2019年２月14日　第82回先進医療技術審査部会

（１）日時：平成31年２月14日（木）16:00～17:10

（２）場所：厚生労働省　省議室

（３）出席者
山口座長、一色座長代理、天野構成員、石川構成員、伊藤構成員、佐藤構成員、真田構成員、柴田構成員、田島構成員、飛田構成員、藤原構成員、松山構成員、山中構成員、山本構成員

（事務局）
医政局研究開発振興課　課長
医政局研究開発振興課　治験推進室長
医政局研究開発振興課　先進医療専門官
医政局研究開発振興課　先進医療係長
保険局医療課　企画官
保険局医療課　医療技術評価室長
保険局医療課　課長補佐
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
医薬・生活衛生局医薬品審査管理課　課長補佐

議題

１．申請医療機関からの各種報告について
２． 試験実施計画の変更について
３． 協力医療機関の追加について
４． 先進医療の取下げについて
５． その他

議事録
○山口座長 それでは定刻となりましたので、第82回先進医療技術審査部会を始めさせていただきます。皆様には御多忙の折、お集まりいただき誠にありがとうございます。
本日の構成員の出欠状況ですが、上村構成員、掛江構成員、後藤構成員、大門構成員、手良向構成員より御欠席の連絡を頂いております。今のところ飛田先生がちょっと遅れておられますけれども、現在13名の御出席がございますので、本会議が成立していることを申し添えます。それでは、配布資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願いいたします。
配布資料について、確認させていただきます。議事次第から座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。次に申請医療機関からの報告について、榊原記念病院として資料1。申請医療機関からの報告について、国立がんセンター中央病院が資料2。試験実施計画の変更について、資料3から資料8。協力医療機関の追加について、資料9-1、9-2。先進医療B及び協力医療機関の取下げについて、資料10。先進医療Bの総括報告書に関する評価の報告事項、資料11。続いて、先進医療評価委員会開催要綱等の参考資料があります。会議資料の最終ページは70ページとなります。これらの資料については、会議終了後、厚生労働省ホームページにて閲覧可能となりますことを申し添えさせていただきます。なお、先生方のお手元には、先進医療実施届出書様式10号別冊資料という資料もございます。これらは構成員及び事務局限りとさせていただいています。本日の資料は以上です。乱丁、落丁等ございましたら、事務局までお知らせください。
続きまして、利益相反の御確認です。今回、いずれの先生からも利益相反の御報告はございませんでした。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がございましたら、この場で御報告をお願いいたします。該当なしということで、承知いたしました。
また今回もタブレットを使用します。届出書類等については、タブレットより閲覧をお願いいたします。なお、会議資料とタブレットの内容は異なっていますので、発言者は会議資料の何ページ又はタブレット資料の何番の何ページとあらかじめ御発言を頂けますと、議事の進行上助かりますので、よろしくお願いいたします。以上です。
○山口座長 では議事に入りたいと思います。まず申請医療機関からの報告について、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 お手元の15ページ資料1を御覧ください。経緯から御説明させていただきます。「有害事象報告の遅延とそれに伴う対応」とある資料です。告示番号B32、自己心膜及び弁形成リングを用いた僧帽弁置換術において、平成30年4月組み入れ第5症例に有害事象が発生し、この時点で組み入れられていた第6症例を最後に新規組み入れが中止されました。また同年の平成30年11月、第6症例の有害事象報告が行われていなかったことが判明し、医療機関に対応を求め、昨年12月13日に行われた第79回先進医療技術審査部会に経過を報告したところです。そのときに以下3点の方針が決定されました。まず、(1)プロトコール違反の可能性、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針への違反の可能性等について、帝京大学医学部附属病院の倫理審査委員会に適切な審査及びその報告を求める。また、両医療機関より再発防止について報告を求める。また当該試験を中止し、先進医療を取り下げる場合に既に登録された症例については、当初の予定どおり5年間の観察を行い、その結果の総括報告書の報告を求めるとしました。
また、その有害事象報告の遅延のあった第6症例の経過ですが、タブレットに詳細については記しています。NORMO弁の手術後、癒着が高度であったことに関連した合併症により再手術が行われ、人工弁置換術は行われませんでしたが、再手術後、他の合併症も発症し入院加療が継続していたところですが、先日お亡くなりになったということです。
次にこれまでの対応をまとめています。1月24日に、独立データモニタリング委員会が開催されました。当該有害事象は解剖学的構造から起こりうることが想定されるということと、本研究との直接の因果関係があるとは言い難いと判定されたことをもって、当該事象は指針に基づく厚生労働大臣への報告に該当しないと判断されたということです。ですが、これらの報告をもって2月5日に倫理審査委員会が臨時開催され、独立データモニタリング委員会の結果もそちらに報告されましたが、今回の有害事象の倫理審査委員会への報告遅延等が倫理指針違反に当たると判断されたということです。両医療機関より再発防止策が提出されています。これは、次のページからです。
次の○でございますが、当該先進医療試験は中止し先進医療を取り下げることとなりました。来月、取下げ届を提出予定です。登録された症例については、予定どおりの5年間の観察を別途観察研究として行い、その結果を総括報告書にまとめて当部会に報告いただくこととになりました。予定されている観察研究のプロトコールが、提出されています。こちらがタブレット資料としてあります。
次のページからの再発防止策も御説明させていただきます。この再発防止策と全体を通じて、追加で対応すべき点等がありましたら御意見を頂ければと思います。
次のページをお願いいたします。まず、申請医療機関である榊原記念病院から再発防止策が報告されています。大きく分けて3点です。まず、先進医療機関としての体制の整備です。重篤な有害事象の第一報を受けた場合には、速やかに全例で事例検討委員会を開催するということです。そのメンバーとして、委員長や責任医師、事務局担当者、主治医等が含まれまして、そちらで重篤な有害事象であり、当方に報告が必要と判断された場合には速やかに当方に報告するということです。また2番目として、代表者会議を年3回開催し情報共有を行うことや、3番目、申請医療機関内における職員の研修を行い、先進医療制度に関わる教育などを行うことなどが、示されています。
続いて、帝京大学医学部附属病院からの再発防止策です。大きく3点が抽出されています。まず1番目として、重篤な有害事象が発生した際の倫理委員会の報告タイミングや手順等を研究実施者に周知徹底すること。また2番目として、安全管理部では全ての情報が集約されていたということで、この情報を倫理委員会と必ず共有する手順にするということです。また3番目として、判断を迷う場合も含めて先進医療で定められた手続における安全性報告について、実施者が速やかに実施することを徹底することなどが、示されています。
措置として具体的に書かれていまして、標準業務手順書を改訂する、また、報告手順に関する注意喚起文書を作成するなど、様々な対策が取られています。具体的な注意喚起文書などは、タブレット資料にまとめていますが、分かりやすい形で院内で周知できるような資料が作成されています。
帝京大学倫理委員会からの経緯の概要です。詳しくは割愛しますが、最後の部分で独立データモニタリング委員会での当該有害事象は、解剖学的構造から起こりうることが想定されるものであって、かつ本研究と直接の因果関係はあるとは言い難いなどの結論などがまとめられています。以上です。御審議お願いいたします。
○山口座長 ありがとうございました。15ページの所にありますように、第79回の本部会で3つの点が指摘されていました。まずプロトコール違反の可能性があるのではないかと、倫理指針への違反の可能性があるのではないかと、倫理委員会へ報告してくださいということと、両機関の再発防止策。3番目に、これを中止して取り下げた場合に既に行われた例に関して、きちっとフォローアップすると、総括報告書の報告を求めるということが指摘されたということで、今、経緯が説明されました。何か御質問はございませんか。
○天野構成員 当然、行われているものとは思うのですが、有害事象等が発生した第5症例、第6症例について、患者さん若しくは御家族に対して、経緯を説明し御納得いただいているのかということについて記載がなかったので、念のため確認させていただきます。
○医政局研究開発振興課専門官 当該の第6症例については、患者さんの御家族に対して主治医や病院から御説明が行われていると聞いています。
○山口座長 ほかにございませんか。一応、対応はしていただいたということで、何か追加はございませんか。それでは、この報告のとおり進めていただくということにしたいと思います。ありがとうございました。次の申請医療機関からの報告について、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 お願いいたします。23ページの資料2を御覧ください。先進医療告示63、マルチプレックス遺伝子パネル検査における協力医療機関での同意取得手順及び個人情報の取扱いに関する不適切事案の御報告があります。申請医療機関は、国立がん研究センター中央病院です。発生した協力医療機関は、島根大学医学部附属病院です。この報告に沿って経緯を御説明します。
まず、島根大学医学附属部病院は協力医療機関として追加されたのが、平成30年11月1日です。この11月1日の午前4時台に、EDCへの複数例の症例登録が行われたということが、申請医療機関で確認されました。午前0時から4時間の間に、複数の患者さんに文書同意を得てから登録したとは考え難いということで、申請医療機関から照会をし、更に昨年12月17日に監査を実施されたということです。申請医療機関が行った監査の結果、具体的な状況としては、協力医療機関となった11月1日付けで症例登録が終了となるという情報などがあったということで、検査を希望している患者さんのために急いで登録を行ったということです。実際にはEDC登録作業の際には、同日中に同意書を取得すればよいという認識だったということです。
24ページをお願いいたします。この監査の過程で、別の事案も分かったということで、3点目に書かれています。個人情報の取扱いということで、患者の個人情報が記載された病理報告書が遺伝子検査の実施施設である理研ジェネシスに提出されていたということです。これについては次の25ページに、同じく申請医療機関からもう少し詳細な監査による結果の経緯の御報告があります。希望によって検査を行わなかった症例が1例いるということですが、それ以外の複数症例において全例病理報告書が添付されていたということで、そこに個人情報としてお名前や生年月日、IDなどが記載されていたということです。対応としては、当該の島根大学医学部附属病院及び理研ジェネシス間で検討し、そのまま廃棄するということで、廃棄証明書が発行されたということです。
26ページを御覧ください。続いて島根大学医学部附属病院からの報告です。この状況については、患者さんの参加同意は口頭で確認できていたということで、同日中に同意書が整う見込みであったということで、その旨記録していたということです。ただ、EDC登録は1名がまとめて行なっており、実施責任医師が確認するというような手順を怠っていたということです。今後は、この不適切事例においてインフォームドコンセント及び診療録の記載に関しては、病院として監査、指導が予定されているということです。また、こちらにあります是正措置を講じるということで、研修会を開催して臨床研究の基本原則や留意事項に関して学んでいただく、登録に関して実施責任医師がダブルチェックし、記録を残した上で登録を行う、研究開始時にはキックオフミーティングを開催し、当該研究の手順や注意事項について確認する場を設けることなどが示されました。これを当該の医学部の医の倫理委員会に諮って認められ、これに沿って現在進めているところということです。
実際に1月28日に当該関与したスタッフに対して研修会を開催し、研究における個人情報の取扱いの基本原則等について説明をしたということや、今後2月25日には現在実施中の別の先進医療についても、新たに策定した登録手順の遵守の徹底も含めて、研究実施における注意事項全般について、説明などを行うということです。以上ですが、2点目の個人情報の遺漏について、少しこの報告では具体的な経緯が明らかになっていないものですから、現在より詳細な報告を申請医療機関には求めているところです。ほかに何か御指摘があればお願いいたします。以上です。
○山口座長 ありがとうました。2つのポイントがあると思うのですけれども、やはりこういった遺伝子の医療が始まって一番恐れていたようなことが、こう簡単に起こっているということが非常にショッキングなことです。ごくごく例外的なことであればいいのですけれども、こういうことが隠れているようではまずいと思います。特にこれは、がんセンターの監査でうまく気が付きましたけれども、よく見てくれたなと思います。ちょっと報告の時間がおかしいということで、調査したところきちんと確認してやっていないことが発覚したということだと思います。要するに同意ということの重要性を自覚し、現場が手順をきちっと守って行っていないということだと思います。まとめて見込みでやってしまうなど、こういう新しい医療が始まったときには、そういうことは根絶しないと駄目だと思うのですけれども、こういうことが実際に行われているということです。監査の重要性も明らかになったかと思います。
もう1つの、個人情報がジェネシス社に渡っていたということなのですけれども、これも医療事故のときによく言われるのですが、情報を漏らしているほうが注意しなくてはいけないのですけれども、ジェネシス社も個人情報を受け取ったときにこれはおかしいと気が付くべきであったと思います。例えば医者が抗がん剤の処方を間違ったときに、薬剤部で気が付くような感じで、やはりチームとして相互の監視がないとこういうことが起きるのではないかと思います。その辺りも、是非どうなっているか調べてほしいなとちょっと感じました。この2つのポイントについて、何か御意見ございませんか。
○石川構成員 そのジェネシス社の管理体制ですけれども、例えば、病理検体だとすれば経過などそういったものが乗っかってくるのは、結構、普通ですよね。このパネル検査に関しては、どういうものが当たり前で、どういうものがまずいのだということについて、ガイドラインのようなものがないと難しいのではないでしょうか。普通、画像検査にしても患者さんの個人情報が含まれるような経過や、そういったものが書かれてあって、検査依頼されたりしますよね。そういうことから考えると、ほかの病理検体も同じだと思います。そういう点では、細かなことが分かっていないと、この会社もそうですけれども、手順みたいなものがきちんとしていないと、こういうことは起こるではないかと思うのですがいかがでしょうか。最初の例については、同意の取り方が全くおかしいというのは論外の話であって、相当ちゃんとしなければいけないと思いますけれども。
○山本構成員 同意については、本当にそうだと思います。我々循環器の場合は急性期の治療で、こういう臨床研究はやりますけれども。前にアメリカと共同試験をやったときは、脳卒中を起こして4時間以内に割付けしてというときに、絶対にその前に同意を取らないといけないので、アメリカからはインフォームドコンセントのところに取得した時間まで書けというようなことまで言われたこともあります。やはり、本当に同意が先でその後に研究に入ったということを、どうやって確認するかというのは、世界共通皆、非常にいろいろ工夫しているところだと思います。そういうところについて、恐らく島根大学の先生方はナイーブに過ぎたのではないかなと思いました。
もう1つ、検査会社に個人情報が出てしまったというのは、これは準備の問題ではないかなと。我々、臨床研究のときに当然匿名化して、検査に検体を出すということはよくありますけれども、その場合、通常事務局でまず検査会社とどういう手順で匿名化の検体やデータを取り扱うかということを、きちっと確認をして手順を決めて、普通はそれで検査会社と各施設ともう一回それぞれの手順を決めなおすということをするのです。それをちゃんとやっていなかったのではないのかなと気になります。ただ、事務局と検査会社だけで決めてしまって、各施設には余り説明がいっていない。あるいは検査会社にしても、各施設からの担当する方がまた別にいらっしゃるはずなので、そういうところまできちっと手順が浸透していなかったという技術的なミスのほうが、大きいのではないかなと思いました。そこのところについては、島根大学さんは何か再発防止策はどうされるのでしょう。それが文書としては出なかった。それをもう一回、聞くという形ですよね。
○医政局研究開発振興課専門官 おっしゃるとおりです。
○山口座長 25ページに、がんセンターの対応が出ていますけれども、島根のほうは確かに対応がないかもしれませんね。
○一色座長代理 今のと関連してなのですが、ジェネシス社にどういう体制で行われていたのかという問合せはされたのでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官 大変貴重な御意見ありがとうございました。これを踏まえて、ジェネシス社にもどういう対応をしたのかということを確認させていただきました。今回、個人情報を誤って受け取ってしまった場合に速やかに破棄できるように作業手順書を改訂したということと、もともと今回の事案は11月1日に発生したのですけれども、個人情報を受け取った際に正しく対応するためのプライバシーマーク制度があるのですが、それを既に昨年の10月10日に取得しており、それにのっとって対応したということです。
また、もう一点は、今後、施設が増えていくことを想定して、同じようにこのシステムを施設に導入する場合に、その説明会がありますので、会社として、その施設の導入説明書そのものも改訂しつつ、その説明会の際にも注意を促すようにするという御説明はありました。ほかに何かございましたら、御意見をお願いいたします。
○石川構成員 このマルチプレックスの遺伝子パネル検査の最初の検討の所で確認したことなのですが、1回患者さんの個人情報を別のIDに変換するということを、これはがんセンターでやるという話だったのではなかったかと思うのです。そうではなくて、検体と個人情報がくっ付いて行ってしまったということになるわけですよね。これは、そこのところの手順が全く違うのですよね。
私が言いたいのは、要するに、会社がどういうものが来るのが正しいのかどうなのか、そこの手順書みたいなものがきちんとない限りは、こういうことは起こってしまうのではないでしょうか。元来、がんセンターの、確かあのときは私は藤原先生に確認したと思うのですけれども、きちんとしたIDで管理されるものだと、その固有のIDですね。それで検査会社に行くということで、このIDは変換所が渡さない形で、こちらの検査会社は渡してという形で、この遺伝子検査の管理をするというお話だったと思ったのです。それが、そうではなくて、この手順が全然何も会社に伝わっていなくて行ったということなのではないでしょうか。
○山本構成員 診療所とかであれば、院長先生が全部きちんと確認できると思います。大体、大学病院で検体が動くときには、恐らく検体を取って一旦検査部が集めて、検査部から外注検査として外に出してというように、多分人手が、部門が幾つか関わるはずなのです。その臨床試験をやるときに結局何が重要かというと、その各施設のサイトを開けるときに、事前準備として検体はどのように動かす、そこに関わる部門については、例えば症例のIDを把握したら、誰がそのIDで検体を動かすとか、そういう誰が何をするかという一つ一つの手順がないと、結局こういうことが起こるのです。
申し訳ないけれど、本来は、申請医療機関の国がんの中央病院が各施設にそれをきちんと言わないといけないし、各施設の準備ができていなければ始めてはいけませんよということを、やはり伝えないといけない。そこを確認しないと、各施設に口頭で言えばできるものでもないし、紙を渡せばできるものでもないので、申し訳ないけれど、サイトをオープンするという所の手順が甘かった可能性はあると思います。そのサイトが、そういう流れがきちんとできているということを確認する必要があったのではないかと思います。
もう1つ、私が気になっているのは、11月1日にこのサイトがオープンするのに、このサイトの先生方が11月1日でエントリーが終わってしまうみたいなことを思っていたのかという、この研究グループの中で情報がうまく共有できていない。もしそういうことがなければそれほど急ぐ必要はなかったので、11月1日にオープンして、その1週間の間にゆっくりやればよかったわけで、根底にある原因は、11月1日に開いて11月1日に閉まるということを、勝手にこの施設の人たちが思い込んでしまっていたからこういうことが起こった。検体の手順もおろそかになっているし、ICも逆でもいいみたいな感じになってしまっていたのかという気がするので、根本的にどうしてそういう誤解が生じているのかということも少し気になるところではあります。
○山口座長 ありがとうございました。26ページに1、2、3とあります。3の所にキックオフミーティングを開催するという対策が出ているのですが、今までにキックオフミーティングをやっていないのでしょうか。これを見ていると、そういうことを一切やっておらず、そのままやっていると見えてしまうので、今まではどうやっていて、どの点がどうだったかということをもう少し分かるように報告してもらいたいと思います。そもそも、これが行われていないのであれば、山本構成員がおっしゃったように、最初からそういう打合せなしで見込みだけでバサッとやっているという印象を受けますので、これは、この研究だけに限ったことではないと思うのです。そういうカルチャーがないとしたら、例えば、新しい薬剤が出て試験をやるときにキックオフミーティングもやっていないのならば非常に大きな問題なので、その辺りが分かるように報告を出してくれと言っていただけますか。
○医政局研究開発振興課専門官 承知いたしました。
○真田構成員 先ほどの山本構成員の御指摘と関連したところだと思うのですが、この技術に特異的な話をすると、当初から協力機関の広がりのスピードがすごく速くて、一方この技術に協力機関が追加される機会は、告示が出る1か月に1回しかなくて、そのときには一斉にたくさんの医療機関でドッと始まると、このような技術には各施設でストックの患者がいらっしゃると思うので、そういう人たちを一斉に入れようという動作が始まってしまうかもしれません。
10月30日くらいの時点で、もうそろそろこの症例数には限界が近づいているということが薄々分かった際に、恐らく、11月に入る人たちは我先に入りたいという力学が働いたとも考えられると思うのです。そうなると、この案件だけではなくて、そういう症例集積のスピードがすごく速いようなものが後々出てきたとすれば、一般的にそういうことが起こり得るものだと考えられると思います。
恐らく、私の記憶が正しければ、過日この会議で症例数の考え方について1度整理をして、、ばっちりそのとおりでなくても、少し理由が付く範囲で最小限の余裕は見るというような趣旨の決まりがなされていたのかと認識していました。こういう一度にたくさん入り得るものについては、あらかじめそういうときにどうするかということを、試験特異的にでも構わないですし、この制度としてでも構わないですし、ある程度、ここまでは大丈夫だと、ここからは駄目だという感じで決めておけば、このような事態は起きにくいと理解するのですが、いかがでしょうか。
○山本構成員 そもそも症例数を設定するときに、多分、ドロップアウトとかを考えて少し幅を持たせて決めていますよね。その症例数を1例も間違いなく入れるということ自体、もう既にそこに幅があるので、そこをぎりぎり言う必要は余りないと思います。
実際、治験でやっていてもいろいろな施設がやっているわけで、数日の違いでドドドッと入ってしまい、症例数の設定を多少オーバーするということは当然あり得るので、別に誰もそれが駄目だとは言いませんし、そこは可能な範囲でコントロールするということであって、1月も2月も野放しにして、決めているのを100例と言っているのに110例とか120例入ってきたらおかしいのですけれども、定期的に症例数を見ていって、例えば、1週間ごとにチェックしていって、ここで終わりと言って止めてしまうとか、それは当然あって然るべきで、現実的にどのように止めるかと言うと、今であればEDCで割り付け若しくは中央が登録しているのであれば、その中央でEDCの登録を止めてしまえば患者は入らないわけです。そこも技術的に、何と言うか、非常に実務的に技術的にできることだと思います。
それについて、何か決まりを付けるということではなくて、むしろ、何と言うのでしょうか、同時に入ってくることでオーバーしてしまうことについては仕方がないことですのでそれはいいとして、意図的にたくさん入れるということがないように、症例集積の進捗を確認して、適切なところで症例登録をやめる技術的な裏付けを作っておくべきだという話だと思います。
○真田構成員 おっしゃるとおりだと思います。しかし恐らく、ドッと医療機関が広がるところにおいてはそういう周知が徹底されていないということはあり得ますし、このような試験の場合、1か月にすごい数の協力医療機関がぶら下がってきていたと認識しています。そこで、その試験ごとにそういうことを予測しつつ、あらかじめそういう取決めを作っておくのは良いのではないか。
あるいは、どのくらいだったらいいという相場観ですよね。仮に、山本構成員が1週間に1回という立て付けを出されましたので、例えばそういう枠内だったら許容するということが、何らかの形で共有されて、それが申請医療機関、協力医療機関の間にも共有されるということをあらかじめ作っておけば、焦ってしまう人はいなくなるのではないかと思います。
それをどう作るかということは、こういう試験だからあらかじめ作っておきなさいということなのか、あるいは先進医療という制度自体でこういうくらいのことは許容するけれど、ここから先は許容しないという事なのか、私は正に山本構成員が例を挙げておっしゃっていただいたそのとおりではないかと思いますけれども、何か議論があったり取決めがあったり、そういう議論があればいいと思った次第です。
○山本構成員 やはり、多施設共同試験の場合、特におっしゃるような症例数をどこまで入れてどこでやめるかとか、それは主管している施設のリーダーシップと言うか、いかにサイトを全部グリップしているかというところに掛かってきます。各サイトは、自分たちが目の前にいる患者をどれだけ入れるかということに集中しているわけだから、それは中央が、主管している所がリーダーシップを発揮するべきであり、そこができなければ野放しになるということは当たり前だと思います。私だったら先進医療を出してくる申請医療機関はそのくらいはできるのだろうと信じますし、できないのなら出してほしくないと思います。
○山口座長 いずれにしろ、今回のことがなぜ起きたかということは、今、スペキュレーションも入っていて焦ったのではないかというようなことがありますけれども、この報告書ではそういうことが明らかになっていないのです。本来、やるべきことをまたやると言っているだけで、その辺りを分かるように、そういう焦りがなかったのかとか、そういうトラブルを防ぐためにあらかじめ何か対策を講じておくべきではなかったのかとか、きちんとした対策として出てくるような形の報告書でないと、これを言われたからこれをやりますという感じで、本当の理由が見えないような感じがするので。
○石川構成員 3回目の発言になり大変恐縮です。私の言いたいことは、要するに、この遺伝子パネル検査のポンチ絵が出てどこが管理するのか、患者と遺伝子検査の結果のつなぎをどのように誰が管理するのかということで一番問題にするわけです。そのときに、国立がんセンターが、これは固有のIDで管理すると、この対照表はここが管理するということになり、それでほかの会社に出すという手順だったと思います。
島根のほうは間違ったか何かするかどうか、これは分からないのですけれども、国立がんセンターに病理書とかそういうものと一緒に出したけれども、会社にそれが流れたということについては、ここで返還していないのです。そのことを言いたかったわけなのです。つまり、ID管理で厳重に個人情報を管理するというのは、ナショナルセンターでやらなければいけなかったのではないかと思います。そこのところはどうなったのかということを、きちんと報告してもらいたいのです。
これはすごく大事なことで、医療情報は分散管理できちんとできているはずなのですけれども、どこまでが知っていいとかという、会社が全部知れるということは全然違うわけで、そこのところの管理の問題になるので、やはり、きちんと報告していただきたいと思います。
○医政局研究開発振興課専門官 ありがとうございました。MCCオンコパネル試験のプロトコールを確認すると、ID化に関しては、各施設の研究事務局から外に出さないうちにID化をきちんとするということを定めておりますので、まず、そこが徹底されるべきであったと思います。また正確に確認いたしますが、ID化されたものが検体に付されていたのかもしれませんが、それと同時に氏名や生年月日の入った病理書類を同送してしまったのかもしれません。そこも確認させていただきます。
○山口座長 25ページの経緯の○の2の所に、研究計画書には規定されていてきちんと遵守していなかったということが記載されているので、ここの所ははっきり計画にはあり、それをきちんと手順どおりにやればよかったのですが、やっていないということがあるのです。
施設の報告書の中にその辺りの反省が少し見えていないというか、突然、キックオフミーティングをこれからやりますと言われても、今頃何を言っているのでしょうかという感じがするので、その辺り、今回の問題点がはっきり分かるようにもう少し原因を究明して、それに対する対策を立てていただきたいということを要望したいと思いますが、いかがでしょうか。
今回の個人情報の漏洩もあり、同意書の不手際という、非常に大きな2つの問題が同時に出てきているので、大変立派な研究機関としてはお粗末なことだと思いますので、もう一回、報告を出し直してもらうような形にしたいと思いますが、いかがでしょうか。最初にかなり厳しくやらないと、今度から改善しますという報告だけで終わってしまってはいけないと思うのです。
○医政局研究開発振興課専門官 承知いたしました。ありがとうございました。そのように指示させていただきます。また、補足ですが、ほかの協力医療機関についてはどうだったかということに関して、申請医療機関が全ての医療機関にこの事例について同様のことがないかということは確認したそうで、現在まで、自発的に何かあったという連絡はないということです。
また、既にこの試験の症例登録は終了しております。また、申請医療機関としては、特にリクルートの多かった施設について何箇所か追加で監査を行っているということで、既に10施設、国立がん研究センターでの監査は終了していて特に問題ないということと、ほかの監査について何か分かったときには、また御報告いただくこととなっております。
○山口座長 よろしいでしょうか。あと、もう1つ、結局この検査はジェネシスが全ての研究施設のものを請け負っているわけですよね。そこから出ている報告書の中に同じように個人情報が混じっていないか、ジェネシスに調べてもらったほうがいいのではないでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官 承知いたしました。そちらも確認させていただきます。
○山口座長 ほかに何かございませんか。それでは、今申し上げた点を是非、こういうことが二度と起きないように、きちんとした抜本的な再発防止策が出るように少し調査していただいて、しっかり対策を立てていただいて、ここに報告していただきたいと思います。それでは、次に、試験実施計画の変更について事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 今回は先進医療Bの試験実施計画の変更について、6件の申請がありました。まず、29ページの資料3を御覧ください。福島県立医科大学附属病院からの申請です。告示番号4番、重症低血糖発作を伴うインスリン依存性糖尿病に対する脳死ドナー又は心停止ドナーからの膵島移植です。
適応症は重症低血糖発作を伴うインスリンの依存性糖尿病です。本試験は、血糖不安定性を有する重症インスリン依存性糖尿病に対して、免疫抑制剤併用下に膵島移植を複数回実施し、初回移植から1年後にHbA1cの値が7.4％以下であり、かつ初回移植後90日から移植後1年にかけて重症低血糖発作が消失した患者の割合を主要評価項目としている多施設共同の非盲検単群試験です。予定症例数は20例で、現在の申請時点で登録は9例となっております。御審議いただく主な変更内容については30ページを御覧ください。
1番の中間モニタリングの追加や、4番の維持免疫抑制剤に関する負担に対する説明文書記載内容の変更が主なものです。まず4番の理由から御説明します。維持免疫抑制剤については、これまで自己負担になるということで扱われておりましたが、膵臓移植として薬事承認されている免疫抑制剤については効能、用法・用量が同一であり、目的も一緒であることから、この度、膵島移植においても保険診療が可能であることが確認されました。
1番目は、本治療法が有効であった場合に、早期に本試験を中止して結果を公表すべきという観点から、有効性に関する中間モニタリングを実施することにしました。症例の主要エンドポイントが確定するごとに、ベイズ流に達成割合の事後確率を推定し、達成割合が40％を超える確率が90％を超えた場合に、本試験の早期中止を検討することとしております。
こちらの経緯として、再生医療部会にまず申請が行われまして、そちらの段階では10症例へ目標症例数を減らすという申請が出されていたのですが、そちらでの審議を踏まえてより有効性が明らかになる形ということで、このような早期無効中止を追記するという形に変更されております。御審議をお願いいたします。
○山口座長 何か御質問はありませんか。
○山本構成員 内容的に別に異議はないのですが、一応、文言の修正というか、広い意味では間違えてはいないと思いますが、臨床試験の世界では、1番の中間モニタリングとおっしゃっているのは、中間解析と呼ぶと思うのです。モニタリングという言葉を使うと、それがモニタリングと監査のモニタリングとかぶって誤解を生じやすいので、これは「中間モニタリング」ではなく「中間解析」という言葉にしていただくほうが誤解が少ないかなと思います。
○医政局研究開発振興課専門官 ありがとうございます。そのようにさせていただきます。
○山口座長 ほかにありませんか。よろしいですか。それでは、「中間モニタリング」という言葉は不適切ですので、「中間解析」という言葉でよろしいですか。それは検討してくださいということで。それでは、告示番号4の変更について認めることとします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 31ページ、資料4を御覧ください。国立長寿医療研究センターからの申請です。告示番号19、FDGを用いたポジトロン断層撮影によるアルツハイマー病の診断です。適応症はアルツハイマー病です。御審議いただく主な変更内容ですが、臨床研究法移行に伴う改訂です。その際には、特段修正はありませんでした。また1点、予定症例数が190症例ですが、登録期間が終わった時点で138症例が組み入れられたということで、その内訳はADは119例、FTLDは19例で、この症例数で主要評価項目の解析が必要なAD、アルツハイマー病97例の確保は可能であるということで登録を終了したいということです。もう少し細かく御説明します。
副次評価項目である正診率の評価に際しては、実は170症例が必要で、それを目指して研究継続も検討したということですが、各施設において既に登録可能な症例が登録されており、また最近は治療薬の治験が多いため、本研究のような観察研究への登録が非常に困難な状況が続いているということで、今後、期間を延長しても、その目標症例数を達成できる見込みが非常に難しいということなどを検討され、主要評価項目がしっかりと解析できることが重要であろうと考えて、このような判断に至ったということです。御審議をよろしくお願いします。
○山口座長 何か御異議はありませんか。主要評価項目だけでやめたいということかと思います。
○山本構成員 それは満了するにこしたことはないのですが、もう1つは、余り長々とやるのもよろしくはないというか、ある程度のところで結果を出して、先進医療Bも一応目標は保険医療への実装ですので、この状況で保険医療に実装できそうな見込みがあれば、この計画を満了するために長々とやるよりは、保険診療にゴールを達成していただくほうがいいのではないか。100点を目指すのがいいのか、60点で合格するのがいいのかという話ですが、保険医療への実装をゴールと考えれば、この計画書が100点ではなくて、60点の出来であってもゴールを達成するのであれば私は構わないのではないかと思います。
○山口座長 明解な御意見でした。
○医政局研究開発振興課専門官 言い忘れましたが1点、本研究は臨床研究法への掛け換えでもありますので、お手元の様式第10号も併せて御確認ください。
○山口座長 この大きな紙のほうも併せて御覧ください。いろいろ状況的にもやはり困難なことがあって、無理に求めると更に時間が掛かることも事実かと思います。よろしいですか。特に御意見がなければ、症例数についてはこのまま認めることといたします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 33ページ、資料5を御覧ください。大阪大学医学部附属病院からの申請で、告示番号23、ベペルミノゲンペルプラスミドによる血管新生療法です。適応症は閉塞性動脈硬化症又はビュルガー病です。予定症例数は6例で、今回の申請時点で既に登録は終了しております。こちらは御審議いただく主な変更内容ですが、臨床研究法への移行をしましたが、法対応以外に試験デザインについての修正はありませんでした。また、お手元の様式10号も併せて御確認ください。以上です。
○山口座長 これは臨床研究法への移行に関することだけですが、何かありますか。特にないようですので、それでは告示番号23の変更について認めることとします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 35ページ、資料6を御覧ください。国立国際医療研究センター病院からの申請で、告示番号24、腹膜偽粘液腫に対する完全減量切除術における術中のマイトマイシンC腹腔内投与及び術後のフルオロウラシル腹腔内投与の併用療法です。適応症は腹膜偽粘液腫です。予定症例数は75例で、今回の申請時点で既に登録は終了しております。
御審議いただく主な変更内容については37ページを御覧ください。この研究も法移行しましたが、特に試験デザインについての修正はありませんでした。また様式10号も併せて御確認をお願いします。以上です。
○山口座長 本研究も、臨床研究法への移行に際する変更ということかと思いますが、何か御質問はありますか。よろしいですか。それでは、告示番号24の変更について認めることとします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 39ページ、資料7を御覧ください。富山大学附属病院からの申請で、告示番号35、ハイパードライヒト乾燥羊膜を用いた外科的再建術です。適応症は再発翼状片です。予定症例数は40例で、今回の申請時点で登録は11例です。
御審議いただく主な内容ですが、こちらも臨床研究法への移行で、法対応を伴う記載の変更や軽微な誤記の修正等のみで、デザインに関する修正はありませんでした。様式10号の確認をお願いします。
○山口座長 これも臨床研究法へ移行に伴うものですが、何か御質問、御意見はありませんか。
○一色座長代理 40ページの図ですが、みんな疑問に思っているかもしれませんが、この予想図の根拠は確認されたのですか。
○医政局研究開発振興課専門官 これは今回試験期間を延長したわけでもなく、申請医療機関が自発的に付けてきたのでそのままとなっているのですが、おっしゃるとおりで、以前、試験期間を延長したときにいろいろな施策を組み合わせて、協力医療機関も増やしつつあるのですが、そういったことでこれまで以上にリクルートを頑張りたいということです。ありがとうございます。
○山口座長 これはなかったほうがよかったですね。最後のベクトルが少しだけ上を向いているので、こういうことを期待しているのかもしれません。いずれ、期間の延長で上がってくるのかもしれません。ほかにありませんか。
○一色座長代理 期間が大分あります。
○山口座長 そうですね。今回の変更については特にありませんか。それでは、告示番号35の変更については認めることとします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 41ページ、資料8を御覧ください。大阪大学医学部附属病院からの申請で、告示番号41、自家嗅粘膜移植による脊髄再生治療です。適応症は胸髄損傷(損傷後12か月以上経過しても、なお下肢が完全な運動麻痺を呈するものに限る)です。予定症例数は10例で、今回の申請時点で登録は4例となっております。
御審議いただく主な内容については42ページを御覧ください。試験期間の2年間の延長です。その理由ですが、患者さんから問合せはあるものの、御年齢や損傷部位の長さなどが適格基準に合致しないことが多くて、登録がなかなか進んでいないということです。各施設での患者の紹介のお願いや、学会発表なでのアナウンスを継続することで、引き続き延長して目標達成を目指したいということです。以上です。
○山口座長 本変更内容について何か御意見はありますか。これも期間を延長したいということですが。なかなか難しいのでやむを得ないことかと思います。いかがですか。それでは、特に御意見がないようですので、告示番号41の変更については認めることとします。続きまして、協力医療機関の追加についてお願いします。
○柴田構成員 戻って申し訳ありませんが、先ほど告示番号4で、中間モニタリングという話が出たのですが、資料の29、30ページです。確かに通常の臨床試験では中間解析ということが多いのですが、ベイズ流の手法を使っている場合には中間モニタリングということもあり、教科書の中にそういうふうに書いているものもありますので、ここは修正しなくてもいいのではないかと思います。
実際、これは再生医療等委員会にかけて、再生医療部会にかけて、またここにもかけているということになりますが、科学性や倫理性、あるいは試験を遂行する上で関係者に誤解を招くようなものであれば変えないといけないと思いますが、表記としていろいろな流儀があって、中間モニタリングという表記をしているケースもありますので、ここはこのままでもいいのではないかと思いますが、いかがですか。
○山口座長 今の点はいかがですか。
○山本構成員 事務的に手間があるというのであれば別に構わないと思います。ただ、臨床研究の場合はモニタリングという言葉が別に動いてしまっているので、誤解のないように運用していただければ、それで構わないと思います。
○山口座長 今後はなるべくそういう言葉は使わないようにやってもらったほうが分かりやすいかもしれませんね。これはどうしますか。一応このまま通して事務的な煩雑さを回避するほうがよろしいですか。山本先生もそういう御意見のようですので。それでは大変申し訳ありませんが、先ほど名前を変えるように言いましたが、このままで、ただしその内容が伝わるようにちゃんと検討してくれということは言ってもらいます。
○医政局研究開発振興課専門官 承知しました。ありがとうございます。
○柴田構成員 ありがとうございました。
○山口座長 それでは協力医療機関の追加をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 43ページ、資料9-1を御覧ください。これまでに大臣告示されている3つの技術について、協力医療機関の追加申請がありました。45～48ページ、資料9-2を御覧ください。事務局においていずれも先進医療実施可能とする保険医療機関の要件を満たしていることを確認いたしました。協力医療機関の追加として御了承いただきたく存じます。特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。
○山口座長 次に、先進医療B及び協力医療機関取下げについて事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 49ページ、資料10を御覧ください。告示番号37の技術について、先進医療B試験の取下げ申請がありました。取下げ理由は試験が終了したためです。また、告示番号11の技術については、協力医療機関の取下げ申請がありました。こちらの理由は新規患者登録が終了し、当該の協力医療機関においては登録症例がなく追跡の必要がないためです。特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。
○山口座長 よろしいですか。次に総括報告書に関する評価結果の報告について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 51ページ、資料11を御覧ください。総括報告書に関する評価についての報告事項です。この評価については、先進医療評価委員会におきまして行われたものです。概要を簡単に御説明します。この試験は131I-MIBGを用いた内照射療法で、適応症は難治性褐色細胞腫です。内容は、安全性は問題なし、有効性を判断することが困難であるということで、総括として、安全に行えるが有効性は判断できないということでした。
評価表について簡単に御説明します。有効性の判断については、Eの「その他」ということになっております。54ページを御覧ください。プロトコール上、第1コース実施12週後に増悪がなければ、24週後に次コースの内照射療法を実施する計画ということですが、同時に試験期間内に終了することにもなっていたということで、この結果のみでは有効性を判断することは難しいということです。安全性は問題なしということです。副担当の構成員におかれましても、同じくEの「その他」ということで、本試験は安全性の評価を主たる目的とした単群の非盲検試験であるので、本試験治療の既存治療や過去の成績に対する優劣を論じることはできないということでした。安全性は問題なしということです。簡単ですが以上です。
○山口座長 有効性についてはこれでは評価できないので、こういうことになりましたと。それでは、本日の議題は以上です。構成員の皆様から何か御意見、御質問はありませんか。
○山本構成員 資料11、51ページですが、そもそも試験のデザインが安全性を評価するものであって、有効性について特に評価できるデザインではないということですよね。そうであれば、51ページの医療技術の概要の一番最後の所で「安全性及び有効性を評価する」とさらっと書かれてしまっているので、これは安全性を評価するデザインであるということを書いておかないと、有効性が出なかったとネガティブに取られる可能性がありますので、そこを修正していただければ有難いです。
○医政局研究開発振興課専門官 承知しました。ホームページのほうでは修正しておきます。ありがとうございます。
○山口座長 おっしゃるとおりだと思います。ほかにありませんか。それでは次回の日程を事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 翌3月の開催については、3月14日(木)16時から18時までの予定です。場所については別途御連絡いたします。本日の議事録については、作成次第先生方に御確認をお願いし、その後公開させていただきますので、併せてよろしくお願いします。
○山口座長 それでは、第82回先進医療技術審査部会を終了します。どうも御協力ありがとうございました。