2022年３月25日　中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織　第11回議事録

○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、ポライビー点滴静注用に係る企業分析について御議論いただきます。
　対象品目について企業分析が提出されておりますので、企業からの意見聴取を行った上で、企業分析の内容について先生方に御議論いただきたいと思います。
　まずは事務局から御説明をお願いいたします。
（事務局より説明）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。それでは、議論に先立ちまして、まず本製品に関わる企業分析に対する企業意見の聴取を行いますので、事務局は企業を入室させてください。
（意見陳述者入室）
○費用対効果評価専門組織委員長
　私は、費用対効果評価専門組織委員長です。
　早速ですが、10分以内で、ポライビー点滴静注用に係る企業分析についての企業意見の御説明をお願いいたします。続いて、質疑応答もさせていただきますので、そちらも御対応をお願いします。
　では、始めていただけますでしょうか。
○意見陳述者
　本日は貴重なお時間を頂戴いたしましてありがとうございます。ポライビー点滴静注の費用対効果評価につきまして、弊社企業分析の概要を御説明させていただきたいと思います。
　それでは、分析を担当いたしました○○より説明をさせていただきます。○○さん、よろしくお願いします。
○意見陳述者
　○○でございます。よろしくお願いいたします。
　ポライビー点滴静注の費用対効果評価につきまして、弊社の分析を説明させていただきます。
　スライド２を御覧ください。対象品目の概要を示しております。一般名はポラツズマブベドチン、製品名はポライビーです。薬価算定につきましては、ブレンツキシマブ ベドチン、製品名アドセトリスとの類似薬効比較方式（Ⅰ）で算定されておりまして、有用性加算５％が適用されている希少疾病用医薬品でございます。
　効能・効果につきましては、再発または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、以下「DLBCL」、用法・用量は、ベンダムスチン及びリツキシマブとの併用において３週間間隔で６回の点滴静注となっております。
　スライド３を御覧ください。決定された分析の枠組みでございます。分析対象集団に関しましては、再発または難治性のDLBCLの２次治療と３次治療以降、比較対照技術名はリツキシマブを含む救援化学療法のうち最も費用対効果のよいものに基づく分析となっております。
　スライド４を御覧ください。分析方法と結果の概要でございます。他国の医療技術評価機関における評価につきましては、御覧のような評価結果となっております。
　御参考までに、スライド５に評価結果の詳細について記載をしております。
　スライド４に戻りまして、分析方法に関しましては、決定された分析の枠組みに基づいて、分析ガイドラインにのっとり分析をしております。
　スライド６を御覧ください。システマティックレビューに関しましては、結果として２件のRCT論文を採用しております。なお、これらはいずれもGO29365試験の報告となっております。
　御参考までに、スライド7にGO29365試験の概要についてお示ししております。この試験は、ポライビーとBR療法群40例とBR療法群40例のRCTでございます。
　スライド６に戻りまして、分析モデルは、がん領域で一般的なPartitioned survival model、ICERは２次治療と３次治療以降ともに750万円以下という結果でございました。
　方法と結果の詳細について、次のスライド以降で補足をさせていただきます。
　スライド８を御覧ください。比較対照医療技術の選定についてです。本分析の適切な比較対照レジメンを同定するに当たりましては、本剤の評価を行う以前に日本での公的なMultiple technology appraisalなどによる各救援化学療法に対する費用対効果評価がなされている必要があるかとも存じますけれども、文献検索等を行いました結果、本邦において再発または難治性のDLBCL患者を対象とした種々のリツキシマブを含む救援化学療法の費用対効果の位置づけを明らかにした既存の評価結果はございませんでした。
　したがいまして、本来であれば、それぞれの救援化学療法の費用対効果のよしあしについて当社が述べる立場にはございませんが、分析前協議等の議論から各リツキシマブを含む救援化学療法の効果を同等と仮定した上で、PFS期間中の期待投与サイクル数を考慮した薬剤費と管理費用が最も安価と考えられたR-ICE療法を本分析の基本分析の比較対照として選定をしております。
　スライド９を御覧ください。分析モデルにつきましては、がん領域の評価で一般的なPFS、PD、Deathの健康状態によるPartitioned survival modelで分析をしております。
　スライド10を御覧ください。効果指標の設定につきましては、生存曲線につきましては最新のGO29365試験のOSとPFSにパラメトリック関数を当てはめて算出をしております。QOL値に関しましては、既存の評価や文献情報を踏襲しまして、PFSやPD状態のQOL値と有害事象による減少のQOL値をそれぞれ定義しております。
　スライド11を御覧ください。費用指標の設定につきましては、診療報酬点数の積み上げ方式を用いてレジメン費用、レジメンに関連する管理費用、有害事象の治療費用を推計しております。なお、単価につきましては、2021年12月時点の診療報酬点数及び薬価を使用しておりまして、標準的な治療シナリオや資源消費量に関しましては、専門医１名からのインタビューにより定義をしております。
　スライド12を御覧ください。基本分析の結果につきましては、２次治療のICERが約280万円、３次治療以降のICERが約558万円と両者ともに750万円/QALYを下回ったという結果でございました。
　スライド13を御覧ください。分析の枠組みにおいて御指示いただきました分析を含めまして実施したシナリオ分析の結果の概要を示しております。１つ目は臨床の使用実態に基づく加重平均値での分析、２つ目は全体を統合した分析、３つ目は後発品並びにバイオ後続品の価格による分析、４つ目は労働生産性損失を含めた分析、５つ目は代替されると考えられるものの中で最も安価なレジメンと考えられるものとの比較による分析、６つ目は最も汎用されていると考えられるレジメンとの比較による分析、７つ目はBR療法との比較でございます。以上の７つの分析を基本分析に加えて実施をしております。
　結果としましては、実施した全てのシナリオ分析においても、ICERは750万円/QALYを下回っているという結果でございました。
　設定などの詳細につきましては、適宜、Appendixのほうを御高覧いただけましたら幸甚でございます。
　私からの説明は以上となります。御清聴ありがとうございました。
○費用対効果評価専門組織委員長
　それでは、委員の方から御質問はございますでしょうか。
　お願いします。
○○○委員
　説明いただきましてありがとうございました。
　諸外国の結果を見せていただいたのですが、それに比べて日本の結果は数字が良いですけれども、どこに違いがあるのでしょうか。
○意見陳述者
　御質問いただきましてありがとうございます。がん領域一般のところで結果に違いを与えるパラメーターとしましては、体重と割引率のところかと思います。海外では70キロ以上で分析をされておりますし、割引率も3.5％を置いていると思います。また、本分析において特異的に海外の評価と異なる点としましては、恐らく臨床試験のカットオフ時点というふうに捉えております。海外の評価に関しましては、2018年までのデータで評価がなされております。ですが、今回の日本のものに関しましては、最新の2020年７月のデータカットオフ時点でのデータを使っておりますので、より長期の観察された患者さんのデータが含まれているところが、このような結果の違いにも含まれているのかと思います。また、薬価の違いといったところもあろうかと思います。
○○○委員
　これは平均的には何か月ぐらい生存されるのですか。
○意見陳述者
　中央値でもよろしいでしょうか。中央値としましては、生存、OSのところは、ポライビー＋BR療法群が約12.4か月、BR療法群が4.7か月というところでございます。
○○○委員
　なるほど。そうすると割引率はあまり影響しないと理解していいですか。
○意見陳述者
　そこは中央値や期待の平均値というようなところでもございまして、やはり後ろのテールの長期間生存する患者さんといったところの影響はあろうかと思います。
○○○委員
　割引率で感度分析はされていますか。
○意見陳述者
　しております。
○○○委員
　そうすると、外国並みに割引率を高くすると費用対効果は悪くなるという理解でよいですか。
○意見陳述者
　悪くはなると思います。確認をいたしますが、○○さん、お願いいたします。
○意見陳述者
　ありがとうございます。分析を担当しました○○と申します。
　○○先生御指摘の感度分析のトルネードダイアグラムに割引率を含めているのですけれども、影響の大きさとしては６番目に位置しておりますが、最も悪いケースでも、これは２次治療の分析になりますけれども、ICERとしては300万円程度です。３次治療の場合は割引率が３番目に影響の強い項目になっておりまして、ICERが一番高いところ、４％のところで620万円程度の数字となっております。御参考までに御紹介させていただきました。
○○○委員
　ありがとうございました。
　あと、臨床試験の効果に関するデータがよりアップデートされたものを使っているということですが、そうなりますと、以前に比べて臨床効果はよいデータを使っているという理解でよいですか。
○意見陳述者
　恐らくそのような形で考えております。
　ここのところ、○○さん、補足などがありましたらお願いいたします。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
　フォローアップ期間が延びておりますので、OSに関しては、後ろのテールの部分が延びている、そういったカプラン・マイヤー曲線を用いているところから、ポジティブに働くような影響が出ているのかということを推察しています。
○○○委員
　あともう一つ、コストに関しては、これは比較対照が違ったりとか、あとは体重が違ったり、単価が違ったり、いろいろな要素があると思うのですけれども、基本的には海外に比べますと有利な結果が出る、そういった価格設定になっているという理解でよろしいですか。
○意見陳述者
　そこに関しては一長一短あろうかと思います。必ずしも有利に働いているわけではないと思います。体重が軽くなりますと、用いられる本剤の投与量も少なくなると思いますので、そういった観点での増分費用というものは、海外のものと比べてよくなるとは思います。しかしながら、ほかのところの単価でどの項目が海外と比べて日本のほうが高いか低いか、そういったところの精査まではできてはいないのですけれども、そういった観点も含めて、必ずしも全てのパラメーターが日本の場合は有利というわけではないと思っています。
○○○委員
　最後にQOL値の設定について確認をさせていただきたいのですけれども、１歳加齢当たりの減少QOL値を算出して、それを基に70歳以上のQOL値を0.80と設定したというふうに書いてありますが、ここをより詳しく説明していただけますか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
　ここの部分に関しまして、○○様、お願いできますでしょうか。
○意見陳述者
　分析を担当した○○と申します。
　QOL値の設定に関しましては、まず大前提として、中医協の評価で実施されたキムリアの事例を踏襲いたしまして、年齢による影響を何とかこの分析に反映できないか検討いたしました。その過程で、適切な文献情報等がないか調査させていただきました。その結果に関しましては、報告書の別添に添付させていただいているとおりなのですけれども、この調査をさせていただいた文献の情報を見ますと、70歳以上か以下かというところに関しましては、これもキムリアの分析事例を参照させていただきまして、キムリアの分析では年齢の70歳以上か以下かのところで分けて分析されておりましたので、それを踏襲させていただいて精査させていただいたのですけれども、なかなか70歳以上であればこの数字だろうというような文献情報がありませんでしたので、それを代替する方法として、一般の方のQOL値の年齢に伴う推移を踏襲して下がっていくとしたらどのような数字になろうかというところを推計いたしまして、設定させていただいたところです。細かい計算の方法に関しましては、○○先生のほうで御説明いただいたとおり、年齢階級別のQOL値のデータ、これが５歳刻みだったか、それぐらいの刻み方で報告されておりましたので、それを１歳刻みに換算させていただきまして、適用させていただいたという計算をしております。
○○○委員
　日本人のQOL値なのか、海外のQOL値なのか、あるいは混ざっているのか、これはどういうふうに理解したらよいですか。
○意見陳述者
　まずベースにしたQOL値の設定0.83という数字は、これもキムリアの事例を踏襲させていただいておりまして、残念ながら今回、ポライビーの臨床試験ではEQ-5D等でQOL値の測定をしておりませんでしたので、類似の疾患、類似の治療ラインで使用されると思われるところとしてキムリアの事例を踏襲いたしました。データソースとしてはキムリアのJULIET試験という試験で実際に測定されたQOL値として0.83という数字が報告されておりましたので、それをまずベースラインのQOL値と設定をさせていただき、そこから加齢によって低下するであろうQOL値の程度を推定して、それが今回採用させていただいた計算方法だと恐らく0.03程度低下すると考えまして、70歳未満であれば0.83、以上であれば0.80というような計算をさせていただきました。
　日本人が含まれるかどうかというところに関しては、JULIET試験の条件と同じようなものになるかと思いますけれども、申し訳ありません、JULIET試験のほうでどれぐらい日本人の患者様が含まれていたか等に関しては現時点で把握しておりません。
○○○委員
　分かりました。このやり方が正しいかどうかは別として、やり方について理解いたしました。
○意見陳述者
　ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員の方はいかがでしょうか。御意見ございますでしょうか。　
○○○委員
　御説明ありがとうございます。大変興味深く拝聴しました。
　１つ質問なのですけれども、先ほど出てきた加重平均値でR-salvage療法としてはR-ICEが基準になっているとのことでした。８ページ、方法①のスライド、R-ICE療法なのですけれども、これはもう一つどこかのスライドに、日本での普及率はそんなに高くないと思うのですが、これが一番安価であるという御説明でしたが、これは最大投与量、サイクル数で言うと３コースになっておりますので、必然的に費用は下がりますね。ほかの治療法は６コース、４コースもありますけれども、当然治療費は積み上がるわけですから、R-ICEは確かに一番安価で効果も同等という解釈なのかもしれませんけれども、これは実際には日本の中ではどれくらい使われていると判断されているのか、その辺のところを教えていただけますでしょうか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。R-ICE療法がこの領域、本剤が使われる集団においてどれぐらい使われるのかというところに関しましては、ほぼ数％、２～３％ぐらいというような形で捉えております。これは選定対象の候補のレジメンを検討する際に、具体的にはAppendixの最初のページ、スライドの15枚目でございますけれども、診療ガイドラインですとかそのほかの日本のメジャーで使われているものを一覧として、どういったものを対象候補のレジメンとしてピックアップすべきかといったところ、枠組みが決定した後の種々のC2Hとの議論なども踏まえております。
　結果として、当初の議論の中では、その中でさらによく使われているもので、もう少し加えれば、さらにポライビーと置き換わるものもこのレジメンリストの中から選ぶべきではないかというような議論もあったのですけれども、最終的にはC2Hの御助言がありまして、このリストのフルの中から一番安いものを選ぶべきではないかというようなところを御助言賜りましたので、基本分析としてはそれにのっとって分析をしたというようなところでございます。
　ですので、当社として独自に加えさせていただいたシナリオ分析としては、汎用されるものの中で何が使われるのかというようなシナリオ分析であったり、代替されるというような観点の中で一番安いものはどうだろうかといったところも分析として加えている状況でございます。
　また、御指摘のとおり、ここのところに関しましてはどれぐらいの投与サイクル数なのかという規定で、何が安価なのかといったところは揺れ動くものとも認識しております。その観点に関しましても、実は分析枠組み後の協議のところでいろいろ議論をさせていただきまして、最終的には文献などから最大投与の計画サイクル数を考慮して分析をしてはどうかというようなところも御助言賜りまして、それにのっとっております。
　実際には、リツキシマブの化学療法のところは、例えば維持療法では最大８サイクルとか、そういったようなところも添付文書上にはあるのですが、レジメンとしては何サイクルといったところが経験上規定をされているものもあろうかと思います。今回の分析では、その中でもポライビーにとって最も不利になるような状況といいますか、比較対照として安価になる、R-ICEであれば３サイクルでBR療法ですとかの６サイクル、そういったところと投与サイクル数もかみ合わせるというようなところで分析をしております。
○○○委員
　分かりました。どうもありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の委員の方はいかがでしょうか。お願いいたします。
○○○委員
　労働生産性損失を含めた分析のところなのですけれども、これは対象者の年齢というのは特には考慮しないで、働いている勤務者全体として分析されているのでしょうか。高齢の方は仕事をしていないかもしれないと思いまして。
○意見陳述者
　ありがとうございます。ここのところに関しましては、キムリアの分析事例のやり方を主に踏襲させていただきながら分析を加えたという経緯がございます。
　細かいところに関しましては、○○様、補足いただいてもよろしいでしょうか。
○意見陳述者
　ありがとうございます。御指摘のとおり、就業率に関しましてはもちろん考慮しておりまして、今回分析の対象になった平均的な年齢の方の就業率を勘案して計算をさせていただいております。
○○○委員
　ありがとうございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　その他の先生方はいかがでしょうか。
　私のほうから１点だけ、最初のお二人の御質問に少し係るところで初歩的な内容なのですけれども、コストの算定の水準というか精度について念のため確認させていただきたいのですけれども、資料の13ページ目の２次治療、３次治療でそれぞれ効果と費用の数字が出ておりますが、３次治療のほうはR-salvage療法の変化に対して、今回ターゲットのほうは非常に費用が安くなっているということです。この理由として、多分その前の13ページ目で緩和療法のところが大きく変わっているということは確認しているのですけれども、このコストデータをつくるに当たって、先ほど御説明されたとおり、お一人の専門家の先生の御意見のみでおつくりになっているようですが、これはいわゆる代表性とかロバストのところについてはどのように整理したらいいのかなと思って伺っていたのです。これは例えばシナリオとか感度分析のほうでそういった懸念については吸収されているかどうかも含めて、御見解をいただけたらと思います。
○意見陳述者
　ありがとうございます。まず管理費用などの算出に関しましては、シナリオを構築してインタビュアーの先生に確認をさせていただいたような経緯がございます。そのシナリオを作成するに当たっては、〇〇〇の集計を用いて、その値、それがそのままそっくり代表性があるかといったところは議論があると思うのですけれども、大きく差異がないかどうかといったような形の聞き方でのインタビューの調整をしております。ですので、全くの思い出しバイアスというような中で何回かというようなフラットな質問よりは、ベースのシナリオをこちらでいろいろと、レセプトなどから例えば多く算定されているような加算の種類ですとかそういったものを積み上げたシナリオを作成して、それを確認していただいたところでございます。
　本来であれば、それを複数の先生方に聞いたほうがもっと代表性があろうかとも考えられるのですけれども、データベースなどを踏まえながら、そういったものを算出しているというような形でございます。
　もちろん費用のところに関しましては、感度分析なども行っておりまして、そういったところでの幅を持っての算出といったところも考慮はしております。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　その他の先生方、いかがでしょうか。なければこれで終了させていただきたいと思いますが。
　ありがとうございます。それでは、これで質疑応答を終了いたします。企業の方は御退室願います。お疲れさまでした。
○意見陳述者
　どうもありがとうございました。引き続きよろしくお願いいたします。失礼します。
（意見陳述者退室）
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございました。
　それでは、当該品目について御議論をお願いしたいと思います。いかがでしょうか。お願いします。
○○○委員
　ありがとうございます。
　企業の分析はおおむね妥当だと思います。先ほども１つ御質問したのは、様々あるR-salvage療法の中でR-ICEを選ばれたということだったので、ちょっと違和感があったのですけれども、先ほどの御説明で一番安いものを選んだということでしたので、それは納得できると思います。このお薬の位置づけ等々を考えると、恐らく750万円を下回る算定になるのかなと思っているので、おおむね妥当かとは思います。
　ですから、私としては、実臨床とどれだけきちんと比較がなされているのかというのは少し疑問に思うところではありますけれども、なかなかデータとしては出にくいのかなとも思っております。
　以上でございます。
○費用対効果評価専門組織委員長
　貴重な意見をありがとうございます。
　では、○○先生、いかがでしょうか。よろしければお願いします。
○○○委員
　聞きながら、流れとしても特に違和感を覚えず、これでよいのではないかと思いました。　　　　　　　以上です。
○費用対効果評価専門組織委員長
　ありがとうございます。
　その他の先生方、いかがでしょうか。御意見、コメントはございますでしょうか。よろしいでしょうか。
　企業にかなりお聞きになられていましたけれども、先生方の御意見を確認しますと、分析対象集団と比較対照技術及び選定した理由と、あとは分析の枠組み全体について、企業が御提出されているもので特段異論はないと理解しておりますので、そういう方針で整理をさせていただきたいと思います。
　よろしければ議決のほうに入らせていただきたいと思いますが、よろしいでしょうか。
　それでは、議決に入らせていただきますけれども、議決に入る前に、○○委員におかれましては、議決の間、一時御退席をお願いしたいと思います。また、私も一時退席となりますので、退席中の議事の進行については、委員長代理の○○委員にお願いしたいと思いますが、○○委員、よろしいでしょうか。お願いいたします。
○○○委員長代理
　承知しました。それでは、委員長の代理として議事を進めさせていただきます。
（費用対効果評価専門組織委員長、○○委員御退席）
○○○委員長代理
　それでは、委員長、○○委員を除く先生方の御意見をまとめますと、決定された分析の枠組みに基づき、企業分析がなされているということでよろしいでしょうか。
（委員首肯）
○○○委員長代理
　ありがとうございます。
　それでは、公的分析において方針を検討いただき、レビューもしくは再分析のいずれかの方針を科学院より表明していただくことといたします。
　それでは、事務局は委員長、○○委員に入室していただいてください。
（費用対効果評価専門組織委員長、○○委員御入室）