2019年８月22日　第88回先進医療技術審査部会

（１）日時：令和元年８月22日（木）16:00～17:00

（２）場所：厚生労働省　共用第８会議室

（３）出席者
山口座長、一色座長代理、石川構成員、伊藤（澄）構成員、上村構成員、掛江構成員、真田構成員、柴田構成員、田島構成員、飛田構成員、藤原構成員、松山構成員、山中構成員、山本構成員

（事務局）
医政局研究開発振興課　治験推進室長
医政局研究開発振興課　課長補佐
医政局研究開発振興課　先進医療係長
保険局医療課　医療技術評価推進室長
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
医薬・生活衛生局医薬品審査管理課　課長補佐

議題

１．新規申請技術の評価結果について
２．総括報告書の評価について
３．試験実施計画の変更について
４．協力医療機関の追加について
５．先進医療の取り下げについて
６．その他

議事録
○山口座長
　それでは定刻になりましたので、第88回先進医療技術審査部会を始めさせていただきます。御多忙の折、また大変暑いところお集まりいただきまして、どうもありがとうございます。
本日は、御欠席の御連絡を伊藤陽一構成員、後藤弘子構成員、佐藤雄一郎構成員より個別的に御連絡を頂いております。現在、天野構成員と山中構成員が少し遅れているようですが、定刻になりましたので始めたいと思います。18名の構成員のうち、現時点で13名が出席しておりますので、本会議が成立していることを申し添えます。
それでは、配布資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いいたします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　よろしくお願いいたします。傍聴者の方の撮影は、ここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願いいたします。配布資料について確認させていただきます。議事次第から座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。次に、新規申請技術の評価結果について(資料1-1～1-5)、総括報告書の評価について(資料2-1～2-3)、試験実施計画の変更について(資料3)、協力医療機関の追加について(資料4-1、4-2)、先進医療B試験の取下げについて(資料5)、会議資料の最終ページは59ページとなります。
　なお、先生方のお手元には、先進医療実施届出書様式10号別冊資料というA3版の資料、こちらは構成員及び事務局限りとさせていただいております。本日の資料は以上です。乱丁、落丁等ございましたら事務局までお知らせください。
　続いて、利益相反の確認です。申請医療機関との関係、対象となる企業又は競合企業について、事務局から事前に確認させていただいております。申請医療機関との関係や対象となる医薬品・医療機器及び再生医療等製品の企業等については、資料1-1の15ページに記載しております内容を御覧ください。今回、整理番号94の技術(国立がん研究センター中央病院からの申請)について、天野構成員、山口座長より御報告がありましたが、いずれも50万円以下でしたので、当該技術の議事取りまとめ及び事前評価に加わることができます。藤原構成員、柴田構成員は御所属の医療機関ですので、当該技術の審議に際し、一時御退席いただきたく存じます。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がございましたら、この場で御報告をお願いいたします。よろしいでしょうか。それでは、該当なしということで承知いたしました。
　また、今回もタブレットを使用いたします。届出書類等については、タブレットより閲覧をお願いいたします。なお、会議資料とタブレットの内容は異なっておりますので、発言者は会議資料の何ページ、又はタブレット資料何番の何ページとあらかじめ御発言いただけますと、議事の進行上助かります。以上です。

○山口座長
　では、議事に入ります。新規申請技術の評価結果について、事務局より御説明をお願いいたします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　御説明いたします。会議資料1-1の15ページを御覧ください。御評価いただく技術は、整理番号94、胃上皮性病変に対するプローブ型共焦点レーザー顕微内視鏡の診断能に関する多施設前向き研究です。ただいま御退席いただきましたが、藤原構成員、柴田構成員におかれましては、本技術の審議に際し、一旦御退席いただいております。申請医療機関は、国立がん研究センター中央病院です。審査を御担当いただいた構成員の先生は、主担当が伊藤澄信構成員、副担当は佐藤構成員、飛田構成員となっております。本技術については、平成30年12月に開催された先進医療合同会議にて継続審議となった後、第83回先進医療技術審査部会にて一旦不適となりましたが、部会で頂いた御意見を基に研究計画書を修正いただき、今回新たな試験として申請されました。
　資料1-5の31ページを御覧ください。審議に先立ち、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件及び様式10号について、事務局より御説明いたします。まず様式9号ですが、実施責任医師の要件は、診療科の要件が消化器内科又はそれに準ずる科です。資格は、日本消化器内視鏡学会内視鏡専門医が必要です。当該診療科の経験年数は5年以上、当該技術の経験年数及び経験症例数の要件はありません。
　続いて、医療機関の要件です。診療科は消化器内科、内視鏡科又はそれに準ずる科で、実施診療科の医師数は、経験年数5年以上の消科器内視鏡学会専門医2名以上が必要です。他診療科の医師数は、要件はありません。その他医療従事者の配置は、臨床工学技士が必要です。病床数は100床以上、看護配置は7対1看護以上、当直体制は内科系又は外科系当直医1名以上、緊急手術の実施体制及び院内検査の24時間実施体制が必要です。他の医療機関との連携体制の要件はありません。医療機器の保守管理体制は必要、医療安全管理委員会の設置も必要です。医療機関としての当該技術の実施症例数は、要件はありません。
その他の要件としては、頻回な実績報告等も不要で、その他要件はありません。以上です。

○山口座長
　これらの要件について、何か御意見はございませんか。

○真田構成員
　誠にさまつな話で申し訳ないのですが、資格の所に日本消化器内視鏡学会内視鏡専門医と書いてあります。実施診療科の医師数の所に、消化器内視鏡学会専門医と書いてありますが、これは同じ表記にそろえていただくということでよろしいのですね。

○医政局研究開発振興課長補佐
　御指摘ありがとうございます。同じ内容ですので、修正いただくようにお願いいたします。

○山口座長
　ほかにございませんか。それでは、今の所をきちんと同じにそろえるということで、様式9号、様式10号についてはお認めすることといたします。
　次に、主担当の伊藤構成員より、概要の説明と実施体制の評価について御説明をお願いいたします。

○伊藤(澄)構成員
　昨年12月以来、何回かこの委員会で報告させていただいている案件です。繰り返して説明することもないのかと思うのですが、プローブ型共焦点レーザー顕微内視鏡(pCLE)というのは、10年以上前から既に内視鏡中に顕微鏡イメージができる技術として開発されて、食道、胆道系、腸管等を中心として、既に200近い論文が出ています。本技術は内視鏡施行中に、生検の代わりにリアルタイムで病変部位の良性、悪性を鑑別可能とするすばらしい技術だと思うのですが、一方でフルオレセインを静脈投与しなければいけない。このフルオレセインは眼科領域で使っているのとほぼ同じ量ですが、事前に投与しなければいけないので、スクリーニング検査としては実施しにくいということです。
　この技術については、胃の粘膜についてよりも、瘢痕とか出血等の可能性が高いほかの部位について、バイオプシーしなくても精密検査ができそうだということで、多くの論文が出ています。pCLEという機械そのものは、薬事承認が既に得られています。価格の問題を別にすれば、問題は少ないのですが、フルオレセインの適応拡大の薬事承認が必要です。pCLEの細いファイバーそのものは、使える回数が20回ぐらいなので、1回当たり6万円ぐらいの費用が掛かります。既に胃の手術を受けたり、今、胃の病気が見付かっている人に対して、再度内視鏡検査するときにこの技術を用いるという試験です。新しい病変を見付けたときにこれを実施するということなので、対象となる病変が必ずあるかどうかは分かりません。1,000人のハイリスクの人を対象にしていますが、新たな病気が実際に見付かると予想される250人を対象にこの検査を実施することになっていると理解しています。
　主たる評価項目は、特異度です。今回は副次評価項目として、感度、陽性的中率、陰性的中率、正診率とか、前回、評価項目として出していただけていなかった項目を明確に、副次評価項目として出ています。ただし、その取扱いに関して、多分、飛田先生からもお話があろうかと思いますが、最初にいただいた計画書では記載が多少甘いのかなと拝見しましたが、項目立てとしては入っていました。それから、前回、申請者から参考資料として提出されていた韓国のスタディーに近い形で、ESDで大きく採取した病理組織についても、同様に調べるという提案がされています。
　大きな問題点というか、前回指摘させていただいた所に関して、私個人としてはまだ解決されているとは思っていないのですが、佐藤先生、飛田先生の御意見を踏まえた上で述べさせていただければと思います。以上です。

○山口座長
　続いて、倫理的観点からの評価について、副担当の佐藤構成員が御欠席ですので、事務局から御説明をお願いいたします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　御説明いたします。資料1-2の18ページの中ほどを御覧ください。事前に佐藤構成員より頂いた評価及びコメントを、事務局にて代読させていただきます。
　4.同意に係る手続、同意文書及び5.補償内容については「適」の御評価を頂いております。コメントとして、「本研究から得られるであろう知見がフルオレセインの適用拡大にどのようにつながるか、必ずしも明らかでないようではあるが、被験者との関係では、フルオレセインのリスクは低いと想定できること、被験者の費用負担が増さないこと、健康被害に対して臨床研究保険に加入していることから、倫理的に許容できるものと考える。患者相談等の対応も整備されている」とのことです。以上です。

○山口座長
　続いて、副担当の飛田構成員より、試験実施計画書等の評価について御説明をお願いいたします。

○飛田構成員
　よろしくお願いいたします。資料18、19ページにこの研究に関するコメントを記載させていただいています。経緯については、伊藤先生からもお話があったかと思います。前回の申請時から副次評価項目として、新たに診断性能に関する項目とESDを行った際の切除範囲の診断能という項目が追加された状況です。伊藤先生がおっしゃっていたとおり追加された副次評価項目に対する解析の方法だが少し手薄だったので、研究者との照会させてもらったところ、資料1-3の回答等で、プロトコールの中に解析方法を明記するという修正がなされています。
　今回の一番の大きな問題というのは、pCLEに必須であるフルオレセインという薬剤が適応外という状況です。機器の方は承認されているのですが、薬剤の方が適応外という状況で、通常診療科でこの医療技術を使用することが現時点ではできないため、胃上皮性病変に対するこの医療技術の診断能を評価して、有用性とフルオレセインの適応拡大につながるエビデンスをこの試験の中で構築したいと考えていらっしゃる研究者の先生方の意図については、去年12月からの照会事項である程度は理解できるようになりました。
　ただ、この試験デザインだけでフルオレセインが早期に適応拡大されるかという観点からすると、本試験の結果も参考にはなると思うのですが、本試験だけで公知申請につながるのか、本来であれば、医師主導治験として本試験を実施した方が良いのか。どういう開発ルートを取れば、本医療技術が実診療下で使用できるようになるの最善策が取れるのかという観点からすると、本試験を先進医療でやるのがいいのか医師主導治験でやるのがいいのかというところに関しては、まだ十分に判断がついていないところです。以上です。

○山口座長
　それでは、主担当の伊藤構成員より、事前のまとめと総合評価について御説明をお願いいたします。

○伊藤(澄)構成員
　19ページに書かせていただいていますが、前回に比べてリアルタイム診断における、既知病変に対するpCLEの腫瘍・非腫瘍診断の特異度(ESDをgold standardとした切除範囲診断能)を追加したことと、フルオレセインの適応拡大のために、企業/医師主導治験、若しくは医療上必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議に申請した上で、公知申請での適応拡大を検討するという、主には2点が変更されて、新規課題として出てきております。それ以外のことに関しては、ほぼ前回の資料で飛田先生からの指摘に従って、精緻化していただいたところです。
一番の問題は、これが終了した時に公知申請の対象となり得るかどうかが現段階では不明なのと、企業/医師主導治験の実施の前段階の試験として、予定症例数1,000例規模の試験が本当に必要なのかどうかについての適切性に関しては、この場で判断していただきたいと思っております。被験者に対する費用負担がなく、フルオレセインの安全性の懸念も少ないので、基本的にこの試験においては被験者の不利益も利益もないと認識しておりますが、科学的知見の集積を目的として、先進医療Bの枠組みで本試験を実施するということに関しては、飛田先生、佐藤先生とも相談させていただいた上で許容の範囲だとは思いました。ただ、最終的な御判断は、この委員会の先生方に任せるべきと思っております。以上です。

○山口座長
　それでは、御討議をお願いいたします。何かございませんか。これは1,000例規模ですが、実際は250例が対象になるわけですよね。

○伊藤(澄)構成員
　そのとおりです。

○山口座長
　何か御意見はございませんか。現在、NBIは決して先進的な医療ではなくて、今売られている内視鏡機器は皆付いているわけです。NBIは2007年ぐらいから発売されていて、広く普及している状態です。これは一応非劣勢であるかを検討することになっていますが、ただ見るだけで診断できるNBIに対して優越性がないといけないのではないでしょうか。というのは本技術ではさらに薬剤を投与して、しかも新しい投資をしてコストを掛けて、それと同等だからいいのかというのはちょっと疑問に思いました。NBIと比較して優位性を示すのが本筋であって、普通の白色光との比較というのは、今となっては余り意味がないと感じます。10年前だったらまだよかったかもしれませんが、何かそういう感じもいたしました。
それから、副次評価項目にいろいろ盛り込んでいただいてよかったのですが、それぞれについてはこのスタディではもちろん断言できないわけですけれども、まだちょっと弱いところがあるのはやむを得ないことだと思いました。その辺り、何か御意見はありますか。どうですか。

○伊藤(澄)構成員
　申請者とのやり取りを繰り返した中で、こちらが前回指摘した点に関しては、最大限の改善の努力をされたと思っておりますので、こういう評価をさせていただきました。この試験そのものの意味ですが、科学的には面白い、この技術の評価を固定させるという点では意味のある試験だろうと思います。ただ、保険診療上の今後の見通しがつかない中でこれをやるのはどうかなとは思っております。

○山本構成員
　専門領域外なので、ざっくりとした感想なのですが、結局のところ内視鏡自身ではなくて、それを使うときに必要な体内診断薬が適応外になってしまっているので、混合診療の中では普通の保険診療内で評価ができないということですよね。今話が出ていた未承認薬適応外薬検討会議でも、体内診断薬についてはやはり皆ものすごく苦労されていて、体内診断薬はこれも含めて基本的に古いもの、安いものが多くて、そのために誰もお金を付けてくれないと。しかも、そのために公的研究費も付けてくれないし、だけれども通常の保険診療科で臨床研究ができるかというとできないし、そのためにわざわざものすごい、250例あるとしたら、医師主導治験でやるとしたら数億掛かってしまうので、そのお金をこれにつっこむかというと、そういうお金を出してくれる所もどこもない。というので、科学的評価をしたいのだけれども、結局それをする枠組みが先進Bにしかないから、ここに来られているのではないかなと思います。
　その結果、おっしゃったようにデバイスももちろんある程度進んでいく中で、これが今後5年、10年ずっと使っていかれる診断技術なのかどうかというのは、私はそこの判断はできないのですが、ただ、やはりどこかでこの診断技術についての科学的な評価を固定しないと、専門領域の先生方としてはいけないのではないかということでやられるのかなと思いました。
体内診断薬は、ほかにもこの未承認適応外薬の検討会議にいっぱい掛かっていて、医療現場で喫緊の必要性がどのぐらいあるかということもかなり加味して検討されていると思いますので、先進医療Bでやらせないということになると、結局この診断技術についてはどこも、誰も科学評価ができないという、日本国内では科学的評価はできないということになってしまいかねないので、それを止めるものではないのかなとちょっと思いました。

○山口座長
　かなり熱意はありますし、研究者もこのまま直ちに保険収載ということは言っていなくて、そういうイメージを作るための第一歩としてやらせてほしいというような書き方なので、そういう意味では「適」と判断されたのは適切かなと思いました。ほかにございませんか。

○一色座長代理
　この結果がそのまま結び付かないとなると、ネクストステップというのはどういうものが考えられるのでしょうか。

○伊藤(澄)構成員
　そこに書かせていただいておりますが、海外の承認状況から考えると、公知申請の対象にはならないのではないかという懸念が相当程度高いので、最終的に医師主導治験なのか企業主導の治験なのか、フルオレセインの適応解除のための試験をやらないと、今の枠組み上は難しいのかなと思います。一方で、先ほど250例という話がありましたが、フルオレセインの適応解除のためだけに250例必要なのかというと、本試験は多分それ以上の規模の試験なので、医師主導治験以上のこんなに精緻化した試験をやって、何倍かの労力を掛けるのは、無駄なのではないかなという気はします。

○山口座長
　よろしいですか。ちょっと凝りすぎたという感じですね。

○伊藤(澄)構成員
　医薬品の開発については飛田先生も私も過去に手を付けていたので、その相場感から言うと、こんなに大仰にやらなくてもフルオレセインの適応を取れるのではないかという印象があります。

○山口座長
　もう少し企業も真剣にその辺りを考えて、企業が主導して、これは結構お金の掛かる道具ですから、やはり投資すべきだと思います。この施設は自分たちで頑張ろうというようで、こういう範囲で一応お認めしてもいいのではないかと思います。ほかに何か御意見はございませんか。よろしいでしょうか。それでは、整理番号94については「適」ということにいたします。では、藤原構成員、柴田構成員にお戻りいただきます。

(藤原構成員、柴田構成員着席)

○山口座長
　続いて、総括報告書の評価について事務局より御説明をお願いいたします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　資料2-1の33ページを御覧ください。先進医療Bの総括報告書に関する評価をいただきますのは、告示番号旧18、FDGを用いたポジトロン断層・コンピューター断層複合撮影による不明熱の診断です。申請医療機関は、国立国際医療研究センターです。審査担当の構成員の先生は、主担当が伊藤澄信構成員、副担当が柴田構成員です。
　本試験の概要としては、資料2-3の45ページを御覧ください。本試験は不明熱患者(こちらでは2週間以上発熱が継続し、胸部、腹部CT等の検査を施行したにもかかわらず、診断の付かないものと定義されています。)を対象としまして、FDG-PET/CT検査による不明熱の熱源部位検出感度を、ガリウムSPECT検査と比較検討する試験となっています。
　試験の詳細については資料2-1、33ページ以降に記載のとおりです。主要評価項目としましては、FDG-PET/CT検査及びガリウムSPECT検査による熱源部位検出感度との差、副次評価項目としましては、1)安全性評価項目として、１FDG-PET/CT検査実施日から第18日までに発現した有害事象、２機器の不具合報告。2)有効性評価基準として、１中央判定結果に基づく、FDG-PET/CT及びガリウムSPECT検査により特定された画像陽性部位、FDG-PET/CT及びガリウムSPECT検査の感度、特異度、陽性的中率、正診率、貢献度、２担当医判断に基づく、最終診断に対するFDG-PET/CT及びガリウムSPECT検査結果のクリニカルインパクト、３その他として、検査担当医判定による熱源部位と中央画像評価委員会判定による画像陽性部位の一致性となっております。こちらの試験につきましては、当初の目標症例数としては180例でしたが、設定期間内に目標数、症例数への到達が困難とのことで、同意取得149例、適格基準該当性により最終的に144例の登録で研究を終了することとし、第69回先進医療技術審査部会で変更をお認めいただいております。以上です。

○山口座長
　本技術の評価につきまして、主担当の伊藤構成員、御説明をお願いいたします。

○伊藤(澄)構成員
　今回2つ引き受けさせていただいたうちのもう1つです。不明熱とは、原因が特定できない発熱を主とする疾患の診断名で、総合内科にはたくさん相談がきます。昔の定義は1961年のピータースドルフの38.3℃以上の発熱が3週間以上続いて、1週間の入院精査でも分からないというもので、こちらに馴染みがある方も多いかもしれませんが、その後、技術の進歩にしたがって1週間の入院精査が、入院で3日あるいは外来で3日の受診で適切な検査を行っても診断に至らないものと修正され、不明熱の定義になっています。
　この試験は2週間以上発熱が持続して、血液検査などに加え腹部・胸部CTを撮っても診断が付かない、要するにパッとすぐに診断できなかった発熱している人を対象に、FDG-PET/CT検査とガリウムSPECTの検査の両方を同じ人にやって、その診断能を比較をした試験です。FDG-PET/CT検査は皆さん悪性腫瘍の検査で、よく御存じのとおり大変高額の検査です。それに対してガリウムSPECTもそこそこ費用が高いのと、面倒なのは、放射線同位元素が、腸の中に排泄されるのでスキャン前に下剤を飲んでいただいて、お腹を空っぽにしなければならないのと、それからスキャンまでに4日ぐらい掛かることです。そういう2つの検査を不明熱の診断にどっちが有効か比較したものです。
　この試験で最初分かりにくかったのが、141例の不明熱の患者がいらっしゃったのですが、最終診断がされたのが103例でした。そのうち効果判定委員会でいろいろな逸脱があると判定された11例を除いた、92例が対象として解析されているのですけれども、その中で熱源があった66例を対象にして比較をしています。元から見ると不明熱の患者141例いらっしゃったのですが、そのうちの最終的な評価につかわれたのが66例だったということです。
　不明熱の人全部調べて、どのぐらい有効だったのかをみる試験と当初は考えて資料を見ていたのですが、この試験は、PET/CTとガリウムSPECTの比較試験、熱源が同定された66例における比較試験なので、このような結果になっています。最終的に研究者とやり取りをさせていただいて、141例のデータを全てみせて頂きました。その結果、PET/CTでは何らかの形で有効だった、具体的には例えばPET/CTで熱源がなかった、若しくは、後で申し上げますが、悪性腫瘍がなさそう、悪性腫瘍が熱源の原因ではないと分かったという意味も含めてネガティブデータもある程度最終診断に対しては有効に働きますので、そういう人たちを全体として評価すると、PET/CTで7割ぐらいの人が何らかの形で最終診断にあたって有効だったデータが出ています。
　それに対してガリウムSPECTが44.7％だったので、ここに書かれている感度、特異度だけではなくて、クリニカルインパクトの観点から見ると有効そうに見えたと判断をさせていただいています。だからここに書かれているとおり、純粋に診断能として比較すると検出感度はPET/CTが57％、ガリウムSPECTの検査が27％と大変低く出ていますが、それはあくまでこの試験のデザインから考えたときに、PET/CTとガリウムSPECTの比較結果です。両方ともその熱源があった人を対象とした比較試験としては、こういう状況でしたという数字です。
　このことが、既存の観察研究の感度とか特異度に比べると非常に低い数字が出ている理由だろうと思いました。
　不明熱の3大原因は、感染症、腫瘍、膠原病なのですが、全身の造影CTを撮影してしまえば普通は臨床的診断に至ることが多いので、そういう意味で、診断にちょっと手こずった人たち141例集めて、熱源の精査をしたときにこのような結果が得られたと、このデータを読むのがいいのではないかと思っています。その結果、安全性に関しては、書かれているとおりほとんど問題がなかったと思っております。技術的成熟度は「A」にさせていただきましたけれども、どちらかというとこれは自分が得意とする領域だったので「A」を付けているところもありますが、もちろんPET/CTの結果ですぐに不明熱の診断が付くのかと言われたら付かないので、この技術そのものですぐに診断が付くという意味ではないとは思います。ただ、ある程度使い勝手のいい検査の1つにはなり得るという意味で、技術的成熟度は「A」としております。私からの説明は以上です。

○山口座長
　ありがとうございました。続いて柴田構成員から評価をお願いいたします。

○柴田構成員
　資料の36ページを御覧ください。全体像について伊藤先生から御説明いただいたとおりですので、評価の結果をお伝えしました後、コメントを述べさせていただきます。まず、有効性は「B」の従来の医療技術を用いるよりもやや有効であると印しました。37ページにその理由を書いております。診断能については、事前に設定した条件を満たしており、ポジティブな結果であったことです。伊藤先生からもお話がありましたが、この試験は診断方法の臨床試験は普通の医薬品の臨床試験などと違って、デザインが複雑になりますので、読み取りにくいところはあるのですが、要は臨床情報全部マスクして、純粋に画像のみで判断した判定結果と、最終的な診断と比較するものになりますので、著しく不利な状況で評価をする形になっています。ですので、感度、特異度は、感度が既存の観察研究よりも低い理由については後ほどコメントしますが、この評価自体はフェアに行われていて、なおかつガリウムSPECTに対して予定どおり感度で優越している結果であるので、まず、そこの部分は問題ないと考えます。
　感度の値が事前の想定と比較して著しく低いことについては、その理由をきちんと特定しおく必要があると思いますので、それは後ほどコメントいたします。特異度については、ガリウムSPECTに劣る傾向であることなどの問題がありますが、これはFDG-PET/CTの性質を考えるとそういうこともあるだろうと、実際にほかの領域でもそういうことがありますので、使い分けをきちんと考える必要があるという課題であろうかと思います。一方で、伊藤先生の御発言にありましたように、臨床情報を知る担当医による最終診断に対する本検査結果のクリニカルインパクトの評価の軸ではガリウムSPECT検査に対して本検査実施により、診断に貢献していると判断された患者が多い傾向の結果が得られています。
　これを総合的に勘案しますと、本来の医療技術を用いるよりも相対的には有効であることが推察できると思います。ただし、先ほどお話しましたクリニカルインパクトについては、お医者さんの主観的な判断、どちらを使っているかは当然分かっていますし、そういう判断に基づくものですので、リジットなデータではないことと、もう1つ不明熱は当然多様な疾患が含まれていますので、そういういろいろな候補となる疾患に対して本検査を有意義に用いるための使用方法であるとか、ほかの診断方法とか検査方法とどのように組み合わせて使えばよいのかという点に関しては、本結果のみからは明らかにできないので、大幅に有効と評価するまでの情報は得られていないと判断いたしました。ただし、有効な傾向にあることまでは言っていいと思います。
　安全性については、大きな問題はこの研究の範囲内では観察されていません。技術的成熟度ですが、専門の先生で経験を積んだ方であれば実施できるのではないかと解釈いたしました。
　38ページにコメントを書いております。感度が低いことなども含めて事前に照会していますが、その照会に対する回答からは、個々の疾患に対する診断プロセスを熟知しておられる先生であれば、本検査の特性を活かした診断ができるのではないかと述べられていますので、それは理解できますのでこのように判断いたしました。
　ただ、前項でも述べましたように、多様な疾患に対して本検査を使う場合に、既存の診断方法、検査方法との組み合わせ方とか、どのような順番で使うかについては、根拠に基づいて明文化できている状況ではなく、今回の臨床畿験に参加された先生方が、専門的な経験を有しておられるからうまく使えた側面もありますので、一定の経験を積んだ医師によって実施されるべきものではないかと判断いたしました。
　事前に照会事項に対する回答を頂いておりますので、先ほどの感度の所をコメントしておきたいと思います。お手元資料39、40ページを御覧ください。1段落目の下末尾に、成人発症Still病に関する言及があります。そういう方が11例登録されていますが、こういう患者がいたときに、先行の別の観察研究とこの研究では、こういうタイプの患者の扱い方が違っていて、この試験ではかなり厳密に扱ったために性能が低くなるような方向になっているという御説明と、もう1つ、40ページの1段落目の下に、複数の熱源部位がある場合の評価の仕方が先行研究と今回の研究で異なっていて、今回の研究は厳密にやっているからちょっと数字が不利に出るような、数字が厳しく出るような方法にあったことが述べられています。これは確かにそのとおりであって、一定の理解ができるところであります。
　ですので、感度、特異度の値が事前の想定よりも低かったことは問題であると思いますが、それに対する一定の理解の可能な説明を頂いておりますし、通常の観察研究が必ずしも厳密な評価をしているとは限らない部分がありますので、そういう意味で今回の臨床試験でしっかりとした数字をフェアに厳密に出された上で診断能を特定した上で臨床的な有用性を主張されている申請医療機関の先生方のアプローチは感覚的にも理解できるし、フェアなやり方ではないかと考える次第です。私からのコメントは以上です。

○山口座長
　ありがとうございました。伊藤構成員から何か御追加があればどうぞ。

○伊藤(澄)構成員
　柴田先生に大変、的確に見ていただいて、柴田先生からの御指摘によって、当初の疑問点が随分と明らかになったのは先ほど申し述べさせていただいたとおりです。繰り返しになりますが、この検査そのもので、不明熱の原因がすぐ分かるようになるかと言われたら、それは難しいと思います。適切な評価をするための一助にはなると思いますし、熱で苦しむ方を早く診断できる方法、特にガリウムSPECTに比べると1日でできるというメリットは相当大きいだろうと思って報告書をみておりました。
　試験に関しては、厳格に画像だけで評価された結果が提示されていると思いますので、適切な試験結果の報告書と思っています。以上です。

○山口座長
ただいまの御説明に御質問はありませんか。

○藤原構成員
　これは先進医療なので、最終的に出口がどのようになるかは、この総括報告書には書いてないのですけれども、結局申請者の方々はこれを次にどうしたいというのがよく分からないのです。臨床試験はできました、それは分かるのですが、その診療報酬に載せたいのか、何か薬事承認に行くのかとか、ちょっと教えていただけませんか。

○伊藤(澄)構成員
　具体的に何も記載がないので分かりませんが、ただ、これが診療報酬上認められる形に持ち込みたいと、考えられていると思ってはいます。先ほどの件もそうですけれども、先進医療で認められたことが薬事承認にそのままつながるかどうかについては、不透明な領域だろうと思ってはおります。

○山口座長
　よろしいですか。

○医政局研究開発振興課長補佐
　事務局から追加よろしいですか。当初、ロードマップとしていただいたところでは、使用医療機器（FDG合成装置）および使用医薬品（FDG）の薬事承認（適用拡大）が一応ゴールとなっていますので、今後、不明熱という疾病に対してはFDGの適用拡大に向けてデータの活用が行われると考えられます。

○山口座長
　そのときに、臨床の現場で不明熱の患者がいて、先にPETをやるのがよいと考えるのか、あるいはガリウムシンチをやってからPETをやったがいいのか、あるいは最初から両方やるべきなのか、どういう具合に今後行くのでしょうか。

○医政局研究開発振興課長補佐
　すみません、事務局ではそこまで把握はしていないのですが、ただ、例えば今回の試験の最中に大型血管炎（高安動脈炎）に関しては不明熱の一部を占めていたわけですが、そちらに関してFDGが保険適用となっておりますので、そういう形で適用拡大に進めていく可能性も考えられます。

○山口座長
　こういう高価な検査を、今のガリウムよりいいからこれはファーストチョイスだとの考え方はちょっと進め方としてはやはりおかしいので、その辺りは道筋をもう少し明らかにしてもらったら報告はしやすいのではないかと思います。そういう意見を付けてもよろしいですか。実際に現場でどのように使われていくのかを目指すか、そのためにどういう試験をこれからするのか、しないのかをはっきりしてもらいたいという意見です。

○伊藤(澄)構成員
　怒られそうですが、この検査を入院でやるとそのままDPCの中に入ってしまうので、ある病院では退院していただいて、外来でPETを実施するという話もあります。そういう点で今後どのような使い方をするのか、なかなか難しいと思います。一臨床医としてこの結果を見る限りでは、なかなか診断がつかないし、下剤をのんでもらわなければならないし大変だけど、ガリウムシンチでもやってみようか、という不明熱の患者さんには代替になり得るのではないかと思いました。

○山口座長
　ほかにありませんか。

○山本構成員
　そもそも対象が普通、不明熱なので、おそらくゴールドスタンダートの決め方自体がすごく難しかったと思います。あくまで補助診断の、FDG-PETですがこれは補助診断の一つであって、当然臨床データとの組合わせでしかその診断は付かないので、しかも伊藤先生がおっしゃったように、通常の一通りのことをやってもどうしても熱源が分からないから次にと、そもそも本来のガリウムシンチも通常臨床現場ではそういう使われ方をしているので、多分ガリウムシンチよりももうちょっと診断能がいいPETになっていると思います。
　先ほど事務局からもあったように、確かに高安動脈炎とか大動脈炎はすごく形態的な変化が出る前に炎症が分かる、アクティブな炎症を捕まえられるので、すごく役に立っています。ただ、明らかに高価な薬剤なので、多分適用拡大のときは、不明熱全般はなかなか難しいだろうと思います。特に役に立つ部分を切り出して適用拡大をせざるを得ないのではないかなと。特に今回、不明熱全般でやって、思ってたよりもやはり感度もそんなによくなくて、おそらくやる前はもっといいのではないかと思ってされたと思いますので、ちょっと頭を冷やして考えられるのではないでしょうか。

○伊藤(澄)構成員
　すみません、説明が悪かったのですが、これは不明熱全般ではなくて、不明熱の患者で、胸部、腹部のCTを撮ってそれで診断が付かなかった人ですので、だから腫瘍があったりとかアブセスがあったりする人は、既に除外された患者さんをターゲットにしていますので、不明熱である人たちすべてが適用になったのではない、と思っております。

○柴田構成員
　既に山口先生、山本先生がおっしゃったように、この研究の結果のみから実際に広く、今回の適格基準にそのまま薬事承認へはちょっと厳しいのではないかという印象はあります。今回は診断方法の評価をする一連のプロセスの中で、一番最初に感度、特異度で診断能を抑える目的で行った研究であるので、入口のところに不明熱は絞られているとはいっても、いろいろな原因の不明熱を当然入れてくるわけです。要はゴールドスタンダードがきちんと特定できれば、匿名化した画像上の診断能が特定できるので、まず、最初にそれを特定しようというプロセスの試験なので、それは妥当なのです。一方で、今度この結果に基づいてガリウムSPECTとFDG-PETをどういう順番で使うのかとか、あるいは疑っている病気、不明熱の中でも疑われる病気に応じて多分診断のプロセスは変わってくると思いますので、そういう観点に切り直したときに、ここのこういう疾患が疑われるときには使いやすいとか、適切なアウトカムが期待できる話が今後詰められていくことになると思います。なのでそこはやはり詰める必要がある段階にあると思います。
　一方で、先にそれからやってしまうと、診断能も特定できていない段階から建物で言うと、1階もきちんとできていないところから2階や3階を作り出そうとするとぐちゃぐちゃになってしまいますので、プロセスとしては適切に行われているので、この結果を踏まえて、より具体的に使う対象の絞り込みとか手順などを、専門家の先生方が定めていくような方向に進めていただければいいのではないかと考えた次第です。

○山口座長
　ほかにありませんか、よろしいでしょうか。それでは、告示番号旧18については、ただいま御審議いただいた結果を取りまとめて先進医療会議に御報告いたします。
　続きまして、試験実施計画の変更について事務局からお願いします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　資料3の47ページを御覧ください。こちらは、慶應義塾大学病院からの申請で、告示番号50のヒドロキシクロロキン療法です。適応症は関節リウマチ(既存の合成抗リウマチ薬による治療でDAS28が二・六未満を達成できないものに限る)です。御審議いただく主な変更内容につきまして、48ページを御覧ください。主な変更内容としては、１2019年1月実施の監査における指摘事項に伴う試験計画書、症例報告書等の修正、２登録期間及び総研究期間をそれぞれ1年延長、３観察群のオプトアウトについて試験計画書への追記及び掲示文書の作成、４誤記等の修正となっております。
　変更申請の理由としましては、１の監査における指摘として、試験薬保管方法の明確化、スクリーニング検査を投与予定日に行う症例に関する手準の明確化、症例報告書への情報一括化となっております。
　また、２の登録期間延長につきましては、本年8月現在、目標症例数60症例に対し、登録数は42例となっておりますが、登録遅延の一因として、スクリーニング検査の眼科受診予約に時間を要していることが挙げられ、診療科との調整を行うことで、今回の延長により目標症例数の達成は可能とのことでした。
　３の観察群のオプトアウトにつきましては、ヒストリカルコントロールとして設定された観察群からの臨床データ取得について、文書同意を得ることを原則としておりましたが、転医、死亡など同意取得が困難な症例については、オプトアウトを可能としたとのことです。以上です。

○山口座長
　ありがとうございました。本変更内容につきまして、何か御意見ございませんか。眼科のスクリーニング待ちで試験が進まないというのも、ちょっと残念なことですね。これが順調にいけば、達成できるということですね。何か、今の変更に御意見はございますか。それでは、ないようですので、告示番号50の変更については認めることといたします。続きまして、協力医療機関の追加について事務局から説明をお願いします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　資料4-1、51ページを御覧ください。告示番号35、38及び65の技術につきまして、協力医療機関の追加申請がありました。資料4-2、53ページ以降を御覧ください。事務局において、先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件(様式9号を満たしていること)を確認いたしました。協力医療機関の追加として御承認いただきたく存じます。特に御意見がなければ、手続を進めさせていただきます。以上です。

○山口座長
　よろしいでしょうか。次に、先進医療B及び協力医療機関の取下げについて、事務局から御説明をお願いします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　資料5の59ページを御覧ください。先進医療告示の取下げ申請が告示番号6の1件、協力医療機関取下げ申請が告示番号1の1件ありました。
告示番号6の技術の取下げ理由は、2019年6月30日に試験期間が終了したためです。こちらの試験につきましては、予定症例数は85例だったところ、実際に症例登録ができたのは26例でした。情報サイトを開設し、肺がん患者及びその主治医に広くエントリーを呼び掛けるとともに、先進医療を提供する東京大学医学部附属病院と、慶應義塾大学病院の2施設に加え、候補患者の紹介を担当する14の協力施設を加えた体制を構築し、患者登録を進めてまいりましたが、免疫チェックポイント阻害剤等の登場により環境が大きく変化したため、サードライン治療としてデザインしていた当該先進医療でしたが、ラストライン(ベストサポーティブケア)の患者が対象となり、症例登録と評価が困難になったため、試験期間を延長せずに試験を終了することとしたとのことです。総括報告書につきましては、提出に向けて現在準備中とのことでした。
　告示番号1の技術につきましては、先進医療B試験の協力医療機関取下げ申請がありました。取下げ理由は、本試験における症例組入れ期間が終了したためとのことです。なお、当該期間で登録していた症例につきましては、原疾患により死亡されたため、これ以上の追跡調査は要しないとのことでした。以上につきまして、特に御意見がなければ手続を進めさせていただきたいと思います。以上です。

○山口座長
　何か御意見はございますか。それでは、本日の議題は以上です。構成員の皆様、何か御意見、御質問はございませんか。次回の日程を事務局からお願いします。

○医政局研究開発振興課長補佐
　次回の日程ですが、9月は新たな審議案件はないため、次回は10月17日木曜日の開催とさせていただきます。時間は16時から18時までの予定で、場所については、別途御連絡させていただきます。
　また、本日の議事録については、作成次第、先生方に御確認をお願いし、その後公開させていただきますので、よろしくお願いいたします。以上です。

○山口座長
　ありがとうございました。それでは、第88回先進医療技術審査部会を終了いたします。