2018年８月23日　第74回先進医療技術審査部会

（１）日時：平成30年８月23日（木）16:00～17:00

（２）場所：厚生労働省　省議室

（３）出席者
山口座長、一色座長代理、石川構成員、伊藤構成員、上村構成員、掛江構成員、真田構成員、柴田構成員、関原構成員、藤原構成員、松山構成員、山中構成員、戸山技術専門委員

（事務局）
医政局研究開発振興課　課長
医政局研究開発振興課　治験推進室長
医政局研究開発振興課　先進医療専門官
医政局研究開発振興課　先進医療係長
保険局医療課　企画官
保険局医療課　課長補佐
保険局医療課　医療技術評価室長補佐
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
保険局医療課　先進・再生医療迅速評価専門官
医薬・生活衛生局医薬品審査管理課　課長補佐

議題
１． 総括報告書の評価について
２． 先進医療の継続可否について
３． 試験実施計画の変更について
４． 協力医療機関の追加について
５． 先進医療の取下げについて
６． その他

議事録

○山口座長 それでは、定刻となりましたので、第74回先進医療技術審査部会を始めさせていただきます。
御多忙の折、また、暑いところをお集まりいただきまして、まことにありがとうございます。
本日は、大門構成員、田島構成員、田代構成員、手良向構成員、山本構成員より御欠席の御連絡をいただいております。現在のところ11名の御出席をいただいておりまして、関原構成員がおくれるようですけれども、開催の要件を満たしていることを御報告いたします。
それでは、事務局に交代があったということですので、御説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 事務局でございます。７月31日及び８月１日付で事務局員の異動がございましたので、御紹介いたします。
まずは、保険局医療課の医療技術評価推進室長、木下栄作でございます。
続きまして、医療技術評価推進室長補佐、櫻本恭司です。
先進・再生医療迅速評価専門官、佐藤晋平です。
続いて、医政局研究開発振興課長、伯野春彦です。
どうぞよろしくお願いいたします。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
新しい事務局の皆様、どうぞよろしくお願いします。
それでは、配付資料と本日の審査案件の確認を事務局からお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 よろしくお願いいたします。
傍聴の方の撮影はここまでとさせていただきます。御協力のほど、よろしくお願いいたします。
配付資料につきまして、確認させていただきます。
議事次第から座席表、開催要綱及び運営細則、構成員及び技術専門委員名簿と続きます。
次に、総括報告書の評価について、資料１－１から１－３と資料２－１、２－２。
継続の可否に係る審議結果の報告について、資料３。
試験実施計画の変更について、資料４、５、６、７。
協力医療機関の追加について、資料８－１、８－２。
先進医療Ｂ試験の取り下げについて、資料９。
会議資料の最終ページは80ページとなります。
また、別添資料といたしまして、とじ込みができなかったのですが、もう１件の試験実施計画の変更がございます。お手元にあるかと思います。よろしくお願いいたします。
本資料につきましては、会議終了後、厚生労働省ホームページにて閲覧可能となりますことを申し添えさせていただきます。
本日の資料は以上でございます。乱丁、落丁等ございましたら、事務局までお知らせください。
続きまして、利益相反の御確認です。申請医療機関との関係、対象となる企業または競合企業につきまして、事務局から事前確認させていただいております。
今回、旧告示番号39の技術、大阪大学医学部附属病院につきまして、真田構成員は御所属の医療機関でございますので、当該技術の審議に際し一時御退席いただきたく存じます。
事前の届け出以外にもし何らかの利益相反がございましたら、この場で御報告をお願いいたします。
該当なしということで、承知いたしました。
また、今回もタブレットを使用いたします。届け出書類等につきましては、タブレットより閲覧をお願いいたします。
なお、会議資料とタブレットの内容は異なっておりますので、発言者は会議資料の何ページ、またはタブレット資料何番の何ページと、あらかじめ御発言をいただけますと議事の進行上助かりますので、よろしくお願いいたします。
以上です。
○山口座長 では、議事に入りたいと思います。
「総括報告書の評価」について、事務局から御説明をお願いいたします。
○医政局研究開発振興課専門官 御説明させていただきます。
では、資料１－１、15ページをごらんください。
なお、真田構成員におかれましては、本技術の審議に際し一時御退席いただきたく存じます。まことに恐縮ながら、御協力のほどよろしくお願いいたします。
（真田構成員一時退席）
○医政局研究開発振興課専門官 今回、先進医療Ｂの総括報告書に関する評価をいただくのは、旧告示番号39「上肢カッティングガイド及び上肢カスタムメイドプレートを用いた上肢骨変形矯正術 骨端線障害若しくは先天奇形に起因する上肢骨の変形又は上肢骨の変形治癒骨折」です。
申請医療機関は大阪大学医学部附属病院です。
審査担当構成員は主担当が山本構成員、副担当が山中構成員、技術専門委員が戸山委員でございます。
本技術の概要につきまして、23ページをごらんください。左上の写真にございますように、変形治癒の状態の上肢の患者様に対しまして、事前にCT撮影を行い骨の状態を３次元構築いたしまして、この情報を元に右上にございます、カスタムメイド手術ガイド及びカスタムメイド骨接合プレートを術前に作成しておきます。それを術中に使用することで、これがガイドとなりますので、スムーズに実施でき、修正の誤差が少なく術後の変形角の改善が見込まれるというコンセプトの医療技術でございます。
評価の内容につきましては、先生方にお願いしたいと思います。
以上でございます。
○山口座長 ありがとうございます。
本技術の評価につきまして、本来、主担当の山本先生にお願いするところですが、きょうは御欠席ですので、副担当の山中構成員より御説明をお願いいたします。
○山中構成員 私から山本先生にかわってお話しさせていただきます。
主担当の山本先生の評価なのですけれども、まず、有効性に関しては、ほぼ全例で良好な有効性が発揮されて、52週と比較的長期間問題ないという結果が出ていますし、術者の評価でも、従来のやり方よりも簡単であると評価されているということで「Ｂ．従来の医療技術を用いるよりも、やや有効である」とされております。
安全性に関しましては、比較的どの症例でも有害事象が出ているのですけれども、ただし、手術に関連する有害事象というものはございません。当該機器特有のものではございませんので、安全性に関して「Ｂ．あまり問題なし」という結果となっております。
18ページ、技術的成熟度に関しましては、誰でもできるわけではありませんので、ある程度安定した技術を有する医師がやるべきであろうということで、「Ｂ．当該分野を専門とし、数多くの経験を積んだ医師又は医師の指導の下であれば実施できる」と御評価されております。
山本先生の評価は以上でございます。
○山口座長 ありがとうございました。
続きまして、技術評価委員の戸山先生においでいただいていますので、御説明、御評価をお願いいたします。
○戸山技術専門委員 山本先生と基本的には大きく変わりございませんけれども、19ページに書きましたが、有効性に関しては、私は限りなく「Ａ」に近い「Ｂ」と。今まで２次元で矯正して、それがCTを使って３次元になったのですけれども、それを術中に正確にやるというのがなかなか難しかったので、これをやることによってかなり有効性はあるのではないかと判断しております。
安全性に関しましては、有害事象は見られておりますけれども、この機器に伴うものというものはないようですので、これも問題ないと思われます。
技術的なものは、過去にあそこのところを小さく展開して術中にいろいろ工夫しながらやってきたということですけれども、このガイド、それから、プレートも、そこの視野の展開さえできれば問題なく、術中はより有効ではないかと思いますので、私のほうは山本構成員よりもちょっと上のランクの「Ａ」に近いという形で評価させていただきました。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
ただいまの御説明につきまして、何か御質問はございませんか。
どうぞ。
○石川構成員 山中先生のこの２施設のみ、17例のみの結果の外挿性の可否ということについて御説明いただきたいのですが。
○山中構成員 座長、私からのコメントを。まず、有効性に関しましては、プライマリーエンドポイントが術後52週でどれくらいずれているのかという変形角です。それが大体3.4度ずれているということで、想定していたクリニカルでここまでぐらいだったら許容できるだろうというのが14度ですので、それに比べると、大分ずれていないと言えると思います。ということで、十分な有効性の評価ができたと思われます。
ただ、結果が２施設のみ、16～17例のみの結果ですので、この２施設のみに当てはまる結果なのか、それとも一般化可能性、ほかの病院でも当てはめることができる結果なのか、そこに関しては少し議論が必要であろうと思われます。私自身は、この臨床試験の結果をもって評価するとすれば「Ａ．従来の医療技術を用いるよりも、大幅に有効である」と評価しております。ただ、外挿性、すなわち、結果の一般化可能性に関しては、少し検討が必要であろうということを申し添えます。
安全性に関しましては、特段の問題はないと思いますので、余り問題はございません。
技術的成熟度に関しましては、山本先生、戸山先生と同じで、一定の経験を積んだ医師のもとであれば実施できると思われます。
以上、私からの評価でございました。
○山口座長 よろしいでしょうか。ありがとうございました。
ほかにございませんか。
戸山先生にお伺いしたいのですけれども、この技術は今までこういうものがない場合に、施設間の技術力の差が出る術式なのでしょうか。つまり、すごく技術力の高い施設がこれを使ってやったら、それはいいに決まっていますが、これを使うことで技術力の余りないところができるのでしょうか。
○戸山技術専門委員 そうですね。基本的にはそれを狙っていると思うのですけれども、先ほどお話ししましたように、今まで２次元でレントゲンでやって作図して術中にそれをやるというのは、結構その人の技量というか、このぐらいかなと。それでまた術中にレントゲンを撮って、もう少し骨切りが足りないとかということでやっていたのですね。それがCTによる３次元となりましたけれども、３次元どおりに術中にやるというのがなかなか難しいので、これができたことによってそういう技術どうのこうのではなくて、そのガイドでできればそれに合わせてカッティングするだけですから、展開さえできればこれは非常に有効になると思います。
ただ、私は展開が普通のものよりは少し大きいかなと思ったので、それは施設のほうに質問を出しましたら、確かに展開は大きいけれども、合併症に関しては従来のものと差はないのではないかと。これはあくまで印象ですけれども、時間的に比較ができないということで、そういうコメントをいただきましたが、私もそれでよろしいのではないかと思いますし、肘のところの３次元は結構難しいのですね。ですから、私はかなり有効であるのではないかと理解しています。
それから、施設が２施設と17例というものがありましたけれども、この施設をたくさんふやして症例数をふやしたから、では、これが大きく変わるかというのは、多分なかろうと思います。同じぐらいのデータが出るのではないかと思います。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。大変わかりやすい御説明だったと思います。
こういう疾患はそもそもそんなにたくさんあるわけではないわけですね。
○戸山技術専門委員 そうですね。そんなにたくさんはありませんけれども、私は背骨医なのですが、昔、このような患者さんで、子供のときに骨折をして、この写真も内反肘ですけれども、３次元で曲がってくるというのは比較的見ますが、確かにそんなに多くはありません。
○山口座長 ありがとうございました。
ほかにございませんか。
この施設のやった範囲では極めて有望な結果だと思いますし、大変便利な、特に発育していくに従って、どんどん最初の手術が悪ければとんでもない結果になりますので、そういう意味ではいい技術かなと思いましたけれども、よろしいでしょうか。
それでは、特になければ、ただいま御審議いただいた結果を取りまとめて、先進医療会議に報告いたします。
では、真田構成員、お戻りください。
（真田構成員着席）
○山口座長 真田先生、どうもありがとうございました。
続きまして、もう１件の「総括報告書の評価」について、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 よろしくお願いいたします。
25ページの資料２－１をごらんください。こちらは告示番号11番「NKT細胞を用いた免疫療法 肺がん（小細胞肺がんを除き、切除が困難な進行性のもの又は術後に再発したものであって、化学療法が行われたものに限る。）」でございます。
申請医療機関は千葉大学医学部附属病院です。
審査担当構成員は主担当が藤原構成員、副担当が柴田構成員でございます。
本技術の概要でございますが、31ページをごらんください。このように再発、切除不能進行期の非小細胞肺がんを対象としまして、下に図がございますが、患者さんから成分採血をいたしまして、末梢血単核球を抽出し、IL-2などのサイトカイン存在下で培養いたしまして、その後、αガラクトシルセラミドを添加し、NKT細胞を特異的に活性化するということでございます。これを患者さんに点滴静注で戻すことで、抗腫瘍活性を期待するというコンセプトの医療技術でございます。
評価の結果につきましては、先生方にお願いしたいと存じます。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
では、本技術の評価につきまして、主担当の藤原先生から御説明をお願いします。
○藤原構成員 資料２－１の26ページ、27ページをごらんください。27ページに私が書いていますけれども、有効性については、この総括報告書を見せていただきまして、劣ることはないですが、同程度かなと判定いたしました。
安全性については、通常の抗がん剤よりももう少し軽いものですので、余り問題ないとしておりますが、免疫療法、細胞療法ですので、長期の予後がどうなるのかがまだ経過観察をしてみないとわからないので、晩期毒性に関しては判断をこの段階では保留しております。
技術的成熟度は、CPCですね。セルプロセッシングセンターを持つような医療機関でないとできませんので、「Ｃ」という判定にしております。
総合的な判定ですけれども、柴田先生の御判断を踏まえてから述べてもいいのですが、私は今後の計画として、これは単群試験ですので、現状のいろいろな治療法との比較、あるいは、昨今では免疫チェックポイント阻害薬という新しいお薬がこの肺がんの治療には導入されてきていますので、それとの比較を考えると、これがどのぐらい有用性があるのかというのは、まだ今後の推移を認めないといけないので、すぐ薬事承認申請につながるとは考えておりません。
○山口座長 ありがとうございました。
続いて、柴田構成員から御評価をお願いします。
○柴田構成員 お手元の資料の28ページをごらんください。有効性につきましては、先ほどの藤原先生と同じ「Ｃ」といたしました。主要評価項目に関しては事前に定めた基準を超えておりまして、探索的フェーズの試験として見ますと、有効性を示唆するエビデンスが得られていると解釈しております。申請医療機関の先生方も、総括報告書には「この結果に対して考慮しなければならない点として」云々という形で、リミテーションについてもサイエンティフィックに冷静に考察した上で、「第III相ランダム化比較試験を行うに十分なエビデンスとなり得る結果だと判断された」と結論づけられているところです。潜在的な期待としましては、「Ｂ」とする可能性もあるとは思いますが、現時点では単群の試験でしかないということと、セレクションバイアス、申請医療機関の先生方もおっしゃっているように、症例選択のバイアスによって成績がよくなっているという可能性もあり、あくまで検証試験の結果を待たなければならない状況であるということから、現時点では「Ｃ」と、そういう趣旨で「Ｃ」といたしました。
安全性につきましては、藤原先生のおっしゃったように長期間の話と、まだ35例と少数例での検討にとどまりますので、結論めいたことは申し上げられませんが、本試験で観察される範囲では安全性に対する重大な懸念は見られないと判断いたしました。
最後の技術的成熟度ですが、こちらも「Ｃ」といたしております。コメントですが、適切に試験が実施されているということと、結果も探索段階の臨床試験として当初の目的を達成しているということで、着実に進められているかと思います。
先ほど藤原先生からもお話がありましたように、この試験を始めたときと治療に関する状況がかなり変わっています。それを踏まえて、今後第III相試験の計画が難しくなる可能性もあるとは思いますが、これまでのところ、このようなステップを踏まなければ検証試験も実施できない状況ではあるので、そういう意味では適切に治療の開発が進められているという状況ではないかと考えます。あくまで、これは申請医療機関の先生方の御判断とも同じですが、検証的な臨床試験による評価を経て治療として確立するか否かが判断される、まだその段階にあるというのは、結論としてはそういうところにとどめるべき状況かと考えております。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
それでは、藤原先生、もし何か追加のコメントがありましたら、どうぞ。
○藤原構成員 これ以上はございません。
○山口座長 ありがとうございました。
それでは、ただいまの御説明について、何か御質問はありませんでしょうか。
１つだけ、PDになったときには、その後いろいろな治療が行われているわけですね。先ほど柴田先生からもお話がありましたけれども、今、いろいろな状況が変わってきていて、いろいろな薬が使われてくるとしたら、そのためによくなったという可能性はないのでしょうか。
○柴田構成員 その点は考察としては検討されていましたけれども、現時点ではよくわからないという結論になるのではないかと解釈しています。
○山口座長 ありがとうございました。
ほかにございませんか。
でも、きちんと臨床試験としてやっておられるということは評価されるべきだろうと思います。これをもとにさらに検討を重ねていただければいいとは思いますが、何か特にほかにありませんか。
無いようですので、告示番号11につきましては、ただいま御審議いただいた結果を取りまとめて、先進医療会議に報告いたします。ありがとうございました。
続きまして「継続の可否に係る審議結果の報告」につきまして、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 よろしくお願いいたします。
33ページにございます資料３をごらんください。東京大学医学部附属病院からの申請で、告示番号47「ゲムシタビン静脈内投与、ナブ-パクリタキセル静脈内投与及びパクリタキセル腹腔内投与の併用療法」です。
本技術は、本申請医療機関が臨床使用実績の効率化要件に該当するため、使用実績のない状態で申請され、承認、告示されたものでございます。
適応症は、腹膜播種を伴う膵臓がんです。
本試験は、腹膜播種を伴う膵臓がんを対象とし、ゲムシタビン、ナブ-パクリタキセル静脈内投与及びパクリタキセルの腹腔内投与の併用療法を施行しまして、まず導入相試験にて安全性の確認と推奨投与量を決定し、探索相試験として安全性及び有効性を評価することを目的とした単群試験でございます。
予定症例登録数は35ページにございますが、導入相、第Ｉ相が６～18例で、第II相と書いてあります探索相が35例です。
また、39ページをごらんください。こちらは初期的に継続可否の評価に必要な症例数として設定されたうちの、このようなスキームで設計されておりますが、今回はステップ１の最初の３例の試験経過について、用量制限毒性（DLT）の発現の有無等に関する結果が出まして、申請当時に御担当いただきました、上村構成員、手良向構成員に御確認をいただきました。
40ページに記述がございますように、この登録３例のうち、１例にDLTの定義に該当する有害事象が発現しましたので、39ページの規定にのっとりまして、同じドーズで３例の追加登録が必要と判断されました。
これらの報告内容をお２人の構成員の先生に御確認いただきまして、効果安全性委員会において適切に審議されており、継続して問題ないと判断され、登録が再開されております。
以上、御報告でございます。
○山口座長 ありがとうございました。
何か御質問はありませんか。
上村先生、何かコメントはありますか。
○上村構成員 特にないのですけれども、適切に効果安全性評価委員会が審議をしていただいている状況だと思います。
○山口座長 ありがとうございました。
よろしいでしょうか。
それでは、告示番号47につきましては、ただいま御報告いただいたとおりに試験を継続いただきたいと思います。
続きまして「試験実施計画の変更」につきまして、事務局より御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 今回、先進医療Ｂの試験実施計画の変更につきまして、５件の申請がございました。
まず、41ページの資料４をごらんください。国立循環器病研究センターからの申請で、告示番号16「アルテプラーゼ静脈内投与による血栓溶解療法」です。
適応症は、急性脳梗塞で、当該疾患の症状の発症時刻が明らかでない場合に限ります。
本試験は、最終未発症確認時刻から治療開始可能時刻まで4.5時間超で、発見から4.5時間以内に治療開始可能な脳梗塞患者を対象に、アルテプラーゼ静脈内投与の有効性と安全性を評価することを目的とし、アルテプラーゼを投与しない脳梗塞の通常治療群を対照とした、無作為割りつけの２群比較の試験でございます。
予定症例数は300例で、今回の申請時点で登録は131例となっております。
御審議いただく主な変更内容につきまして、42ページをごらんください。研究期間の変更で、予定より１年早く、2019年３月31日までで早期試験終了としたいということでございます。
変更理由ですが、42ページをごらんください。同種の海外試験のうち最も規模の大きい欧州でのWAKE-UP試験が、研究助成終了を理由に早期試験終了し、501例の解析結果で、有効性と安全性が示され、結果が「The New England Journal of Medicine」誌に掲載されたということでございます。また、開始当初からWAKE-UP試験と先進医療の本試験は、同一の患者登録基準を用いておりまして、両試験終了時の統合解析を約束しており、WAKE-UPの早期終了によって統合解析時期も早める必要が生じたということです。また、ほかの同種海外試験である欧州でのECASS4試験も中途で終了しておりますし、豪州などのEXTEND試験も今後早期終了予定ということでございます。そこで、これら４試験の統合解析を行うために本試験の早期終了が必要ということでございます。
本試験単体の成果が多少統計学的インパクトを損ねても、海外試験と同じ傾向の群間差が日本独自の低用量で示されることを時機を逃さずに示したほうが最終目標にかなうと判断し、このように１年早く早期終了する方針としたいということでございます。また、研究助成を行っているAMEDには、この件について了解を得ているということでございます。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
本変更内容について、何か御意見はありませんでしょうか。
どうぞ。
○山中構成員 変更自体は妥当だと思うのですけれども、800例のところを500例で挙げてみてとまったということは、結構大きな差があったと思うのです。
あと、オーストラリアで、早晩、ある試験の結果が出てきて、それも結構大きな差であったとすると、効果安全性評価委員会が判断することになると思うのですが、この試験自体を中止する、２連発海外で大きな効果を示す結果が出てきて、それでこの試験を続けるわけにもいかないのではないかともちょっと思うのです。ですから、これはRCTなので、コントロールアームに、対照治療に割りつけられる患者さんの不利益が存在してしまう可能性があるので、その辺に関してはオーストラリアの結果を見て、早晩、オーストラリアの結果が出てくるでしょうから、それをもって効果安全性評価委員会で試験のゴー・オア・ノーゴーを適切に判断する必要が出てくるかと思います。
○山口座長 ありがとうございます。
ほかにございませんか。
これは対照が同じで評価の方法も一緒ですけれども、用量が違います。日本は低用量でやっていて、その用量の違うものを比較していいのかという疑問があるのです。同じ結果が低用量でも出るかどうかということはどうやって担保されるのか、私は非常に不思議に思うのですけれども、どうでしょうか。
○山中構成員 多分、用量が違うのは、フェーズＩの結果などから設定されているのですね。ただ、コントロールアームに当てられる患者さんのことを考えるとなかなか続けるわけにもいかない。先生の御質問は海外の結果をこの日本の結果に外挿できるかということだと思うのですけれども、同意説明をとるときに、患者さんにEXTEND試験とWAKE-UP試験を説明しなければいけません。そうなると、確かに用量が違うから、この低い用量で日本人に同じ結果が当てはまるかわからないというのは、科学的にはそのとおりだと思うのですけれども、倫理的な面で、患者さんに説明しづらいし、患者さんも受け入れづらいかなというのは懸念します。もし仮に低用量で続けて、最終的に300例で挙げてみて物すごい差が出たとすると、その前でとめておけばよかったということにもなってしまいますから、そこは効果安全性評価委員会で慎重に議論してもらえればいいと思いますけれども、今後、試験のゴー・オア・ノーゴーの判断に関しては、慎重になったほうがいいかと思います。
○山口座長 この131例に関しては、例えば中間解析等は行われているのでしょうか。その結果がある程度有望だったらいいと思うのですけれども、全く解析もしないで海外で別の用量で出たからといって、あまり説得力はないと思うのですが。
どうぞ。
○一色座長代理 日本人の抗血小板薬のときも同様の対応をされた前例があります。日本人には抗血栓薬に対する出血性合併症が多いという複数のエビデンスがあって、臨床試験において基本的には海外と同じプロトコルだけれども用量を少なく設定することが実際に行われています。ドーズファインディングスタディを先に各メーカーがやっておられると思うのですけれども、出血性合併症の合併頻度などを参考にして今回の用量が決定されたものと思います。
あと、アルテプラーゼはすでに承認されている薬剤ですので、国内での承認用量を踏襲した用量設定はやむを得ないのではないかと私は思っております。
○山口座長 ありがとうございました。
ほかに何かございませんか。
これは最終的には131例で解析するわけですね。海外と共同解析といっても、このグループについては解析されるわけですね。
○医政局研究開発振興課専門官 はい。
○山口座長 そのときに、もし万が一、差が出なかったらどうなるのでしょう。
○医政局研究開発振興課専門官 確かに先生の疑問もおっしゃるとおりだと思います。そこを総括報告書で正確に論じていただくことになるとは思うのですけれども、ただ、先程ご質問された中間解析もされておりません。
○山中構成員 だとすると、中間解析を１回やって、群間比較して、効果安全性評価委員会に審議してもらうという方法もありますね。そこで結構ハザード比が0.5とか、なかったとしても、結構差が見えるようであったら、それは再現性があると考えたほうが自然なので、試験を有効中止というか、とめるというディシジョンはあり得るかと思いますけれどもね。
○山口座長 これはもともと800例ぐらいないと差が出ないと書いてあるのに、131例でやめるというのはどうかと思うのですけれどもね。
○医政局研究開発振興課専門官 ありがとうございます。中間解析の必要性などについて、事務局から質問させていただきます。
○山口座長 ほかにございませんか。
どうぞ。
○柴田構成員 念のための確認ですけれども、資料の43ページを拝見しますと、７月10日に新規患者登録を中止しておられるので、仮に今の議論を踏まえて中間解析をすることになったとしても、新しい患者さんに対して不利益が生じることはない状況に現在あるということですね。
○山中構成員 この42ページの変更申請する理由の真ん中あたりにある、300例の目標を立てたというのは、当初800例だったのを300例の目標に変えるということではないのですか。上のほうを見ると予定症例数300になっていますから、まだ131例から登録を重ねるものだと思っていたのですけれども、でも、柴田先生の言っているとおり「新規患者登録を中止し」と書いてありますね。
○医政局研究開発振興課専門官 そうですね。おっしゃるとおり、申請医療機関の判断で、７月10日に中止してはいるということでございます。
○山口座長 ほかに何か。
どうぞ。
○山中構成員 これの変更内容の申請というのは、症例数の変更、800例から300例にするという変更申請というよりは、アーリーリリースをしますということの変更申請なのでしょうか。
○一色座長代理 山中先生、これは最初から300例に設定されている試験ではないでしょうか。本来は800例必要だけれども、統合解析を最初から目標にしていたので、この試験は300例で始めて、それが現在130例ちょっとで、もうやめましょうという話だと理解しております。
○山中構成員 勘違いしておりました。理解いたしました。
○山口座長 ほかにございませんか。
掛江先生、どうぞ。
○掛江構成員 素人質問なのですけれども、今のお話だと、もちろん期間は変更されるのですが、期間の変更よりもｎ数の変更のほうが非常に大きなポイントなのに、変更は期間の変更しか出てこないで、結果的に症例数は少なくなったよねと。もう少なくなった時点で変更しているのですけれども、こういう変更の仕方が一般的なのでしょうか。
○山口座長 何かありますか。
○医政局研究開発振興課専門官 確かにおっしゃるとおりかと思います。変更内容として、早期試験終了で期間を１年短くしてほしいという形で出しておりますけれども、自発的に７月10日に新規登録を中止しておりますので、これを妥当としてよいかどうか、つまり、目標症例数を131としてよいかどうかもあわせてこの場でご審議をいただかなければならないと思います。よろしくお願いいたします。
○山口座長 ほかにございませんか。
海外でそういうエビデンスが出ているので、量は違いますけれども、患者さんに不利益の可能性が高いということで、当然、これは131例解析されるのでしょうから、解析をちゃんとしてくださいということでお認めしてもよろしいでしょうか。いろいろ少し細かい問題はあるかと思いますけれども、これを無理に継続するよりもそのほうがいいかなと私も理解しましたが、一色先生、いかがですか。よろしいですか。
どうぞ。
○上村構成員 これは最初から統合解析をするというところが主たる目的だったのであれば、少し慎重にやったほうがいいのかなという気もするのです。
それと、確認なのですけれども、もうこれでエンロールメントは中止しているので、この段階ではもう10月31日までに追跡を行って、今年度というか、2019年の３月31日にはもう終わってしまうという話ですね。そうであれば、中間解析というよりも、もう全部の解析にしてしまうという話にしかならないような気がするのです。
○山中構成員 最終解析だと思います。
○上村構成員 そうですね。そこは確認で、だから、最終の解析はいずれにしてもするということですかね。
○山口座長 では、最終の解析をなるべく早くやって報告いただきたいということを付議しておきたいと思いますけれども、よろしいですか。
ありがとうございました。それでは、告示番号16の変更については、認めることといたします。ただし、その結果を速やかに解析して報告いただきたいということです。
続きまして、次の「試験実施計画の変更」について、事務局から説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 よろしくお願いします。
45ページの資料５をごらんください。北海道大学病院からの申請で、告示番号25「C11標識メチオニンを用いたポジトロン断層撮影による再発の診断」です。
対象疾患は頭頸部腫瘍または上咽頭、頭蓋骨、その他脳に近接する臓器に発生する腫瘍です。
本試験は、炭素11標識メチオニンを用いたPET検査が、先行する医薬品であるフッ素18標識FDGを用いたPETと比較し有用性が高いことの検証を目標とするものでございます。
予定症例数は99例で、ただし、病理陽性症例数が33に到達したら終了ということになっております。今回の申請時点で登録は59例で、うち病理陽性と判定されているのが31症例となっております。
御審議いただく主な変更内容は、症例登録期間を７カ月、試験実施期間を６カ月延長すること。ほかは記載整備等でございます。
この変更によりまして、来年３月31日までに目標達成を目指すということでございます。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
本変更内容につきまして、御意見はありませんでしょうか。
あと陽性の例が２例出れば完遂できるということで、妥当なことかと思います。いかがですか。特にございませんか。
それでは、告示番号25の変更について、認めることといたします。
続きまして「試験実施計画の変更」について、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 47ページの資料６をごらんください。同じく北海道大学病院からの申請で、告示番号40「C11標識メチオニンを用いたポジトロン断層撮影による診断」でございます。
こちらの対象疾患は初発の神経膠腫です。
本試験は、この炭素11標識メチオニンによるPET診断が、造影MRIへの上乗せ検査として、臨床的有用性を示すことの検証を目的とするものです。
予定症例数は、PETの検査の実施症例数として90例で、高悪性度と低悪性度をそれぞれ19症例集積することが目標です。今回の申請時点で、登録は52例で、高悪性度は既に21症例と目標を達成しておりますが、低悪性度が12症例でございます。
御審議いただく主な変更内容は、症例登録期間、試験実施期間を６カ月延長するということです。その他は記載整備でございます。
こちら、48ページのグラフのように予測しておりまして、こちらも来年の３月31日までの試験終了を目指したいということでございます。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
高悪性度のほうは順調に集まったのですけれども、低悪性度が12例にとどまっているということで、期間の延長の希望ですが、何か御意見はございますか。
特にないようですので、告示番号40の変更について、認めることといたします。
続きまして、次の「試験実施計画の変更」について、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 お願いいたします。
51ページ、資料７をごらんください。放射線医学総合研究所病院からの申請で、告示番号46「ゲムシタビン静脈内投与及び重粒子線治療の併用療法」です。
対象疾患は膵臓がんで、遠隔転移しておらず、かつ、TNM分類がT4のものに限るとなっております。
御審議いただく主な内容は、52ページをごらんください。試験期間の延長です。登録期間、実施期間、それぞれ３年間延長いたします。予定症例数が82症例で、現在の登録状況は16症例です。
主な変更内容の２番目ですが、登録前検査の許容範囲の変更です。「検査前14日以内に評価する」というところから、「登録前28日以内に評価する」に変更したいということでございます。
３番目、キャンサーボードによる適格性の判定についてでございます。前治療である化学療法の影響による血液検査値の一時的な変動のため、キャンサーボード判定時点で選択基準９）、これが血液検査値の基準でございますが、これのみを満たさなかった場合、キャンサーボードが被験者の検査値がこの基準を満たすまで回復すれば適格とする条件つきの適格判定を行った場合には、実施責任者または実施者が検査値の回復を確認すれば、適格症例として登録することができるということに変更したいということでございます。これらを含めて、症例登録を促進したいということでございます。
４番目はFASの定義の修正で、変更後は「全登録症例のうち試験治療が１回でも試行された症例」に変更したいということでございます。
ほかは記載整備でございます。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
症例の登録がなかなか進まなくて、参加施設が限られたことがあって目標を大きく下回っていて、試験期間の延長、そのほかに幾つか変更がありますけれども、本内容について何か御質問はございませんか。神奈川県がんセンターとか、なかなかスタートができなかったようですけれども。
特にひどい条件の変更とかではないようですので、お認めしたいと思います。
それでは、告示番号46の変更について、認めることといたします。
続きまして、次の「試験実施計画の変更」につきまして、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 よろしくお願いいたします。
別添になってございます１枚の紙の資料をごらんください。東京大学医学部附属病院からの申請で、告示番号47「ゲムシタビン静脈内投与、ナブ-パクリタキセル静脈内投与及びパクリタキセル腹腔内投与の併用療法」です。
適応症は、腹膜播種を伴う膵臓がんです。
本試験は、先ほど報告事項で御報告させていただいたものと同一の試験でございます。登録予定症例数は、導入相第Ｉ相が６～18例、探索相が35例です。
御審議いただく主な変更内容は、試験期間の延長です。第Ｉ相試験を2018年11月30日までの予定を２年間延長したいということでございます。また、第II相の試験を、第Ｉ相終了後3.5年だったところを１年延長で4.5年にしたいということでございます。
理由は、症例登録が遅延したためです。第Ｉ相のほうは、確認したところ、おおむね１カ月に１例登録できるということで、御提出いただいたこの紙資料が３例登録に約４カ月と書いてあるのですが、３例登録に約３カ月だということでございました。それから、DLT評価のために約２カ月を要する。合わせて５カ月かかるということで計算すると、残りの最大14例であっても2020年11月よりも前に登録が終了する見込みだということでございます。
また、第II相のほうは、５施設の参加予定としておりますが、参加はまだ未定であり、今回登録期間を１年延長することで、追加での期間延長を避けられるので、この機会にあわせて延長させていただきたいということでございます。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
本変更内容につきまして、何か御意見はございませんか。
少しかたく見積もってということですね。よろしいでしょうか。
それでは、告示番号47の変更について、認めることといたします。
続きまして「協力医療機関の追加」について、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 55ページにございます資料８－１をごらんください。これまでに大臣告示されております10個の技術につきまして、協力医療機関の追加申請がございました。
資料８－２が59ページから73ページになります。こちらをごらんください。事務局におきまして、いずれも先進医療を実施可能とする保険医療機関の要件を満たしていることを確認いたしました。協力医療機関の追加として、御了承いただきたく存じます。
特に御意見がなければ、手続を進めさせていただきます。
以上です。
○山口座長 ありがとうございました。
次に「先進医療Ｂ試験の取り下げ」について、事務局から御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 75ページの資料９をごらんください。告示番号13の技術につきまして、先進医療Ｂ試験の取り下げ申請がございました。
取り下げ理由は、予定症例数を全て満了し、試験期間が終了したためです。また、総括報告書については、提出に向けて現在準備中でございます。
特に御意見がなければ、手続を進めさせていただきます。
以上です。
○山口座長 よろしいでしょうか。何か御質問あるいは御意見はございませんか。
それでは、手続を進めていただきたいと思います。
本日の議題は以上です。
構成員の皆様、何か御意見、御質問はございませんか。
どうぞ。
○掛江構成員 先ほどというか、大分前の件なのですけれども、１点、確認だけさせていただきたいのです。国立循環器病研究センターの資料41ページの期間の変更をされた件なのですけれども、43ページにAMEDで早期に終了するのは妥当であると認めるという判断をいただいていますと書いてありますが、質問というのは、AMEDが認めればこの症例数の変更は認められるというものなのか。この部会の役割、立ち位置は、例えば早期に終了してこのｎ数で最終解析に入るということについては、変更の届けをいただかなくてもいい内容なのかどうか。期間しか変更の届けが出ていないので、そこはどういうものなのかなというところを、手続上の問題だけかもしれませんが説明していただければと。
○山口座長 事務局でいいですか。あるいは私から。
○医政局研究開発振興課専門官 御質問の件ですけれども、AMEDとはまた評価の内容が違いますので、先進医療試験の目標症例数はこちらの会議で申請時に審議を経て適切な数を定めていただいておりますので、それをどのように変更するかということについては、ほかの機関等の判断に依らず、こちらの部会で御審議いただきたい事項でございます。
○山口座長 どうぞ。
○掛江構成員 そうでしたら、結果的には本日、先生方がｎ数を変更することについても妥当であろうという議論はしてくださったので問題はないと思うのですけれども、手続上、それを変更事項に入れるべきではないかと。それも含めてこの部会で変更の承認をするのが筋ではないかと思いました。
○山口座長 何かありますか。
○医政局研究開発振興課専門官 御指摘のとおりと思います。今後同様の件がございましたら、事務局からそのように対応をお願いしたいと思います。御指摘ありがとうございます。
○山口座長 恐らく先進医療をやるということがここで決まって、AMEDのほうには先進医療をやるので援助してくれということでお金をもらいに行っているわけですね。ですから、そこでお金をもらうかもらわないかは全く別の問題で、こちらの判断というのは上位だと私は思います。
○掛江構成員 ありがとうございます。
○山口座長 私もそれはちょっと不思議だなと思って考えていたのですけれども、おっしゃるとおりだと思います。AMEDで言ったからいいではないかという話ではおかしいですし、どこかに相談してこう言われたからこうしてくれというのもやはりおかしいので、ここで決まったことは変わらないと思います。貴重な御意見、ありがとうございました。
ほかにございませんか。
それでは、今後の日程について御説明をお願いします。
○医政局研究開発振興課専門官 次回でございますが、翌９月は開催がございません。御承知おきくださいませ。次回は10月18日の木曜日でございます。時間は16時から18時までの予定とさせていただきます。場所については別途御連絡させていただきます。また、本日の議事録については、作成次第、先生方に御確認をお願いし、その後公開させていただきますので、あわせてよろしくお願いいたします。
以上です。
○山口座長 それでは、第74回先進医療技術審査部会を終了いたします。どうもありがとうございました。