2019年１月17日　第81回先進医療技術審査部会

（１）日時：平成31年１月17日（木）16:00～17:15

（２）場所：厚生労働省　省議室

（３）出席者
山口座長、一色座長代理、天野構成員、石川構成員、伊藤構成員、上村構成員、掛江構成員、後藤構成員、真田構成員、柴田構成員、田島構成員、藤原構成員、山本構成員

（事務局）
医政局研究開発振興課　課長
医政局研究開発振興課　先進医療専門官
医政局研究開発振興課　先進医療係長
保険局医療課　企画官
保険局医療課　医療技術評価室長
保険局医療課　課長補佐
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
医薬・生活衛生局医薬品審査管理課　課長補佐

議題
１． 先進医療の継続の可否について
２． 試験実施計画の変更について
３． 協力医療機関の追加について
４． 先進医療の取下げについて
５． その他

議事録
○山口座長　定刻になりましたので、第81回先進医療技術審査部会を始めさせていただきます。御多忙の折、お集まりいただきましてありがとうございます。
　構成員の出欠状況ですが、本日は佐藤構成員、大門構成員、手良向構成員、飛田構成員、松山構成員より御欠席の連絡を頂いております。本日は19名のうち14名の構成員の御出席の予定ですが、3名の先生が遅れておられます。現時点で11名の先生がおられますので、過半数の要件を満たしているということで、本会議が成立していることを申し添えます。
　それでは、配布資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　傍聴者の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願いいたします。
　配布資料について確認いたします。議事次第から座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。次に、先進医療Bの継続の可否に係る審議結果の報告について(資料1)、先進医療Bの試験実施計画の変更について(資料2から資料10)、先進医療Bの協力医療機関の追加について(資料11-1、資料11-2)、先進医療B協力医療機関の取下げについて(資料12)、平成30年度先進医療技術の実績報告等についての報告事項(資料13)、先進医療B総括報告書提出状況一覧(資料14)、平成31年度先進医療技術審査部会開催予定表(資料15)、続いて参考資料があります。会議資料の最終ページは90ページとなります。これらの資料については、会議終了後、厚生労働省のホームページにて閲覧可能となりますことを申し添えます。
　なお、先生方のお手元には、先進医療実施届出書様式10号別冊資料というA3版の大きな資料もあります。こちらは、構成員及び事務局限りとさせていただいております。本日の資料は以上です。乱丁、落丁等がありましたら事務局までお知らせください。
　続いて、利益相反の確認です。今回、いずれの先生からも利益相反の御報告はございませんでした。事前の届出以外に、もし何らかの利益相反がありましたら、この場で御報告をお願いいたします。該当なしということで承知いたしました。
　また、今回もタブレットを使用いたします。届出書類等については、タブレットより閲覧をお願いいたします。なお、会議資料とタブレットの内容は異なっていますので、発言者は「会議資料の何ページ」又は「タブレット資料何番の何ページ」と、あらかじめ御発言を頂けますと議事の進行上助かりますので、よろしくお願いいたします。以上です。
○山口座長　それでは、議事に入ります。継続の可否に係る審議結果の報告について、事務局から御説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官　お手元の資料の15ページにある資料1を御覧ください。東京大学医学部附属病院からの申請で、告示番号47、ゲムシタビン静脈内投与、ナブ-パクリタキセル静脈内投与及びパクリタキセル腹腔内投与の併用療法です。本技術は、本申請医療機関が臨床使用実績の効率化要件に該当するため、使用実績のない状態で申請され、承認、告示されたものです。適応症は、腹膜播種を伴う膵臓がんです。本試験は、この腹膜播種を伴う膵臓がん症例を対象として、ゲムシタビン、ナブ-パクリタキセル静脈内投与及びパクリタキセル腹腔内投与の併用療法を施行して、導入相試験にて安全性の確認と推奨投与量を決定し、探索相試験として安全性及び有効性を評価することを目的とした単群試験です。
　17ページを御覧ください。登録予定症例数は、導入相試験が6～18例で、探索相試験が35例です。
　20ページを御覧ください。初期的に継続可否の評価に必要な症例数として設定されたうちの、今回はステップ1の3例追加登録された症例の試験経過について、用量制限毒性(DLT)の発現の有無に関する結果が出まして、申請当時に御担当いただいた上村構成員、手良向構成員に御確認いただきました。
　内容は21ページにございますが、追加登録した3例のうち、1例にDLTの定義に該当する有害事象(Grade3の肺炎)が発現しました。つまり、その前の3例と合わせて、全6例中2例でDLTが発生したということで、規定にのっとり、コホートレベル2への移行を考慮可能という判定結果でした。これらの報告内容をお2人の構成員の先生に御確認いただき、適切に審議されており、継続して問題ないと判断され、登録が再開されております。以上、御報告です。
○山口座長　何かございますか。上村先生から追加はございますか。
○上村構成員　特にございません。
○山口座長　よろしいでしょうか。特に問題はないようですので、告示番号47については、ただいま御報告いただいたとおりに試験を継続いただきます。続いて、試験実施計画の変更について、事務局より御説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官　先進医療Bの試験実施計画の変更について、今回は9件の申請がありました。23ページの資料2を御覧ください。まず、埼玉医科大学国際医療センターからの申請で、告示番号1、パクリタキセル静脈内投与及びカルボプラチン腹腔内投与の併用療法です。適応症は、上皮性卵巣癌、卵管癌、又は腹膜原発癌です。本試験は、この適応症に対して、パクリタキセル静脈内投与及びカルボプラチン腹腔内投与の併用療法の有効性及び安全性を評価することを目的とした単群試験です。
　24ページを御覧ください。予定症例数は654例で、今回の申請時点で登録は655例ということで、既に終了しております。
　御審議いただく主な変更内容は25ページにございます。臨床研究法への移行をしました。その結果、法対応に伴う記載の変更のみで、試験デザイン等についての修正指摘はありませんでした。また、この臨床研究法への移行に際して作成された様式第10号については、お手元のA3の別冊資料を御覧ください。また、利益相反管理基準、利益相反管理計画については、タブレット資料としてあります。この様式第10号の内容についても、御意見がございましたら併せてお願いいたします。以上です。
○山口座長　私がお願いしたら、早速大きな紙にしていただけました。ありがとうございます。これを御覧いただいて、何か御意見はございませんか。よろしいでしょうか。それでは、告示番号1の変更については認めることといたします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　27ページの資料3を御覧ください。国立がん研究センター東病院からの申請で、告示番号11、インターフェロンα皮下投与及びジドブジン経口投与の併用療法です。適応症は、成人T細胞白血病リンパ腫(症候を有するくすぶり型又は予後不良因子を有さない慢性型のものに限る。)です。今回の試験の変更内容は、今、予定症例数が74例で、今回の申請時点で登録は38例となっております。
　御審議いただく変更内容については、28ページと29ページを御覧ください。主な変更内容は、１サンプルサイズおよび追跡期間変更、２中間解析の目的および無効中止検討規準の変更です。
　理由は、１については、試験開始時とは状況が大きく変化しているため、本試験の患者登録継続は困難であるとの判断に至ったということです。理由として、対象となる新規の低悪性度ATL患者数が当初の見込みよりも随分少なかったということで、リクルートがなかなか進まなかったということが1つございます。また、スミフェロン^R注DSが他疾患での使用頻度が大幅に減少したことから、生産コストが上がるなど企業側の状況に変化が生じて、企業からの無償提供を受けるにあたり、試験開始当初に予定していた患者数を減らさざるを得なかったということです。
　そこで、既に登録されている患者への無償提供を最優先に考え、予定登録患者数を現在既に登録されている38名に減らした上で、イベント数を保つために追跡期間を延長するという計画変更を考えたということです。この追戚期間の延長は29ページの上のほうにありますが、もともと2年だったものを7年にすることで、イベント数を稼ぐということです。
　２の理由は、中間解析の目的を当初の「登録継続の可否を判断する」ではなく、「必要なイベント数を観察するために予定された期間、追跡を行うことが妥当か否かを判断する」に変更するということです。
　また、中間解析の無効中止の規準ですが、もともとの記載では、「B群(試験治療群)の無イベント生存期間がA群(対照群)のそれを下回っている場合には、検定による判断を行わず、総合的に試験中止の可否を検討することとする(無効中止)」としています。しかし、B群の無イベント生存期間がA群よりも少し上回っていた場合でも、両群の差が小さいために統計学的に有意な結果が得られる可能性が低く、総合的に「追跡を続けることが妥当ではない」と判断することもあるということで、そのような場合でも状況の変化から無効中止と判断することが妥当と考えたということです。そこで判断の方針を、「B群がA群に優る見込みが少ない場合」に変更したいということです。こちらが主な内容で、それとともに臨床研究法移行への対応もしております。したがいまして、様式10号も併せて御確認いただければと思います。御意見お願いいたします。以上です。
○山口座長　本変更について、何か御意見はありませんでしょうか。2013年に開始されて2019年に終わる予定だったのですが、思ったより患者数が少なかったということです。その間にいろいろな状況が変わってしまって、需要が減ったために、メーカーのほうが、これ以上はという感じになってきてしまって、ここでは半分のところで閉じて、観察期間を延ばすことによって、イベント数を増やして何とか検討しようということかと思うのですが、何か御意見はございますか。
○山本構成員　状況を見ると仕方ないのかなと思いますし、方法論的には、数が稼げないのであれば観察期間を延ばすというのは順当だと思います。7年というのはかなり長いので、7年間、こういう病態の方に対する治療が変わらないのであれば意味があると思うのですが、新しい治療方法が出てきたりして、この試験を継続する意味がなくなってきた場合には、そこで打切りという選択をしていただくべきなのかなと思いますが、将来のことなので。ただ、7年間やり続けるということについては、7年後にも、この結果を公表することに意義がある場合には、やったらいいのだろうとは思います。
○山口座長　7年というと、新しい薬が出たりいろいろなことが起きてきます。先進医療のいいところは迅速性だと思うのです。ですから、進捗状況が悪い場合には、早めにそういうことを検討するように言ったほうがいいかなと思いました。これに限らずですけれども。いつまでもだらだらとやらせるのも、非常によくないので、こういう形で決着を付けるのも1つの方法かと思います。何か御意見はございますか。
　オプジーボのような画期的な薬剤が出てくると、いろいろな混乱が起きることがあります。そのためにも、だらだら延ばすのはやめたほうがいいのではないかと私は思います。一色座長代理からは何かありますか。
○一色座長代理　もし7年後までこのまま続けることが可能であって、そのときにスミフェロンが非常に有効だという結論が出たときに、それを保険適用に持っていくという動きをメーカーがするつもりがあるのかというところに、懸念があるのですが、その辺はどうなのでしょうか。
○山口座長　事務局で何か分かりますか。
○医政局研究開発振興課専門官　無償提供もなかなか難しいということで、症例数を縮小されたということで、その後、現時点での最終的な判断というのはまだ伺ってはおりませんが、少なくとも開始当初は適用拡大を目指しておられたと思います。申請医療機関に、現在の企業の意向を確認したいと思います。
○山口座長　よろしくお願いします。ほかにございませんか。よろしいでしょうか。それでは、告示番号11の変更については認めることといたします。続きまして、次の試験実施計画の変更について事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　31ページの資料4を御覧ください。埼玉医科大学国際医療センターからの申請で、告示番号17番、放射線照射前に大量メトトレキサート療法を行った後のテモゾロミド内服投与及び放射線治療の併用療法並びにテモゾロミド内服投与の維持療法です。適応症は、初発の中枢神経系原発悪性リンパ腫です。この試験の予定症例数は130例で、今回の申請時点で既に登録は終了しております。
　御審議いただく主な変更内容については、32ページを御覧ください。こちらの試験も臨床研究法への移行をしましたが、法対応に伴う記載の変更のみで、試験デザイン等についての修正はありませんでした。また、臨床研究法への移行に伴って作成された様式10号はお手元の別冊を御覧ください。御意見をお願いいたします。以上です。
○山口座長　法対応に伴う記載の変更だけで大きな問題はないと思いますが、いかがでしょうか。特に御意見はないようですので、告示番号17の変更については認めることといたします。続きまして、次の試験実施計画の変更についてお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　33ページの資料5を御覧ください。少し法対応移行のみが続きます。大阪大学医学部附属病院からの申請で、告示番号30、コラーゲン半月板補填剤を用いた半月板修復療法です。適応症は、半月板損傷です。
　34ページを御覧ください。予定症例は35例で、現在は10例です。こちらも臨床研究法対応のみです。もう一点は、お手元の別冊の様式10号を御覧ください。以上です。
○山口座長　これも法対応に伴う変更だけのようですが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、告示番号30の変更についても認めることといたします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　35ページの資料6を御覧ください。横浜市立大学附属病院からの申請で、告示番号31、LDL アフェレシス療法です。適応症は、閉塞性動脈硬化症です。予定症例数は35例で、現在の登録は17例となっております。
　36ページを御覧ください。こちらも臨床研究法対応で、その記載の整備です。研究期間の終了日をjRCTへの総括報告書の公表日と明記、また薬価改定に伴う先進医療にかかる費用の変更などです。また、お手元の様式10号も御覧ください。以上です。
○山口座長　これもデザインの変更などはなく法対応、薬価改定に伴って費用が変わったということで、これはやむを得ないことだと思いますが、何か御意見はございますか。特に御意見はございませんようですので、告示番号31の変更について認めることといたします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局からお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官　37ページの資料7を御覧ください。告示番号33、名古屋大学医学部附属病院からの申請で、骨髄由来間葉系細胞による顎骨再生療法です。適応症は、腫瘍、顎骨骨髄炎、外傷等の疾患による広範囲の顎骨又は歯槽骨欠損です。
　変更内容は38ページを御覧ください。予定症例数は最大29例で、現在は4例です。主な変更内容は、臨床試験に用いるトロンビン製剤の変更です。２にあるように、現在使っていたものの経過措置期間が切れて今後使えないということで、同様の剤形の別の企業が作成しているものに変更するということです。申請時の開発ロードマップにはこの製剤の適用拡大も含まれますので、部会資料としております。この変更は法対応に伴うものではございません。以上です。
○山口座長　直接関係ないのですが、29例中で登録が4例しかなく、かなり進捗が遅れているように思うのですがどうでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官　おっしゃるとおりで、4年間のうちの3年弱が経過しております。状況を問い合わせたところ、製造トラブルで培養液が入手できないということがあって、これまでの試験期間中に10か月近く止まっていた時期もあるということでした。またそういったことを踏まえて、残りの試験期間が短くなったため、現在、関連病院の会議の際や、中部先端医療開発円環コンソーシアム参加機関等に対して、リクルートを呼び掛けることなどにより頑張っているということです。またもしも、残りの期間で目標症例数に到達しない場合には、再度の延長も検討しているということです。
○山口座長　10か月も登録できない期間があったわけですよね。そういうときには、こちらへの報告の義務などはあるのでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官　先進医療通知などの規定上は、そういったことはございません。
○山口座長　告示で出しておいて、患者が希望したらそれでやっていないということになると、大変よろしくないので、何か報告させるような方向で検討しないと、看板だけを上げて中身は空っぽというのはまずいのではないかと思いましたが、いかがですか。
○医政局研究開発振興課専門官　ご意見ありがとうございます。医療課とともに対応を検討させていただきます。
○山口座長　ほかにございませんか。それでは、告示番号33の変更自体については認めることにいたします。続きまして、次の試験実施計画の変更について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　41ページの資料8を御覧ください。北海道大学病院からの申請で、告示番号42、陽子線治療　肝細胞がんです。適応症は、切除不能、局所療法不適の肝細胞がんです。予定症例数は180例で、今回の申請時点で登録は28例となっております。
　御審議いただく主な内容について、43ページを御覧ください。臨床研究法への対応と、試験期間の延長です。グラフにあるように、まだ目標に達していないので、登録期間を2年間延長、またその後ろの総括報告書作成の期間を1年間確保するために、合計では3年間の延長をしたいということです。
　この試験についても、目標のグラフに比べて実績が足りないので、状況を確認しておりますが、これまでも進捗会議を開催する、あるいは参加施設への呼び掛けなどは行っていましたが芳しくないので、今後は協力医療機関の追加を予定しているということです。それから、さらに関連する診療科や病院に、この試験についてより広く周知するためのいろいろな説明会を行うなど、これまで以上に周知を図りたいということです。また、こちらの試験も予定の期間で登録が終わらない際には、再度の追加延長も検討しているということです。それから、お手元の別冊の様式10号の確認もお願いいたします。以上です。
○山口座長　何か御意見はございませんか。このグラフを見ると、期間を幾ら延ばしても横ばいになっていて、永遠に終わらないような感じがします。よほど真剣に参加施設を増やすとか、何かをしないと駄目なので、できれば3か月以内にそういう方向性をちゃんと打ち出してもらわないと、これは終わらないと思うのですが、いかがでしょうか。このようなグラフを見てしまうと、今後むずかしいのではないかと思うのですけれども。
○伊藤構成員　これを仮に期間延長を認めないとしたら、これは単群試験でオープンだけなので、打ち切ってもいいのではないかという気がしないでもないのです。先進医療としてはこの期間までしか認めない。その間に結果が出ないのであったら、保険診療を使ってやるのはいかがなものかという話をしない限り、これはだらだら延びる一方だという気もするのですが、厳しすぎますでしょうか。
○山口座長　おっしゃるとおりだと思います。先進医療Aでやっているときも、結局やったことの結果が出ないというか、検証されないので、Bでちゃんとやろうということでやっているのに、これではまずいのではないかというのはおっしゃるとおりだと思います。
○山本構成員　ただ、一方で止めてしまうことで、永遠に陽子線治療の有用性が不明のままとなると、例えば自主診療で信じる者だけがお金を払ってやるみたいな形になってしまうと、それはそれで誰のためにもよろしくはないので、あくまでも結果を出したほうがいい医療技術であるのであれば、これは先進医療Aか先進医療Bでやらなかったら患者申出にしてもらうか、あとは自由診療でやるしかないというのが日本のルールになってしまっていますので、簡単に先進医療Bから退散させたらいいという問題ではないとは思います。
○山口座長　それはそのとおりで、基本的にはストップするのではなくて、何とか目標を達成させるという方向で進めるべきだと思います。
○山本構成員　そうしないと患者が路頭に迷うというか、これを信じていいかよく分からない、私は信じる、私は信じないというようになってしまうと、それはよろしくはないと思います。
○後藤構成員　最初の症例数の設定というのが、研究によっては、当然ながらいろいろな根拠に基づいてされていると思うのですが、先ほどから伺っていると、思ったより人がいませんとか、そういう話がすごく多いような気がするのです。予定症例数がそもそも適切だったのかというのも、こちらで審査するということでよろしいのでしょうか。
○山口座長　最初は、今までの症例数から見て、これだけやれるという話できていると思います。適応のある患者がどれぐらいきていて、そのうちどれぐらいがなぜリクルートできなかったのかということを示してもらうということは、必要ではないかと思うのです。もともとの絶対数が少ないのであれば仕方がないですけれども、今までどおりに患者がきているが、要するに説得しきれていないとか、説得していないという状況が見えてくるかもしれません。是非その辺りをきっちりと報告してくれと、このままでは由々しき問題だということだけでも言っていただいたほうがいいのではないかと思います。最初はそういう目算があったはずですから、それがなぜできないのかというのを突き詰める必要があるかと思うのです。
○後藤構成員　根拠に基づいて予定症例数を出していらっしゃるので、それが達成されなかった理由について、何かの機会に確認していくということによって、適切な対応が期待できるかなと思います。
○山口座長　ほかにございませんか。今の件に関してはあれですが、この変更につきましてはいかがでしょうか。
○真田構成員　ちょっと出遅れた感がありますが、こちらの理由を拝見したり、これからの対策を拝見しても、今一歩不足感があるなと思っていて、そこが十分かどうかというのは、こういうところで一例一例議論をして、それが尽くされていてなお無理であればということで、またどうするかを決めるという流れが良いのではないかと思います。それはもう試験の規模も、種類も、背景もまちまちですので、定型的に切るか切らないかという議論をするのもなかなか難しいとは思うのですが、やはりそこは対策が尽くされているかということや、理由が真にやむを得ないものであったかということについて議論をするのであれば、先ほど来御議論いただいているように、そのノウハウの蓄積が後ろにいかされる可能性があると思いますので、そこは最善の議論を尽くすようにベストを尽くすというところなのかと思いました。
○山口座長　具体的には、例えば3か月後に報告してくれと、こういう対象でやって、これぐらい増えましたということを要求するという条件付きでもよろしいかと思いますが、3か月ぐらいでよろしいですか。
○山本構成員　研究計画書を見ますと、症例数の設定は達成可能な設定をしているわけではなくて、統計学的にこの有用性を、恐らく標準治療というか、ほかの治療に比べてこれが有用なのだということを出すための設定をしているので、実際にそれだけ入れようと思ったら3年ぐらいはかかると言っていらっしゃるのです。ですので、見込みの3年を超えて全然入っていないというところについては問題があるのですが、達成可能な人数として決めているわけではないということです。
　もう1つは、ひょっとすると肝細胞がんの治療状況がある程度変わってきていて、対象となる患者が減ってきているのであれば、あらかじめ中間解析とか、症例数を見直すとか、そういうことをプランしていないのであれば、科学的にはやるべきではないと思いますが、もし科学的ではないけれども、何とか終わらせるようにちゃんとやりなさいということを、そういうところを超えて指導するのであれば、これを検討したときから比べて、対象になる患者が見込みからかなり減っている理由とか、その達成見込みが何年ぐらいでどのぐらいとか、ある程度現状を出していただくということぐらいなのかなと思うのです。
　私も臨床試験をやりますが、そんなに簡単に予想していたように患者が入るわけでもないので、それと医療現場の医療環境というのは年々変わっていきますし、特に、がんについてはほかの治験とかの競合もあると思いますので、状況がかなり変わってきて、本当に症例が入るのが非常に難しいのであれば、その辺りは事務局からヒアリングをしていただくというのはいいと思うのですが、入っていないから駄目だ、だからすぐに止めようとか、すぐに症例数を変えさせるというのは、もともとは統計学的にサウンドな形で計画を立ててもらって、それを承認しているわけですので、そこを余りぐらつかせるようなことをしないほうがいいと思うのです。
　そういうことをすると、今度はアカデミックな価値が失われて、パブリッシュするところで余りうまくペーパーになっていかないということになりますので、そうなると研究をやった目的が半分ぐらいは失われてしまうことになりますから、そこは慎重に対応していく。一旦走り出して、一旦これで研究計画書として科学的に適切であるとして認めたものなので、それをどう変えていくかというのは、最後のパブリッシュするところに影響するということも考えて慎重にやるべきではないかと思います。
○山口座長　この180例という数字が荒唐無稽な数字ではないと思うのです。「それは目的ではない」とおっしゃいますけれども、やはりそれぐらいはできるという目的で計画されたと思います。確かに肝細胞がんは減ってきていますから、そのとおりにはいかないのは分かるのですが、こんなに急激に減るということは考えられません。このままずるずると続けても、この症例数では結局何も言えないままに終わってしまうのも全くもったいないことです。それだったら、先にやめてしまって、別な形で何か検討したらいいわけです。このままでは先行きがないような気がするのですが。その辺りをどう考えるかということを、是非ここで研究者に考えていただいて、3か月とか、半年でもいいですが、できれば3か月以内にこちらに報告していただくような形のほうが、考えていただくという点ではいいのではないかと思うのですが。
○山本構成員　もちろん、それは重要なことだと思うのですが、ただ一方で、現実的には適用外・未承認の医療技術の臨床試験は先進医療Bでやるしかないという、それをやらせないということになると、全部研究費でやってくださいとか、自由診療でやってくださいということを、我々がそういうことをさせることになるので、そこはそこで、それが世の中に与える影響というのは相当大きいものですので、注意深くすべきかなと思います。
○山口座長　ただ、これはやはり申請者が、こういう症例でこういう形でやりたいと申請してきているわけで、我々が180でやれと言ったわけでも何でもなくてですね。
○山本構成員　もちろんそうです。数についてはそうなのですが、先進医療Bを出ていくと、これを臨床試験としてやる場がなくなってしまうと。そうなると、これが有用なのかどうかというデータを出すことができなくなってしまうというところも、鑑みる必要はあるので、あくまでも180例を満了するように頑張らせるか、若しくはそれが現実的に難しいのであれば、何らかの形でこれの有効性というか有用性というか、ある程度のデータとしてまとめて、項にできるような形で何とかする方法はないのかということを考えさせるということをというか。ただ、やめてしまうというのが、データが公表できなくなる一番の問題になってしまうので、その場合はこれは要らないものということになりますけれども、恐らくそうではなくて、要らないといっても、ここにやりたいと思う患者がいる以上、ある程度のデータを示して、そんなところにお金を出してやらなくてもいいですよというように言ってあげられるようにするのか、あるいはある程度見込みがあるかもしれないから、やってもいいかもしれませんというデータを出すかということは、最終的に患者の治療判断に係るデータをどう提供するかということだと思います。
○山口座長　くどいようですが、このままでは駄目ですよね。いくらそう言っても、このままではもっと悪い結果になるかもしれません。やはり真剣に考えていただいて、例えば参加施設を増やすなり、もう少し現場のドクターがしっかりとここでやらないと、自分たちの治療は認められないことになるということを自覚してもらいたいという意味でも、ある程度プレッシャーと言ったらおかしいですけれども、やめさせるわけではなくてですね。そういう意味でも報告を求めたいと思いますが、いかがでしょうか。
○後藤構成員　180例が科学的に妥当な数字であるというときに、180例で統計的に妥当だということになると、180例までいかないとこの研究の妥当性も疑われることになってしまうので、そうすると先ほど座長がおっしゃったような形で、どうやったら続けられて、科学的にも妥当な結果が出せるかということを、先ほど山本先生もおっしゃったような形で追及していくというのが、私も望ましいかなと思います。
○山口座長　そうすると、こういう試験に入らないで同じようなことが行われている例がないのかどうかということも、是非見ていただきたいと思います。それがないのであれば、もうこれはやむを得ないですよね。よろしいですか。とにかく、変更内容については認めるということでよろしいでしょうか。それでは、告示番号42の変更について認めることにいたしました。ただし、進捗については問題が非常にあるので、是非どういう形で症例が入っているかということを報告いただきたいということを追記したいと思います。
○医政局研究開発振興課専門官　承知しました。事務局から、本日の意見をまとめて研究者のほうに照会しまして、数箇月以内をめどに、先程私が口頭でご説明した、現在医療機関が考えている対策だけでは先生方も心許ないとお感じになっての御議論だと思いますので、より詳細にどういったことを検討し、その結果３ヶ月で何症例登録されたのかということを、変更申請ということではなくて、状況を詳細に御説明、御報告いただくようにいたします。
○山口座長　それでは、次の試験実施計画の変更について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　45ページの資料9を御覧ください。告示番号47、東京大学医学部附属病院からの申請で、ゲムシタビン静脈内投与、ナブ-パクリタキセル静脈内投与及びパクリタキセル腹腔内投与の併用療法です。適応症は、腹膜播種を伴う膵臓がんです。この試験は、本日の資料1で御報告した試験と同じものですが、この適応症を対象に、ゲムシタビン、ナブ-パクリタキセル静脈内投与及びパクリタキセル腹腔内投与の併用療法を施行する単群試験です。今回の申請時点では登録は9例となっております。
　御審議いただく主な変更内容は、46ページを御覧ください。この試験も臨床研究法に対応するための記載整備のみです。また、お手元の様式10号も併せて御確認ください。以上です。
○山口座長　本変更内容について、何か御意見はございますか。法対応だけのことで、大した問題はないと思いますが、いかがでしょうか。よろしいでしょうか。それでは、告示番号47の変更について認めることといたします。続きまして、次の試験実施計画の変更についてお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　47ページの資料10を御覧ください。告示番号48、日本医科大学からの申請で、治療抵抗性の子宮頸がんに対するシスプラチンによる閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流療法です。適応症は、子宮頸がん(術後に再発したものであって、同時化学放射線療法に不応かつ手術が不能なものに限る。)です。試験の概要ですが、本試験は、治癒の可能性が極めて低い骨盤内臓器の悪性腫瘍を有する患者に対して、体外循環下骨盤内に高濃度の化学療法薬を投与、循環、除去する、閉鎖循環下骨盤内非均衡灌流療法の安全性及び有効性を評価することが目的の、非対照探索的単群試験です。目標症例数は、最大で27症例で、今回の申請時点で登録は7例です。
　御審議いただく主な変更内容については、48ページを御覧ください。研究期間を短縮して早期中止したいということです。本来は今年の10月まででしたが、今年の1月までで臨床研究法対応をせずに終了したいということです。理由は、研究資金の調達ができなかったということです。もう少し具体的な理由としては、AMED研究費を得られるまでは、こちらにあるコスモテック株式会社、川澄化学株式会社による資金提供でこの試験を実施するという契約で実施していたところ、1社が売却事業継承に伴い、継続不可能と判断されたということです。また、今年度のAMED事業は不採択であったということで、早期中止としたいということです。
　医学的観点からは、現在登録された7症例の結果からは、動注の濃度150mg/㎡の投与量において、以前のデータ、静注用シスプラチンの推奨濃度である190mg/㎡とほぼ同等であることが判明し、DLTの発現はなかったということで、一定の推奨用量と安全性の確認が取れたと考えたということで、今後は更に有効性を明らかにする研究を進めていくことを検討するということです。御意見をお願いいたします。以上です。
○山口座長　ただいまの変更内容につきまして、何か御意見はございませんか。
○天野構成員　既に組み込まれている患者は、この早期中止に伴って何らかの不利益を被る可能性というのはないのでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官　その点に関しては、組み込まれた7例の患者は、全てこのプロトコル治療が終了していて、その後の介入は行われないということで、その後は通常の診療で対応されるということで、特に不利益はないという回答があります。
○天野構成員　プロトコル治療は終了しているということでよく分かりましたが、フォローアップも含めてしっかりと診ていただきたいと思います。よろしくお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　ご意見ありがとうございます。
○山口座長　患者はこういう試験に参加することで、何か進歩するためにやるという気持ちでやっておられたのに、治療は別にして、それを裏切るということはマイナスになるかもしれませんね。フォローアップはそんなにお金が掛かるわけではありませんし、きちんとフォローアップはしてもらわないといけないのではないでしょうか。研究施設のやる気の問題ではないかと思います。最低限、その7例の方については責任をもってフォローアップするということは、天野構成員がおっしゃったようにやるべきかと思います。それは「やる」とおっしゃっているのですか。
○医政局研究開発振興課専門官　ここには明記していませんでしたので、その意図を確認したところ、7例については観察研究で行うことを検討しているということです。
○山口座長　ほかに何か御意見はございませんか。
○伊藤構成員　研究費がなくなったから研究ができなくなりましたというのは、しようがないと言えばしようがないのだと思いますが、同じ国の機関が、こちらのほうではある程度研究計画を認めていて、一方で研究費を出す所が却下したということで、不整合が発生しているのだろうと思っています。もともと研究費が取れなくて採択がされないのであれば、このような研究計画をここに出してくる話、しかも保険診療として出してくるというのはいかがなものかという気がするので、事務局として、そこら辺の整合性をどのようにお取りになられるのかなということがあります。
　それから、同時に、申請を出したときに不採択になったら、不採択理由というのが研究者のほうには返ってきていると思うのですが、私どものほうでは、この研究計画が妥当だということの審査をして、一方で研究費を出すところに関しては妥当ではないという判断をしていて、私どもとしても、ほかのグループの人たちが別の判断をしたということについては、真摯に受け止めたほうがいいという気もするので、もしそうだとすると、そういったことに関して開示していただけないだろうかと思います。
○山口座長　ごもっともな御意見かと思いますが、何かありますか。
○柴田構成員　やはり理由を確認するというのは大事だと思います。一方で、ここでの判断と、例えば研究費を出している組織での判断は、当然同じ基準で判断しているわけではないです。絶対評価としては実施を認めると思っていても、相対評価として上から順番に点数を付けたときに、研究費にたどり付けないということもあり得るので、ここでは絶対評価をしている一方で、AMEDでの審査は相対評価になりますから、そこの齟齬は研究費の財源に限りがある以上、やむを得ない部分はあると思います。
　一方で、研究費の裏付けがないまま行うのは、被験者に対する危険とか、中途半端なままに終わってしまうことの問題というのもあるので、確かにどういう理由で駄目だったのかを問い合わせるという伊藤先生のお話は、私も重要かなと思います。
○山口座長　非常に伊藤先生の問題提起は重要で、企業が何かこういうことをやりたいということをサポートしますといって、国のお金も使って先進医療をやっていて、途中で自分たちの都合でやめてしまうというのはいかがなものかと思います。今のところは、何も強制力はないわけですよね。あのとき出すと言ったではないかといっても、今回は買収されたので無理だと言われたらやれなくなってしまうというのは、今の時点ではやむを得ないということなのでしょうね。
○医政局研究開発振興課専門官　制度上はそのようになっております。
○柴田構成員　言い足りなかったので補足させていただきます。つまり、研究費をこれ以上出さないという理由が、何らかの理由で、例えば有効性であるとか安全性であるとか試験実施体制に対する懸念があって、お金を切るという話だったら、そういう情報に基づいてこちらの判断も変わってくる可能性があると思います。
　一方で、お金の配分の話であったなら、それはやむを得ない部分があるというのと、今回の企業がどう判断されているのかは分からないのですが、この先進医療に限らず臨床研究法でお金がたくさん必要になっている中で、企業の意向を未来永劫保証を取るというのはなかなか難しいというのは実務上は悩ましいところなので、それに対していいコメントはできないのですが、気持ちとしては山口座長がおっしゃるように、一度始めたものは最後までお金を出していただきたいというのは研究を実施する側、あるいは治療を開発する側としては思う一方で、なかなかそういう企業ばかりではないなというのもあって、これには答えがないのですが。
○山口座長　おっしゃるとおりAMEDは額も決まっていますし、テーマもある程度決まっているので、フィットしなかったらいい研究でも落ちてしまうのですよね。一方で、AMEDに出すときに先進医療を取っているというのは結構大きくて、有利な立場に立つのです。だから、みんな一生懸命に先進医療を取っているということをアピールしてくるわけです。それはやむを得ないことだと思います。
　メーカーに関しては、例えば研究の年限は決まっているわけですし、その間にどういうコストが掛かるかは分かっているわけで、これだけはちゃんとうちは払うと言っているのに、何の報告もなく何の理由もなく、自分たちの都合で切るというのは、ちょっとおかしいと思うのです。たとえ買収されるにしても、この会社はこういう責務を負っているということを含めて買収してもらわないと、悪質な建築業者が会社をどんどん変えて悪いことをやるのと一緒で、余りよくないと思います。しかし、メーカーのサポートの責任度合いというのは、今のところは何のコントロールもないということなのですよね。だから、今の時点ではやむを得ないということなのですね。
○後藤構成員　これは告示が既にされているわけで、もし中止をするのであれば、改めて告示で中止したということになるのか、先ほどまでは変更で期間が長くなるとか、その計画自体がなくなるわけではないので、どういう形の告示になるのか教えていただければと思います。
○医政局研究開発振興課専門官　申請者が希望しているのは、もうこの時点で試験を終了したいということですので、この先進医療告示を取り下げるということです。
○後藤構成員　取り下げた事実というのは、こっそり取り下げるのではなくて、取り下げたという事実も分かりやすく公表されるという理解でよろしいのでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官　取下げ届を提出いただきまして、それをこちらの先進医療技術審査部会でご審議いただいております。
○後藤構成員　それで、ここで取下げを承認したということに伴って、告示を取り下げたという事実が何らかの告示番号の一覧表の中に、何々については何月何日付けで取下げという形の表示になるという理解でよろしいのでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官　現状のホームページですと、告示の一覧表で、その一つ一つの告示が落ちると、その数字が抜けていくという形で、いつこれが落ちたということが見える形にはなっていないのですが、部会でご審議いただいた取下げの資料は、ホームページで公開されております。
○後藤構成員　参加された患者もそうですが、それ以外に期待されている患者もいらっしゃるということもあるので、1度認めたものを何らかの理由で取り下げるということになると、それのきちんとした情報の公開というのも、もう少しきちんとしたほうがいいのかなと思いました。
○山口座長　私の不手際で変な方向に議論がいきましたが、技術審査部会よりも、むしろ先進医療会議のほうで、その辺りを議論してもらえばいいのではないかと思います。皆さんからいろいろと御意見を頂きましたが、それはさて置きまして、今回、純粋にこの会議としての変更内容について御意見はございますか。1つは、7例の観察研究の結果をきちんとやってくださいと。それを部会に報告してくださいということは付記するとして、ほかにございますか。それでは、告示番号48の変更につきましては、今の7名の観察研究の結果を部会に報告いただくことを条件に認めるということにしたいと思います。活発な御議論をありがとうございました。続きまして、協力医療機関の追加について、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　続きまして、51ページ、資料11-1を御覧ください。これまでに大臣告示されている6つの技術について、協力医療機関の追加申請がありました。
　53ページから62ページの資料11-2を御覧ください。事務局において、いずれも先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件を満たしていることを確認しました。協力医療機関の追加として御了承いただきたく存じます。特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。以上です。
○山口座長　では次に、協力医療機関の取下げについて、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　63ページの資料12を御覧ください。告示番号7の技術について、先進医療B試験の協力医療機関の取下げ申請がありました。取下げ理由は、当該医療機関において、症例登録がなく、今後も登録の見込みがないためとのことです。特に御意見がなければ手続を進めさせていただきます。以上です。
○山口座長　よろしいでしょうか。それでは手続を進めてください。次に、先進医療の実績報告について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　65ページからの資料13を御覧ください。先日、平成31年1月10日の第71回先進医療会議において、平成30年6月30日時点で実施されていた先進医療の実績報告がなされたので、御報告いたします。詳細は割愛いたしますが、簡略に御説明します。65ページの資料にありますように、先進医療Bの技術数は64種類、実施医療機関が233施設、また、費用は、保険外併用療養費が6.1億円、先進医療に要した費用が4.4億円となっております。
　66ページは、過去1年間の先進医療A及びBの技術数の増減を示した表です。
　67ページは、過去5年間の実施医療機関数や金額等の実績を示した表です。
　68ページからは、各技術ごとにそれらの数値が示されています。
　また、75ページからは、1年間の実施件数がゼロ件である先進医療技術の理由及び今後の対応方針を申請医療機関に報告してもらい、まとめた資料となっております。簡単ですが、以上、報告でございます。
○山口座長　何か御質問はございませんか。意外に金額的には大した額ではないということが、ちょっと感じますが、あと、このゼロ件の中で特に何か問題になることはなかったですか。
○医政局研究開発振興課専門官　平成30年6月30日時点の情報ではありますが、その後、症例登録が終了したものも多くあります。また、登録が余り進まず取り下げていただいて、こちらで御承認いただいたものもあります。告示28番や49番はそのようなものです。ほかは特段の問題点があるようなものはありませんでした。
○山口座長　ほかに何か御質問ございませんか。一応、今のは報告ですので、ありがとうございました。それでは次に、総括報告書の提出状況について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　81ページの資料14を御覧ください。これまで告示が削除された先進医療B試験の総括報告書の提出状況の一覧表です。82ページの一番左側の平成24年告示番号で41番と43番の間に太線が引いてありますが、この太線より下の試験が総括報告書の提出が義務付けられた試験です。このような提出状況となっております。
　なお、太線から3つ下の平成24告示で、45番の自己口腔粘膜を用いた培養上皮細胞シートの移植術ですが、告示削除が平成27年9月ということで、義務付けられた中で最も時間が経過しておりましたので、今回、状況を照会しましたところ、観察が昨年終了して、ちょうど今月に提出予定とのことです。
　また、84ページには、今後、告示を取り下げるものの、副次評価項目などの長期観察が必要な事項について、観察研究を実施し、その結果を部会に御報告いただくこととなっている試験のリストをお示ししています。これらの資料は、今後も毎年更新し御報告させていただきます。以上です。
○山口座長　何か御質問はございませんか。
○柴田構成員　今の84ページの件なのですが、以前コメントしたことに対して対応していただきまして、ありがとうございました。ちょっと確認です。これは、基本的には主要評価項目の結果は出ていて、その後の副次的な長期のフォローについて観察研究で行うというものだと思うのですが、主要評価項目に関する総括報告書の話はどうなるのですか。それは出さないといけないですよね、上の83ページまでのカテゴリーの中で。
○医政局研究開発振興課専門官　はいそうです。83ページでまだ提出が「未」となっている太線より下のものは、今後も全てご提出いただきたいものです。
○柴田構成員　ちょっと質問が悪かったのですが、例えば、84ページの一番下の行の僧帽弁置換術に関しては、短期の成績に関する総括報告書は出ているのでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官　まだ出ておりませんです。
○柴田構成員　ですので、83ページの中に、総括報告書が出ていないという話は書かれるべきではないのかなと。
○医政局研究開発振興課専門官　おっしゃるとおりです。今後、告示が落ちたときにこちらに書かせていただきます。ありがとうございます。
○山口座長　ほかにございませんか。これは、終了して何年以内とか、何か月以内に出すという縛りは全然ないのですよね。
○医政局研究開発振興課専門官　はい。提出が義務化されたものに関しても、速やかに出してくださいという記載となっておりまして、明確な期限はございません。ですが引き続き、毎年１度このように提出状況を御報告させていただきますのと、折に触れて事務局から報告書の作成状況について照会させていただきたいと思います。
○山口座長　何か、なかなか報告がないと結果が悪かったのではないかとどうしても思ってしまいますね。良かったらみんな喜んで報告するけれど、悪いときには黙って先延ばしされるとまずいので、もう少し待ってくれと言われたら待たざるを得ないという状況もちょっと変な気がしますが。今回は別にして、どこかで何年以内とか何か月以内という縛りを付けたほうがいいのではないでしょうか。何かこの辺り御意見はございませんか。
○山本構成員　臨床研究法が今後は掛かってくるので、あちらは年限の縛りも入っていましたから、今後はそれは余り問題にはならないと思います。
○山口座長　臨床研究法に準じた対応ということになるわけですね。ありがとうございました。ほかにございませんか。以上ですね。では次に、来年度の開催予定について事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官　85ページの資料15を御覧ください。平成31年度の先進医療技術審査部会の開催予定は、この表のとおりとさせていただきたいと思います。多くは、今までどおりの木曜日ですが、今回、水曜日が4回ありますので御注意ください。来年度も引き続き、何とぞよろしくお願いします。
○山口座長　よろしいでしょうか。本日の議題は以上ですが、何か、皆さん御意見ございませんでしょうか。
○天野構成員　1点、先ほどの議論に出ていた、告示番号48番の早期中止に関わる件について意見を申し上げたいのです。これ自体は、患者は試験治療が既に終了していて不利益はないということで了解したのですが、同様というわけではないのですが、例えば、前回の患者申出療養会においても、企業が事業の売却等に伴って治験を実施できなくなって試験が中止になって、試験治療を受けている途中の患者が試験治療を継続して受けることができなくなって、その患者を患者申出療養制度で救済的に対応したという事例があったと承知しています。今回の事例は、完全にもちろん企業だけという、企業都合というわけではなく研究班の事情もあるとは承知はしているのですが、こういった、いわゆる企業都合などによって、患者がもし万が一、試験治療を実施できなくなった場合に、患者を救済するための何らかのスキームや対応が必要ではないかと考えたので、最後、意見を申し上げました次第です。よろしくお願いします。
○山口座長　ありがとうございました。おっしゃるとおりだと思います。
○山本構成員　恐らく、きちんと契約を結んでおけば、もう少し縛れると思うのです。やはり、まだ慣れた方は、研究の最後のところまでどのぐらい掛かるというある程度のタイムスケジュールが分かっていて、そこをカバーできるような形でスポンサーに対してもそれを要求しますし、恐らく契約できちんと縛ると思うのですが、ちょっと慣れていない研究者が、その辺りをほわっとした形のままで共同研究契約とかを結んでいったことの1つが、こういうところで現れているのではないかと思うのです。それを全部事務局でチェックしろというのは難しいと思うのですが、やはり、臨床研究をするということはそれなりにお金が掛かるということであって、始めるためにお金を取るのではなくて、終わるためにお金を用意することが必要だということを、研究者にしっかり知っていただく。そのために、企業も、恐らく法律とか何かで縛るのは難しいと思いますから、個々の研究契約できちっと縛って、例えば終了まではそれを出すことを義務付けるとか、何かそういうことを研究を開始するところできちっとやっておけば、もう少しこういうことは防げる。どうしても、本当に売ってしまって、売り先にそのようなことは関係ないと言われたら仕方がないかもしれませんが、ある程度のところはカバーできるのではないかとは思いますので、これから臨床研究法も掛かってきますし、臨床研究は手弁当だけではできないのだという、きちっと資金を持って、最後まで責任を持って終えるための資金を準備しなければならないのだということを、やはり研究者にしっかり分かっていただくところがまず第一歩なのかと、私は思いました。
○山口座長　ありがとうございました。確かに、契約が本当は必要だと思います。やはりきちっとした約束したにもかかわらず、それを果たせないというのは、倒産のような場合には仕方がないですが、都合の悪いところを切り捨てるというのは最悪だと思うのです。これは是非、先進医療会議でも議論していただきたいと思いますが、これは、そちらの議論になるのでしょうか。
○医政局研究開発振興課専門官　はい。倫理性など社会的妥当性の観点から、先進医療会議でもご議論いただきたい点だと思います。
○山口座長　ほかにございませんか。あとやはり、進捗の管理について、ここで見ているとちょっと問題があるかという気がするので、その辺りも、1度、事務局で進捗管理をもう少し強制力のあるものというか実効性のあるものにしていただければと思います。途中で何か先細って、もっと早くやめておけばよかったなどということになってしまうので、お願いしたいと思うのです。
○医政局研究開発振興課専門官　その点につきまして対応を検討させていただきます。ありがとうございます。
○山口座長　ほかにございませんか。先生、何かございませんか。それでは、第81回先進医療技術審査部会を終わります。どうもありがとうございました。
○医政局研究開発振興課専門官　すみません、1点だけ、次回の開催をお伝えさせてください。次回は平成31年2月14日、16時から18時です。よろしくお願いします。以上です。