2018年6月19日　薬事・食品衛生審議会　指定薬物部会　議事録

○監視指導・麻薬対策課長　時間になりましたので、ただいまから薬事・食品衛生審議会指定薬物部会を開催いたします。大変お忙しい中、またお暑い中、先生方には御出席いただきまして、誠にありがとうございます。本日は池田委員、関野委員から御欠席の連絡を頂いております。当部会委員数10名のうち８名の御出席を頂いており、定足数に達しておりますことを、まずは御報告申し上げたいと思います。
　部会を開始する前に、事務局より所属委員の薬事分科会規程第11条への適合状況の確認結果について報告させていただきます。特に資料がなくて大変恐縮ですが、毎回のことですので口頭で言わせていただきます。薬事分科会規程第11条と言うのは、いわゆる利益相反の関係の規定であり、「委員、臨時委員又は専門委員は、在任中、薬事に関する企業の役員、職員又は当該企業から定期的に報酬を得る顧問等に就任した場合には、辞任しなければならない」との規定があります。今回、全ての委員の皆様より、その規定第11条に適合している旨を御申告いただいておりますので、報告させていただきます。
　委員の皆様には会議開催の都度、書面を御提出いただいております。御負担をお掛けしておりますが、また今後とも御理解、御協力を賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。
　続きまして、本部会の公開・非公開の取扱いです。薬食審総会における議論の結果、会議を公開することにより、委員の自由な発言が制限され、公正かつ中立な審議に著しい支障を及ぼすおそれがあると本部会について判断されたことから、非公開とされております。また、会議の議事録の公開については、発言者氏名を公にすることで発言者等に対して外部からの圧力や干渉、危害が及ぶおそれが生じることから、発言者氏名を除いた議事録を公開することとされております。あらかじめ御了承いただければと思います。
　また、本日から、本部会では初めての試みですが、ペーパーレス化ということでタブレットの使用をさせていただければと思っております。本日は初めてですので、紙の資料とタブレットの両方を御用意しております。説明書は机上に配布させていただいております。ご不明な点がございましたら、事務局の者がサポートさせていただきますので、タブレットも使用していただければと思います。本日の状況を見まして、できれば次回から完全ペーパーレスでできないかということも検討させていただきたいと思っておりますので、よろしくお願いいたします。以後の議事進行は部会長にお願いしたいと思います。よろしくお願いします。
○鈴木部会長　最初に事務局より資料の確認をお願いいたします。
○事務局　本日の資料の確認をいたします。本日はタブレットを使用した初めての部会のため、タブレット操作について詳しく御説明しながら資料の説明をさせていただきます。まず、タブレットの画面の下のアクロバットリーダー、赤い四角で囲われている所をタッチしていただきたいと思います。そこをタッチしていただくと「資料１」「資料２-１」「資料２-２」「資料３」と表示されていますので、資料１を見たい場合には「資料１」にタッチ、資料３を見たい場合には「資料３」にタッチしていただければと思います。
　続きまして、このアクロバットリーダーの隣に黄色のフォルダの表示がありますが、そちらにタッチしていただきますと、「１．部会資料」「２.文献資料」「３.参考資料」と表示しております。２.の文献資料にタッチしていただきますと、文献１から文献９まで保存されておりますので、文献を参考したい場合にはそちらの文献番号をタッチしていただければ、文献を御確認いただけます。
　左上の「ファイル」と記載されている下に左矢印がありますので、そちらを押していただいて一つ前に戻っていただきますと、また元の表示に戻りますので、３.参考資料を確認いただく場合には「３.参考資料」にタッチしていただければ、参考資料１から参考資料３を保存しておりますので、そちらで御確認いただければと思います。資料についての説明は以上です。
　何かご不明な点がございましたら、事務局までお申し付けいただければ対応させていただきますので、よろしくお願いいたします。説明は以上です。
○鈴木部会長　本日の議題は「指定薬物の指定について」です。審議に入りたいと思います。審議物質について事務局より説明をお願いします。
○事務局　まず、資料１についてです。資料１は各物質の名称、通称名、構造式を記載しております。資料２については、御審議いただく物質のほか、構造が類似する指定物質や麻薬等について一覧表にまとめたものです。資料３については、国内外の基礎研究や動物実験の結果等について、中枢神経系への影響を中心にまとめたものです。それでは、フェンタニル系物質である物質１について御説明いたします。
　資料２について説明いたします。まず、資料２-１を御覧ください。資料２-１は、フェンタニル系の審議物質１のMethoxyacetylfentanylに構造が類似する麻薬や指定薬物について、症状観察、自発運動への影響、オピオイド受容体に対する親和性、マイクロダイアリシスのデータ等をまとめています。審議物質１は、症状観察において反復動作、洗顔運動や立ち上がり動作、異常姿勢、挙尾反応、瞳孔の散大などが、またオピオイドμ受容体に対するアゴニスト活性を有し、マイクロダイアリシス試験ではモノアミンを有意に増加させており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。
　続いて、資料２-２を御覧ください。資料２-２は、フェネチルアミン系の審議物質２の25Ｉ-ＮＢＯＨに構造が類似する麻薬や指定薬物について、症状観察、自発運動への影響、セロトニン受容体に対する影響等をまとめています。審議物質２は、症状観察において洗顔運動、立ち上がり動作、異常歩行、異常姿勢、皮膚の赤化などが、また自発運動量を増やし、セロトニン受容体に対するアゴニスト活性を有しており、過去に指定した指定薬物と同種の作用を有することを確認しております。資料２についての説明は以上です。
　続いて、資料３について御説明いたします。資料３の１ページを御覧ください。通称名Methoxyacetylfentanylですが、麻薬であるフェンタニル、指定薬物であるオクフェンタニルは、４-Ｃｌ-ｉＢＦと構造が類似する化合物です。
　まず、(１)行動・中枢神経症状の観察についてです。マウスにMethoxyacetylfentanylを1.1mg/kg、11.0mg/kg、27.5mg/kgを腹腔内投与し、投与後30分、60分、120分の行動及び神経症状を観察しております。1.1mg/kgの投与群では、反復動作の亢進、洗顔運動、立ち上がり動作の抑制、異常姿勢、挙尾反応、瞳孔の散大などが確認されたと報告を受けております。11.0mg/kgの投与群では、反復動作の亢進、洗顔運動、痛反応、立ち上がり動作の抑制、異常歩行、眼球突出、瞳孔の散大が確認されたと報告を受けております。27.5mg/kgの投与群では、洗顔運動、立ち上がり動作の抑制、異常歩行、異常姿勢、挙尾反応、瞳孔の散大、眼裂の拡大などが確認されたと報告を受けております。
　２ページの表１を御覧ください。Methoxyacetylfentanylに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。また、観察された特徴的な症状を示した写真を二つ載せております。３ページの写真を御覧ください。本日、タブレットの不具合により説明が表示されておりませんが、左の写真１については、11.0mg/kg投与群の投与後14分のマウスですが、腰部を落とし、寄り掛かり立ち、挙尾反応が確認されております。右の写真２は27.5mg/kg投与群の投与後１時間２分の別のマウスですが、スニッフィング、ゆっくりな腹ばい歩行、挙尾反応が確認されております。
　続いて、(２)について御説明いたします。４ページのＦｉｇ．１の測定結果のグラフと合わせて御覧いただければと思います。自発運動における運動量の測定について、マウスにMethoxyacetylfentanylを11.0mg/kgを腹腔内投与し、投与後３時間まで10分ごとの自発運動量を測定しております。Methoxyacetylfentanyl投与群、対照群として生理食塩水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距理について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、大きい運動量、総移動距離について、投与直後から10分間有意に減少し、その後50分から130分で有意に増加したとの報告を受けています。また、立ち上がり回数は、投与直後40分まで有意に減少したとの報告を受けております。
　続いて、４ページの(３)を御覧ください。マイクロダイアリシス試験によるモノアミンの経時変化の報告を載せております。コントロールの生理食塩水群に対するMethoxyacetylfentanylを31mg/kg腹腔内投与群の、モノアミンの増加率の有意差をウェルチのｔ検定で求めたところ、５ページのＦｉｇ．２のグラフのとおり、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン、いずれも有意に増加するとの報告を受けております。
　６ページの(４)には、ヒトオピオイド受容体(μ及びκ)に対するアゴニスト活性ＥＣ₅₀を測定した結果を載せております。Methoxyacetylfentanylのμ受容体のＥＣ₅₀が1.81×10^-８mol/L、κ受容体のＥＣ₅₀は１×10^-５mol/Lを上回るとの結果から、μ受容体に対するアゴニスト活性があることが報告されております。
　今回、行動・症状観察において、反復動作の亢進、洗顔運動、痛反応、立ち上がりの抑制、異常歩行、挙尾反応、瞳孔の散大といった異常な行動や症状が確認されたこと、自発運動量について有意な増減が認められたこと、マイクロダイアリシス試験においてモノアミンの有意な増加が確認されたこと、オピオイドμ受容体に対して強いアゴニスト活性が確認されたことより、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。以上のことから、Methoxyacetylfentanylについては中枢神経に作用する物質と考えております。
　また、６ページの(５)海外での流通状況ですが、2016年にスロベニア、2017年にアメリカ、イギリス他３か国において流通が確認されております。
　最後に(６)死亡事例ですが、2016年12月から2017年６月までに、スウェーデンにおいてMethoxyacetylfentanylに暴露した６件の死亡例のうち、５件でMethoxyacetylfentanylが原因と確認されております。また、2018年２月にアメリカで２例の死亡例が確認されております。以上について御審議のほどよろしくお願いいたします。
○鈴木部会長　それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。まず初めに、流通実態について、〇〇委員からお願いいたします。
○〇〇委員　〇〇〇〇の分析調査におきまして、本化合物は昨年、国内流入製品１製品から白色粉末の形で検出しております。以上です。
○鈴木部会長　それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。
○〇〇委員　この本フェンタニルの構造類似化合物のメトキシフェンタニルなのですが、こちらは欧米においても広く流通しておりますし、また死亡事例も何件か報告されております。また、日本においても流入製品から検出されていることからして、指定薬物に指定することが妥当と考えております。以上です。
○鈴木部会長　他にございませんでしょうか。行動的にも、バインディングの結果でも、μのアゴニストとしての非常に典型的な結果も出ていますし、問題ないかと思いますけれども、よろしいでしょうか。それでは、御意見がないようですので、審議をまとめます。ただいま御審議いただきました物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございます。
　それでは、続きまして事務局より説明をお願いいたします。
○事務局　それでは、フェネチルアミン系物質である審議物質２について御説明いたします。資料３の７ページを御覧ください。通称名25Ｉ-ＮＢＯＨですが、指定薬物である４-ＥＡ-NBOMeや25Ｄ-NBOMeに構造が類似する化合物です。
　まず(１)行動・中枢神経症状の観察について、今回25Ｉ-ＮＢＯＨは、生理食塩水に対する溶解度が低く、27.5mg/kg投与群において、生理食塩水に十分に溶解しなかったことから、27.5mg/kgの投与群においては溶媒を50％プロピレングリコール-生理食塩水として追加の試験を行っております。ただし、50％プロピレングリコール-生理食塩水100μLをマウスの腹腔内投与をしたときに観察された行動及び中枢・自律神経症状は、同量の生理食塩水を腹腔内投与した場合と同等であり、プロピレングリコールにおける影響は認められなかったと報告を受けております。
　今回の資料について、溶媒が生理食塩水の場合と、50％プロピレングリコール-生理食塩水の場合と結果を分けて記載しています。まず、溶媒が生理食塩水の場合について御説明いたします。マウスに25Ｉ－ＮＢＯＨを1.1mg/kg、11.0mg/kg、27.5mg/kg腹腔内投与し、投与後30分、60分、120分の行動及び神経症状を観察しております。1.1mg/kgの投与群では、自発運動の亢進が確認されたと報告を受けております。11.0mg/kgの投与群では、立ち上がり動作、痛反応、攻撃性、自発運動の亢進などが確認されたと報告を受けております。27.5mg/kg投与群では、立ち上がり動作の抑制、眼裂の拡大、震え、異常姿勢等が確認されたと報告を受けております。
　８ページの表２に、25Ｉ-ＮＢＯＨに関する行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せており、数値は各群マウス５匹のスコアの平均値となっております。また、観察された特徴的な症状を示した写真を二つ載せております。左の写真３は11.0mg/kg投与群の投与後８分のマウスですが、忙しい動き、上体を起こし餌かご、ケージ壁に寄り掛かる、頸部を後方に反る異常姿勢が確認されております。右の写真４は27.5mg/kg投与群の投与後35分の別のマウスですが、腰を落とし、背中を反らしながら餌を咬む異常姿勢が確認されました。
　続いて、９ページの(２)を御覧ください。Ｆｉｇ．３の測定結果のグラフと合わせて御覧いただければと思います。自発運動における運動量の測定について、マウスに25Ｉ-ＮＢＯＨを11.0mg/kg腹腔内投与し、投与後３時間まで10分ごとの自発運動量を測定しております。25Ｉ-ＮＢＯＨ投与群、対照として生理食塩水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、いずれも対照群と比べて有意な差は見られなかったとの報告を受けております。
　続いて、溶媒が50％プロピレングリコール-生理食塩水の場合について御説明いたします。10ページを御覧ください。(１)について、マウスに25Ｉ-ＮＢＯＨを27.5mg/kg腹腔内投与し、投与後30分、60分、120分の行動及び神経症状を観察しております。投与群では、洗顔運動、立ち上がり動作、自発運動の抑制、異常姿勢、皮膚の赤化などが確認されたと報告を受けております。
　表４、表５には、行動及び中枢・自律神経症状観察における評価値の抜粋を載せており、表４には、50％プロピレングリコール-生理食塩水の生体への影響を調べるために、コントロール群を生理食塩水、対照群を50％プロピレングリコール-生理食塩水とした結果、表５には、コントロール群を50％プロピレングリコール-生理食塩水、対照群を25Ｉ-ＮＢＯＨ27.5mg/kg群とした結果を載せており、それぞれ数値はマウス５匹のスコアの平均値となっております。
　また、観察された特徴的な症状を示した写真を11ページに二つ載せております。左の写真３は、投与後７分のマウスですが、上方を見据えた腹ばい姿勢、静止状態が確認されております。右の写真４は投与後17分の別のマウスですが、腹ばい姿勢、静止状態、スニッフィング、眼瞼の下垂が確認されました。
　続いて(２)を御覧ください。12ページのＦｉｇ．４の測定結果のグラフと合わせて御覧いただければと思います。自発運動における運動量の測定について、マウスに25Ｉ-ＮＢＯＨを27.5mg/kg腹腔内投与し、投与後３時間まで10分ごとの自発運動量を測定しております。25Ｉ-ＮＢＯＨ投与群、対照として50％プロピレングリコール-生理食塩水群、各群マウス４匹を使用し、総運動量、大きい運動量、立ち上がり回数、総移動距離について、Wilcoxon検定を用いて有意差検定を行ったところ、総運動量、総移動距離は投与直後から70分まで少ない傾向がみられているが、60分で有意な差がみられたとの報告を受けております。また、大きい運動量、立ち上がり回数は投与直後から70分まで少ない傾向はあるが、有意な差はみられなかったとの報告を受けております。
　続いて、12ページの(４)について御説明いたします。25Ｉ-ＮＢＯＨのセロトニン受容体（５-ＨＴ_２Ａ、５-ＨＴ_２Ｃ）に対するアゴニスト活性ＥＣ₅₀を測定した結果を載せております。セロトニン５-ＨＴ_２Ａ受容体は、3.75×10^-10mol/L、セロトニン５-ＨＴ_２Ｃ受容体は1.55×10^-10mol/Lとの結果から、セロトニン受容体に対する強いアゴニスト活性があることが報告されております。今回、自発運動量について有意差が認められなかったこと、行動・症状観察において、８ページの表２の結果において、高用量（27.5mg/kg）投与群では十分に溶解しておらず、明確な結果が得られていないものの、中用量群において攻撃性、立ち上がり動作、自発運動、耳介反射、払い除け動作の亢進、呼吸数、心拍数の亢進といった症状が確認されており、セロトニン受容体に対する強いアゴニスト活性が認められたことから、過去に指定した指定薬物と同等の作用を有すると考えております。以上のことから、25Ｉ-ＮＢＯＨは、中枢神経に作用する物質と考えております。
　最後に、13ページの(５)海外での流通状況ですが、2013年にイタリア、カナダ、2015年にアメリカ、ブラジル、2016年にカナダをはじめ他６か国、2017年にカナダ、ブラジルにおいて流通が確認されております。以上について、御審議のほどよろしくお願いいたします。
○鈴木部会長　それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。まず、最初に流通実態について〇〇委員からお願いいたします。
○〇〇委員　〇〇〇〇の分析調査におきましては、本化合物は検出しておりません。以上です。
○鈴木部会長　それでは、委員の先生方から御意見を頂きたいと思います。いかがでしょうか。
○〇〇委員　本化合物、25Ｉ-ＮＢＯＨですけれども、構造的に見ても指定薬物である25Ｂ-ＮＢＯＨ、25Ｃ-ＮＢＯＨと極めて類似している化合物でありますし、また麻薬である２-ＡＩ、また25Ｉ-NBOMeとも非常に構造的にも似ている化合物です。更にin vitroにおいて、セロトニンレセプタの２Ａ、２Ｃにも極めて非常に強いアゴニスト活性を有し、そしてｖｉｖｏの行動薬理活性においても中枢神経作用が認められています。更に、広く世界的にも流通が認められていることから、指定薬物が相当であると考えております。
○鈴木部会長　先生方いかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、意見がないようですので審議をまとめます。ただいま御審議いただいた物質は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第２条第15項に規定する指定薬物として指定することが適当であると決議してよろしいでしょうか。ありがとうございました。
　それでは、事務局から今後の手続について説明をお願いいたします。
○事務局　今後のスケジュール等について御説明いたします。本件の結果については、次回開催の薬事分科会で報告させていただく予定です。本日の結果を受け、指定薬物を指定するための省令改正の手続を進める予定です。また、いわゆる正規用途については、今のところ確認しておりません。いずれにしましても、可能な限り適正使用に支障を来さないように対応いたします。以上です。
○鈴木部会長　以上で本日の議題は全て終了いたしました。事務局から、次回の予定について連絡をお願いいたします。
○事務局　次回の部会日程については、正式に決まり次第、御連絡させていただきます。また、本部会の紙資料については回収させていただきますので、そのまま机の上に置いていただければと思います。以上です。
○鈴木部会長　それでは、以上をもって平成30年度第１回指定薬物部会を閉会いたします。お忙しい中、御出席いただき、ありがとうございました。
（　了　）

 

 

※ 備　　考
　本部会は、公開することにより、委員の自由な発言が制限され公正かつ中立な審議に著しい支障をおよぼすおそれがあるため、非公開で開催された