2020年２月13日　第95回先進医療技術審査部会

（１）日時：令和元２年２月13日（木）16:00～17：20

（２）場所：厚生労働省　専用第15会議室

（３）出席者
山口座長、一色座長代理、天野構成員、石川構成員、伊藤（澄）構成員、伊藤（陽）構成員、上村構成員、掛江構成員、真田構成員、柴田構成員、田島構成員、飛田構成員、藤原構成員、松山構成員、山中構成員、山本構成員

（事務局）
医政局研究開発振興課長
医政局研究開発振興課　治験推進室長
医政局研究開発振興課　課長補佐
医政局研究開発振興課　先進医療係長
保険局医療課　室長補佐
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官

議題

１．新規申請技術の評価結果について
２．総括報告書の評価結果について
３．試験実施計画の変更について
４． 協力医療機関の追加について
５．先進医療の取下げについて
６． その他

議事録

○山口座長
　それでは、第95回先進医療技術審査部会を始めさせていただきます。大変御多忙の折お集まりいただきましてありがとうございます。本日の構成員の出欠状況ですが、後藤弘子構成員と佐藤雄一郎構成員より、御欠席の御連絡を頂いております。本日は、18名の構成員のうち16名の構成員にお集まりいただいていることから、本会議が成立していることを申し添えます。それでは、配布資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　本日もよろしくお願いいたします。傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願い申し上げます。

　配布資料について確認させていただきます。お手元の資料ですが、議事次第から座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。

　続いて、資料1-1から資料1-5が「新規申請技術の評価結果について」、資料2-1から資料2-2が「総括報告書の評価について」、資料3及び資料4が「試験実施計画の変更について」、資料5-1及び資料5-2が「協力医療機関の追加について」、資料6が「先進医療B試験の取下げについて」です。会議資料の最終ページは49ページとなっています。なお、先生方のお手元には、先進医療実施届出書様式10号別冊資料というA3版の資料をお配りしています。こちらは構成員及び事務局限りとさせていただいております。お手元の資料に乱丁、落丁等がございましたら、事務局までお知らせください。

　続きまして、利益相反の確認です。申請医療機関との関係、対象となる企業又は競合企業につきまして、事務局より事前に確認させていただいております。今回、整理番号102の技術、国立がん研究センター中央病院からの申請につきまして、松山構成員、山中構成員より御報告がありましたが、いずれも50万円以下でしたので、当該技術の議事取りまとめ及び事前評価に加わることができます。また、柴田構成員、藤原構成員におかれましては、御所属の医療機関ですので、審議の際には一時御退席をお願いしたいと思います。

　また、告示番号旧2の技術、久留米大学病院につきまして、山口座長におかれましては総括報告書の御評価を頂いておりますので、本技術の審議については一色座長代理に進行をお願いしたいと思います。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がございましたら、この場で御報告をお願いいたします。よろしいでしょうか。それでは、該当なしということで承知いたしました。

　また、今回もタブレットを使用いたします。届出書類等につきましては、タブレットより閲覧をお願いいたします。なお、会議資料とタブレットの内容は異なっておりますので、発言者は会議資料の何ページ又はタブレット資料の何番の何ページとあらかじめ御発言いただけますと、議事の進行上、大変助かります。事務局からは以上です。

○山口座長
　では、議事に入りたいと思います。新規申請技術の評価結果について、事務局より説明をお願いします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　資料1-1の15ページを御覧ください。先進医療Bとして新規に御評価いただく技術は、整理番号102「固形がん患者における初回治療時の包括的ゲノムプロファイル検査の実現性と治療選択への有用性を評価する前向き研究」となっています。申請医療機関は、国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院です。御審査いただきました担当の構成員の先生は、主担当が山本構成員、副担当が田島構成員、伊藤陽一構成員となっております。なお、柴田構成員、藤原構成員におかれましては、ただいま御退室いただきました。

　資料1-5、25ページを御覧ください。審議に先立ちまして、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件について御説明いたします。まず、様式9号ですが、実施責任医師の要件は、診療科の要件が内科、小児科又は病理科で、資格は不要となっています。当該診療科の経験年数は5年以上、当該技術の経験年数、経験症例数の要件はいずれも不要となっています。

　続いて、医療機関の要件ですが、診療科は内科、小児科のいずれか及び病理科が必要、実施診療科の医師数は治験、臨床研究を含むがん薬物療法の実務経験を5年以上有する常勤医師1名以上、及び病理診断の実務経験5年以上を有する常勤医師1名以上が必要となっています。他診療科の医師数の要件はなく、その他の医療従事者の配置は、臨床検査技師が必要となっています。病床数は100床以上、看護配置は7対1看護以上、当直体制は内科系又は外科系医師1名以上が必要、緊急手術の実施体制は要、院内検査の24時間実施体制は要となっています。他の医療機関との連携体制は不要で、医療機器の保守管理体制は必要、倫理委員会における審査体制として、審査開催の条件が2か月に1回以上となっています。医療安全管理委員会の設置は必要で、医療機関としての当該技術の実施症例数は不要となっています。

　その他、上記以外の要件として、遺伝カウンセリング等を行う部門を設置し、遺伝医学の専門的知識を有する常勤医師1名以上及び遺伝カウンセリング技術を有する者1名以上を要すること、厚生労働大臣が指定するがんゲノム医療中核拠点病院であること、厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等又は小児がん拠点病院であることとなっております。その他の要件として、頻回の実績報告は不要となっています。

　なお、利益相反についての書類の様式10号については、A3版の別冊資料も併せて御参照ください。以上です。

○山口座長
　これらの要件について、御意見はありますでしょうか。9号の様式についてはいかがでしょうか。特に問題がなければ、よろしいでしょうか。

　様式10号が机上にありますが、これはまだ御覧になっていないと思いますので、ちょっと見ていただいて、何かありましたら御意見を頂きたいと思います。特にございませんか。

　それでは、特にないようですので、様式9号については、お認めすることといたします。また、様式10号についても、特段の意見はなしといたします。

　次に、技術の概要と実施体制の評価につきまして、主担当の山本構成員より御説明をお願いいたします。

○山本構成員
　先進医療の包括的ゲノムプロファイル検査の遺伝子パネルの先進医療です。まず、資料1-4を御覧ください。横長の資料でして、表側が技術概要図で、裏側が保険適用拡大までのロードマップとなっております。表側の技術概要図を見ていただきますと、今回の先進医療Bの申請は赤い枠で囲んである所で、固形がん患者の初回治療時の包括的ゲノムプロファイル検査の実現性と治療選択への有用性を評価する前向き研究ということになっております。通常診療では、がん種ごとの必要なコンパニオン検査をして治療を行っていくということになるのですが、今回は初回治療時に、こちらの包括的ゲノムプロファイリングを実施するということです。その後、様々な治療に分かれていくというようになっています。

　保険適用拡大までのロードマップのほうを御覧ください。今回の先進医療のほかに、その下に小さく囲まれていますが、包括的ゲノムプロファイル検査の費用対効果研究、それから標準治療終了時の遺伝子パネル検査が患者が与える影響を評価するための前向き観察研究も並行して実施するということです。

　元の資料1-2の評価表に戻っていただきたいと思います。今回の技術の概要はここに書いてあるように、主要評価項目としては、治療標的となる遺伝子異常に対する分子標的薬による治療を受ける患者の割合ということです。ただし、コンパニオン診断薬で投与が決定された場合は除くと。副次評価項目として、Actionableな遺伝子異常を有する患者の割合、全生存期間、標的治療の無増悪生存期間、解析成功割合、既存のコンパニオン診断薬による診断結果との一致割合、標準治療終了後の包括的ゲノムプロファイル検査施行割合、Actionableな遺伝子異常に対する分子標的薬を用いた治験への登録割合というようになっています。

　総研究期間は3.5年、予定症例数はがん種を問わず200例、各がん種最低10例はやるということです。

　まず、実施体制の評価です。既に1度別の、対象が初回治療時ではなくて、ほかの選択肢がなくなったときに行うということで、この試験機器は既に先進医療Bで実施されておりますので、大きな体制の問題はないというように評価しております。ただし、前回に当該医療技術を用いた先進医療Bで、一部の参加医療機関で患者登録プロセスで若干不適切な対応が生じたことがございましたので、今回それの予防措置を取るかどうかということは確認いたしまして、施設の選定その他で、今回は適切な対応を取りますという回答を頂いておりますので、体制等については「適」と判断させていただきました。そのほかのところは、田島先生と伊藤先生の御評価です。
 

○山口座長
　続いて、副担当の田島構成員より、倫理的観点からの評価について、御評価をお願いいたします。

○田島構成員
　説明文書、同意文書につきましては、同意撤回書の補充と、その他若干の字句の修正をお願いいたしまして、内容は妥当と判断いたしましたので、「適」としております。

　補償内容についても、保険加入し、その保険の内容も妥当と判断いたしましたので、「適」といたしました。以上です。

○山口座長
　続いて、副担当の伊藤陽一構成員より、試験実施計画書等の評価について御評価をお願いいたします。

○伊藤(陽)構成員
　試験実施計画書等の評価では、統計的な側面も含めて、特に問題は認められませんでしたので、全て「適」と評価いたしました。以上です。
 

○山口座長
　では、1から16の総評について、主担当の山本構成員よりお願いいたします。

○山本構成員
　少し異なる対象で、同じ試験機器、医療技術の先進医療Bが既に実施されて終了しておりますので、試験計画その他について、基本的に問題はないと考えておりますし、実施する機関の体制にも問題はないと考えております。

　ただ、今回は初回治療時に測るということで、前回よりも更に多くの対象患者が潜在的にはいると思われますので、前回よりも更にエントリーというか、患者リクルートのところで競合的になる可能性があると思われまして、それで前回のような登録プロセスで不適切な対応が生じるようなことがあると困るなと思いまして、そこについては確認をいたしました。前回の反省を踏まえて、そこについては適切に対応していただくということはお聞きしておりますので、それであれば、実施して問題はないのかというように考えておりまして、今回の総合評価としては「適」とさせていただいております。

○山口座長
　では、御討議をお願いします。何か御意見はございますか。

○天野構成員
　御説明ありがとうございました。4点ほど質問がございます。まず1点目です。今回、複数のがん種が対象となっていて、前回と同様かと思うのですが、山本構成員からも御説明があったように、それぞれのがんの患者、それぞれのがん種の患者が、是非入りたいという思いを強くお持ちの方々が多数いらっしゃると思うのですが、それぞれのがん種ごとのリクルートと言うか、組入れの順番と言うか、割合と言うか、そういったものはどういったプロトコルになっているかを教えていただければというのが1点目です。

　2点目が、この先進医療と直接の関係はないかと思うのですが、先ほどロードマップのポンチ絵でお示しいただいた全体の計画の部分を拝見しますと、先進医療に付随する形で費用対効果研究が付いていると思います。この場で議論の対象になるものではないと思うのですが、ただ、今後保険適用が実際にされるときの議論の材料になると思うのですが、これに対する評価というのは、例えば事務局等のほうで何らかの形で担保されているのか、行われているのかという部分が2点目の質問です。

　3点目は細かい点になりますが、タブレット資料のほうの患者説明文書になります。患者説明文書の267ページの予想される利益と不利益の部分です。これは従来の遺伝子パネル検査でも繰り返し生じてきたことですが、特に現在の遺伝子パネル検査では、ほかに治療選択肢がない状況の患者が組み入れられているということもあって、非常に過剰な期待をもって入られている方々がいらっしゃって、ときに非常に効果が見いだされなくてがっかりするということが繰り返されてきたという状況もあると思います。

　今回も同様に、患者にとって過剰な期待を持っていただかないようにすることが重要だと思っていまして、適切な情報提供という観点から、267ページの部分で、既にかなり書いていただいているのですが、治験の部分で、「その薬剤が未承認や適応外の場合や治験等の臨床試験が行われていない場合があるため、実際にはその薬剤が使用できない可能性があります」ということですが、ときどき患者から伺うのが、治験が行われていれば自分は入れると思っていたとおっしゃる患者がいて、これはまた実際問題はハードルがかなりあるという部分がありますので、「治験等臨床試験が行われていても入ることができない場合」というように、より丁寧に書いていただきたいというのが3点目です。

　4点目も同じく説明文書で、最後の遺伝性腫瘍に関する部分で、遺伝カウンセリングについてしっかりと書いていただいているのですが、この部分は自費負担になると思うので、費用は自費負担になるというように、費用負担についてしっかりと書いていただくことをお願いできればと思います。私からは以上です。
 

○山口座長
　それでは、まず最初に、がん種は幾つかあるのですが、リクルートするときに、それの割合というのは考慮されているかどうかということに関して、何かご発言ございませんか。
 

○山本構成員
　資料1-2の実施計画等評価表の17ページ、最初のページです。医療技術の概要の一番下の所に、予定症例数として、がん種を問わず200例、各がん種最低10例、最大60例ということで、体制を聞いたときも、がん種ごとに何かコントロールするというお話はなかったのですが、この最大60例がございますので、各がん種60例になったところでリクルートをストップするということになると思います。

　それから、同時並行で走る観察研究なのですが、こちらは資料1-3で、私も気になったのでお聞きしました。こちらは、要は保険診療内で行われたプロファイル検査、保険診療内のこの検査の受けた方を前向きに観察するということでやるということでした。ですので、そういうことになりますと先進医療でもないですし、倫理指針としては、人を対象とする医学系研究若しくはゲノムの研究の指針が多分適用される、多分、医学系研究の倫理指針が適用されることになって、いわゆる各施設での倫理委員会が全部見るという形になるので、こちらの会議若しくは事務局には、結果は上がらないだろうと思います。ただ、恐らく承認申請若しくは保険適用のところで利用したいということのように聞いております。というのが、最初の2つの質問についてです。

　IC文書のところは、田島先生からいかがでしょうか。
 

○山口座長
　ICのほうは、まず、過剰な期待を抱かせないことが重要で、そのために、例えば治験があったら必ず入れるとは限らないということを、説明しておかなければいけないということと、もう1つは、遺伝カウンセリングについては自費だということを書いておいたほうがいいのではないかという御指摘です。
 

○田島構成員
　そのように補充していただいたほうがよろしいかと思います。
 

○山口座長
　では、説明文書に関しましては、御指摘の点を補充していただきたいということですね。あと、費用対効果の評価ができるのかどうかという質問だったと思いますが、それはどうでしょうか。

○医政局研究開発振興課長補佐
　今の段階で、この費用対効果等に関する前向きの臨床研究になると思うのですが、それに関するプロトコルというのは、作成中とお聞きしておりますので、今後、我々のほうにも参考資料として提出していただくように致します。

　そちらの研究で費用対効果を検討できるとはお聞きしておりますので、今後何らかの形で結果が出てくるものと考えています。

○山口座長
　今の回答でよろしいでしょうか。
 

○天野構成員
　はい。
 

○山口座長
　ほかにございませんか。
 

○掛江構成員
　代諾者のところでコメントがあります。以前の正しくない手続を御報告いただいた際に、成人の患者なのに代諾者の方、御本人ではない方が署名されていたという事案があった記憶があるのですが、それに対する対応としては、キックオフミーティングだけでは不十分なのではないかと思います。

　確か、そのときに発言させていただいたような記憶があるのですが、代諾は患者が未成年者のときにしか適用されないということを、もう少し明確に説明していただくということ、もちろん、タブレット資料の262ページに、きちんと「未成年者の場合は代諾者が」ということが書いてあるのですが、成人の方の場合に代諾者の署名で参加することはできないということを、できれば書いていただいたほうがいいのではないかというのが1点です。

　あと、同意書のほうですが、タブレットの278ページです。「御本人(署名・氏名)」と書いた欄があって、その下に「代諾(署名・氏名・続柄)」という欄があるのですが、代諾者の所には、できれば「患者が16歳から20歳未満のとき」とか、そういう注を付けていただきたいと思います。それと、代諾者が署名する際に、患者の名前を署名ではなくて記名をする欄というのは、署名欄で代えられるのかどうなのか。その手続上の同意書の書式について、これがベストなのかという疑問を持ったということがあります。

　お願いしたいのは、説明文書に、成人については代諾できないということと、同意書の代諾の欄に、できれば16歳から20歳未満のときというような注意書きが欲しいということと、代諾者が署名する際に、患者の名前をどこかに記名することになると思うのですが、それは患者御本人の署名欄を記名欄として用いるということなのかという、3点についてお伺いできればと思います。
 

○山本構成員
　前回、確か成人の患者で、その人が署名しないといけないのだけれども、御親族、御兄弟の方が患者の名前を書いたという話だったと思います。ですので、代諾ではなかったのだけれども、本人はしてほしかったのだけれども、名前を書くのはお姉さんであったか、御兄弟に書いてもらったという、複雑な事例だったと思います。

　今回、この資料1-3、通しの22ページ目に、実際にどのように体制を組むのかということで回答を頂いていまして、参加する協力機関に対してキックオフミーティングをやるということと、それから、キックオフミーティングのときに、当院の関係者が必ず訪問又はWeb会議で参加して、実施体制の確認、本研究を実施する際の注意点等について、直接確認及び説明する機会を設けるということです。あと、定期的に協力機関との会議を実施するというようなことがありますので、文書に注意書きで書いていただくのもいいと思いますし、それプラス、ここの最初のキックオフミーティングのときに直接説明をして、特に同意を取るときの署名の書き方についてきちんと説明してくださいということを、こちらからお伝えするほうがいいのかなと思います。その機会は作られるみたいですので、特にそこのところは説明するようにということは指示はできるのではないかなと思います。

○山口座長
　よろしいでしょうか。一応やるようにはなっているので、駄目押ししておくということでしょうか。

○掛江構成員
　やるようになっているということは承知していて、当然今までも恐らく同意はこういう形で、きちんと取得してくださいということをおっしゃった上で、当然理解していただいた上で今までやっていたのに、エラーが生じたということなのだと推察しますので、そういった意味で、同意書に署名されるときに説明を受けたか、同意する方自身も、自分はここに書かなければいけないのだとか、ここに書いてはいけないのだということが分かるように配慮していただいたほうが間違いがないのかなと。もちろん、前回の事例も、恐らく御本人の意思に沿った形であっただろうということは推測できるので大きな問題だとは思わないのですが、やはり同意書がきちんと整っているということは前提条件として非常に重要なことだと思うので、そこに間違いが生じないように御配慮いただければと思って意見させていただきました。

○山口座長
　現在、代諾者が名前を書く所には、そういう注意書きはないわけですよね。それは説明するはずだという想定になっているのだけれども、今の御意見では、きちんと明記しておいたほうがいいのではないかという御提案ですが、その辺りはいかがでしょうか。

○医政局研究開発振興課長補佐
　貴重な御指摘を頂きまして、ありがとうございます。そうしますと、今回の試験につきましては、代諾者の所に「代諾者とは」という形で注意書きを追加させていただきます。あと、先進医療で、そのほかにも今後申請があると思うのですが、そのような際にも、基本的にはそういう注意書きをしていただくという形でお願いすればよろしいでしょうか。
 

○掛江構成員
　そうしていただけると、非常に安心かと思います。ありがとうございます。
 

○山口座長
　このことについてよろしいでしょうか。
 

○山本構成員
　うちの中でマイナートラブルがあったときに、いろいろ事情を聞いていて感じたのですが、医師の場合、治療の同意を取るときと、特に、例えば緊急の場面での治療の同意を取るときと、こういう研究の同意を取るときに、例えば非常に切羽詰まっているところで同意を取るときは、割とブロードな感じで取ったり、まず口頭で取って、事後に書いてもらうとか、時間のタイミングでいろいろやったりしますので、特に若い先生で、余り治験とか臨床研究に慣れていない方の中で、治療のときの同意と、研究のときの同意の取り方が、きれいに峻別できていない場合があるようなのです。

　なので、丁寧に注意書きを書くということも重要だと思いますし、直接説明を聞く機会に、こういうときの機会に、普通は説明をするときに、ここには何を書いて、ここには何を書いてというところまでは説明はしませんので、例えば説明文書はこれで、同意書はこれですと、それで終わりなので、そこで丁寧に、書くときは必ずここに本人に書いてもらってくださいとか、あるいは代諾のときは、本人の名前はここに書いてくださいとか、丁寧にハウツーを説明していただく機会を設けていただくのも、教育的な意味もあると思いますので、そこもしていただいたらいいのではないかと思います。

○山口座長
　ほかにございませんか。

○掛江構成員
　もう一点ですが、先ほど私が申し上げた代諾の際に患者の名前を書く記名欄についてということで御質問させていただきましたが、よく考えてみると、指針上は16歳以上は御本人からも同意を取るということになっていたと思うので、これは16歳以上の案件なので、16歳の場合も代諾者の署名は必要だけれども、御本人は御本人で、同意欄に御自身の名前を書いていただくことになると思うのですが、その説明が書いていないというか、説明文書のほうに余り詳しく書いていない。代諾者、保護者の方にも一緒に説明を受けていただき、同意書にサインを頂く必要がありますとしか書いていないので、御本人と保護者の方の両方にサインしていただくということは書いていただいたほうがいいと思いました。先ほど指摘し漏れになってしまいました。

○山口座長
　代諾者の場合、本人と両方要るのでしょうか。代諾者ができたときに、もちろん代諾者は署名しますが、本人も一緒に署名しなさいということでしょうか。

○掛江構成員
　一般的には、未成年者の場合は代諾者のみかと思うのですが、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針では16歳以上は御本人からもコンセントを取りなさいと書いてあったと思いますので、それに従うならば、16歳以上のプロトコルに関しては、御本人の署名と代諾者の署名が2つセットで必要なのかなと思ったのですが。

○山口座長
　代諾者がたてられるということは、本人が署名できないような状況もあるのではないでしょうか。

○山本構成員
　倫理指針のほうは覚えていませんが、GCPのほうだと、未成年の場合は本人の署名は必ずしも求めていないと思います。説明はして分かってもらう。アセントは取るけれども、署名までは求めていなかったと思いますので、指針でそこまで書いていないのではないかと思います。それだと、国際的に言うと、やりすぎという感じにはなるので。どちらにしても、同意書に患者の名前はどこかに書いておかないと、結構トラディショナルなものだと、代諾者の名前だけを書く欄があって、本人の名前が抜けて誰のものか分からなくなるという実際的なプラクティカルな問題が結構発生しますので、必ず患者の名前はどこかに書いていただくということは必要だと思います。
 

○山口座長
　それは代諾者は誰の代諾者か分からないと意味がないですよね。
 

○山本構成員
　そうなのです。名字が変わったりするので、分からなくなりますから。
 

○医政局研究開発振興課長補佐
　事務局でも詳細を確認させていただき、指針にのっとって正しく行われるように確認させていただいて、また座長と御相談させていただければと思います。
 

○山口座長
　今の話はここだけの問題ではなくて、ほかのことに全部に共通したことだと思いますので、確認してもらって、また御報告していただくようにいたします。ほかにございませんか。
 

○山中構成員
　ちょっと研究デザインのことでコメントしたいのですが、この研究は絶対に必要な研究で、日本の現状をもう少し推し進めるためにも必要な研究だと思うのです。この研究ではＰ値を出して、プライマリーエンドポイントに合致したかどうかということを判断することになっているのですが、それでＰ値がよろしくなかった場合、ではこの研究はネガティブだということになって、今後にも大きく影響を与えると思っています。

　その観点から、サンプルサイズが200例というのをどのように見積っているのかということを見てみたのですが、書いてあること自体は統計学的にはいいかなと思います。ただ、設定根拠が前のサルベージライン症例でのご経験では大体10％ぐらいが治療を受けた、今度はファーストラインだからプラス10％ぐらい受けられる、さらにもう10％ぐらい上積みして、30％ぐらいがActionableな遺伝子異常を持っているから治療を受けられると仮定しているのです。いわゆる閾値と呼ばれるものが10％で、期待値が30％ぐらいあれば、確かに200例もあれば十分かもしれません。しかし、結局Actionableな遺伝子異常を持っていて、その後治療までたどり着けるのかというのは、薬のアベーラビリティなどはがん種ごとに全く違いますし、さらにその後に治療を受けるかどうかというのは、先進医療ではないので、経済的なものも関係してきますし、要はいろいろプライマリーエンドポイントの評価に影響を与える要素というのは結構あるのですが、見積りの仕方が10％にもう10％を上乗せして、さらに10％を上乗せで30％だから200例にする、とかではなくて、繰り返しますが、これは重要な研究になると思うので、もうちょっと精密に計算してほしいなということがあります。具体的に申し上げると、大体、各がん種でどのがん種にどうActionableな遺伝子異常があって、どういう治療がアベイラブルかというのは大まかに分かるわけです。あとは測る遺伝子異常も決まっていますので、その観点からもう少しある程度精緻に治療にたどり着ける患者さんというのを計算できるのではないかなと思うのです。

　それをもとにサンプルサイズも計算できますので、もう少し精緻な計算をお願いできないかなと考えています。以上です。
 

○山口座長
　ありがとうございました。重要なポイントが幾つかありますが、なかなか答えにくい質問でもあるかと思います。何かこれについて、御意見はありますか。回答でなくて御意見でも結構ですが。

　研究的な側面が強いから、どうしてもこうならざるを得ないのではないかと思うのですが、私がちょっと疑問に思うのは、Actionableなものが見付かる割合が多くなって、本当に患者にとってよかったのかどうかというのは、ちょっと別な問題ではないかと思います。標準治療をやらずに、つまり臨床試験できちんと成果が分かっているものをやらないで、こういうものを調べてそちらを選択することがプラスになったかどうかというのが、本当は最終的なエンドポイントだと思います。それができないから、こういうことかもしれませんが、200例ぐらいだったら研究でやってしまってもいいのではないかと、そんな感じがするのです。本当にこのエンドポイントが、患者さんのためになるかどうかというのは、別な問題として検討されるべきだと思います。
 

○山中構成員
　研究上のエンドポイントだと理解しています。真のエンドポイントかどうかというのは、また別の問題です。

　心配しているのは、200例で本当に足りるのかというところです。それで仮にプライマリーエンドポイントがメットしなかった場合、統計的検定の枠組みではファーストラインでは無効だったとなってしまう。それで終わり、となるとちょっとまずいので、もう少し精緻な計算をしていただいて、その結果200例だったら200例でもいいのですが、もう少し検討していただきたいなと思います。

　プライマリーエンドポイントに関しては、今後の検討課題ですが、とりあえずこの治療を受けた割合をエンドポイントにするというのは、今のジェノタイピングのパフォーマンスを測るときに、しばしば海外でも日本でも用いられている指標ではありますので、とりあえずはサロゲート的な位置付けでこれからスタートしてもいいのではないかなと考えています。

○山口座長
　ありがとうございました。ほかに何かありませんか。

○上村構成員
　山中先生がおっしゃったことはすごく重要で、一応Actionableなものがあるということを前提にしてこの研究はされているのだと思うのですが、相当たくさんの遺伝子のソマティックなミューテーションが、多分主たる興味の対象だと思うのですが、それと同時に、このパネル自体は増殖も見られるのですか、フュージョンなども見られますか。

○山中構成員
　見られます。
 

○上村構成員
　そうすると非常に複雑なのですが、少なくとも現時点でActionableなものがどういう治療オプションがあるのかというのは、患者さんにもそれはお知らせしておいたほうがいい。お知らせの仕方というのは、同意書でお知らせするかは別として、こういうオプションがあるというのは、あったほうがいいのかもしれないです。

　多分、その状況というのは、今年と来年と10年後では変わってくるわけですから、そういったアップデートされた情報というのがきちんと患者さんに伝わるということは重要かなと思います。

　私自身、この治療のところは専門ではないのでよく分からないのですが、そもそもActionableと言っても、いろいろなレベルが多分あるのではないかと想像しています。1つには、例えばある遺伝子の異常があったときに、そのがん種に対して治療薬が存在しているというケースがあります。もう1つは、例えば乳がんなら乳がんに効くというある特定の遺伝子が影響していると、ではほかの例えば大腸がんでも恐らく似たような結果が得られるだろうというように想像がつく範囲のものもあれば、そもそも治療薬というか阻害薬も全く現時点では存在もしていないというようなものも多分あるのだと思います。若しくは、あったとしても治験をやっている、やっていない、していても例えば海外でしか使えないものは多分日本で使えなかったりするわけですから、そういったところの情報を少し分かりやすくどこかにまとめておいていただくと、患者さんにとっても有益だし、研究を進める上でも重要な情報かなと思います。
 

○山口座長
　ありがとうございました。ほかにはありませんか。
 

○飛田構成員
　タブレットの資料の247ページを見ていただきたいのですが、確かに山中先生がおっしゃるとおり、Actionable遺伝子に対応する標準治療を受けた患者さんの割合となると、状況によっていろいろ変わり得るというのは、そのとおりだと思いますが、今回の計画では研究者もどのぐらいばらつくのかというのが分からない状況があって、そのためプリマリーエンドポイントの割合を5％から50％まで変化させたときの95％信頼区間の精度という推定ベースでの症例数設計も行って、200例という数字を出しています。ですので、どちらかというと検定のＰ値がというよりは、ある程度推定ベースでも評価を行うことを考えられているのかと読み込めたのですが、いかがでしょうか。
 

○山中構成員
　事実はそうではなくて、243ページに帰無仮説が棄却かされるかどうかで有用性を判断すると書いています。ですので、もし検定ベースでやるのだったら、もう少しサンプルサイズの計算を細かくしたほうがいいのではないかなと思っています。測る遺伝子が決まっていて、そこにActionableかどうかというのは、レベルの差はあれど分かっているわけで、そこに阻害薬があるかどうかというのも分かっているわけなので、そこの検討はもう少し精緻にされたほうがいいのではというのが私の意見です。

○山口座長
　何かご発言ありますか。
 

○飛田構成員
　割合を精緻に評価するというのは、確かにそのとおりなのですが、検定ベースで評価するとなると症例数設計の箇所に記載されているとおり、閾値を10％にすると30例、40例で十分となります。ただ、そこはある程度がん種を広く評価する上で、症例数としては200例というある程度の根拠は持っているので、検定ベースでやると症例数はもっと少なくて済む可能性もあるので、個人的には推定ベースでこういう設定もあり得ると考えます。
 

○山中構成員
　いえ、ですから、検定ベースでやる必要はないのです。この研究は推定ベースでいいと思うのです。ただ一応、検定ベースうんぬんと書いてあって、そこでメットしたかどうかで研究のポジティブ・ネガティブの判断が書いてある以上、そう考えざるを得ないじゃないですか。一応、プロトコルは、決めたことは、もうそれを守らないといけないので、それでネガティブだとなってしまうと、日本のがん診療全体に影響を与えるわけなので、ちょっと申しているわけです。
 

○山口座長
　ありがとうございました。
 

○石川構成員
　これはすごく考えがまとまらなくて困っているのですが、山中先生がおっしゃったような非常に大事な研究だとは思いますが、このがん種の方たちは、恐らく要するにこういうものが先進医療で入ったということになると、皆さんどよめき立つと思うのです。要するに公平性の問題で、これは殺到するということも1つあるのではないかと思うのです。自分が進行がんであって、自分の可能性が増えるということであれば、正にみんなやりたいわけです。

　ただ、こちらとしてもこういう研究をしなければ、保険収載のところまで道がつながらないということであれば、どうしても通らなければいけない道だとは分かるのですが、そこのところで例えばこれが3.5年の総研究期間で結論がどうなのかというと、この3.5年の間にその方たちはどのような動きをするのかというのは、とても予想だにできないような状況になるわけです。ですから、何かここの先生方で新たないい知恵が出てこないかなと私はずっと聞いているのですが、例えば短縮できるとか、推定でもいいからもう少し何とかできないかなど、そういうことをやらないと、本当にこの公平性などといったことについてはおかしな話になりそうだなとは思います。
 

○山本構成員
　よろしいですか。私も、これは登録期間1年と書いているのですが、200例はすぐ埋まると思います。それが心配でちょっとどうやって整理するのですかと、前回よりも更にコンペティティブになるのが見えているので聞いたのです。それと、先ほどあったように多分最大60になったら止めるということになるので、多いところから埋まっていくということになると思うのです。胃がんや肺がん、大腸がん、乳がん辺りでワーッと60例ずつ入ってしまうということになるのだろうと思うのです。多分、この施設が開けばそこでワーッと入るとなると思うので、200例は1、2年どころではなくて、2、3か月で埋まるのではないかと思っています。ですのでそういう意味で言うと、今200例と決めていらっしゃるけれども、もう少し数字が増えても恐らく十分できるのだろうと、この期間内にやることはできるだろうとは思います。

　それともう1つ、別に推定でいいのではないかなという気もするのです。私は前も言いましたが、これは一種の体外診断薬なので、体外診断薬はＰ値で何とかというのは比較するゴールデンスタンダードがあった場合には、それはもちろんそれでいいのですが、別にゴールドスタンダードがないので、治療効率を見るということになりますと、何かをＰ値で決めなければならないというものでもないとは思います。ただ、恐らく何らかの形で主要評価項目を設定して評価しなければならないので、こういう形にされていると思います。ですので、統計の先生方が、ここの例えば200は200でいいとして、推定ベースの計算なので例えば主要評価項目の評価の仕方をちょっと症例数の設定根拠と合わせる形でちょっと修正していただくとか、そういう形でも別にいいのかなという気はちょっとします。どういう方向にするのかは、ある程度、統計の先生方がお知恵を出してあげないと、全部丸投げするとかわいそうかなとは思いますので、あとで結果が出たときにここでまた総括報告書を見ますので、そのときに何でこんなことしているのだろうと言わないように、アクセプタブルな主要評価項目の評価の仕方をちょっとサジェストする必要はあるかなとは思います。変えさせるのであればですね。
 

○山口座長
　これは最悪の場合には、山中先生が心配されたように、変なデータ、つまりネガティブなデータが出て場合、その次にどうするかが非常に困るということが1つあります。もう1つは、差が出たとして、それが本当に患者さんにとって有効かどうかということはまた別の話で、その次にどうやって進めるか非常に難しい問題だと思うのです。そういう見通しをある程度立てないと、確かに山本先生がおっしゃるように、結果が出たときに、何のためにこんなことやったのかという疑問が出る可能性があると思います。

○山本構成員
　ただ、診断薬ではなくて診断機器なので、しかも恐らく開けたら数か月で入ってしまいますから、その時点で標準薬がなかった、あるいは治験が走っていなかったとしても、その患者さんにとってはそこで治療選択肢がなかったかもしれないけれども、どんな結果になっても役立つとは思います。つまり、次に新しい薬を出すときに、ここのActionableな遺伝子が今までだと治療困難な人しかデータがないので、今回は何百例かを最初の固形がんの治療のときに測ることからいうと、こういう固形がんのこれぐらいの方々で、どのぐらい出るかということは分かりますので、それは恐らく次の治療薬を考える人たちはそれを見ながら治療薬を考えるようになると思います。入った患者さんが、直接リワードはない患者さんがたくさんいらっしゃるかもしれませんが、データが無駄になることは私はないと思います。

○山口座長
　明解な回答をありがとうございます。もう1つ気になるのはActionableなものが見付かったときに、その治療が標準治療よりもいいのかどうかということは分からないわけです。前は、標準治療が効かない人なので何か見付かればもうけものという感じで、ほとんど効かなくても仕方ないで済んだのですが、今度は標準的な治療を受けるチャンスを失う可能性もあるので、そこはきちんと検証してもらわないと、この研究は保険収載につながらない可能性があることになると思います。

　ただ、この技術を診断薬として考えれば、確かにいろいろなことが分かってきて有益ではあると思います。

○石川構成員
　もう1つ、私がすごく困ったなと思うのは、今は進行期又は再発ということで限定しているのですが、例えば進行期あるいは再発でないがんで、この検査をやりたいという方が出てくるのではないかと思うのです。標準治療があるにもかかわらず、これをやってもしかして何か別のことが見付かって有効な可能性が出てくるとしたら、それは皆さんやりたがると思います。そういうときに先ほど山口先生がおっしゃったように、標準治療というせっかく積み上げて出てきたものが、おかしくなる可能性が出てくるのではないかなと思うと、ちょっとこれもかなり恐ろしい話だということです。

　それとこれは保険収載ということで将来的にいくときに、値段がどうなのかということが必ず出てくると思います。私たちは中医協の仕組みがありますので、ここで余りにも経済負担が掛かるような検査であれば、当然駄目になるわけです。そういった点では、どこまでやればどう値段を下げてくれるのかということも含めて、これから議論しないといけないと思います。すごい複雑な状況だとは思います。
 

○山口座長
　ありがとうございました。皆さんの雰囲気としては、ネガティブというよりもむしろうまくいかないことを心配しているという意味合いのご意見が多いように感じます。これで全てが決まるわけではないということと、いろいろ問題点もあるのでその辺りも研究者に考えてやっていただきたいということが伝われば、一応これは「適」としていいという御意見に伺えましたが、よろしいでしょうか。特にこれは条件付きでないと駄目という御意見がありましたら。

○山中構成員
　条件付きではなくて、私個人は「適」でいいと思います。ただ、推定ベースにきちんと直してもらうことと、200例マックスで1がん種60例のアッパーだと、混乱を来す可能性もあるので、今の胆道がんが何例、大腸がんが何例などと言うのは、これまでの診療の実態に基づいてサイエンスされているようなのですが、これがもし承認されてニュース等で報道されて、患者さんも期待を抱いている側面もあります。結構、殺到する可能性はあり得ると思います。そうなった場合に、では大腸60例、胃がん60例、乳がん60例、で胆道がんは入れないとかだと、かなり混乱を来しかねないので、NCCオンコパネルがどれだけターンアラウンドタイムなどを含めてすぐ測れるのかとかにも依存するかなと思いますが、もう少し症例数の上積みを検討できないかということをお願いしたいと思います。それと推定ベースの2点です。
 

○山口座長
　いかがでしょうか、今の御意見。
 

○石川構成員
　よろしいと思うのですが、要するに中間的にかなり早いときにこれがいっぱいになるということであって、結構、結果としては早く出るわけです。最初のオンコパネルの結果です。そうすると中間的な報告みたいなものをやりながら、皆さんで議論する時間を作ったほうがいいのではないかと私は思います。先ほど言いましたように、非常に判断の難しい問題があるので、この研究はこの研究で、少し症例数を増やしていただくということも大事ですが、中間的な報告を頂くということも含めて考えていただいたほうがいいかなと思いますが、いかがでしょうか。
 

○山本構成員
　恐らく非常にプラクティカルな問題として、中間評価は難しいのではないかなと思います。多分、入ってしまうので、つまり200例入ってしまうと、入った段階で中間評価をしてもしなくても、結局それ以上患者は増えもしないし、止めることもできないということになるので、逆に無理やりやろうとすると、例えば100例入ったところで止めさせないといけなくなるのです。止めて再開する中間評価で何を決めるのかということになってきますので、そうすると多分、症例数の設定をもう一回見直さないといけなくなると思います。安全性の理由で中間で止めるということは一般的にはできるのですが、これは別に安全性も特に問題はないはずですので、中間評価するのは若干難しいかなという気がします。恐らくそれよりは、早く総括報告書を出してくださいと言うほうがいいのかなという気がするのですが。
 

○伊藤(陽)構成員
　247ページですが、中間解析という記載があります。中間解析というよりは、オンコパネルの検査結果は適宜公表すると書いてあるので、それは上がってくると思います。
 

○山本構成員
　ではそれで、分かりました。
 

○山口座長
　時間の掛かるものではないですからね。ありがとうございました。
 

○天野構成員
　最後に1点だけ追加です。先ほど座長や委員の方々から御指摘があった点です。これも細かいのですが、説明文書でやはり追記が必要だなとお話を聞いていて思ったのが、再発難治の場合の説明をかなり引きずっている部分が文書の記載の方法でかなりあります。先ほど座長が御指摘のように、例えば遺伝子パネル検査によって、候補薬が見いだされた場合、その候補薬をエキスパートパネルで検討した結果出しているので、恐らく標準治療が当然あって、その標準治療と比較、考慮の上で提案されるのではないかということを期待するのですが、そうではない可能性もあるかよく分からないのですが、その辺りの説明文書に、新しい効薬は必ず標準治療より優れているとは限らないといった注意書きがもしかしたら必要なのかもしれないと聞いていて思ったのですが、いかがでしょうか。
 

○山口座長
　何か御意見はありますか。これは必ず見付かったら、標準治療はやらないで、そちらを選択するということにはなっているのですか。
 

○山中構成員
　標準治療はエキスパートパネルで。
 

○山口座長
　これはエキスパートパネルで判断するのは難しいと思います。というのは、それぞれActionableなもののパワーが分かっていないので、比較が難しいのではないでしょうか。現実としてエビデンスがきちんとある標準治療に比べて、どう比較するかということはものすごいパネルの先生たちは苦労すると思います。しかも、それがいろいろなところでパネルがあったとしたら、かかる病院によって方針が違うことになったり、大変ややこしいことになるなと思います。その辺りをどう説明するかということですね。書かざるを得ないような気もしますが、分からないところがあるということは。それはエキスパートパネルで最新の情報を得て、あなたにとって最適なものを選ぶしかないということを、正直なところを書くしかないのではないでしょうか。

○天野構成員
　エキスパートパネルでしっかり議論していただけるのであればいいのですが、今おっしゃったように、もしその評価が一定しない可能性があるのであれば、説明文書に、それは標準治療よりも必ず優っているわけではないという追記が必要かと思った次第です。

○山口座長
　いかがでしょう、私は賛成ですが。

○山中構成員
　天野さんがおっしゃったとおりだと思いますが、エキスパートパネルがそのレベルだったら、どうやって判断したらいいのかという患者側の気持ちも出てくると思うのです。そこも含めて、エキスパートパネルの評価が均一だと仮定できるかどうか分かりませんが、でも「エキスパート」のパネルですから、パネルで判断し主治医に返して、主治医と患者の合意の上で治療を決める、そこを評価していると考えるべきだと思います。そこを、いい治療があるかどうかも含めてエキスパートパネルで結果を返し、患者に合意をしてもらうというところまでがプライマリーエンドポイントだと理解しているので、患者さんが困りうるということを余り書かないほうがいいのではないかなとは思います。

○山口座長
　いかがですか、多分、僕が患者だったら受けてみたいと思うのです。それはなぜかと言うと、標準治療以外にどういう選択肢があるのかを知った上で選びたいということで、やはり選択肢が広がるということは患者にとってはいいことだと思います。

○山中構成員
　それをむやみに必ず効くわけではないということは、私も書いたほうがいいと思います。ただ、その後どうやって治療を決めたらいいのかという話になるので、やはりそこはエキスパートパネル、主治医の判断、患者さんと主治医の間の同意というところのアチーブメントが「治療を受けた割合」ではないかなと考えています。それを評価する試験であるのではないかと思います。

○石川構成員
　山中先生のお話の中に、患者のということがありました。例えば23ページの技術概要図を見ますと、やはり専門家がこのパネリングの結果を見て、包括的ゲノムファイリング結果に基づく治療、あるいは標準治療ということをここで選択したとしても、患者さんの意見もどうなってくるのかということも、またあるわけです。これで見ると、標準治療をスキップする可能性というのは、すごく出てくるのではないかと思いますが、かなりパネルの方たちが説得するなどいろいろなことをやらないと、どうでしょうか、ここの辺りは。そうはならないと皆さん思うのでしょうか。患者さんには、先進医療だけではなくて、申し出もあるので、なかなかこの選択としては予想として大変難しくなります。

○山口座長
　ただ僕が患者だとしたら、標準治療を受けるかもしれませんが、選択肢が増えることで次に駄目だったときに自分のそのデータが役に立つ可能性はあると思います。今回はその割合を一応評価してみようかということで、大いに意義があるのではないかと思います。症例数をもう少し増やせないかということは、これは技術的な問題もあると思いますので、問い合わせる必要があると思います。
 

○山本構成員
　前回のほかの治療を選択しなくなった方にやるときもそうでしたが、結局あのときは見付かるのは1割程度、つまり9割の方にはリワードはないという試験だったのです。今回もこれはあくまで遺伝子変異を見るということをしているだけであって、もちろんいい選択肢があるかもしれないけれども、別に全員にリワードがないということをはっきり示して、これはあくまでも推定するのですということをきちんと伝えるべきだと思います。過度な期待をかけさせるということが、やはり一番フェアではないと思います。それと、多分エキスパートパネルは推奨は出すが、患者さんに直接エキスパートパネルの説明をするわけではないので、そこは最終的には主治医が患者さんとしっかり話し合って決めていくという、そこについてはもう研究ではなくて、治療の部分だと思います。そこについてこの試験は規定はしていないと思いますから、そこは最善を尽していただくということを、各主治医にはきちんとやっていただくことを、我々は期待するしかないかなとは思います。

○山口座長
　ありがとうございました。大体、これは治療の選択までを含めたということよりも、選択肢が広がるというところが最大のポイントかと思いますので、こういう試験は必要だと思います。先ほども申し上げましたように、症例数を可能であればもう少し増やしたほうがいいのではないかというのはコメントを付け加えるということで、相手がどうするかは別にして、それは是非問い合わせたいと思います。そこは考え方を変えるなどしたほうがよろしいですか。

○山中構成員
　検定ベースではなく、推定ベースでいかがでしょうかという照会をしていただければいいかと思います。

○山口座長
　それでよろしいでしょうか。そんな必要はないという御意見もあれば、いかがですか。

　では、今の特に2点ですね。問い合わせて「適」としたいと思います。

○掛江構成員
　すみません、1点だけよろしいですか。先ほどの同意の件ですが、指針では代諾者からの同意があった上で、対象者本人からもインフォームドコンセントを受ける必要があると書いてあることを確認いたしました。その後、もう一度プロトコルを拝見しなおしましたら、タブレットの229ページの適格基準の9番にも明確に、本人の同意に加え代諾者の同意の必須とすると、つまり同意は本人と代諾者両方から得ると書いてありました。249ページのプロトコルでも、代諾者からも同意、署名を得ると書いてあります。この申請者は、指針に沿って同意の取得方法を書いてくださっているということは確認できました。ですので、その点は先ほどのコメントを訂正させていただきたいのですが、ただその上で、説明文書の中では御本人の未成年者の同意と代諾者の同意の両方でサインが必要であるということを記載されていないことと、同意書でもそれが分かりにくいので、そこはやはり少し説明を加筆していただきたいと考えていますが、いかがでしょうか。

○山口座長
　それも注記しておいたほうがいいわけですよね。両方必要ですと。

○掛江構成員
　はい。プロトコルにせっかく書いておられるのに、説明文書と同意書ではその旨の記載が分かりにくい形で書いてあるので、できればわかりやすく書いていただきたいと思います。

○山口座長
　では、同意書の所に分かるような説明を付けてくださいということでよろしいですか。

○掛江構成員
　説明文書のほうも、代諾者の同意だけでいいのだろうなと思って読むと、そのまま読めてしまう文章になっているので、そこは丁寧に書き込んでいただければと思います。

○山口座長
　両方の署名が必要だということも分かるようにしてくださいということですね。ほかにはありませんか。それでは整理番号102については「適」ということにします。

　続きまして、総括報告書の評価結果について、事務局より説明をお願いいたします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　事務局でございます。ここで柴田構成員と藤原構成員にお戻りいただきたく存じます。

　改めまして、資料2-1の27ページを御覧ください。先進医療Bの総括報告書に関する御評価を頂きますのは、告示番号旧2、十二種類の腫瘍抗原ペプチドによるテーラーメイドのがんワクチン療法：ホルモン不応性再燃前立腺がん(ドセタキセルの投与が困難な者であってHLA-A24が陽性であるものに係るものに限る)でございます。

　申請医療機関は久留米大学です。御審査いただきます担当の構成員の先生は、主担当が山口座長、副担当が柴田構成員となっております。

　試験の概要につきましては33ページの概要図も併せて御覧ください。本試験の目的でございますが、HLA-A24陽性のドセタキセル不適格ホルモン不応性再燃前立腺がん患者を対象とし、テーラーメイド型ペプチドワクチン(KVAC-1)投与群の有効性と安全性を、対照群と比較する多施設第２相試験となっております。主要評価項目等は27ページ中ほどにお示しした通りで、目標症例数は91例（試験治療群55例、対照群36例）の予定に対し、最終的な登録症例数が48例（試験治療群35例、対照群13例）となっております。

　本技術の審議につきましては、山口座長に総括報告書の御評価を頂いておりますので、一色座長代理に進行をお願いしたいと思います。事務局からは以上です。
 

○一色座長代理
　それでは、私より進行を努めさせていただきます。本技術の評価について、主担当の山口座長から御説明をお願いいたします。

○山口座長
　資料2-1、27ページを御覧ください。本試験はまず、目標症例数の約半分ぐらいで終わっているということで、試験のクオリティとしてはそんなに高くないものになってしまったということが1つあります。

　試験群は55例の予定のところが35例、64％で、対照群につきましてはbest supportive care、36例予定して13例しか入っていないので3分の1で終わったという結果です。

　29ページの有効性に関しましてはフルセットのMSTを見ても試験群の方がやはり短い、有意の差はもちろんございませんが、PPSで見ても短くて、これから見るとやはりなかなか有効である、あるいは同程度であることは間違いないということはちょっと言えなくて、むしろ悪い可能性もあると判断しまして、D、従来の医療技術を用いるより劣るという判定にいたしました。

　安全性に関しましては余り大きな問題はなしということですが、軽い副作用がほとんどあって、注射部位の皮膚反応などは高頻度にありましたがいずれも良くなったということで、重大なものはないと、Bという判定にいたしました。

　技術的成熟度、治療自体はそれほど難しい技術を伴うものとは思えないので、Aということにいたしました。

　30ページ、総合的なコメントです。予定症例数に達していなかったということではありますけれども、ワクチン投与群の優越性は証明できず、むしろ対照群の生存期間が短い傾向があったということでありました。ただ、安全性に関しては大きな問題がなかったということは確認されたと理解しました。

　その次、薬事未承認などに役に立ったかどうかということですが、もちろんこういう成果が得られましたので役には立ちました。しかし、本試験の結果だけから更に大規模な比較試験を進めるにはむしろ慎重であるべき、このままでやるべきではないと考えました。以上です。
 

○一色座長代理
　ありがとうございました。続きまして、柴田構成員から御評価をお願いいたします。
 

○柴田構成員
　お手元の資料の30ページを御覧ください。有効性ですが、こちらはDといたしました。本先進医療Bとは独立に実施された治験、こちらは偽薬対照のランダム化二重盲検比較試験ですが、そちらにも治療効果が証明されていないという背景もあり、本先進医療は非ランダム化試験ではありますが、対照群との間の非ランダム化試験であるために対照群との間の厳密な比較はできない状況であるとはいっても、効果を示唆するエビデンスというのは示されていないので、従来の医療技術と比較して有効性の根拠が欠如しているという意味で、Cにすることは困難であろうという判断でDといたしました。

　これは付け足しになりますが、例えば総括報告書の中でリンパ球比率が中央値以上のKVAC-1群では中央値以下の症例に対して有意に長命であったという類の考察が散見されます。ですが、これは本治療法の治療効果を裏付ける根拠にはなりませんし、また同様にワクチン投与後のいずれかのポイントで抗ペプチドIgG抗体が1、2、3ペプチドで2倍以上上昇した例では、上昇しなかった例に比べて生存期間が有意に長かったというのは、proof of conceptの観点でこのような分析がされているのかもしれませんが、これらはいわゆるoutcome-by-outcome analysisという、バイアスを生じさせるきちんとした因果関係を議論する上では余りお勧めできない解析方法の一種であって、この結果から過大な解釈を引き出すのは不適切だと考えますので、その点申し添えさせていただきます。

　安全性については余り問題ないと思います。もちろん、重篤な副作用もちらほら出ているのですが、そちらはこちらに挙げましたように因果関係の判断が微妙なものであるとか、そういうコメントを付けておられるものであるので、重大な問題が頻発するようなものではないという判断をいたしました。

　技術的成熟度ですが、有効性を示唆する根拠が示されていないので、成熟度についてAからCとの判断は困難であるということで、その他と付けさせていただきました。以上です。
 

○一色座長代理
　ありがとうございました。それでは、山口座長、何か追加のコメントがございましたらお願いいたします。

○山口座長
　特にございません。
 

○一色座長代理
　ただいまの御説明につきまして、構成員の皆様から御質問その他ございますでしょうか。なかなか有効性は厳しいという結果だと思います。
 

○天野構成員
　御説明ありがとうございます。記載上の質問なのですが、柴田構成員から御説明があったように、総括報告書の中で有意に長命であるとか生存期間が有意に長かったとの記載があるのに対して、評価としては従来の医療技術よりも劣るとの評価が妥当であろうという判断がされたと思います。この場合、総括報告書というのはそのまま修正なく存在していて、それに対して、こういった評価は評価として別個に存在しているという理解でよろしいのでしょうか。
 

○一色座長代理
　事務局お願いします。
 

○医政局研究開発振興課長補佐
　こちらの総括報告書につきましては基本的に非公開でございます。どこかで公開されているものではございません。一方で、今回先進医療として行われた結果について、ここで御評価頂いたものに関しては公開の資料として残りますということでございます。

○一色座長代理
　よろしいですか。もしよろしければ、この告示番号旧2につきましては御審議いただいた結果を取りまとめまして、先進医療会議に報告させていただきます。

　以降の審議につきましては、山口座長に進行をお戻しいたします。
 

○山口座長
　ありがとうございました。続きまして、試験実施計画の変更について、事務局から説明をお願いします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　御説明いたします。今回、再生医療等安全性確保法に関する法律関連通知の改正に伴う試験計画等の変更が2件提出されております。まず1件目でございますが、資料3の35ページを御覧ください。こちらは千葉大学医学部附属病院からの申請で、告示番号8、NKT細胞を用いた免疫療法です。適応症は頭頸部扁平上皮癌(診断時のステージが４期であって、初回治療として計画された一連の治療後の完全奏効の判定から8週間以内の症例(当該期間内に他の治療を実施していないものに限る))となっております。

　御審議いただく主な変更内容につきましては36ページを御覧ください。また、様式10号につきましてはA3版の別冊資料を御参照ください。

　今回の主な変更内容でございますが、先ほど申し上げましたように再生医療等の安全性確保法に関する省令改正のため、新施行規則に沿った記載内容変更となっております。

　また、今回の変更申請におきまして、実施責任者の変更に関しての申請が同時にございました。こちらにつきまして事務局で精査しましたところ、現段階で先進医療としての要件を満たしておりませんでした。したがいまして、要件を満たした実施責任者への変更、あるいは要件自体の変更申請が必要となっておりますが、こちらについては現在申請医療機関にて検討中と御回答いただいておりますので、そちらの変更につきましては別途来月以降の部会で御審議いただくこととさせていただき、今回は省令改正への対応部分のみお認めいただければと存じます。事務局からは以上です。
 

○山口座長
　ありがとうございました。本変更内容につきまして御意見ありませんでしょうか。今回、省令改正に伴う部分だけということですので問題ないと思いますが、どうぞ。
 

○上村構成員
　医師の要件というのは、具体的には何が問題になっているのですか。
 

○医政局研究開発振興課長補佐
　要件自体は先進医療届出書の様式9号で定めているのですが、実際この技術に関する実施経験が不足していたということでございます。
 

○山口座長
　よろしいですか。ほかにございませんか。ないようですので、告示番号8の変更につきましては認めることといたします。

　続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局からお願いします。
 

○医政局研究開発振興課長補佐
　御説明いたします。資料4の37ページを御覧ください。こちらは独立行政法人国立病院機構名古屋医療センターからの申請で、告示番号22、NKT細胞を用いた免疫療法です。適応症は肺がん(小細胞肺がんを除き、ステージが２A期、２B期又は３A期であって、肉眼による観察及び病理学的見地から完全に切除されたと判断されるものに限る)となっております。

　今回、御審議いただく主な変更内容につきましては38ページを御覧ください。また、様式10号につきましてはA3の別冊資料を御参照ください。

　今回の主な変更内容でございますが、こちらも再生医療等の安全性の確保等に関する法律規則改正に伴う研究計画書の改訂等となっております。以上でございます。
 

○山口座長
　ありがとうございました。本変更内容につきまして御意見ありませんでしょうか。これも法律施行規則改正のためですので、特に問題ないと思いますが、よろしいでしょうか。ないようですので、告示番号22の変更についても認めることといたします。

　続きまして、協力医療機関の追加について、事務局からお願いします。
 

○医政局研究開発振興課長補佐
　資料5-1の39ページを御覧ください。今回、告示番号34の技術について2件、整理番号60の技術について1件、整理番号61の技術について8件、整理番号64の技術について1件、整理番号73の技術について1件の協力医療機関の追加申請がありました。

　資料5-2、41ページ以降にございますが、事務局におきまして、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件(様式第9号を満たしていること)を確認いたしております。協力医療機関の追加として御承認いただきたく存じます。特に御意見なければ手続を進めさせていただきたいと思います。以上でございます。
 

○山口座長
　ありがとうございました。続きまして、先進医療B及び協力医療機関の取下げについて、事務局からお願いします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　御説明いたします。資料6の49ページを御覧ください。先進医療告示の取下申請が告示番号25及び40の2件、協力医療機関の取下申請が告示番号38の1件ございました。

　告示番号25及び40の取下げの理由としては「試験終了のため」となっております。また、告示番号38につきましては、協力医療機関である東京大学医学部附属病院が「実施責任者の退職により、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件を満たせなくなったため」とのことでございます。以上につきまして、特に御意見がなければ手続を進めさせていただきたく存じます。以上です。

○山口座長
　よろしいでしょうか。本日の議題は以上でございます。構成員の皆様、何か全体を通して御意見、御質問はございませんか。ないようでしたら、次回の日程を事務局からお願いいたします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　次回は令和2年3月12日(木)の開催とさせていただきます。時間は16時から18時までの予定でして、場所につきましては別途御連絡させていただきます。

　また、本日の議事録につきましては作成次第、先生方に御確認をお願いし、その後公開させていただきますのでよろしくお願いいたします。
 

○山口座長
　本日は大変難しい案件でしたが、活発な御討論をありがとうございました。大変有意義な討論ができたと思います。今回いろいろな問題が提起されましたし、今回だけで片付く問題ではなくて、今後も何回か検討しなければいけない議題だと思いますので、引き続きよろしくお願いします。

　それでは、第95回先進医療技術審査部会を終了いたします。御協力ありがとうございました。