。その後、治療を３か月続けた後、有効性基準を満たしたか否かを判定いたします。
　有効性基準を満たしていた場合、中央上の②治療継続の健康状態に入りますが、有効性基準を満たしていない場合、真ん中の③治療中止の健康状態に入ります。治療を継続している健康状態である①及び②からは、有害事象等により③の治療中止に移行する可能性があり、またいずれの健康状態からも④の死亡の状態に進む可能性があります。
　６枚目のスライドを御覧ください。追加的有用性につきましては、12週時における月当たりの平均片頭痛日数のベースラインからの変化量を用いて、ガルカネズマブとプロプラノロール、あるいはBest Supportive Careとの比較を行いました。結果、全ての群において、比較対照技術に対し、有意にガルカネズマブが改善するということを示すことができましたので、全ての群において追加的有用性が確認されたと考えております。
　７枚目のスライドを御覧ください。
　有効性のパラメータにつきましてでございますが、まず、表の右上を御覧ください。群（ｃ）及び（ｄ）の月当たりの平均片頭痛日数のベースラインからの変化量につきましては、先ほどモデルの御説明にて御案内いたしました有効性基準を達成した患者さんと未達の患者さんでは、異なる値を用いるのが自然と考えましたので、ガルカネズマブ、比較対照技術ともに、有効性基準達成の有無別の数字を用いています。
　一方で、群（ａ）及び（ｂ）はプロプラノロールとの比較でございますが、プロプラノロールにて有効性基準達成有無ごとによる平均片頭痛日数の変化量を評価したエビデンスというものがございませんでした。よって、有効性基準達成の有無に関わらず、同一の平均片頭痛日数の変化量の数値を使用しております。
　これは、ガルカネズマブについても同様とし、公平性を担保しております。
　また、表の下部に有効性基準の達成割合をお示ししております。
　８枚目のスライドを御覧ください。
　費用につきましては、対照薬の薬剤費をJMDCのレセプトデータから平均処方量を算出し、また薬価を勘案することで求めております。
　ガルカネズマブの薬剤費は、用法用量に従う処方量を基にしております。
　また、救急医療などのその他医療資源の費用について、菊井先生の論文を基に算出しております。
　こちらにつきましては、９枚目のスライドにて、もう少し詳しく御説明いたします。
　上部の吹き出しでございますが、ガルカネズマブは１本に120mgが入っておりまして、１本が４万5165円であるということを示します。
　中部の吹き出しにて、ガルカネズマブの用法用量に従い、初回投与のみ２本消費。その後30日ごとに１本消費し、１本当たり４万5165円が費用として計上されるということでございます。
　下部の吹き出しでございますが、片頭痛が１日あった場合、Average use per migraine dayにあります0.00043の確率で救急診療を必要とし、救急診療には１回当たり３万4165円を要するという計算でございます。
　他の医療資源についても同様でございます。
　10枚目のスライドを御覧ください。分析結果でございますが、対象集団（ａ）につきましては、ICERは500万円超、かつ750万円以下と評価しております。
　その他の対象集団については、全てICERは500万円以下であったと評価しております。
　11枚目のスライドを御覧ください。価格調整率の重みを算出するため、治療ラインごとの患者割合と反復性、慢性の別の患者割合の２つの観点から分析を行っております。
　まずは、左上の図を御覧いただきますと、ナショナルデータベースの共同解析により、治療ラインごとの割合がこのように算出されておりまして、青色で色をつけております箱の合計が、２剤目の治療または３剤目の治療を行う患者の割合である。赤色で枠をつくっております箱の合計が、３剤目の治療を中止した患者の割合であると考えております。
　一方で、右の表を御覧ください。こちらは、市場調査を基にしました反復性片頭痛と慢性片頭痛の割合を示しております。
　これらの２つの結果を基に、下の表のとおり、治療が何剤目であるかという割合と、反復性・慢性の割合を単純に掛け合わせることで、４つの群の患者割合を算出いたしました。
　以上で企業の陳述を終わらせていただきます。ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、委員の方から御質問はございますでしょうか。
　○○委員、お願いします。
○○○委員
　発表いただきました中で、２点伺いたいと思います。
　１つは、分析期間ですけれども、たしか25年と設定していたかと思いますが、その根拠です。この薬というのは、25年間、臨床試験で得られた効果がずっと持続というか、同じような有効性を示すと解釈していいのか、それとも、もうちょっと短期的なデータしかないので、そこは問題ないかというのが質問の趣旨です。
　２つ目は、費用の推計のところで、JMDCのレセプトデータと先行研究を用いられているのですが、これは診療報酬を分析時点のものにどうやってそろえたのか、その２点を教えてください。
○意見陳述者
　○○先生、ありがとうございます。
　１つ目につきまして、分析期間25年の設定ということでございますけれども、こちらはHTAのガイドラインに従いまして、十分に長い期間ということで設定させていただいております。これについては、〇〇の〇〇のほうから、好発年齢についての御説明をさせていただくとよいのかなと思いますが、好発年齢についてコメントいただくことはできますか。
○意見陳述者
　○○の○○です。
　片頭痛の好発年齢は、もともと女性の方に多いのですけれども、女性の活動年齢に大体合致したところですね。20代～40代、50代あたりが好発年齢になっております。
　片頭痛に関しまして、急に治癒するということが少なくて、多くの方は10代、20代から片頭痛を抱えたまま、そのまま40代、50代になるといった病気の経過になります。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
　つきましては、ガルカネズマブの効果が25年続くということをもって分析期間を設定しておるわけではなく、評価に十分な期間として検討させていただいております。
　一方で、感度分析といたしましては、もっと短い期間の数年の分析ですとか、逆に40年の分析も設定しておりますので、そちらをもって分析期間の適切性については御確認いただくのがよろしいかと考えております。
　１つ目の質問について、○○先生、こちらで御回答、十分でしたでしょうか。
○○○委員
　なぜ25かということは、すみません、なぜなのでしょう。何故20じゃないのか、何故30じゃないのか。
○意見陳述者
　こちらにつきましては、正直なところ、欧州等で使われておりました数字をそのまま活用しているということでございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　では、２点目のほうの御回答、いかがでしょうか。
○意見陳述者
　２点目の御質問の内容といたしましては、菊井先生の論文の数字を、現在の薬価の調整など、診療報酬のレベルに合わせているのかという御質問であったかと思いますが、現在の診療報酬とか薬価に菊井先生の論文を調整することはいたしておりません。
○費用対効果評価専門組織委員長
　○○委員、いかがでしょうか。
○○○委員
　すみません。それでは、JMDCのほうはどうしていますか。
○意見陳述者
　JMDCのほうは、最新の薬価を基に、あと用法用量につきましては、対象薬につきましては、実際の平均処方量を基にして計算しております。
　ガルカネズマブにつきましては、上市後、間もないということもありますし、添付文書のとおり、１か月に１回、120mgで、ローディングドーズが最初240mgという設定で計算しております。
○○○委員
　分かりました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。
　お願いします。
○○○委員
　○○の○○です。
　２点質問があるのですけれども、１点目は、スライドの10番のところでプロプラノロールが比較対照になっているかと思いますが、それの費用の算出根拠を教えていただきたいのです。印象としては、少し高いのではないかという印象を受けるのですが、こちらの算出根拠を教えていただけますでしょうか。410万3894円という費用を算出されていますけれども、それがどういった形で算出されたのか。
○意見陳述者
　こちらにつきましては、スライドの８枚目を御覧いただきたいのですが、プロプラノロールの薬価につきましては、11.6円という形で極めて安いということになります。
　一方で、プロプラノロールを使っても、なお片頭痛発作が発生した場合は、下にお示ししますような、例えば救急診療を必要とするとか、時には入院を必要とするとか、病院に通院しないといけない。そういったところの費用がまずかかります。
　あと、これはガルカネズマブにおきましても、当然、片頭痛が発生しましたら、同じ条件にてコストがかかるということですので、そちらは両方かかってくるのですけれども、プロプラノロール、ガルカネズマブ、いずれにつきましても、処方していただくために病院に行く必要がございますので、病院に行っていただく際の診察料とか処方料といったものは、当然計算に入れさせていただいております。その結果が410万3894円ということでございます。観察期間が25年でございますので、この期間にかけて、今、申し上げたような内容の費用がかかってくるということと御理解いただければと思います。
○○○委員
　その場合、受診の回数は恐らくエムガルティのほうが月１回ですから、多いと思うのです。そうすると、救急の受診あるいは入院というのをどのくらい見積もっていらっしゃるのでしょうか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
　こちらにつきましても、８枚目のスライドの下の表にお示ししておりますとおりでございまして、こちらは１回の片頭痛の発生日数当たりの救急医療を必要とする確率とか、そういったものをお示ししているのですけれども、例えばAverage use per migraine dayのEmergency room useのところを見ていただきますと、0.00043であると。つまり、１日、片頭痛の発作があるのに対して、0.00043の確率で救急診療を必要としますという計算をしております。
　一方で、右のほうを見ていきますと、Physician visit、片頭痛の発作が出た１日当たりに0.07109と、救急診療よりは高い確率となっておりますけれども、お医者さんに追加でかかられるということもあるであろうという設定になっております。
○○○委員
　そうすると、このガルカネズマブとプロプラノロールの片頭痛発作の回数が、結局、もともとの薬価をほとんど埋めてしまうぐらい違うという想定ですか。要するに、救急受診や入院や外来受診の頻度というのが片頭痛日数によって規定されているということは、それぞれガルカネズマブの片頭痛日数とプロプラノロールの片頭痛日数をどういうふうに設定・計算されているのかな。それはどこから来ているのですか。それによって、このEmergency roomとHospitalizationの費用というものが決まりますね。
○意見陳述者
　御理解のとおりでございます。片頭痛日数の回数というものをどこから持ってきているかということですね。
○○○委員
　だから、上の薬価をほとんど埋めてしまうぐらい、プロプラノロールのほうが片頭痛が多いということを想像させるような計算だと思うのですけれども、その回数はどこから出てきているのでしょうか。
○意見陳述者
　その回数につきましては、７枚目のスライドにお示ししておりますとおりです。ですので、有効性のパラメータという形でお示ししておりますけれども、この片頭痛日数というものは費用にも一部影響を与えてきているということでございます。
○○○委員
　なるほど。そうすると、プロプラノロールのほうが、救急なりEmergencyでかかる費用がかなり高いので、結局、トータルの費用としては、この550万と410万と、余り変わらない数字になっているという計算なのですね。
○意見陳述者
　そうです。あとは、これは相対的な比較になると思うのですけれども、ガルカネズマブが550万円、プロプラノロールが410万円というところでございますけれども、こちらのベースとしては、基本的には処方を受けるための通院費というものも当然乗ってまいりますので、そういったところで両者がげたを履いているという形だと御理解いただければと思います。
○○○委員
　直感的には余り腑に落ちない部分もありますけれども、計算式は分かりました。
　ありがとうございます。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
○○○委員
　２点目は、スライド11のほうです。価格調整率の重みで、青で括った部分が（ａ）（ｂ）に当たるという話ですね。このフローチャートで上に行った、要するに２剤目あるいは３剤目で脱落したケースというのは、プロプラノロールを使っている群に含めるのでしょうか。
○意見陳述者
　こちらにつきましては、そのように分析の枠組みによって指示を受けたと当社は理解しております。
　一方で、当社は分析の枠組みの設定時に、こちらの上の２つの箱につきましては、Best Supportive Careと比較するべきではないかという御相談をさせていただいていたのですけれども、こちらは科学院及び専門組織の御指示であるかなと理解しております。
○○○委員
　分かりました。かかるコストがBest Supportive Careのコストになるように思ったので、少し違和感があったので質問させていただきました。
　以上です。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員、いかがでしょうか。
　どうぞ、お願いいたします。
○○○委員
　すみません、スライドの７ページ目の追加的有用性のところに関して、確かにガルカネズマブのほうが比較対照群に比べて、月当たりの平均片頭痛日数のベースラインからの差というのは、（ａ）（ｂ）（ｃ）（ｄ）、どの集団においても短くなっています。
　一方で、有効性基準達成率では、特に（ａ）と（ｂ）の集団で対象治療に比べると十数％低くなっているのですが、この日数と有効性基準達成の評価結果が本当に適当なのかどうなのかということについて説明していただけないでしょうか。
　というのも、この有効性基準達成/未達成がスライド５ページ目のマルコフモデルにおけるResponder、Non-responderに該当していると思われますが、特に（ａ）と（ｂ）の集団では本剤群でNon-responderの割合が高くなり、その後はOff Treatmentを経てDeathに遷移するモデルになっています。
　有効性の評価で追加的有用性を平均片頭痛日数で検討されたことは理解できますが、モデルでは有効性基準達成でのResponder/Non-responderを使っており、かつ比較対照に比べてResponderが低くなっている集団もあるということに関して、どのようにお考えになっているのかなというのをお聞きしたいのです。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
　まずは、７枚目のスライドの下部の有効性基準達成率のところが、比較対照に比べてガルカネズマブがむしろ少ないのではないかという御指摘であったかと思います。こちらは、御指摘、ごもっともなところでございまして、当社、比較対照のプロプラノロールの有効性に関するエビデンスを獲得するのに、プロプラノロールも新しい薬ではございませんので、かなり過去の研究に当たらざるを得ませんでした。こちらの数字を持ってきておりますのが2004年の研究でございます。そのあたりの時代的な差異の影響でありますとか、当該の研究のインクルージョン・クライテリア、対象とされている患者様が軽症例であったとか、そういった事情が、ガルカネズマブのほうの有効性基準達成率が低く見えるというところに反映されてきているのではないかなと当社は考えております。
　一方で、こちらにつきましては、あえてガルカネズマブに有利なものを持ってきているわけではございませんので、そのあたりを勘案いただければなというところではございます。これで御説明として成立しているかどうか、ちょっとあれですが、こちらの御回答で十分でしたでしょうか。
○○○委員
　なかなかデータがないという中での限界については十分理解できるのですけれども、過去のエビデンスに基づいて検討された点で、現在の基準と差異がないものか、また、ガルカネズマブによる治療でNon-responderとなった場合、その後の治療としては、本当にBest Supportive Careだけしかないのか、実態として本当にリーズナブルなモデルになっているのかどうなのかというところが、まだ検討の余地があるのかなというコメントです。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
　そちらが恐らく５枚目のモデルが妥当かどうかというところに密接に関わってくるかと思いますので、そちらもちょっと御説明させていただきます。３か月時点で、有効性を基に使い続けるかどうかを決定しましょうというのは、ガルカネズマブの最適使用推進ガイドラインに準拠している形になります。３か月時点での有効性を見て、続けるかどうか決めましょうと。頭痛の診療ガイドラインにおきましても、３か月と特定はされていないものの、有効性を見て続けるかどうか決めましょうというところを述べておられるということでございます。
　その後、Off Treatmentに行ってしまうというのは、おっしゃるとおり、本来の診療の状態を反映しているかという観点におきましては弱いのですけれども、もしここで③に相当するところにおきまして、次のラインに治療を進めるというモデルを組んでしまいますと、11枚目の左上の図のように、分岐がかなり複雑になってまいります。そういたしますと、モデルとしてセットするのがなかなか難しいところもございまして、費用対効果を評価するためにということで、先ほどのような単純なモデルをつくっているということと御理解いただければと思います。
○費用対効果評価専門組織委員長
　○○先生、よろしいですか。
○○○委員
　理解できるところは理解できます。プロプラノロールでNon-responderとなった集団における月当たりの片頭痛の日数がどれぐらい減ったのかという情報があれば、もう少しシンプルなモデルでの検討も可能になるのではとのコメントです。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　お疲れさまです。
　その他、委員の先生方、いかがでしょうか。
　どうぞ、お願いします。
○○○委員
　○○の○○です。
　１つだけお聞きしていいですか。最後の追加資料13番などでバルプロ酸とも比較しておりますけれども、これは根本的に先ほどの７番目のスライドのような日数も全部バルプロ酸に変えて、最後の13番が出てくるということで理解してよろしいでしょうか。
○意見陳述者
　御理解のとおりでございます。
○○○委員
　分かりました。ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他、いかがでしょうか。
　それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室ください。お疲れさまでした。
○意見陳述者
　失礼いたします。
（意見陳述者・退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、当該引品目について御議論をお願いいたします
○○○委員
　○○です。
　特に意見がないというか、ちょっと分からないところもあるのですけれども、追加することはございません。
　ありがとうございます。
○○○委員
　○○ですけれども、正直なところ、費用の計算に関しては、きちんと計算式を出してほしかったなという印象がありました。あの費用の設定によって、いかようにも結果が変わり得ると思いますので、そこは少し物足りないなと思ったのですけれども、以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　モデルについて、○○先生から先ほど御質問ありましたが、科学院のほうから何か追加で説明ございますか。よろしいですか。
○国立保健医療科学院
　現時点ではございません。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　その他、先生方、いかがでしょうか。御意見をいただければと思います。
　今回は、分析期間のお話もございましたし、あと費用算定のお話もございました。これらの考え方は、先生方も多分御理解いただけたと思いますが、データの組入れの方法とか発生頻度についての取扱いの意見交換があったかと思います。
　モデル全体に関わり、特にレスポンダーなどについて、追加で御意見ありますでしょうか。
　特に無いようであれば、先生方の意見書も踏まえますと、先生方の御意見をまとめさせていただきますが、議決に入らせていただく前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いできますでしょうか。よろしくお願いします。
（○○委員・退席）
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、先生方の御意見をまとめますと、決定された分析の枠組みに基づき、企業分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（委員首肯）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　それでは、公的分析において方針を検討いただき、レビューもしくは再分析のいずれかの方針を科学院より表明していただくことといたします。今回の先生方の御意見が幾つか反映されると理解しております。