2018年8月21日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

○監視指導・麻薬対策課長　ただいまから、薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催いたします。本日は大変お忙しい中、またお暑い中お集まりいただきまして、誠にありがとうございます。本日は、青山委員、成瀬委員、松本委員から御欠席の連絡を頂いております。また現在のところ、当部会の委員数10名のうち、６名の御出席を頂いております。関野委員からは、10分程度遅れるとの御連絡を頂いております。定足数に達しておりますことを御報告申し上げます。
　部会の開催前に、事務局より、所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認です。第11条では、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」と規定しております。今回全ての委員の皆様より、薬事分科会規程第11条に適合している旨を御申告いただいておりますので、報告をさせていただきます。委員の皆様には、会議開催の都度、書面を御提出いただいており御負担をおかけしておりますが、引き続きご理解、ご協力を賜りますよう、何卒よろしくお願い申し上げます。
　続いて、本部会の公開・非公開の取り扱いについて説明申し上げます。審議会総会における議論の結果、会議を公開することにより委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると判断されたことから、非公開とされております。また会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで、発言者などに対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされておりますので、あらかじめ御了承いただければと思います。また厚生労働省全体の取組として、ペーパーレス化を進めております。本日はこれに伴い、部会資料はお手元のタブレットを操作して御覧いただければと思います。前回、試行的に紙とタブレットを両方用意させていただきましたが、特に支障なくできたということで、今回からは完全ペーパーレスで進めさせていただければと思います。操作の説明書をお手元に配布させていただいておりますが、操作などで御不明な点がございましたら、適宜事務局でサポートさせていただきますので、よろしくお願いいたします。部会の運営について御理解、御協力を賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。また本日は動画もございますが、別スクリーンにて動画をご確認いただく予定です。
　それでは鈴木部会長、以後の進行をよろしくお願いいたします。
○鈴木部会長　最初に事務局より資料の確認をお願いいたします。
○事務局　本日の資料の確認をいたします。本日はタブレットを操作しながら、資料の確認をお願いいたします。資料は１から３、参考文献は１から13、参考資料は１から３を保存しております。
　まず、部会資料についてです。現在、画面には資料１が表示されているかと思います。左上の１．部会資料と書かれている文字のタッチをお願いいたします。タッチしていただくと、資料１から資料３までが表示されているかと思います。該当の資料を、その都度タッチして表示していただければと思います。戻る際には、先ほどの左上に文字が表示されますので、そちらをタッチしていただければ前のページに戻ることができます。
　続いて、文献と参考資料についてです。現在、資料１から資料３が表示されているかと思います。左上の「マイプライベートファイル」という文字をタッチしていただくと、もう一つ前の画面に戻ることができます。１.部会資料、２.文献、３.参考資料というフォルダーが表示されているかと思います。こちらのフォルダーから、２.文献をタッチしていただきますと、文献１から文献13までが保存されています。こちらから御確認いただきたい文献をタッチして、表示していただければと思います。戻るときは先ほどと同様に、左上の文字をタッチしていただければ、一つ前のページに戻ることができます。参考資料を御確認いただく場合には、３.参考資料をタッチしていただくと、参考資料１から参考資料３まで表示されているかと思います。参考資料を御確認いただく場合には、こちらのページから御確認いただければと思いますので、よろしくお願いいたします。戻る際には先ほどと同様に、左上の文字をタッチしていただければ戻ることができます。
　最後に、タッチペンを卓上に配布しておりますので、適宜御活用ください。
　なお画面は横でも縦でもどちらでも操作できますので、その都度、適宜御使用ください。資料や操作等について御不明点がありましたら、事務局までお申し付けいただければ対応いたしますので、よろしくお願いいたします。資料の説明は以上です。
○鈴木部会長　本日の議題は、「指定薬物の指定について」です。それでは審議に入ります。審議物質について、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局　資料の説明をいたします。資料１には、各物質の名称、通称名、構造式を記載しております。資料２は御審議いただく物質の他、構造が類似する指定薬物や麻薬等について、一覧表にまとめたものです。資料３は、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心に取りまとめたものです。
　それでは物質１、ケタミン系(フェンサイクリジン系)について説明いたします。資料２-１を御覧ください。こちらは、ケタミン系(フェンサイクリジン系)の審議物質１のDeschloro-Ｎ-ethyl-ketamineに構造が類似する麻薬や指定薬物について、自発運動への影響、マイクロダイアリシスのデータ、ＮＭＤＡ受容体に対する親和性などをまとめております。審議物質１は、ＮＭＤＡ受容体に対するアンタゴニスト活性を有し、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
　続いて資料２-２は、カンナビノイド系の審議物質２の５Ｆ-ＭＤＭＢ-ＰＩＣＡに構造が類似する麻薬や指定薬物について、自発運動への影響、カンナビノイド受容体に対する影響などをまとめております。審議物質２は自発運動量を減らし、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。資料２の説明は以上です。
　続いて資料３についてご説明いたします。資料３の１ページを御覧ください。通称名についてはDeschloro-Ｎ-ethyl-ketamineを含めて他に三つありますが、今回はDeschloro-Ｎ-ethyl-ketamineを用いて説明いたします。通称名Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamineですが、麻薬であるketamine、指定薬物であるDeschloroketamineと構造が類似する物質です。まず(１)の行動・中枢神経症状の観察についてです。マウスにDeschloro-Ｎ-ethyl-ketamineを２、20、100mg/kg経口投与し、投与後30、60、120分の行動、及び神経症状を観察しております。１ページから２ページにかけてご覧ください。２mg/kgの投与群では、攻撃性の亢進、洗顔運動の抑制、自発運動、耳介反射の亢進、眼裂の拡大などが確認されたと報告を受けております。20mg/kgの投与群では、洗顔運動の抑制、立ち上がり動作、自発運動、異常姿勢、震え、皮膚の白化などが確認されたと報告を受けております。100mg/kgの投与群では、洗顔運動、外界反応、異常歩行、震え、痙攣、瞳孔の散大、皮膚の白化などが確認されたと報告を受けております。
　続いて２ページの表１を御覧ください。Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamineに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せております。数値は、各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。また、観察された特徴的な症状を示した写真を３ページに載せておりますので、御覧ください。上から順に説明いたします。一番上の写真は、100mg/kg投与群の投与後約２分のマウスですが、上方への連続的な激しい飛び跳ね、横転、仰臥位、痙攣、後肢指の乖離、及び眼裂の拡大が確認されました。次の２枚の写真は投与後約９分の別のマウスですが、ケージ角壁への寄り掛かり立ち、上体を僅かに左右に揺らし、低い飛び跳ね、横転、両側前肢ナックリングさせた横這い歩行、挙尾反応、横転、及び起き上がりが困難な状態が確認されました。最後の写真は、投与後約23分の別のマウスですが、ケージ角壁への寄り掛かり立ち、上方を見据えた静止状態、鼻部の小刻みな震え、及び眼裂の拡大が確認されました。
　ここで、行動・神経症状観察において観察された麻薬であるketamineとの比較動画を、プロジェクターで御覧ください。まず、ketamineについての動画ですが、激しく旋回や寄り掛かり立ち、不安定な姿勢で横倒れなどを繰り返す症状が観察できます。続いて、今回の物質のDeschloro-Ｎ-ethyl-ketamineの動画を御覧ください。こちらは、上方への連続的な激しい飛び跳ね、横転、痙攣、後肢の指の乖離、及び眼裂の拡大等が認められております。比較動画については以上です。
　続いて４ページの(２)について説明いたします。４ページのＦｉｇ１の測定結果のグラフと併せて御覧ください。自発運動における運動量の測定について、マウスにDeschloro-Ｎ-ethyl-ketamineを20mg/kg経口投与し、投与後３時間までの10分ごとの自発運動量を測定しております。Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamine投与群、対照群として蒸留水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離についてWilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、大きい運動量、総移動距離については、投与直後から投与後50分で対照群と比べて多い傾向にあり、30分から40分で有意な差が見られたとの報告を受けております。また立ち上がり回数は、測定期間を通して有意な差は認められなかったとの報告を受けております。ketamineについても同様の試験を行っておりますが、対照群と比較して有意な差はほとんど見られなかったとの報告を受けております。
　続いて５ページの(３)を御覧ください。マイクロダイアリシス試験におけるモノアミンの経時変化の報告を載せております。コントロールの水投与群に対する、Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamine20mg/kg経口投与群のモノアミンの増加率の有意差を、ウェルチのｔ検定で求めたところ、６ページのＦｉｇ２のグラフのとおり、ノルアドレナリンに対しては有意な作用は認められなかったが、セロトニン、ドパミンに対しては有意に増加することが確認されたとの報告を受けております。
　続いて７ページの(４)には、Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamineとコカイン塩酸塩のモノアミントランスポーターに対する機能影響評価についての報告を載せております。８ページの図も併せて御覧ください。ドパミントランスポーターとセロトニントランスポーターに対するＩＣ₅₀を算出したところ、ドパミントランスポーターについては、Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamineのドパミンに対するＩＣ₅₀は求めることができず、阻害についてはコカイン塩酸塩よりも弱いとの報告を受けております。セロトニントランスポーターについては、Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamineが2.8×10^-5mol/Ｌで、コカイン塩酸塩のＩＣ₅₀の約6.7倍であり、コカイン塩酸塩は4.2×10^-6であり、阻害はコカイン塩酸塩よりも弱いことが確認されたとの報告を受けておりますが、麻薬であるketamineと同程度のモノアミントランスポーター阻害作用があることが報告されております。
　続いて９ページ(５)には、ヒトオピオイド受容体(μ及びκ)に対するアゴニスト活性ＥＣ₅₀を測定した結果を載せております。Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamineのμ受容体、及びκ受容体ともに、ＥＣ₅₀が１×10^-5mol/Ｌを上回ると報告されております。
　(６)には、Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamineのグルタミン酸ＮＭＤＡ受容体に対するアンタゴニスト活性ＩＣ₅₀を測定した結果を載せております。下の表を御覧ください。左から１番目、２番目、４番目のagonist site、glycine site、Polyamine siteについては、１×10^-5mol/Ｌを上回るとの結果が報告されており、ketamineに強く作用すると言われている３番目のPhencyclidine siteについては、8.09×10^-7と、アンタゴニスト活性を示す結果が報告されております。
　以上のことから、Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamineについては、中枢神経に作用する物質と考えており、ketamineとの比較動画からは、一部麻薬に指定されているketamineとは異なる行動の差は見られたものの、指定薬物に指定するための精神毒性を有する蓋然性が認められており、薬物指定の観点からは、指定することに対して問題ないと考えられ、また試験結果からも過去に指定した指定薬物と同等の作用を有する結果が得られていることから、指定に値すると考えております。
　最後に９ページの(７)海外での流通状況についてです。2015年にスイス、2016年にエストニア、オーストリア、スペイン他４か国、2017年にアイルランド、アメリカ、チリ、デンマークにおいて流通が確認されております。以上です。御審議のほどよろしくお願いいたします。
○鈴木部会長　ありがとうございました。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。まず最初に流通実態について、〇〇委員からお願いいたします。
○〇〇委員　〇〇〇〇における危険ドラッグ製品の分析調査の結果、2016年に淡褐色粉末１製品から本化合物を検出しております。以上です。
○鈴木部会長　ありがとうございます。それでは委員の先生方から、御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。
○〇〇委員　ketamineの場合はＳ体とＲ体とありますが、この物質はそういった光学異性体はあるのでしょうか。
○事務局　そうですね。光学異性体についてはあるのですが、試験は実施しておりません。
○〇〇委員　ラセミ体で実施しているのでしょうか。
○事務局　ラセミ体で実施しております。
○鈴木部会長　よろしいでしょうか。他にいかがですか。よろしいでしょうか。
○〇〇委員　意見ではないのですが、通称について、ここの会議では直接には関与できない内容ですがコメントがあります。通称として「Deschloro-Ｎ-ethyl-ketamine」とありますね。今も審議に使った名前です。これは皆さんよく御存じだと思いますし、この資料３-１にもありますが、「ketamine」というのは麻薬のketamineの構造を意味していると思うのです。Deschloroの「Des」というのは「ない」という意味なので、麻薬のketamineのchloro基がなくなって、更にＮethyl基がついた「ketamine」という構造を示します。すなわち、麻薬のketamineはＮ-methyl体ですが、そのＮに更にethyl基がついた構造になります。麻薬の名前のKetamineにethylと付けていることは、Ｎの所にmethyl基とethyl基が付いた３置換のアミンになるのです。ですから正確に言おうとすると、これはDeschloro-Ｎ-desmethyl-Ｎ-ethyl-ketamineが正しいです。間違った名前で流通しているようですが、我々は何ともしようがないので、これで結構です。
○鈴木部会長　他は、よろしいでしょうか。それでは意見が尽きたようですので、審議をまとめます。
　ただいま御審議いただきました物質は医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。
　それでは続きまして、事務局より説明をお願いいたします。
○事務局　それでは資料10ページ、カンナビノイド系の物質である物質２について説明いたします。10ページを御覧ください。通称名５Ｆ-ＭＤＭＢ-ＰＩＣＡですが、麻薬である５Ｆ-ＡＤＢや指定薬物である５-Fluoro-ＡＭＢに構造が類似する化合物です。
　11ページを御覧ください。(１)の行動・中枢神経症状の観察についてです。マウスに５Ｆ-ＭＤＭＢ-ＰＩＣＡ15mgを添加したマーシュマローリーフ0.25ｇを燃焼させ、マウスを薬物にばく露させて、燃焼後15、30、60分後の行動及び神経症状を観察しております。５Ｆ-ＭＤＭＢ-ＰＩＣＡをばく露したマウスは、コントロール群のマーシュマローリーフばく露群と比較して、洗顔運動及び立ち上がり動作の抑制、自発運動量の抑制、異常歩行、耳介反射の抑制、瞳孔の散大、眼裂の縮小などが確認されたとの報告を受けております。下の表２に、５Ｆ-ＭＤＭＢ-ＰＩＣＡに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。また、観察された特徴的な症状を示した写真を12ページに載せておりますので、御覧ください。上から順に説明いたします。一番上の写真は、燃焼終了後約27分経過のマウスですが、伏臥位、眼瞼の下垂及び静止状態が確認されました。次の２枚の写真は、燃焼終了後約30分経過の別のマウスですが、５匹中２匹に痙攣、口部を開く、筋緊張、後肢立ち、挙尾反応、眼瞼の下垂及び静止状態が確認されました。
　続きまして13ページの(２)を御覧ください。カタレプシー試験について、ばく露後15分において、５匹全てが陽性となり、燃焼終了後30分において５匹中３匹が陽性、２匹が陰性。燃焼後60分において１匹が陽性、４匹が陰性であったとの報告を受けております。また、観察された特徴的な症状を示した写真を下に載せておりますので、13ページの写真を御覧ください。上から順に説明いたします。一番上の写真は、燃焼後15分のマウスですが、５匹全てに陽性反応(落下後30秒以上静止状態)が見られ、挙尾反応、左側前肢ナックリング、後肢の指の乖離等が確認されました。最後の写真は、燃焼終了後60分のマウスですが、５匹中１匹に陽性反応が見られ、両肘を横棒に寄り掛けた静止状態、両側後肢外反が確認されました。
　続いて14ページの(３)を御覧ください。ヒトカンナビノイド受容体(ＣＢ_１及びＣＢ_２受容体)に対するアゴニスト活性ＥＣ₅₀を測定した結果を載せております。ＣＢ_１受容体は、Ｓ体は8.15×10^-10mol/Ｌ、Ｒ体は5.62×10^-8mol/Ｌ、ＣＢ_２受容体は、Ｓ体は5.90×10^-10mol/Ｌ、Ｒ体は7.62×10^-8mol/Ｌとの結果から、カンナビノイド受容体に対する強いアゴニスト活性があることが報告されております。
　今回、行動・症状観察において「生体影響あり」の観察項目が複数確認されたこと、カタレプシー試験において陽性反応が確認されたこと、ヒトカンナビノイド受容体に対するアゴニスト活性を有していることが確認されたことより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。以上から５Ｆ-ＭＤＭＢ-ＰＩＣＡは、中枢神経に作用する物質と考えております。
　最後に14ページの(４)海外での流通状況についてですが、2016年にキプロス、デンマーク、ドイツ他３か国、2017年にアメリカ、イギリス、ウクライナ他４か国において流通が確認されております。以上です。御審議のほど、よろしくお願いいたします。
○鈴木部会長　ありがとうございます。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。まず最初に流通実態について、〇〇委員からお願いいたします。
○〇〇委員　〇〇〇〇の分析調査におきましては、本化合物は検出しておりません。以上です。
○鈴木部会長　ありがとうございます。それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。
○〇〇委員　すみません。確認ですが、これはin vivoのデータにおきましては、Ｓ体とＲ体を別々に行って、in vivoの行動薬理の実験におきましては、ラセミ体をマウスに投与したと考えてよろしいでしょうか。
○事務局　すみません。確認させていただき、後ほど回答させていただきます。
○鈴木部会長　これは、１対１で混ぜた物を投与したと思いますが。
○事務局　先生がおっしゃられたのは、参考資料ですと文献が。
○鈴木部会長　バインディングは、それぞれで測定して。
○〇〇委員　動物実験は、恐らくラセミ体で行ったということですね。分かりました。
○鈴木部会長　他は、いかがでしょうか。これは、よろしいですか。
○〇〇委員　どちらでもいいことですが、資料３-２にある物質名の英語名ですが、たまたまそうなったのだと思いますが、改行された一番最初にハイフンがきています。これは、たまたま今そうなっているのだと思いますが、他の所で引用されるときにはハイフンは前の行の一番最後に持っていって、２行目の最初は「３」から始まるようにというのが良いと思います。
○事務局　ありがとうございます。次回から、そのようにさせていただきます。
○事務局　先ほどの名称の件もありましたが、実際の省令などで指定する場合には、原則として、この物質名のIUPAC名で指定を行います。適切な名称で行い、不適切な略称は用いておりませんので、よろしくお願いします。
○鈴木部会長　他にいかがでしょうか。かなり強力な作用がありますので、早期に指定した方が良いかと思います。よろしいでしょうか。それでは意見も尽きたようですので、審議をまとめます。
　ただいま御審議いただきました物質は医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。
　それでは事務局から、今後の手続について説明をお願いいたします。
○事務局　今後のスケジュール等について説明いたします。本件の結果につきましては、次回開催の薬事分科会で報告させていただく予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。
　また、いわゆる正規用途については今のところ確認しておりません。いずれにしましても、可能な限り適正使用に支障を来さないように対応いたします。以上です。
○鈴木部会長　ありがとうございました。以上で、本日の審議は全て終了いたしました。事務局から、次回の予定について連絡をお願いいたします。
○事務局　次回の部会日程につきましては、正式に決まり次第御連絡いたします。以上です。
○鈴木部会長　それでは以上をもちまして、平成30年度第２回指定薬物部会を閉会いたします。お忙しい中御出席いただき、ありがとうございました。
（　了　）
 

 

 

※ 備　　考
　本部会は、公開することにより、委員の自由な発言が制限され公正かつ中立な審議に著しい支障をおよぼすおそれがあるため、非公開で開催された